JP2022512765A - 神経疾患の処置 - Google Patents

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Abstract

本発明は、タンパク質ミスフォールディング、熱ショック因子１（ＨＳＦ１）経路、または核因子赤血球系２関連因子２（ＮＲＦ２）経路により媒介される疾患の処置のための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを対象とする。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月１９日出願の米国特許仮出願第６２／７４７，９６１号の利益を主張するものであり、その仮特許出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、タンパク質ミスフォールディング、熱ショック因子１（ＨＳＦ１）経路、または核因子赤血球系２関連因子２（ＮＲＦ２）経路により媒介される疾患の処置のための治療薬および方法に関する。
背景
正常な細胞において、タンパク質恒常性は、タンパク質の発現、フォールディング、修飾、転座、そして究極的には分解を調節することにより維持される。これを実現するために、細胞は、洗練されたメカニズムを利用して、細胞ストレスに応答してこれらの工程の適度な遂行を確実にする。細胞タンパク質恒常性の重大な局面は、シャペロンタンパク質の利用であり、シャペロンタンパク質は、タンパク質構造を安定化し、タンパク質の正しいフォールディングおよびアンフォールディングを支援し、多量体タンパク質複合体の組み立てを容易にする。αＢクリスタリン、熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７）、ＨＳＰ４０、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０、ならびにクラスＩおよびクラスＩＩシャペロニンを含むシャペロンタンパク質は、個別に、またはより大きなヘテロ複合体の一部として機能して、タンパク質ミスフォールディング、ミスフォールド型タンパク質の蓄積、およびタンパク質凝集を予防する。シャペロンタンパク質は、ミスフォールド型タンパク質を安定化することおよびリフォールディングすることにより、ならびにアポトーシスを阻害することにより細胞生存を促進できる。
熱ショック転写因子１（ＨＳＦ１、ＨＧＮＣ：５２２４ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ.ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／３２９７）は、シャペロンタンパク質遺伝子発現のマスター活性化因子である。ＨＳＦ１は、細胞ストレスに応答してシャペロンタンパク質をコードする遺伝子の発現を促進する。ＨＳＦ１はまた、タンパク質分解、イオン輸送、シグナル伝達、エネルギー生成、炭水化物代謝、小胞体輸送および細胞骨格形成を含む、細胞生存の他の局面に関与する遺伝子の発現を調節する。
ＨＳＦ１のストレス依存性調節は、入り組んだ調節メカニズムにより制御される多段階工程である。ＨＳＦ１は、基本的条件下では主として細胞質中で不活性モノマーとして存在し、一部はシャペロンタンパク質ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０、シャペロニン含有ｔ複合体ポリペプチド１（ＴＣＰ１）環複合体（ＴＲｉＣ）、およびＨＳＦ１と阻害性複合体を形成する他のコシャペロンの活性を通して抑制される。ＨＳＦ１は、タンパク質毒性のストレスに応答して、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０、およびＴＲｉＣから解離すると考えられる。これは、ＨＳＦ１をホモトリマー化させ、核内に蓄積させ、翻訳後修飾（リン酸化を含む）を活性化した後、シャペロンタンパク質をコードする遺伝子などの標的のストレス応答性遺伝子のプロモーター領域中の熱ショックエレメントに結合させる。
タンパク質シャペロンは、細胞クライアントタンパク質のユビキチンプロテアソーム系および／またはオートファジー（シャペロンを介したオートファジーを含む）のどちらかを介して、タンパク質の合成、デノボフォールディング、リフォールディング、脱凝集、オリゴマーの組み立て、トラフィッキング、修飾、成熟および分解において重大な役割を果たす。ＨＳＦ１経路は、ニューロン、心臓、筋肉、脾臓および肝臓を含む、多様な細胞および組織を含む癌、神経変性疾患、代謝疾患、炎症性疾患および心臓血管疾患をはじめとする多様な疾患範囲に関連づけられてきた。
タンパク質ミスフォールディング、ミスフォールド型タンパク質の蓄積、およびタンパク質凝集は、神経変性疾患の特質である。パーキンソン病、パーキンソン病認知症、またはレビー小体型認知症の患者では、レビー小体が、脳の黒質のニューロンの細胞質中で観察される。これらの凝集体の主要な構成要素は、αシヌクレイン、リン酸化αシヌクレイン、高リン酸化タウ、ロイシンリッチリピートキナーゼ（ＬＲＲＫ２）、およびトランス活性ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）凝集体という名称のタンパク質の断片である。アルツハイマー病では、主に２つの型のタンパク質沈着がある。アミロイド斑が、脳実質内および大脳血管壁周辺で細胞外に沈着し、それらの主な成分は、βアミロイドタンパク質と称される４０～４２残基ペプチドである。神経原線維変化が、変性したニューロンの細胞質中に存在し、それは高リン酸化タウタンパク質の凝集体で構成される。アルツハイマー病患者の最大で５０％が、中枢神経系（ＣＮＳ）においてＴＤＰ－４３凝集体を有することも知られている。ハンチントン病の患者では、変異したハンチンチンタンパク質の伸長型ポリグルタミンの核内沈着が、脳の典型的特色である。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の患者は、ミスフォールド型および／または凝集タンパク質、主にＴＤＰ－４３（変異体または調節不全のどちらか）、および／またはミスフォールド型ユビキチン化凝集体ＴＤＰ４３、つまりＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３によりコードされたタンパク質、ならびにミスフォールド型スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）、伸長ヘキサヌクレオチドリピートＣ９ｏｒｆ７２からのジペプチドリピートタンパク質、高リン酸化タウ、ヒューズドインサルコーマ（Ｆｕｓｅｄ ｉｎ Ｓａｒｃｏｍａ）（ＦＵＳ）、アタキシン－２（ＡＴＸＮ２）、ならびに運動ニューロンおよび／または介在ニューロンの細胞体および軸索内のヘテロ核リボヌクレオタンパク質（ｈｎＲＮＰ）を有する。最後に、多様な形態の伝達性海綿状脳症を有するヒトおよび動物の脳は、プリオンタンパク質のプロテアーゼ耐性凝集体の蓄積を特徴とする。
ＨＳＦ１およびＨＳＦ１経路の薬理学的活性化は、ＨＳＦ１経路を含む疾患、詳細にはタンパク質ミスフォールディング、ミスフォールド型タンパク質の蓄積、およびタンパク質凝集を含む疾患における治療的介入のための有望な手段である。ＨＳＦ１活性化因子は、ＨＳＦ１経路を含む疾患の根本的疾患過程を緩徐化する、停止させる、または逆行させ得る新規な治療方策となる。
ＨＳＦ１経路を含む治療的介入により処置され得る一疾患群が、ミトコンドリア病である。ミトコンドリア病は、ミトコンドリア機能を担うミトコンドリアタンパク質に転写および翻訳される遺伝子のミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）および核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）での遺伝子変異により駆動される遺伝子障害である。これらの変異は、酸化的リン酸化、脂肪酸酸化、クレブス回路、尿素回路、糖新生およびケトン生成を含むミトコンドリア機能を損傷する、変異したミトコンドリアタンパク質／酵素のミスフォールディングおよび凝集を生じる（Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ．２０１６，２，１－２２）。
ＨＳＦ１活性化は、損傷されたミトコンドリアのタンパク質恒常性を復元しミトコンドリア機能を改善し、ミトファジーを介して末期的に機能障害を起こしたミトコンドリアを除去し、ミトコンドリア生合成を介して新しいミトコンドリアを再生することが示されている。ミトコンドリア機能および生合成におけるこれらの改善は、酸化的リン酸化、熱発生およびエネルギー支出の増加を導く（Ｇｏｍｅｚ－Ｐａｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１８，１９，４－１９）。
遺伝子変異の結果としてのミトコンドリア機能障害による疾患／障害としては、小児期発症型ミトコンドリア病－リー症候群；アルパーズ・フッテンロッハー症候群；小児期筋脳肝障害スペクトラム（Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｍｙｏｃｅｒｅｂｒｏｈｅｐａｔｏｐａｔｈｙ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）（ＭＣＨＳ）；運動失調型ニューロパチースペクトラム（ＡＮＳ）；ミオクローヌスてんかん－ミオパチー－感覚性運動失調（ＭＥＭＳＡ）；センガーズ症候群；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ピアソン症候群；および先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）；成人発症型ミトコンドリア病－レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；ミトコンドリアミオパチー・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群；赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；神経性薄弱運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；およびミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）症候群が挙げられる。
ＨＳＦ１経路を含む治療的介入により処置され得る別の疾患群は、ライソゾーム病（ＬＳＤ）である。ＬＳＤは、主にライソゾームヒドロラーゼであるライソゾームタンパク質および膜タンパク質の機能障害を生じる遺伝子変異により駆動される障害である。ライソゾームは、細胞構成要素を再循環することによる細胞恒常性の維持にとって肝要である。またライソゾーム病の重症度は、ライソゾーム機能の肝要性の指標である。ＬＳＤに関連する臨床表現型としては、タンパク質ミスフィールディングおよび凝集、ライソゾームトラフィッキングおよびオートファジーの損傷、酸化ストレス、小胞体ストレス反応、カルシウム恒常性の損傷、ならびにリソゾーム安定性の損失により駆動される重度神経変性、全身疾患および早期死亡が挙げられる（Ｐｌａｔｔ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１８，１７，１３３－１５０；Ｉｎｇｅｍａｎｎ， Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１４，５５，２１９８－２２１０）。
ＨＳＦ１の活性化は、遺伝子変異により生じるタンパク質ミスフォールディングおよび凝集を阻害し、熱ショックシャペロンの上方制御が、ミスフォールド型タンパク質をリフォールディングすることによりミスフォールド型タンパク質の酵素機能を改善することが示されている。ＨＳＦ１の活性化から得られる別の利益としては、ライソゾーム膜透過を阻害すること、およびライソゾーム異化を増加させることにより細胞生存性を増強することが挙げられる（Ｉｎｇｅｍａｎｎ，Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１４，５５，２１９８－２２１０）。
ＨＳＦ１経路を含む治療的介入により処置され得る疾患群は、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ＧＭ２－ガングリオシドーシス、アルファマンノシドーシス、ベータマンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症、ウォルマン病、シスチノーシス、シャナリン・ドルフマン症候群、ダノン病、ファブリー病（ＩおよびＩＩ型）、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩＣ型、サポニンＣ欠損症）、クラッベ病、異染性脳白質ジストロフィー、ハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群、シャイエ症候群、ハンター症候群、サンフィリッホ症候群Ａ型、サンフィリッホ症候群Ｂ型、サンフィリッホ症候群Ｃ型、サンフィリッホ症候群Ｄ型、モルキオ症候群Ａ型、モルキオ症候群Ｂ型、ヒアルロニダーゼ欠乏症、マロトー・ラミー症候群、スライ症候群、シアリドーシス、リロイ病、偽ハーラー多発性ジストロフィー、ムコリピドーシスＩＩＩＣ型、ムコリピドーシスＩＶ型、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマン・ピック病（Ａ、Ｂ、Ｃ１、Ｃ２およびＤ型）、ＣＬＮ６病－非定型遅発乳児型、遅発性変異（Ｌａｔｅ－Ｏｎｓｅｔ ｖａｒｉａｎｔ）、早期若年型；バッテン・シュピールマイアー・フォークト病／若年性ＮＣＬ／ＣＬＮ３病、フィンランドバリアント遅発乳児型ＣＬＮ５、ヤンスキー・ビールショースキー病／遅発乳児型ＣＬＮ２／ＴＰＰ１病、クフス／成人発症性ＮＣＬ／ＣＬＮ４病、北方てんかん／遅発乳児型変異ＣＬＮ８（ｖａｒｉａｎｔ ｌａｔｅ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ＣＬＮ８）、サンタビューリ・ハルティア／乳児性ＣＬＮ１／ＰＰＴ病、ポンペ病（糖原病ＩＩ型）、濃化異骨症、サンドホフ病（乳児、若年および成人発症性）、シンドラー病（Ｉ、ＩＩＩ型）、シンドラー病ＩＩ型／神崎病、サラ病、乳児性シアル酸蓄積症、進行性ミオクローヌスてんかんを伴う脊髄筋萎縮症（ＳＭＡＰＭＥ）、テイ・サックス病、クリスチャンソン症候群、ロウ症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、ユニスバロン症候群、両側側頭葉・後頭葉の多小脳回（ＢＴＯＰ）、およびＸ連鎖性高カルシウム尿腎結石症を含むＬＳＤである。
ＨＳＦ１経路を含む治療的介入により処置され得る別の疾患群は、タウオパチーである。タウオパチーは、ＭＡＰＴ遺伝子における遺伝子変異および／またはタウタンパク質の翻訳後修飾により引き起こされる細胞内タウタンパク質ミスフォールディングおよび凝集により駆動される神経変性障害である。タウタンパク質凝集体は、複数の神経変性疾患における認知機能低下と相関性を有することが実証されている。かつ高リン酸化可溶性タウおよび不溶性タウタンパク質は両者とも、神経毒性があることが示されている。事実、可溶性高リン酸化タウは、ニューロンに取り込まれ、細胞質タウミスフォールディングの鋳型として作用する。さらなる試験はまた、タウタンパク質凝集が、凝集を維持および増強する異常な液－液相分離／ストレス顆粒により駆動されることも示している。
ＨＳＦ１の活性化は、分子シャペロンを上方制御することが示されており、この分子シャペロンは、タウタンパク質ミスフォールディングおよび凝集を阻害し、ミスフォールド型タウタンパク質をリフォールディングし、タウオリゴマーおよび凝集体を脱凝集し（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２０１１，５０，１０３００－１０３１０；Ｂａｕｇｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１８，２９３，２６８７－２７００）、シャペロン介在性オートファジーを含むユビキチンプロテアソーム系およびオートファジーを介して末期的に凝集されたタウタンパク質を分解する。（Ｂｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１８，１７，６６０－６８８）。ＨＳＦ１活性化はまた、シナプス可塑化、ニューロン生存性およびシナプスでの神経伝達物質遊離を改善する（Ｇｏｍｅｚ－Ｐａｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１８，１９，４－１９）。分子シャペロンの上方制御は、タンパク質ミスフォールディングおよび凝集を阻害し、ミスフォールド型タンパク質をリフォールディングし、凝集タンパク質を脱凝集し、オートファジーを介して末期的にミスフォールドおよび凝集したタンパク質を分解することが実証されている。これらのタンパク質としては、αシヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳ、ＡＴＸＮ２、アミロイドβ、ポリグルタミン（ポリＱ）伸長タンパク質、ポリトリヌクレオチドリピート伸長、ポリヘキサヌクレオチドリピート伸長、ミスフォールド型ＳＯＤ１、および遺伝子変異から生じた複数の他のミスフォールド型タンパク質が挙げられる。
主としてＭＡＰＴ遺伝子変異および／またはタウの翻訳後修飾により駆動される疾患としては、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭葉変性症－タウ、嗜銀顆粒病、亜急性硬化性全脳炎、クリスチャンソン症候群、脳炎後パーキンソニズム、グアドループパーキンソニズム、脊髄小脳失調症１１型、慢性外傷性脳症、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡＧ）、球状グリア性タウオパチー、および原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）が挙げられる。
タウが疾患において大きな役割を果たすが主としてβアミロイドにより駆動される疾患／障害としては、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、血管性認知症、ダウン症候群が挙げられる。
タウが疾患において大きな役割を果たすが主としてαシヌクレインにより駆動される疾患／障害としては、パーキンソン病、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、脳鉄蓄積性神経変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、多系統萎縮症、およびアルツハイマー病が挙げられる。
タウが疾患において大きな役割を果たすが主としてプリオンにより駆動される疾患／障害としては、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、およびクールー病が挙げられる。
タウが疾患において大きな役割を果たすが主として他の因子により駆動される疾患／障害としては、ハンチントン病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、グアム島パーキンソン病認知症、前頭側頭葉変性症－Ｃ９ＯＲＦ７２、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経セロイドリポフスチン症、および封入体筋炎が挙げられる。
他の遺伝性疾患もまた、ＨＳＦ１経路を含む治療的介入により処置され得る。遺伝性疾患は、機能不全のタンパク質を生じ、翻訳されたタンパク質の機能欠失を引き起こす、遺伝子変異により駆動される疾患／障害である。これらの疾患は、異質性臨床表現型を生じる傾向がある。主としてＨＳＦ１活性化を介する熱ショック応答の活性化は、多分子シャペロンを生成し、このシャペロンが、タンパク質ミスフォールディングを減弱し、機能不全のタンパク質をリフォールディングして、全てではないが一部のタンパク質／酵素の機能を回復させる。したがって疾患の進行を緩徐化および／または阻害する。
典型的には遺伝子性疾患である疾患としては、アレキサンダー病、大動脈中膜アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＡＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、常染色体優性高ＩｇＥ症候群、ブルーム症候群、ブラウン・ヴィアレット・ヴァンラーレ（Ｂｒｏｗｎ－Ｖｉａｌｅｔｔｏ－Ｖａｎ Ｌａｅｒｅ）症候群、コケイン症候群、クッシング病、嚢胞性線維症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、デュシェーヌ麻痺、イールズ病、フィンランド型家族性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性認知症、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、フリードライヒ運動失調症、糖原病ＩＶ型（アンデルセン病）、遺伝性格子状角膜変性、レーベル遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、ハッチンソン・ギルフォード病、クーゲルベルグ・ウェランダー症候群、ルー・ゲーリック病、軽鎖または重鎖アミロイドーシス、マロリー小体、骨パジェット病（ＰＤＢ）、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、センガーズ症候群、鎌状赤血球症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）（ケネディ病としても知られる）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェルナー症候群が挙げられる。
他のタンパク質ミスフォールディングおよび年齢関連疾患もまた、ＨＳＦ１経路を含む治療的介入により処置され得る。熱ショック応答は、細胞ストレス下にある、ニューロンを含む、細胞での細胞防護応答メカニズムである。神経変性疾患を含む複数の変性疾患では、熱ショック応答は、最適でない。さらに、ストレスに応答した細胞での熱ショック応答は、年齢とともに軽減し、複数の変性疾患の原因であることが示されている（Ｋｌａｉｐｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１８，２１７，５１－６３；Ｃｈｉｔｉ，Ｄｏｂｓｏｎ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１７，８６， ２７－６８；Ｌａｂｂａｄｉａ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１５，８４，４３５－４６４；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｓｙｍｐ Ｑｕａｎｔ Ｂｉｏｌ．２０１１，７６，９１－９９）。
主としてＨＳＦ１活性化を介する熱ショック応答の活性化は、多分子シャペロンを生成し、このシャペロンは、タンパク質ミスフォールディングおよび凝集を阻害し、ミスフォールド型タンパク質をリフォールディングし、凝集タンパク質を脱凝集する。ＨＳＦ１活性化はまた、酸化ストレスを低減し、ミトコンドリア機能を改善し、ミトコンドリア生合成を開始し、シナプス可塑化およびニューロン生存性を改善する（Ｇｏｍｅｚ－Ｐａｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１８，１９，４－１９）。
タンパク質ミスフォールディングおよび年齢関連疾患としては、筋萎縮性側索硬化症、運動失調網膜色素変性症、運動失調型ニューロパチースペクトラム、毛細血管拡張性運動失調症、アテローム性硬化症、心房細動、自閉症スペクトラム障害、良性限局性萎縮症、心房アミロイドーシス、心臓血管疾患（冠動脈疾患、心筋梗塞、卒中、再狭窄および動脈硬化を含む）、白内障、脳内出血、脳血管障害、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、クローン病、アミロイド苔癬、脱髄障害、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、抑うつ障害、ＩＩ型糖尿病、透析アミロイドーシス、エンドトキシンショック、フィブリノーゲンアミロイドーシス、緑内障、虚血、虚血状態（虚血／再灌流障害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患および脳虚血を含む）、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群、リゾチームアミロイドーシス、黄斑変性、甲状腺髄様癌、髄膜脳炎、多発性硬化症、壊死性腸炎、神経線維腫症、アミロイド産生性歯原性（ピンボルグ）腫瘍、下垂体プロラクチノーマ、外傷後ストレス障害、初老期認知症、プリオン病（伝達性海綿状脳症またはＴＳＥとしても知られる、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、偽球麻痺、肺胞タンパク症、緑内障における網膜神経節細胞変性、網膜虚血、網膜血管炎、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、統合失調症、精嚢アミロイドーシス、老人性白内障、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、くも膜下出血、側頭葉てんかん、一過性虚血発作、潰瘍性大腸炎、およびバロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）関連障害が挙げられる。
核因子赤血球系転写因子２関連因子２（ＮＲＦ２、ＨＧＮＣ：７７８２、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／４７８０）は、酸化剤、求電子試薬、および炎症剤による損傷に対する細胞防護、ならびにミトコンドリア機能、細胞レドックス、およびタンパク質恒常性の維持に関与する遺伝子の発現を調節する。ＮＲＦ２タンパク質は、ＮＲＦ２－ＥＣＨ相同性（Ｎｅｈ）１～７ドメインという名称の７種の機能的ドメインを含む。ＮＲＦ２は、そのＮｅｈ２ドメインを介して、主要な負の調節因子であるケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１（Ｋｅａｐ１）の１つを結合する。加えてＮｅｈ１は、小さな筋腱膜線維肉腫（ｓＭａｆ）タンパク質とのヘテロダイマーの形成を担い、Ｎｒｆ２標的遺伝子のプロモーター領域中の抗酸化剤／求電子試薬応答エレメント（ＡＲＥ／ＥｐＲＥ）配列への結合を媒介する。Ｃ末端Ｎｅｈ３は、クロモＡＴＰａｓｅ／ヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質６（ＣＨＤ６）を動員する別のトランス活性化ドメインである。Ｎｅｈ４およびＮｅｈ５は、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ）および／または受容体関連共役因子３（ＲＡＣ３）を動員するトランス活性化ドメインである。Ｎｅｈ６ドメインは、第三の負の調節因子β－トランスデューシンリピート含有タンパク質（β－ＴｒＣＰ）との相互作用を媒介する。さらにＮｅｈ７ドメインは、ＮＲＦ２の別の負の調節因子であるレチノイドＸ受容体アルファ（ＲＸＲα）への結合を媒介する。
ＮＲＦ２レベルは、主としてユビキチン化およびプロテアソーム分解により、調節される。Ｋｅａｐ１は、Ｎｅｈ２ドメインへの結合の後、ＮＲＦ２のキュリン３（Ｃｕｌ３）／Ｒｂｘ１依存性ユビキチン化を媒介する。加えて、Ｎｅｈ６ドメインは、β－ＴｒＣＰ／キュリン１介在性ユビキチン化のためのホスホデグロンを含有する。シノビオリン（Ｈｒｄ１）およびＷＤＲ２３－ＤＤＢ１－Ｃｕｌ４は、ＮＲＦ２のプロテアソーム分解にかかわることが示された２種の他のユビキチンリガーゼである。
ＮＲＦ２は、恒常的条件では、短寿命のタンパク質である。ＮＲＦ２は、ストレス条件下では、安定化され核に転座し、そこで標的遺伝子のプロモーター中のＡＲＥ／ＥｐＲＥ配列に結合し、それらの転写を活性化する。ＮＲＦ２の標的としては、解毒、抗酸化、および抗炎症性タンパク質、ならびにプロテアゾームサブユニットなどの損傷されたタンパク質のオートファジーおよびクリアランスの調節に関与するタンパク質をコードする遺伝子が挙げられる。ＮＲＦ２の活性化は、主な細胞内小分子抗酸化剤であるグルタチオンと、その酸化形態ＧＳＳＧから還元型グルタチオン（ＧＳＨ）を再生するための還元型同等物を提供するＮＡＤＰＨとの合成に関与するタンパク質の上方制御に導く。ＮＲＦ２はまた、マイトファジーの活性化を介して、ミトコンドリア機能の維持および性質の制御に参画する。ＮＲＦ２は、炎症促進性サイトカインをコードする遺伝子の転写を阻害し、紫外線またはリポ多糖への暴露後の炎症促進性応答を抑制する。このような包括的細胞防護機能は、神経変性に対抗するＮＲＦ２の治療ターゲティングの潜在的利益を示唆する。
ＮＲＦ２活性化因子は、複数の神経変性疾患経路への多面的効果を有し、これらの障害における神経防護への大きな期待を示す。（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、ＮＲＦ２活性化因子として、病因におけるレドックス不均衡、炎症、ミトコンドリア機能障害およびタンパク質恒常性／オートファジーの変化を含む神経変性の重大な駆動物質に対して有益な影響を有する。
ＮＲＦ２およびＮＲＦ２経路の薬理学的活性化は、ＮＲＦ２経路を含む疾患における治療的介入のための別の有望な手段である。ＮＲＦ２活性化因子は、ＮＲＦ２経路を含む疾患の根底的疾患過程を緩徐化、停止、または逆行させ得る新規な治療方策である。
ＨＳＦ１とＮＲＦ２の組み合わせ、ならびにＨＳＦ１経路とＮＲＦ２経路の組み合わせでの薬理学的活性化は、ＮＲＦ１およびＮＲＦ２経路の両方を含む疾患における治療的介入のための別の有望な手段である。ＨＳＦ１／ＮＲＦ２活性化因子の組み合わせは、ＨＳＦ１およびＮＲＦ２経路を含む疾患の根底的疾患過程を緩徐化、停止、または逆行させ得る新規な治療方策である。
したがってＨＳＦ１および／またはＮＲＦ２の活性化において効用を有する組成物が必要とされている。
発明の概要
６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、ドーパミン受容体に対し活性を有するアポルフィンの一タイプである。それはまた、セロトニン作動性およびアドレナリン作動性受容体への影響を有する場合がある。６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、実際にモルヒネまたはその骨格を含有せず、かつオピオイド受容体に結合しない。アポという接頭辞は、それがモルヒネ誘導体であることに関係する。６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、２種の鏡像異性体、即ち（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールおよび（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを有する。（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、ＨＳＦ１およびＮＲＦ２転写因子の二重活性化因子である、中枢神経系浸透剤のカテコールアミン化合物である。
（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、強力なドーパミンアゴニストであり、現在、パーキンソン病の処置に認可されている。（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、Ｒ－（－）－１０，１１－ジヒドロキシアポルフィンとしても知られており、以下の化学構造により表される。
Figure 2022512765000001
（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの鏡像異性体である（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、弱いドーパミンアンタゴニストであり、投与後にドーパミンアゴニズムに関連する副作用を呈さない。（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、Ｓ－（＋）－１０，１１－ジヒドロキシアポルフィンとしても知られ、以下の化学構造により表される。
Figure 2022512765000002
本発明は、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが強力なＨＳＦ１活性化因子であり、かつタンパク質ミスフォールディング、ミスフォールド型タンパク質の蓄積、およびタンパク質凝集に顕著に影響を及ぼし得るという、スクリーニングおよび検査を通して実証された驚くべき知見について予測される。
したがって６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、ＨＳＦ１を活性化するための、ＨＳＦ１により正に調節される遺伝子の転写レベルを上昇させるための方法、即ちＨＳＦ１経路を活性化して、タンパク質シャペロンおよび／またはコシャペロンの細胞レベルを上昇させ、タンパク質ミスフォールディングの頻度を低減し、ミスフォールド型タンパク質の蓄積を低減し、細胞内のタンパク質凝集を低減する方法において用いられてよい。６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールはさらに、タンパク質ミスフォールディング、ミスフォールド型タンパク質の蓄積、タンパク質凝集により、または低減されたＨＳＦ１活性により介在される疾患を処置するための方法において用いられてよい。６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールによるＨＳＦ１活性化は、ＨＳＦ１標的遺伝子の上方制御により決定される。
具体的には（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールおよび（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、神経変性疾患の病理機構である酸化ストレスの下でオルトキノン部分に変換される。（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、プロ求電子性（ｐｒｏ－ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ）であり病理学的に活性化された薬物として分類され、求電子試薬３化合物である（Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．２０１３，６５，６４５－６５７；Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１１，１１９， ５６９－５７８；Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．ＡＳＮ Ｎｅｕｒｏ ２０１５，１－１３）。
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールのオルトキノン部分は、転写因子の調節物質の特異的システイン残基のマイケル付加を受けるマイケルアクセプターとして作用する。細胞ストレス下でのＨｓｐ９０－（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールオルトキノンアダクトの形成の際に、Ｈｓｆ１モノマーが、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ４０、Ｈｓｆ１、およびＴＲｉＣの複合体から遊離され、ホモトリマー化し、核に転座し、そこで熱ショックエレメント（ＨＳＥ）に結合して、ニューロン生存性および機能を増強する下流の遺伝子の転写および翻訳を活性化する（Ｇｏｍｅｚ－Ｐａｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１８，１９，４－１９；Ｎａｉｄｕ，Ｄｉｎｋｏｖａ－Ｋｏｓｔｏｖａ．ＦＥＢＳ Ｊ．２０１７，２８４ １６０６－１６２７）。活性化される遺伝子は、５０～２００遺伝子であると推定されており、タンパク質シャペロン（熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）を含む）、シナプシン、シナプス後肥厚タンパク質９５（ＰＳＤ９５）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ共役因子１α（ＰＧＣ－１α）をコードする。
Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ４０、ならびに熱ショックコグネイト７０／熱ショックタンパク質Ａ８（Ｈｓｃ７０／ＨＳＰＡ８）を含むタンパク質シャペロンは、タンパク質ミスフォールディングおよび凝集を阻害すること、ミスフォールド型タンパク質をリフォールディングすること、凝集タンパク質を脱凝集すること、ならびにシャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）を含む、ユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）およびオートファジーを介して末期的にフォールディングおよび／または凝集されたタンパク質を除去すること、を担う。これらのシャペロンはまた、病理学的ストレス顆粒の形成の阻害、病理学的ストレス顆粒の脱凝集、および末期的に形成された異常なストレス顆粒のオートファジーを介した除去に関与する。病理学的ストレス顆粒の脱凝集は、異常なストレス顆粒に捉えられた核－細胞質間輸送因子の遊離を介して、複数の神経変性疾患の病理機構である機能不全の核－細胞質間輸送を復元することが実証されている。
Ｈｓｐ７０は、神経変性疾患の兆候期の間に、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達経路の上流であるＩｋＢαリン酸化の形成阻害を介して炎症促進性サイトカインの形成を減弱することが示されている。
損傷されたタンパク質恒常性により駆動される神経変性疾患としては、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン病、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ＦＴＬＤ－タウ、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症を含む全てのタウオパチー（Ｇｏｍｅｚ－Ｐａｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１８，１９，４－１９；Ｌｉ，Ｇｏｔｚ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７，１２，８６３－８８３）、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病を含む病的ポリグルタミン伸長疾患、遺伝性痙性対麻痺、痙性失調症、マリネスコ・シェーグレン症候群、シャルコー・マリー・トゥース病２Ｌ型、若年性パーキンソニズム、遠位遺伝性運動ニューロパチー、優性遺伝性ミオパチー、アンジェルマン症候群、中條・西村症候群、ＤＣＭＡ症候群、デスミン関連ミオパチー、脊髄小脳変性症３型／マチャド・ジョセフ病（ＳＣＡ３／ＭＪＤ）、およびパジェット病（Ｌａｂｂａｄｉａ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１５，８４，４３５－４６４）が挙げられる。ニーマン・ピック病Ｃ型、ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、ウォルマン病、ポンペ病、ムコリピドーシスＩＩ型、ムコリピドーシスＩＶ型、マルチプルスルファターゼ欠損症、ガラクトシアリドーシス、神経セロイドリポフスチン症、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩ型、ムコ多糖症ＩＩＩ型、ムコ多糖症ＩＶ型、および異染性脳白質ジストロフィー（Ｐｌａｔｔ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１８，１７，１３３－１５０；Ｉｎｇｅｍａｎｎ，Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１４，５５，２１９８－２２１０）を含むライソゾーム病、ならびに孤発性封入体筋炎（Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６，８，３３１）。
一態様において、本発明は、細胞中のＨＳＦ１を活性化する方法であって、細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。本明細書で用いられる用語「有効量」は、所望の効果または結果をもたらす量、例えばＨＳＦ１の活性化をもたらす量を意味する。
関係する態様において、本発明は、細胞中のＨＳＦ１によりトランス活性化される遺伝子の転写を増加させる方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞中のタンパク質シャペロンおよび／またはコシャペロンの細胞レベルを上昇させる方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、タンパク質ミスフォールディングの頻度、または細胞中のＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、高リン酸化タウ、Ｃ９ｏｒｆ７２に関連するヘキサヌクレオチドリピート伸長からのジペプチドリピートタンパク質、βアミロイド、αシヌクレイン、リン酸化αシヌクレイン、ポリグルタミンリピート伸長、ＦＵＳ、ＡＴＸＮ２、異種性核リボヌクレオタンパク質（ｈｎＲＮＰ）、およびプリオンタンパク質を含むミスフォールド型タンパク質の蓄積を低減する方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞の寿命を増加させる方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、上記態様の１つまたは本明細書の他の態様における細胞は、副腎、骨髄、脳、乳房、気管支、尾状核、小脳、大脳皮質、子宮頸部、子宮、結腸、子宮内膜、精巣上体、食道、卵管、胆嚢、心筋、海馬、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、鼻咽頭、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、胎盤、前立腺、直腸、唾液腺、精嚢、骨格筋、皮膚、小腸（十二指腸、空腸および回腸を含む）、平滑筋、脾臓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃腺、膀胱および膣の任意の１つまたは複数から選択される細胞型であるまたは組織に由来する。さらなる実施形態において、上記脳細胞は、大脳（大脳皮質、大脳基底核（多くの場合、線条体と呼ばれる）、および嗅球を含む）、小脳（歯状核、中位核、室頂核、および前庭神経核を含む）、間脳（視床、視床下部など、および下垂体の後部を含む）、および脳幹（脳橋、黒質、延髄を含む）から選択される脳組織由来である。さらなる実施形態において、上記脳細胞は、ニューロンまたはグリア細胞（例えば、星状細胞、乏突起膠細胞、または小膠細胞）から選択される。さらなる実施形態において、上記ニューロンは、感覚ニューロン、運動ニューロン、介在ニューロン、または脳ニューロンである。
一実施形態において、細胞は、動物細胞、例えば哺乳動物細胞である。さらなる実施形態において、ヒト細胞または非ヒト細胞における上記細胞。さらなる実施形態において、上記細胞は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボである。
別の実施形態において、細胞は、病的細胞である。別の実施形態において、細胞は、以下の疾患または障害に罹患した患者からの病的細胞である。
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１活性化の増加により利益を享受する疾患もしくは障害を有する動物を処置する方法、または動物における疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防もしくは低減するための方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、上記動物は、哺乳動物である。別の実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。さらなる実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。別の実施形態において、上記疾患または障害は、タンパク質ミスフォールディング、ミスフォールド型タンパク質の蓄積、またはタンパク質凝集により引き起こされる。別の実施形態において、上記疾患は、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、アレキサンダー病、アルパーズ・フッテンロッハー症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調型ニューロパチースペクトラム、運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、大動脈中膜アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＡＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、嗜銀顆粒病、毛細血管拡張性運動失調症、心房細動、常染色体優性高ＩｇＥ症候群、心房アミロイドーシス、ブルーム症候群、心臓血管疾患（冠動脈疾患、心筋梗塞、卒中、再狭窄および動脈硬化を含む）、白内障、脳アミロイドアンギオパチー、クリスチャンソン症候群、慢性外傷性脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コケイン症候群、先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、大脳皮質基底核変性症、クローン病、クッシング病、アミロイド苔癬、嚢胞性線維症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、透析アミロイドーシス、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、エンドトキシンショック、フィンランド型家族性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性英国型認知症（ＦＢＤ）、家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）、家族性認知症、フィブリノーゲンアミロイドーシス、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭葉変性症、緑内障、糖原病ＩＶ型（アンデルセン病）、グアドループパーキンソニズム、遺伝性格子状角膜変性、ハンチントン病、封入体筋炎／ミオパチー、炎症、炎症性腸疾患、虚血状態（虚血／再灌流障害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患および脳虚血を含む）、軽鎖または重鎖アミロイドーシス、ライソゾーム病（アスパルチルグルコサミン尿症を含む）、ファブリー病、バッテン病、シスチノーシス、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシドシアリドーシス、ゴーシェ病（１、２および３型を含む）、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、αマンノシドーシス、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、βマンノシドーシス、マロトー・ラミー病、ＭＥＧＤＥＬ症候群（難聴、脳症およびリー様症候群を伴う３－メチルグルタコン酸尿症としても知られる）、異染性脳白質ジストロフィー、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）症候群、モルキオ症候群Ａ型、モルキオ症候群Ｂ型、ムコリピドーシスＩＩ型、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ミオクローヌスてんかん－ミオパチー－感覚性運動失調、ミトコンドリアミオパチー、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニーマン・ピック病（Ａ、Ｂ、およびＣ型を含む）、神経原性筋力低下、ピアソン症候群、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッホ症候群（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ型を含む）、シンドラー病、シンドラー・神崎病、センガーズ症候群、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ウォルマン病、リゾチームアミロイドーシス、マロリー小体、甲状腺髄様癌、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経線維腫症、神経セロイドリポフスチン症、アミロイド産生性歯原性（ピンボルグ）腫瘍、グアム島パーキンソン病認知症、パーキンソン病、消化性潰瘍、ピック病、下垂体プロラクチノーマ、脳炎後パーキンソニズム、プリオン病（伝達性海綿状脳症またはＴＳＥとしても知られる、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー病を含む)、進行性核上性麻痺、肺胞タンパク症、緑内障における網膜神経節細胞変性、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、精嚢アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、鎌状赤血球症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）（ケネディ病としても知られる）、脊髄小脳変性症（脊髄小脳変性症１型、脊髄小脳変性症２型、脊髄小脳変性症３型（マチャド・ジョセフ病）、脊髄小脳変性症６型、脊髄小脳変性症７型、脊髄小脳変性症８型および脊髄小脳変性症１７型を含む）、亜急性硬化性全脳炎、タウオパチー、ＩＩ型糖尿病、血管性認知症、ウェルナー症候群、アテローム性硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、良性限局性萎縮症、デュシェーヌ麻痺、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、クーゲルベルグ・ウェランダー症候群、ルー・ゲーリック病、壊死性腸炎、骨パジェット病（ＰＤＢ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、偽球麻痺、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、潰瘍性大腸炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）関連障害、またはウェルドニッヒ・ホフマン病、一過性虚血発作、虚血、脳内出血、老人性白内障、網膜虚血、網膜血管炎、ブラウン・ヴィアレット・ヴァンラーレ症候群、イールズ病、髄膜脳炎、外傷後ストレス障害、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性、Ｘ連鎖球脊髄性萎縮症、初老期認知症、抑うつ障害、側頭葉てんかん、レーベル遺伝性視神経萎縮症、脳血管障害、くも膜下出血、統合失調症、脱髄障害、およびペリチェウス・メルツバッハー病の任意の１つまたは複数から選択される。
一実施形態において、疾患は、ライソゾーム病（例えば、ニーマン・ピック病Ｃ型、ゴーシェ病)、封入体筋炎、脊髄小脳変性症、球脊髄性筋萎縮症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される。
別の実施形態において、上記疾患は、神経疾患である。
別の実施形態において、疾患は、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、脳鉄蓄積性神経変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、多発系統萎縮症、脳アミロイドアンギオパチー、血管性認知症、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クールー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、グアム島パーキンソン病認知症、筋強直性ジストロフィー、神経セロイドリポフスチン症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される。
別の実施形態において、疾患は、前頭側頭型認知症、脳鉄蓄積性神経変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、多発系統萎縮症、脳アミロイドアンギオパチー、血管性認知症、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クールー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、筋強直性ジストロフィー、神経セロイドリポフスチン症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される。
別の実施形態において、疾患は、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、ミトコンドリアミオパチー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、嗜銀顆粒病、亜急性硬化性全脳炎、クリスチャンソン症候群、脳炎後パーキンソニズム、グアドループパーキンソニズム、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、および原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、ピック病、またはそれらに関連する病気から選択される。
別の態様において、本発明は、動物における寿命を増加させる方法、または加齢の加速もしくは他の異常な加齢工程を生じる疾患もしくは障害を処置する方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、上記動物は、哺乳動物である。別の実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、上記疾患または障害は、ウェルナー症候群、ハッチンソン・ギルフォード病、ブルーム症候群、コケイン症候群、毛細血管拡張性運動失調症、およびダウン症候群から選択される。
関係する態様において、本発明は、化学物質または放射線暴露による早期老化を処置する方法を提供する。一実施形態において、早期老化は、化学療法剤、放射線療法剤、またはＵＶ線への暴露による。さらなる実施形態において、ＵＶ線は、人工的、例えばタンニングベッド、またはソーラーＵＶ線、即ち日光暴露である。
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１経路を活性化するその能力について候補治療薬（複数可）をスクリーニングするインビトロ法であって、
（１）線維芽幹細胞に由来する誘導された（ｉｎｄｕｃｅｄ）星状細胞を候補治療薬に暴露すること；
（２）上記候補治療薬に暴露された上記誘導された星状細胞と対照細胞、例えば上記候補治療薬に暴露されていない誘導された星状細胞（未暴露の誘導された星状細胞）との間で、ミスフォールド型ＳＯＤ１の量を比較すること、
を含む、インビトロ法を提供する。
６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールはまた、細胞において、ＮＲＦ２を活性化する方法および／または酸化ストレスを低減する方法において用いられてもよい。（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールはさらに、酸化ストレスの増加またはＮＲＦ２活性の低減により媒介される疾患または障害を処置するための方法に用いられてもよい。６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールはさらに、炎症を低減するための、または炎症により媒介される疾患もしくは障害を処置するための方法において用いられてもよい。
６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールとＫｅａｐ１上のシステイン残基との結合を介したＮＲＦ２転写因子の活性化は、ＮＲＦ２の遊離をもたらし、それが核に転座し、抗酸化剤応答エレメント（ＡＲＥ）に結合し、酸化ストレスを低減するタンパク質をコードする２５０を超える下流遺伝子の転写および転座を駆動し、抗炎症反応を提供し、ミトコンドリア機能および生合成、ならびに末期的にミスフォールドおよび凝集した神経毒タンパク質のオートファジー除去を改善する（Ｄｉｎｋｏｖａ－Ｋｏｓｔｏｖａ ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｊ．２０１８，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｆｅｂｓ．１４３７９）。
ＮＲＦ２を直接測定することの技術的障壁（経路の活性化の間に低存在率ＮＲＦ２タンパク質およびＮＲＦ２ ｍＲＮＡの相対的安定性を検出するための感受性抗体がないことを含む）の幾つかを克服するために、研究者らは、ＮＲＦ２経路の活性をモニタリングするための新規方策を開発した。このような方策としては、（ａ）ルシフェラーゼの発現が１つまたは複数のＡＲＥ配列により制御される安定なレポーター細胞株の使用、（ｂ）蛍光標識されたＮｒｆ２または標的遺伝子産物を発現する細胞株の自動化ハイコンテントイメージング、および（ｃ）多数のＮｒｆ２調節遺伝子の代表であることが示された（例えば、ＣｈＩＰデータより）遺伝子シグネチャーの動的変動のトランスクリプトーム解析が挙げられる（Ｍｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．２０１５，４３，６５７－６６２）。
ＮＲＦ２転写因子の活性化は、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症／前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、および多発性硬化症を含む、神経変性疾患において病理機構を調整することおよび神経保護を提供することが示されている（Ｄｉｎｋｏｖａ－Ｋｏｓｔｏｖａ ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｊ．２０１８，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｆｅｂｓ．１４３７９；Ｃｕａｄｒａｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２０１８，７０，３４８－３８３；Ｄｉｎｋｏｖａ－Ｋｏｓｔｏｖａ，Ｋａｚａｎｔｓｅｖ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．Ｄｉｓ．Ｍａｎａｇ．２０１７，７，９７－１００；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊｏｈｎｓｏｎ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．２０１５，８８，２５３－２６７）。
一態様において、本発明は、細胞においてＮＲＦ２を活性化する方法であって、細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
関係する態様において、本発明は、細胞においてＮＲＦ２によりトランス活性化される遺伝子の転写を増加させる方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、上記態様の１つまたは本明細書の他の態様における細胞は、副腎、骨髄、脳、乳房、気管支、尾状核、小脳、大脳皮質、子宮頸部、子宮、結腸、子宮内膜、精巣上体、食道、卵管、胆嚢、心筋、海馬、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、鼻咽頭、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、胎盤、前立腺、直腸、唾液腺、精嚢、骨格筋、皮膚、小腸（十二指腸、空腸および回腸を含む）、平滑筋、脾臓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃腺、膀胱および膣の任意の１つまたは複数から選択される細胞型であるまたは組織に由来する。さらなる実施形態において、上記脳細胞は、大脳（大脳皮質、大脳基底核（多くの場合、線条体と呼ばれる）、および嗅球を含む）、小脳（歯状核、中位核、室頂核、および前庭神経核を含む）、間脳（視床、視床下部など、および下垂体の後部を含む）、および脳幹（脳橋、黒質、延髄を含む）から選択される脳組織由来である。さらなる実施形態において、上記脳細胞は、ニューロンまたはグリア細胞（例えば、星状細胞、乏突起膠細胞、または小膠細胞）から選択される。さらなる実施形態において、上記ニューロンは、感覚ニューロン、運動ニューロン、介在ニューロン、または脳ニューロンである。
一実施形態において、細胞は、動物細胞、例えば哺乳動物細胞である。さらなる実施形態において、ヒト細胞または非ヒト細胞における上記細胞。さらなる実施形態において、上記細胞は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボである。
別の実施形態において、細胞は、病的細胞である。別の実施形態において、細胞は、以下の疾患または障害に罹患した患者からの病的細胞である。
別の態様において、本発明は、ＮＲＦ２活性化の増加により利益を享受する疾患もしくは障害を有する動物を処置する方法、または動物における疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防もしくは低減するための方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、上記動物は、哺乳動物である。別の実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。さらなる実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。別の実施形態において、上記疾患または障害は、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、ＡＬＳ、アルツハイマー病、嗜銀顆粒病、喘息、脳アミロイドアンギオパチー、脳虚血、クリスチャンソン症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体型認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、肺気腫、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、致死性家族性不眠症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、グアドループパーキンソニズム、ハンチントン病、クールー病、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経セロイドリポフスチン症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、グアム島パーキンソン病認知症、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、進行性核上性麻痺、肺線維症、敗血症、敗血症性ショック、亜急性硬化性全脳炎、血管性認知症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される。
本発明の前述および他の特色および利点は、添付の図面を参照して進められる以下の詳細な記載からより明白となろう。このような記載は、本発明の例示であり、限定でないことを意味する。図面および実施例により記載されるものなど、本文書内の開示された（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール結晶複合体の明白な変種は、本開示を有する当業者に即座に明白であり、このような変種は、本発明の一部であると見なされる。
前臨床インビボモデルにおいて（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与後にＧａｐｄｈと比較したＨＳＦ１およびＮＲＦ２遺伝子発現の結果。 前臨床インビボモデルにおいて（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与後にＡｃｔｂと比較したＨＳＦ１およびＮＲＦ２遺伝子発現の結果。 ７日間マウス反復投与試験において（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの最終投与後６時間目のマウス皮質組織の、Ｇａｐｄｈと比較したＨＳＦ１およびＮＲＦ２遺伝子発現の結果。 ７日間マウス反復投与試験において（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの最終投与後２４時間目のマウス皮質組織の、Ｇａｐｄｈと比較したＨＳＦ１およびＮＲＦ２遺伝子発現の結果。 ４日間マウス反復投与試験において（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの最終投与後のマウス脳組織のＨｓｐａ１ａ遺伝子発現。ダネット事後検定での反復測定による二元配置ＡＮＯＶＡ。＊ｐ＜０．５。 ４日間マウス反復投与試験において（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの最終投与後のマウス脳組織のＨｓｐａ８遺伝子発現。ダネット事後検定での反復測定による二元配置ＡＮＯＶＡ。＊＊ｐ＜０．０１。 時間経過に対するマウス体重。平均＋／－ＳＤ（ｎ＝６）としてプロットされた３ヶ月コホートのマウス体重。２つの（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群の動物とビヒクル投与動物の間に有意差はない。 時間経過に対するマウス体重。平均＋／－ＳＤ（ｎ＝１４）としてプロットされた６ヶ月コホートのマウス体重。１２１日齢と６ヶ月齢の間で、ビヒクル投与動物に比較した場合２．５ｍｇ／ｋｇ投与動物の体重に有意な減少がある。ダネット事後検定での反復測定による二元配置ＡＮＯＶＡ。＊ｐ＜０．５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 時間経過に対するロータロッドの成績。落下潜時平均＋／－ＳＤ（ｎ＝１４）としてプロットされた試験経過に対するロータロッドの成績。ビヒクル投与群に比較した場合５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群におけるロータロッドの成績に有意な上昇がある。ダネット事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ。＊ｐ＜０．５。 前肢の支持基底面（ＢＯＳ）を示す３ヶ月および６ヶ月のＣａｔｗａｌｋ歩行解析。 後肢の支持基底面（ＢＯＳ）を示す３ヶ月および６ヶ月のＣａｔｗａｌｋ歩行解析。 対角の肢（ｄｉａｇｏｎａｌ ｌｉｍｂｓ）での時間の割合％を示す３ヶ月および６ヶ月のＣａｔｗａｌｋ歩行解析。 ３足での時間の割合％を示す３ヶ月および６ヶ月のＣａｔｗａｌｋ歩行解析。 ４足での時間の割合％を示す３ヶ月および６ヶ月のＣａｔｗａｌｋ歩行解析。 ３ヶ月齢と６ヶ月齢の間の、前肢ＢＯＳの変化を示すＣａｔｗａｌｋ歩行解析。 ３ヶ月齢と６ヶ月齢の間の、後肢ＢＯＳの変化を示すＣａｔｗａｌｋ歩行解析。 ３ヶ月齢と６ヶ月齢の間の、対角の足で費やした時間の割合％の変化を示すＣａｔｗａｌｋ歩行解析。２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回投与群とビヒクル投与群の間で、対角の足で費やした時間の割合％の変化に有意差があり、ビヒクルは、３ヶ月と６ヶ月の間で対角の足で費やした時間の減少を有し、２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回投与群は、わずかな増加を有する。ビヒクル投与群と比較した場合２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回投与群の３足で費やした時間の割合％に有意な減少がある。ダネット事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡ。＊ｐ＜０．５。ｎ＝８／群。 ３ヶ月齢と６ヶ月齢の間の、３足で費やした時間の割合％の変化を示すＣａｔｗａｌｋ歩行解析。２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回投与群とビヒクル投与群の間で、対角の足で費やした時間の割合％の変化に有意差があり、ビヒクルは、３ヶ月と６ヶ月の間で対角の足で費やした時間の減少を有し、２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回投与群は、わずかな増加を有する。ビヒクル投与群と比較した場合２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回投与群の３足で費やした時間の割合％に有意な減少がある。ダネット事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡ。＊ｐ＜０．５。ｎ＝８／群。 ３ヶ月齢と６ヶ月齢の間の、４足で費やした時間の割合％の変化を示すＣａｔｗａｌｋ歩行解析。 複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）振幅および反復刺激。個々の値および平均＋／－ＳＤ（ｎ＝１４）としてプロットされたＣＭＡＰ。サイダック事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ。 ３ヶ月目の個々のＣＭＡＰに基づいて計算された６ヶ月目の相対的ＣＭＡＰ。 最初の刺激に対する割合％、各刺激での平均＋／－ＳＤ（ｎ＝１４）としてプロットされた６週齢および３ヶ月齢での反復刺激。 最初の刺激に対する割合％、各刺激での平均＋／－ＳＤ（ｎ＝１４）としてプロットされた６ヶ月齢での反復刺激。 ３ヶ月の皮質組織のｑＰＣＲ結果。Ｇａｐｄｈおよびビヒクルに対して標準化された３ヶ月コホート皮質組織からの平均相対ｍＲＮＡレベル＋／－ＳＤ（ｎ＝６）。ダネット事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ。＊ｐ＜０．５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 ６ヶ月の皮質組織のｑＰＣＲ結果。Ｇａｐｄｈおよびビヒクルに対して標準化された６ヶ月コホート皮質組織からの平均相対ｍＲＮＡレベル＋／－ＳＤ（ｎ＝７）。ダネット事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 タンパク質定量データは、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが健常個体（ＣＴＲ、ｎ＝３）；Ｃ９ｏｒｆ７２変異を有する患者（Ｃ９ｏｒｆ７２、ｎ＝３）；孤発性ＡＬＳ患者（ｓＡＬＳ、ｎ＝３）およびＳＯＤ１変異を有する患者（ＳＯＤ１、ｎ＝３）に由来する誘導された星状細胞における１０μＭでの４８時間処置後のＮＱＯ１の有意な増加を誘導することを実証した。統計学的検定：多重比較検定による一元配置ＡＮＯＶＡ。統計学的に、１０μＭの（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（薬物として表示）を、ＤＭＳＯ処置と比較する。＊ｐ＜０．１、＊＊ｐ＜０．０１。
好ましい実施形態の詳細な記載
定義
用語「（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール」は、Ｒ－（－）－１０，１１－ジヒドロキシアポルフィン、ならびにそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、および共結晶を意味する。
用語「（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール」は、Ｓ－（＋）－１０，１１－ジヒドロキシアポルフィン、ならびにそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、および共結晶を意味する。
用語「６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール」は、（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール、または（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール、または（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールと（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールとのラセミ形態、ならびにそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、および共結晶を意味する。
本明細書で用いられる用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患の１つまたは複数の症状または特徴を緩和、低減または排除することを意味し、疾患の治癒、一時緩和、防御または進行の緩徐化であり得る。
用語「有効量」は、適用できるまたは特定されるように、ＨＳＦ１および／またはＮＲＦ２の活性化を、ならびに所望の効果または結果をもたらす量を意味する。用語「治療的有効量」は、所望の生物学的または薬理学的応答を誘起する、単独での、または他の有効成分と組み合わせた、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの量、例えば疾患もしくは障害の症状を予防、緩和、もしくは改良するのに効果的な；根底にある疾患の工程もしくは進行を緩徐化、停止もしくは逆行させるのに効果的な；細胞の機能を部分的もしくは完全に復元するのに効果的な；または処置される対象の生存を延長させるのに効果的な量を意味する。
本明細書で用いられる用語「ＨＳＦ１活性化」または「ＨＳＦ１の活性化」は、細胞質での阻害性複合体（Ｈｓｐ４０、Ｈｓｐ７０、ＴＲｉＣおよびＨｓｐ９０を含む）からのＨＳＦ１の解離および核でのホモトリマーＨＳＦ１の蓄積を意味する。
本明細書で用いられる用語「ＮＲＦ２活性化」または「ＮＲＦ２の活性化」は、細胞質でのＮＲＦ２調節因子のケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１（Ｋｅａｐ１）からのＮＲＦ２の解離および核でのＮＲＦ２の蓄積を意味する。
用語「患者」または「対象」は、非ヒト動物を含む哺乳動物、特にヒトを包含する。一実施形態において、患者または対象は、ヒトである。別の実施形態において、患者または対象は、ヒトの男性である。別の実施形態において、患者または対象は、ヒトの女性である。
用語「有意な」または「有意に」は、ｔ検定により有意水準０．０５で決定される。
本発明は、細胞、組織、または動物においてＨＳＦ１を活性化するための、ＨＳＦ１経路を活性化するための、ＨＳＦ１により正に調節された遺伝子の転写レベルを上昇させるための、タンパク質シャペロンおよび／もしくはコシャペロンのレベルを上昇させるための、タンパク質ミスフォールディングの量を低減するための、またはミスフォールド型タンパク質の蓄積を低減するための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用の方法に関する。
本発明はさらに、ＨＳＦ１経路を活性化することによる、タンパク質ミスフォールディングもしくはミスフォールド型タンパク質の蓄積により媒介される疾患もしくは障害の処置のための、または疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防、緩和、改良、もしくは低減するための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを使用する方法に関する。本発明はさらに、細胞、組織、臓器、または動物の寿命を延長／増加するための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを使用する方法に関する。
したがって一態様において、本発明は、細胞内のＨＳＦ１を活性化する方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
関係する態様において、本発明は、細胞内のＨＳＦ１によりトランス活性化される遺伝子の転写を増加させる方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、遺伝子は、ＰＰＡＲＧＣ１Ａ（ＰＧＣ１アルファ）、ＤＬＧ４（ＰＳＤ９５）、ＳＹＮ１（シナプシン）、ＢＤＮＦ、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０（システインストリングタンパク質アルファ、オーキシリンを含む）、ＨＳＰＡ８（ＨＳＣ７０）、ＨＳＰＢ８、またはＢＡＧ３の任意の１つまたは複数から選択されるタンパク質をコードする。
別の態様において、本発明は、細胞内のタンパク質シャペロンおよび／またはコシャペロンレベルを上昇させる方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、上記タンパク質シャペロンおよび／またはコシャペロンは、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０（システインストリングタンパク質アルファ、オーキシリンを含む）、ＨＳＰＡ８（ＨＳＣ７０）、ＨＳＰＢ８、またはＢＡＧ３の任意の１つまたは複数から選択される。
別の態様において、本発明は、（ａ）タンパク質ミスフォールディングが起こる頻度もしくは速度に関連して、細胞内のタンパク質ミスフォールディングを低減する方法、（ｂ）細胞中のミスフォールド型タンパク質の蓄積を低減する方法、または（ｃ）細胞中のタンパク質凝集、詳細にはミスフォールド型タンパク質の凝集を低減する方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞の寿命を増加させる方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、上記態様の１つまたは本明細書の他の態様もしくは実施形態における細胞は、副腎、骨髄、脳、乳房、気管支、尾状核、小脳、大脳皮質、子宮頸部、子宮、結腸、子宮内膜、精巣上体、食道、卵管、胆嚢、心筋、海馬、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、鼻咽頭、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、胎盤、前立腺、直腸、唾液腺、精嚢、骨格筋、皮膚、小腸（十二指腸、空腸および回腸を含む）、平滑筋、脾臓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃腺、膀胱および膣の任意の１つまたは複数から選択される細胞型であるまたは組織に由来する。さらなる実施形態において、上記脳細胞は、大脳（大脳皮質、大脳基底核（多くの場合、線条体と呼ばれる）、および嗅球を含む）、小脳（歯状核、中位核、室頂核、および前庭神経核を含む）、間脳（視床、視床下部など、および下垂体の後部を含む）、および脳幹（脳橋、黒質、延髄を含む）から選択される脳組織由来である。さらなる実施形態において、上記脳細胞は、ニューロンまたはグリア細胞（例えば、星状細胞、乏突起膠細胞、または小膠細胞）から選択される。さらなる実施形態において、上記ニューロンは、感覚ニューロン、運動ニューロン、介在ニューロン、または脳ニューロンである。
一実施形態において、細胞は、動物細胞、例えば哺乳動物細胞である。さらなる実施形態において、ヒト細胞または非ヒト細胞における上記細胞。さらなる実施形態において、上記細胞は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボである。
別の実施形態において、細胞は、病的細胞である。別の実施形態において、細胞は、本明細書に開示された疾患または障害に罹患した患者からの病的細胞である。
別の態様において、本発明は、（ａ）ＨＳＦ１活性化により予防、緩和もしくは改良される症状を有する、または（ｂ）ＨＳＦ１化生化により緩徐化、停止もしくは逆行される疾患の工程もしくは進行を有する、疾患または障害を有する動物を処置する方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、動物は、哺乳動物である。さらなる実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。別の実施形態において、哺乳動物は、非ヒトである。
別の態様において、本発明は、（ａ）ＨＳＦ１活性化により利益を享受する疾患もしくは障害を有する動物を処置する方法、または（ｂ）上記疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防もしくは低減する方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、上記動物は、哺乳動物である。別の実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、上記疾患または障害は、タンパク質ミスフォールディング、ミスフォールド型タンパク質の蓄積、またはタンパク質凝集により引き起こされる。別の実施形態において、上記疾患は、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、アレキサンダー病、アルパーズ・フッテンロッハー症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調型ニューロパチースペクトラム、運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、大動脈中膜アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＡＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、嗜銀顆粒病、毛細血管拡張性運動失調症、心房細動、常染色体優性高ＩｇＥ症候群、心房アミロイドーシス、ブルーム症候群、心臓血管疾患（冠動脈疾患、心筋梗塞、卒中、再狭窄および動脈硬化を含む）、白内障、脳アミロイドアンギオパチー、クリスチャンソン症候群、慢性外傷性脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コケイン症候群、先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、大脳皮質基底核変性症、クローン病、クッシング病、アミロイド苔癬、嚢胞性線維症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、透析アミロイドーシス、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、エンドトキシンショック、フィンランド型家族性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性英国型認知症（ＦＢＤ）、家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）、家族性認知症、フィブリノーゲンアミロイドーシス、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭葉変性症、緑内障、糖原病ＩＶ型（アンデルセン病）、グアドループパーキンソニズム、遺伝性格子状角膜変性、ハンチントン病、封入体筋炎／ミオパチー、炎症、炎症性腸疾患、虚血状態（虚血／再灌流障害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患および脳虚血を含む）、軽鎖または重鎖アミロイドーシス、ライソゾーム病(アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチノーシス、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシドシアリドーシス、ゴーシェ病（１、２および３型を含む）、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、αマンノシドーシスを含む）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、βマンノシドーシス、マロトー・ラミー病、ＭＥＧＤＥＬ症候群（難聴、脳症およびリー様症候群を伴う３－メチルグルタコン酸尿症としても知られる）、異染性脳白質ジストロフィー、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）症候群、モルキオ症候群Ａ型、モルキオ症候群Ｂ型、ムコリピドーシスＩＩ型、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ミオクローヌスてんかん－ミオパチー－感覚性運動失調、ミトコンドリアミオパチー、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニーマン・ピック病（Ａ、Ｂ、およびＣ型を含む）、神経原性筋力低下、ピアソン症候群、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッホ症候群（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ型を含む）、シンドラー病、シンドラー・神崎病、センガーズ症候群、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ウォルマン病、リゾチームアミロイドーシス、マロリー小体、甲状腺髄様癌、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経線維腫症、神経セロイドリポフスチン症、アミロイド産生性歯原性（ピンボルグ）腫瘍、グアム島パーキンソン病認知症、パーキンソン病、消化性潰瘍、ピック病、下垂体プロラクチノーマ、脳炎後パーキンソニズム、プリオン病（伝達性海綿状脳症またはＴＳＥとしても知られる、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー病を含む)、進行性核上性麻痺、肺胞タンパク症、緑内障における網膜神経節細胞変性、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、精嚢アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、鎌状赤血球症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）（ケネディ病としても知られる）、脊髄小脳変性症（脊髄小脳変性症１型、脊髄小脳変性症２型、脊髄小脳変性症３型（マチャド・ジョセフ病）、脊髄小脳変性症６型、脊髄小脳変性症７型、脊髄小脳変性症８型および脊髄小脳変性症１７型を含む）、亜急性硬化性全脳炎、タウオパチー、ＩＩ型糖尿病、血管性認知症、ウェルナー症候群、アテローム性硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、良性限局性萎縮症、デュシェーヌ麻痺、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、クーゲルベルグ・ウェランダー症候群、ルー・ゲーリック病、壊死性腸炎、骨パジェット病（ＰＤＢ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、偽球麻痺、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、潰瘍性大腸炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）関連障害、またはウェルドニッヒ・ホフマン病、一過性虚血発作、虚血、脳内出血、老人性白内障、網膜虚血、網膜血管炎、ブラウン・ヴィアレット・ヴァンラーレ症候群、イールズ病、髄膜脳炎、外傷後ストレス障害、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性、Ｘ連鎖性球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、初老期認知症、抑うつ障害、側頭葉てんかん、レーベル遺伝性視神経萎縮症、脳血管障害、くも膜下出血、統合失調症、脱髄障害、およびペリチェウス・メルツバッハー病の任意の１つまたは複数から選択される。
別の実施形態において、上記疾患は、神経疾患である。
一実施形態において、疾患は、ライソゾーム病（例えば、ニーマン・ピック病Ｃ型、ゴーシェ病)、封入体筋炎、脊髄小脳変性症、球脊髄性筋萎縮症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される。
別の実施形態において、疾患は、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、脳鉄蓄積性神経変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、多発系統萎縮症、脳アミロイドアンギオパチー、血管性認知症、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クールー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、グアム島パーキンソン病認知症、筋強直性ジストロフィー、神経セロイドリポフスチン症、またはそれらに関連する病気の１つまたは複数から選択される。
別の実施形態において、神経疾患は、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、ミトコンドリアミオパチー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、嗜銀顆粒病、亜急性硬化性全脳炎、クリスチャンソン症候群、脳炎後パーキンソニズム、グアドループパーキンソニズム、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、および原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、ピック病、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される。
別の態様において、本発明は、動物において寿命を増加させる方法、また加齢の加速もしくは他の異常な加齢工程を生じる疾患もしくは障害を処置する方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において、上記動物は、哺乳動物である。別の実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、上記疾患または障害は、ウェルナー症候群、ハッチンソン・ギルフォード病、ブルーム症候群、コケイン症候群、毛細血管拡張性運動失調症、およびダウン症候群から選択される。
関係する態様において、本発明は、化学物質または放射線暴露による早期老化を処置する方法を提供する。一実施形態において、早期老化は、化学療法剤、放射線療法剤、またはＵＶ線への暴露による。さらなる実施形態において、ＵＶ線は、人工的、例えばタンニングベッド、またはソーラーＵＶ線、即ち日光暴露である。
身体運動は、筋タンパク質異化により引き起こされる筋萎縮または筋タンパク質付着により引き起こされる筋肥大を含む筋肉の適応をもたらす。筋肥大では、新生タンパク質が形成される。分子シャペロンの存在の増加は、ミスフォールディングおよび異化を予防することにより、これらの急速に形成する新生タンパク質の安定性を増強するように作用するであろう。６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールはそれゆえ、タンパク質ターンオーバーが増強する状況で、例えば身体運動の後に、新生タンパク質のミスフォールディングおよび異化を低減することにより、新生タンパク質を安定化するために用いられ得る。したがって別の態様において、本発明は、身体運動の後に動物における筋肥大を増加させる方法、または筋萎縮を低減する方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法に関する。
本発明はさらに、ヒトへの６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの投与を含む、本明細書に開示された疾患もしくは障害の任意の１つを有するヒトを処置するための、または本発明の任意の方法における使用のための、医薬品の調製のための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＨＳＦ１経路を活性化するその能力について候補治療薬（複数可）をスクリーニングするインビトロ法であって、
（ａ）線維芽幹細胞に由来する誘導された星状細胞を上記候補治療薬に暴露するステップと；
（ｂ）上記候補治療薬に暴露された上記誘導された星状細胞と対照細胞、例えば上記候補治療薬に暴露されていない誘導された星状細胞（即ち、未暴露の誘導された星状細胞）の間で、ミスフォールド型ＳＯＤ１の量を比較するステップ、
を含む、インビトロ法を提供する。
本発明は、ＮＲＦ２を活性化するための、またはＮＲＦ２経路を活性化するための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用の方法に関する。
本発明はさらに、細胞における酸化ストレスを低減する方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量を上記細胞に投与するステップを含む、方法に関する。
一態様において、本発明は、細胞におけるＮＲＦ２を活性化する方法であって、細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
関係する態様において、本発明は、細胞でＮＲＦ２によりトランス活性化される遺伝子の転写を増加させる方法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法を提供する。
一実施形態において、上記態様の１つまたは本明細書の他の態様における細胞は、副腎、骨髄、脳、乳房、気管支、尾状核、小脳、大脳皮質、子宮頸部、子宮、結腸、子宮内膜、精巣上体、食道、卵管、胆嚢、心筋、海馬、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、鼻咽頭、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、胎盤、前立腺、直腸、唾液腺、精嚢、骨格筋、皮膚、小腸（十二指腸、空腸および回腸を含む）、平滑筋、脾臓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃腺、膀胱および膣のうちの任意の１つまたは複数から選択される細胞型であるまたは組織に由来する。さらなる実施形態において、上記脳細胞は、大脳（大脳皮質、大脳基底核（多くの場合、線条体と呼ばれる）、および嗅球を含む）、小脳（歯状核、中位核、室頂核、および前庭神経核を含む）、間脳（視床、視床下部など、および下垂体の後部を含む）、および脳幹（脳橋、黒質、延髄を含む）から選択される脳組織由来である。さらなる実施形態において、上記脳細胞は、ニューロンまたはグリア細胞（例えば、星状細胞、乏突起膠細胞、または小膠細胞）から選択される。さらなる実施形態において、上記ニューロンは、感覚ニューロン、運動ニューロン、介在ニューロン、または脳ニューロンである。
一実施形態において、細胞は、動物細胞、例えば哺乳動物細胞である。さらなる実施形態において、ヒト細胞または非ヒト細胞における上記細胞。さらなる実施形態において、上記細胞は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボである。
別の実施形態において、細胞は、病的細胞である。別の実施形態において、細胞は、以下の疾患または障害に罹患した患者からの病的細胞である。
別の態様において、本発明は、ＮＲＦ２の活性化もしくは組み合わされたＨＳＦ１とＮＲＦ２の活性化の増加から利益を享受する疾患もしくは障害を有する動物を処置する方法、または動物において疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防もしくは低減するための方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法を提供する。６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールはさらに、酸化ストレスの増加によりまたはＮＲＦ２活性の低減により媒介される、動物における疾患または障害を処置するための方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法において用いられてもよい。６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールはさらに、動物において炎症を低減するための方法、または炎症により介在される疾患もしくは障害を処置するための方法であって、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量を上記動物に投与するステップを含む、方法において用いられてもよい。
一実施形態において、上記動物は、哺乳動物である。別の実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。さらなる実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。別の実施形態において、上記疾患または障害は、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、ＡＬＳ、アルツハイマー病、嗜銀顆粒病、喘息、脳アミロイドアンギオパチー、脳虚血、クリスチャンソン症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体型認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、肺気腫、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、致死性家族性不眠症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、グアドループパーキンソニズム、ハンチントン病、クールー病、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経セロイドリポフスチン症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、グアム島パーキンソン病認知症、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、進行性核上性麻痺、肺線維症、敗血症、敗血症性ショック、亜急性硬化性全脳炎、血管性認知症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される。
本発明の医薬組成物は、治療有効量の６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールと、少なくとも１種の医薬的に許容できる賦形剤、を含む。用語「賦形剤」は、治療有効成分(６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール)のための担体として用いられる医薬的に許容できる不活性物質を指し、接着防止剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、溶媒、香味剤、バルカント（ｂｕｌｋａｎｔｓ）、着色剤、滑剤、分散剤、湿潤剤、滑沢剤、防腐剤、吸着剤および甘味剤を含む。賦形剤（複数可）の選択は、特有の投与様式および投与剤形の性質などの因子に依存するであろう。注射または輸液に用いられる溶液または懸濁液としては、注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度の調整のための薬剤を挙げることができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの、酸または塩基で調整され得る。非経口調製物は、アンプル、オートインジェクタを含むディスポーザブルシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックで作製された複数回バイアルに封入され得る。
本発明の医薬配合剤は、任意の医薬投与剤形であってよい。医薬配合剤は、例えば、錠剤、カプセル、ナノ微粒子材料、例えば造粒微粒子材料または粉末、再構成用の凍結乾燥材料、液体溶液、懸濁液、エマルジョンまたは他の液体形態、注射可能な懸濁液、溶液、エマルジョンほか、坐剤、または局所もしくは経皮調製物もしくはパッチであり得る。医薬配合剤は一般に、約１～約９９重量％の６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールと、９９～１重量％の適切な医薬賦形剤を含有する。一実施形態において、投与剤形は、経口投与剤形である。別の実施形態において、投与剤形は、非経口投与剤形である。別の実施形態において、投与剤形は、腸内投与剤形である。別の実施形態において、投与剤形は、局所投与剤形である。一実施形態において、医薬投与剤形は、単位用量である。用語「単位用量」は、一用量中の患者に投与される６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの量を指す。
幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口経路、腸内経路、または局所経路を介して対象に送達される。
本発明の非経口経路の例は、以下の任意の１つまたは複数を含むが、これらに限定されない：腹部内、羊水内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、心臓内、軟骨内、仙骨内、空洞内、腔内、脳内、槽内、角膜内、歯冠内、冠動脈内、海綿体内（ｉｎｔｒａｃｏｒｐｏｒｕｓ）、頭蓋内、皮内、脊髄内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、管腔内、リンパ腺内、骨髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、眼内、鼻腔内、脊柱内、滑膜内、腱内、精巣内、髄腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、鼓膜内、子宮内、血管内、静脈内（ボーラスまたは点滴）、脳室内、膀胱内、および／または皮下。
本発明の腸内投与経路は、口（経口）、胃（胃内）、および直腸（直腸部）を介した胃腸管への投与を包含する。胃内投与は典型的には、胃に直接誘導する鼻孔を通る管（ＮＧ管）または食道内の管（ＰＥＧ管）の使用を含む。直腸投与は典型的には、直腸坐剤を含む。経口投与は、舌下および口腔投与を包含する。
局所投与は、鼻内および肺投与を含む、皮膚または粘膜などの体表面への投与を包含する。経皮形態としては、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、または軟膏が挙げられる。鼻内および肺形態としては、液体および粉末、例えば液体スプレーが挙げられる。
用量は、用いられる投与剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて変動してよい。投与量および投与は、充分なレベルの活性剤（複数可）を提供するように、または所望の効果を維持するように、調整される。考慮され得る因子としては、疾患状況の重症度、対象の全体的健康、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物併用（複数可）、反応感受性、ならびに治療への忍容性／応答が挙げられる。
一実施形態において、患者に投与される（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの日用量は、最大で２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１４ｍｇ、１３ｍｇ、１２ｍｇ、１１ｍｇ、１０ｍｇ、９ｍｇ、８ｍｇ、７ｍｇ、６ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、または最大で２ｍｇから選択される。別の実施形態において、日用量は、少なくとも１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、２，０００ｍｇ、３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、または少なくとも５，０００ｍｇである。別の実施形態において、日用量は、１～２ｍｇ、２～４ｍｇ、１～５ｍｇ、５～７．５ｍｇ、７．５～１０ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１０～１２．５ｍｇ、１２．５～１５ｍｇ、１５～１７．７ｍｇ、１７．５～２０ｍｇ、２０～２５ｍｇ、２０～２２．５ｍｇ、２２．５～２５ｍｇ、２５～３０ｍｇ、２５～２７．５ｍｇ、２７．５～３０ｍｇ、３０～３５ｍｇ、３５～４０ｍｇ、４０～４５ｍｇ、または４５～５０ｍｇ、５０～７５ｍｇ、７５～１００ｍｇ、１００～１２５ｍｇ、１２５～１５０ｍｇ、１５０～１７５ｍｇ、１７５～２００ｍｇ、５～２００ｍｇ、５～３００ｍｇ、５～４００ｍｇ、５～５００ｍｇ、５～６００ｍｇ、５～７００ｍｇ、５～８００ｍｇ、５～９００ｍｇ、５～１，０００ｍｇ、５～２，０００ｍｇ、５～５，０００ｍｇである、または５，０００ｍｇより多い。
別の実施形態において、患者に投与される６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの一用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、２，０００ｍｇ、３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、または５，０００ｍｇから選択される。一実施形態において、一用量は、経口、口腔、または舌下投与の任意の１つから選択される経路により投与される。別の実施形態において、上記一用量は、注射、例えば皮下、筋肉内、または静脈内により投与される。別の実施形態において、上記一用量は、吸入または鼻内投与により投与される。
非限定的例として、皮下注射により投与される６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの用量は、分割用量で投与される約３～５０ｍｇ／日であってよい。皮下注射により投与される６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの一用量は、約１～６ｍｇ、好ましくは約１～４ｍｇ、１～３ｍｇ、または２ｍｇであってよい。他の実施形態は、約５～５，０００ｍｇ、好ましくは約１００～１，０００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２５０～３５０ｍｇの範囲、または３００ｍｇを包含する。皮下輸液は、注射を１日に１０より多く分割する必要があるそれらの患者において好ましいであろう。連続皮下輸液の用量は、１ｍｇ／時間／日であってよく、一般には応答に応じて４ｍｇ／時間まで増加される。
肺投与、例えば加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、ソフトミスト吸入器、ネブライザー、または他のデバイスを用いた吸入により投与される６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの微粒子用量は、約０．５～１５ｍｇ、好ましくは約０．５～８ｍｇまたは２～６ｍｇの範囲であってよい。他の実施形態は、約５～５，０００ｍｇ、好ましくは約１００～１，０００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２５０～３５０ｍｇの範囲、または３００ｍｇを包含する。肺投与により投与される６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの名目用量（ＮＤ）、即ちレセプタクル中で定量される薬物の量（計量用量（ｍｅｔｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ）としても知られる）は、例えば０．５～１５ｍｇ、３～１０ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１０～１２．５ｍｇ、１２．５～１５ｍｇ、１５～１７．７ｍｇ、１７．５～２０ｍｇ、２０～２５ｍｇ、２０～２２．５ｍｇ、２２．５～２５ｍｇ、２５～３０ｍｇ、２５～２７．５ｍｇ、２７．５～３０ｍｇ、３０～３５ｍｇ、３５～４０ｍｇ、４０～４５ｍｇ、または４５～５０ｍｇの範囲であってよい。他の実施形態は、約５～５，０００ｍｇ、好ましくは約１００～１，０００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２５０～３５０ｍｇの範囲、または３００ｍｇを包含する。
長期作用性医薬組成物は、特有の配合剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、１日あたり（好ましくは１０回／日以下）、１日おきに、３～４日ごとに、毎週１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくは１０回より多く、または２週間に１回、投与されてよい。
上記方法および組成物のいずれかの実施形態において、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールのプロドラッグ、またはその塩、溶媒和物、水和物および共結晶は、Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体とのラセミ混合物、またはＲ鏡像異性体が豊富である（即ち、組成物中の６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの全てまたは投与される全ての６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールについてのＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体の比が、５：１～１，０００：１、１０：１～１０，０００：１もしくは１００：１～１００，０００：１である、または全体として組成物中の６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール鏡像異性体が、少なくとも９８％Ｒ鏡像異性体、９９％鏡像異性体、９９．５％鏡像異性体、９９．９％鏡像異性体である、または観察可能な量のＳ鏡像異性体を含まない）、またはＳ鏡像異性体が豊富である（即ち、組成物中の６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの全て、または投与される全ての６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールのＳ鏡像異性体とＲ鏡像異性体の比が、５：１～１，０００：１、１０：１～１０，０００：１もしくは１００：１～１００，０００：１である、または全体として組成物中の６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール鏡像異性体が、少なくとも９８％Ｓ鏡像異性体、９９％鏡像異性体、９９．５％鏡像異性体、９９．９％鏡像異性体である、または観察可能な量のＲ鏡像異性体を含まない）。
本発明はさらに、細胞中のＨＳＦ１を活性化する；細胞中のＨＳＦ１によりトランス活性化される遺伝子の転写を増加させる；細胞中のタンパク質シャペロンおよび／もしくはコシャペロンレベル（ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０（システインストリングタンパク質アルファ、オーキシリンを含む）、ＨＳＰＡ８（ＨＳＣ７０）、ＨＳＰＢ８、またはＢＡＧ３の１つまたは複数など）を上昇させる；または細胞中のタンパク質ミスフォールディング、ミスフォールド型タンパク質の蓄積、もしくは凝集タンパク質を低減するする、インビトロまたはエクスビボ法であって、上記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールなど）の有効量と接触させるステップを含む、インビトロまたはエクスビボ法を提供する。
適切には、ミスフォールド型タンパク質または凝集タンパク質は、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、高リン酸化タウ、ヘキサヌクレオチドリピート伸長Ｃ９ｏｒｆ７２、βアミロイド、αシヌクレイン、ポリグルタミンリピート伸長、ＦＵＳ、ｈｎＲＮＰ、ＡＴＸＮ２、またはプリオンタンパク質の任意の１つから選択されてよい。
適切には、本発明の方法において、細胞は、副腎、骨髄、脳、乳房、気管支、尾状核、小脳、大脳皮質、子宮頸部、子宮、結腸、子宮内膜、精巣上体、食道、卵管、胆嚢、心筋、海馬、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、鼻咽頭、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、胎盤、前立腺、直腸、唾液腺、精嚢、骨格筋、皮膚、小腸（十二指腸、空腸および回腸を含む）、平滑筋、脾臓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃腺、膀胱または膣のうちの任意の１つまたは複数から選択される細胞型であるまたは組織に由来してよい。適切には脳細胞は、大脳、小脳、間脳、および脳幹から選択される脳組織由来であってよい。適切には脳細胞は、ニューロン（感覚ニューロン、運動ニューロン、介在ニューロン、または脳ニューロンなど）、星状細胞、乏突起膠細胞、または小膠細胞から選択されてよい。
適切には上記細胞は、動物細胞（ヒト細胞など）であってよい。
適切には、上記細胞は、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、アレキサンダー病、アルパーズ・フッテンロッハー症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調型ニューロパチースペクトラム、運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、大動脈中膜アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＡＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、嗜銀顆粒病、毛細血管拡張性運動失調症、心房細動、常染色体優性高ＩｇＥ症候群、心房アミロイドーシス、ブルーム症候群、心臓血管疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、卒中、再狭窄、動脈硬化、白内障、脳アミロイドアンギオパチー、クリスチャンソン症候群、慢性外傷性脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コケイン症候群、先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、大脳皮質基底核変性症、クローン病、クッシング病、アミロイド苔癬、嚢胞性線維症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、透析アミロイドーシス、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、エンドトキシンショック、フィンランド型家族性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性英国型認知症（ＦＢＤ）、家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）、家族性認知症、フィブリノーゲンアミロイドーシス、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭葉変性症、緑内障、糖原病ＩＶ型（アンデルセン病）、グアドループパーキンソニズム、遺伝性格子状角膜変性、ハンチントン病、封入体筋炎／ミオパチー、炎症、炎症性腸疾患、虚血状態、虚血／再灌流障害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾および脳虚血、軽鎖または重鎖アミロイドーシス、ライソゾーム病、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチノーシス、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシドシアリドーシス、ゴーシェ病１、２または３型、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、αマンノシドーシス、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、βマンノシドーシス、マロトー・ラミー病、ＭＥＧＤＥＬ症候群（難聴、脳症およびリー様症候群を伴う３－メチルグルタコン酸尿症としても知られる）、異染性脳白質ジストロフィー、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）症候群、モルキオ症候群Ａ型、モルキオ症候群Ｂ型、ムコリピドーシスＩＩ型、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ミオクローヌスてんかん－ミオパチー－感覚性運動失調、ミトコンドリアミオパチー、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニーマン・ピック病Ａ、ＢまたはＣ型、神経原性筋力低下、ピアソン症候群、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッホ症候群Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ型、シンドラー病、シンドラー・神崎病、センガーズ症候群、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ウォルマン病、リゾチームアミロイドーシス、マロリー小体、甲状腺髄様癌、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経線維腫症、神経セロイドリポフスチン症、アミロイド産生性歯原性（ピンボルグ）腫瘍、グアム島パーキンソン病認知症、パーキンソン病、消化性潰瘍、ピック病、下垂体プロラクチノーマ、脳炎後パーキンソニズム、プリオン病（伝達性海綿状脳症）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性核上性麻痺、肺胞タンパク症、緑内障における網膜神経節細胞変性、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、精嚢アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、鎌状赤血球症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、脊髄小脳変性症、脊髄小脳変性症１型、脊髄小脳変性症２型、脊髄小脳変性症３型（マチャド・ジョセフ病）、脊髄小脳変性症６型、脊髄小脳変性症７型、脊髄小脳変性症８型、脊髄小脳変性症１７型を含む）、亜急性硬化性全脳炎、タウオパチー、ＩＩ型糖尿病、血管性認知症、ウェルナー症候群、アテローム性硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、良性限局性萎縮症、デュシェーヌ麻痺、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、クーゲルベルグ・ウェランダー症候群、ルー・ゲーリック病、壊死性腸炎、骨パジェット病（ＰＤＢ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、偽球麻痺、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、潰瘍性大腸炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）関連障害、またはウェルドニッヒ・ホフマン病、一過性虚血発作、虚血、脳内出血、老人性白内障、網膜虚血、網膜血管炎、ブラウン・ヴィアレット・ヴァンラーレ症候群、イールズ病、髄膜脳炎、外傷後ストレス障害、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性、Ｘ連鎖性球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、初老期認知症、抑うつ障害、側頭葉てんかん、レーベル遺伝性視神経萎縮症、脳血管障害、くも膜下出血、統合失調症、脱髄障害、およびペリチェウス・メルツバッハー病の任意の１つまたは複数から選択される疾患もしくは障害を有している、または上記疾患もしくは障害のリスクがある、または上記疾患もしくは障害を獲得するリスクがある。
本発明はまた、１）対象におけるＨＳＦ１活性化の増加により利益を享受する疾患もしくは障害を有する動物を処置すること；２）ＨＳＦ１活性化の増加により対象において疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防もしくは低減すること、および／または３）身体運動の後に動物における筋肥大を増加させること、もしくは筋萎縮を低減すること、における使用のための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む組成物）の治療有効量に関する。適切には、疾患または障害は、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、アルパーズ・フッテンロッハー症候群、アレキサンダー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調型ニューロパチースペクトラム、運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、大動脈中膜アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＡＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、嗜銀顆粒病、毛細血管拡張性運動失調症、心房細動、常染色体優性高ＩｇＥ症候群、心房アミロイドーシス、ブルーム症候群、心臓血管疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、卒中、再狭窄、動脈硬化、白内障、脳アミロイドアンギオパチー、クリスチャンソン症候群、慢性外傷性脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コケイン症候群、先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、大脳皮質基底核変性症、クローン病、クッシング病、アミロイド苔癬、嚢胞性線維症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、透析アミロイドーシス、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、エンドトキシンショック、フィンランド型家族性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性英国型認知症（ＦＢＤ）、家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）、家族性認知症、フィブリノーゲンアミロイドーシス、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭葉変性症、緑内障、糖原病ＩＶ型（アンデルセン病）、グアドループパーキンソニズム、遺伝性格子状角膜変性、ハンチントン病、封入体筋炎／ミオパチー、炎症、炎症性腸疾患、虚血状態、虚血／再灌流障害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾および脳虚血、軽鎖または重鎖アミロイドーシス、ライソゾーム病、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチノーシス、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシドシアリドーシス、ゴーシェ病１、２または３型、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、αマンノシドーシス、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、βマンノシドーシス、マロトー・ラミー病、ＭＥＧＤＥＬ症候群（難聴、脳症およびリー様症候群を伴う３－メチルグルタコン酸尿症としても知られる）、異染性脳白質ジストロフィー、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）症候群、モルキオ症候群Ａ型、モルキオ症候群Ｂ型、ムコリピドーシスＩＩ型、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ミオクローヌスてんかん－ミオパチー－感覚性運動失調、ミトコンドリアミオパチー、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニーマン・ピック病Ａ、ＢまたはＣ型、神経原性筋力低下、ピアソン症候群、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッホ症候群Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ型、シンドラー病、シンドラー・神崎病、センガーズ症候群、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ウォルマン病、リゾチームアミロイドーシス、マロリー小体、甲状腺髄様癌、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経線維腫症、神経セロイドリポフスチン症、アミロイド産生性歯原性（ピンボルグ）腫瘍、グアム島パーキンソン病認知症、パーキンソン病、消化性潰瘍、ピック病、下垂体プロラクチノーマ、脳炎後パーキンソニズム、プリオン病（伝達性海綿状脳症）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性核上性麻痺、肺胞タンパク症、緑内障における網膜神経節細胞変性、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、精嚢アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、鎌状赤血球症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、脊髄小脳変性症、脊髄小脳変性症１型、脊髄小脳変性症２型、脊髄小脳変性症３型（マチャド・ジョセフ病）、脊髄小脳変性症６型、脊髄小脳変性症７型、脊髄小脳変性症８型、脊髄小脳変性症１７型を含む）、亜急性硬化性全脳炎、タウオパチー、ＩＩ型糖尿病、血管性認知症、ウェルナー症候群、アテローム性硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、良性限局性萎縮症、デュシェーヌ麻痺、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、クーゲルベルグ・ウェランダー症候群、ルー・ゲーリック病、壊死性腸炎、骨パジェット病（ＰＤＢ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、偽球麻痺、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、潰瘍性大腸炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）関連障害、またはウェルドニッヒ・ホフマン病、一過性虚血発作、虚血、脳内出血、老人性白内障、網膜虚血、網膜血管炎、ブラウン・ヴィアレット・ヴァンラーレ症候群、イールズ病、髄膜脳炎、外傷後ストレス障害、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性、Ｘ連鎖性球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、初老期認知症、抑うつ障害、側頭葉てんかん、レーベル遺伝性視神経萎縮症、脳血管障害、くも膜下出血、統合失調症、脱髄障害、およびペリチェウス・メルツバッハー病の任意の１つまたは複数から選択されてよい。
適切には疾患または障害は、ライソゾーム病、封入体筋炎、脊髄小脳変性症、または球脊髄性筋萎縮症のうちの任意の１つまたは複数から選択されてよい。
適切にはライソゾーム病は、ニーマン・ピック病Ｃ型またはゴーシェ病から選択されてよい。
適切には疾患または障害は、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、脳鉄蓄積性神経変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、多発系統萎縮症、脳アミロイドアンギオパチー、血管性認知症、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クールー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、グアム島パーキンソン病認知症、筋強直性ジストロフィー、神経セロイドリポフスチン症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択されてよい。
適切には疾患または障害は、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、ミトコンドリアミオパチー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、嗜銀顆粒病、亜急性硬化性全脳炎、クリスチャンソン症候群、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、またはピック病の任意の１つまたは複数から選択されてよい。
適切には、対象または動物は、非ヒト動物またはヒトなどの哺乳動物であってよい。
本発明はさらに、細胞中のＮＲＦ２を活性化するため、または細胞中のＨＳＦ１とＮＲＦ２の両方を活性化するため、または細胞中の酸化ストレスを低減するための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（例えば、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール）のインビトロまたはエクスビボ使用を提供する。さらに本発明は、細胞中のＮＲＦ２を活性化する、または細胞中のＨＳＦ１とＮＲＦ２の両方を活性化する、または細胞中の酸化ストレスを低減するインビトロまたはエクスビボ法であって、細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（例えば、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール）の有効量と接触させるステップを含む、インビトロまたはエクスビボ法を提供する。適切にはＮＲＦ２の活性化は、ケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質からのＮＲＦ２の解離を含んでよい。
適切には、本発明の使用および／または方法において、細胞は、副腎、骨髄、脳、乳房、気管支、尾状核、小脳、大脳皮質、子宮頸部、子宮、結腸、子宮内膜、精巣上体、食道、卵管、胆嚢、心筋、海馬、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、鼻咽頭、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、胎盤、前立腺、直腸、唾液腺、精嚢、骨格筋、皮膚、小腸（十二指腸、空腸および回腸を含む）、平滑筋、脾臓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃腺、膀胱または膣の任意の１つまたは複数から選択される細胞型であるまたは組織由来であってよい。
適切には細胞は、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、ＡＬＳ、アルツハイマー病、嗜銀顆粒病、喘息、脳アミロイドアンギオパチー、脳虚血、クリスチャンソン症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体型認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、肺気腫、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、致死性家族性不眠症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、グアドループパーキンソニズム、ハンチントン病、クールー病、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経セロイドリポフスチン症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、グアム島パーキンソン病認知症、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、進行性核上性麻痺、肺線維症、敗血症、敗血症性ショック、亜急性硬化性全脳炎、血管性認知症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される疾患もしくは障害を有する動物、または上記疾患もしくは障害を獲得するリスクがある動物由来であってよい。
本発明はまた、１）ＮＲＦ２活性化の増加により利益を享受する、もしくはＨＳＦ１増加とＮＲＦ２増加の組み合わせにより利益を享受する、疾患もしくは障害を有する動物を処置すること；または２）ＮＲＦ２活性化を増加させることにより、もしくはＨＳＦ１とＮＲＦ２の両方の活性化を増加させることにより、動物における疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防もしくは低減すること、における使用のための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（または６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む組成物）の治療有効量に関する。適切には上記疾患または障害は、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、ＡＬＳ、アルツハイマー病、嗜銀顆粒病、喘息、脳アミロイドアンギオパチー、脳虚血、クリスチャンソン症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体型認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、肺気腫、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、致死性家族性不眠症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、グアドループパーキンソニズム、ハンチントン病、クールー病、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経セロイドリポフスチン症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、グアム島パーキンソン病認知症、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、進行性核上性麻痺、肺線維症、敗血症、敗血症性ショック、亜急性硬化性全脳炎、血管性認知症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択されてよい。
適切には上記動物は、非ヒト哺乳動物またはヒトなどの哺乳動物であってよい。
適切には、本発明の方法、組成物および／または第二の薬品の使用において、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールなど）は、０．１２ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与されてよく、または投与のために配合されてよい。適切には、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、１０～５０００ｍｇ／日の間の用量で投与されてよい。
適切には、本発明の方法、組成物および／または第二の薬品の使用において、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールなど）は、任意の適切な方法、例えば非経口、腸内、または局所として投与されてよく、または投与のために配合されてよい。
適切には、本発明の方法、組成物および／または第二の薬品の使用において、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール（（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールなど）は、経口、舌下、口腔、肺、鼻内、静脈内、筋肉内または皮下投与により投与されてよく、または投与のために配合されてよい。
本発明の別の実施形態は、ＣＭＡＰの降下を緩徐化するための、またはＣＭＡＰを改善するための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用を包含する。あるいは６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、ＣＭＡＰの降下を緩徐化すること、またはＣＭＡＰを改善することにおける使用のため、場合によりＣＭＡＰの降下を緩徐化すること、またはＣＭＡＰを改善することによる疾患または障害の処置における使用のためであってよい。
本発明の別の実施形態は、筋力を改善するための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用を包含する。あるいは６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、筋力を改善することにおける使用のため、場合により筋力を改善することによる疾患または障害の処置における使用のためであってよい。
本発明の別の実施形態は、前頭側頭型認知症の処置の間に体重を制御するための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用を包含する。あるいは６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、場合により前頭側頭型認知症の処置の間に、または前頭側頭型認知症を有する患者において、体重を制御することにおける使用のためであってよい。
一実施形態は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８の発現を増加させるための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用を包含する。あるいは６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８の発現を増加させることにおける使用のため、場合により熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８の発現を増加させることによる疾患または障害の処置における使用のためであってよい。
別の実施形態は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ１ａの発現を増加させるための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用を包含する。あるいは６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ１ａの発現を増加させることにおける使用のため、場合により熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ１ａの発現を増加させることによる疾患または障害の処置における使用のためであってよい。
さらに別の実施形態は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８またはＨｓｐａ１ａを増加させるための医薬品の調製のための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用を包含する。
別の実施形態は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８またはＨｓｐａ１ａを増加させるための経口投与される医薬品の調製のための、６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用を包含する。
実施例
本発明は、本明細書に記載された具体的実施形態により範囲を限定されるべきではない。事実、前述の記載および添付の図面から、本明細書に記載された改良に加えて本発明の様々な改良が、当業者に自明となろう。そのような改良は、追加の特許請求の範囲に含まれるものとする。
さらに、全ての値が近似であり説明のために提供されていることが、理解されなければならない。本明細書において引用および議論された全ての参考資料は、各参考資料が個別に参照により組み込まれるのと同程度に、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
中枢神経系においてＨＳＦ１調節遺伝子を誘導する（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの能力を、前臨床インビボモデルで評価した。
実施例１：皮下投与を介するインビボ薬物動態試験
方法論
野生型マウス（３匹／群）に、０、０．５、１．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール塩酸塩を７日間にわたり１日１回皮下投与した。１０ｍｇ／ｋｇ投与群の１匹には、実際には１日目に１５ｍｇ／ｋｇ投与した。投与溶液を調製するために、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールをビジュー（ｂｉｊｏｕｓ）の中に予め測り取り、ホイルの中で貯蔵した。各用量を、フィルター滅菌されたビヒクル（０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水、０．０５％（ｗ／ｖ）メタ重亜硫酸ナトリウム、および１％（ｗ／ｖ）アスコルビン酸、ｐＨ３．５）で毎日新たに作製した。組織を、予測されたピークｍＲＮＡ発現（最終投与の６時間後）および予測されたトラフ発現（最終投与の２４時間後）で収集した。組織回収の間、脊髄および皮質を各動物から収集した。ＲＮＡを直ちに、Ｒｎｅａｓｙ（登録商標）脂質組織ミニキットを用いて抽出した。ＲＮＡをＤＮａｓｅで処置し、ｃＤＮＡに変換した。遺伝子発現の測定は、ＨＳＦ１活性化により上方制御される、Ｐｇｃ１ａ、Ｄｎａｊｂ１、Ｈｓｐａ１ａを含んだ。遺伝子発現の測定は、ＮＲＦ２活性化により上方制御されるＧｃｌｍおよびＮｑｏ１を含んだ。
結果
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールによる遺伝子発現誘導の結果を、野生型マウスモデルで評価した。最終投与後６時間目では、Ｇａｐｄｈに比較して１０ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、２．２倍のＨｓｐａ１ａ遺伝子誘導および１．３倍のＤｎａｊｂ１遺伝子誘導を呈した。５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの反復投与もまた、１．８倍のＰｇｃ１ａ遺伝子誘導を与えた。最終投与後２４時間目では、Ｇａｐｄｈに比較して５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、２．３倍のＨｓｐａ１ａ遺伝子誘導および１．７倍のＰｇｃ１ａ遺伝子誘導を呈した。
最終投与後６時間目では、Ａｃｔｂに比較して１０ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、２．０倍のＨｓｐａ１ａ遺伝子誘導および１．５倍のＰｇｃ１ａ遺伝子誘導を示した。最終投与後２４時間目では、Ａｃｔｂに比較して１．５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、２．３倍のＨｓｐａ１ａ遺伝子誘導および１．７倍のＰｇｃ１ａ遺伝子誘導を呈した。
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールによるＨｓｐａ１ａおよびＤｎａｊｂ１遺伝子誘導の結果は、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが０．５ｍｇ／ｋｇ以上で、マウスにおいてＨＳＦ１調節遺伝子を活性化し得ることを示した（図１および２）。
ＮＲＦ２活性化により調節されるＧｃｌｍおよびＮｑｏ１を含む遺伝子発現もまた、図１および２に示される通り測定した。最終投与後６時間目では、Ｇａｐｄｈに比較して５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、１．５倍のＧｃｌｍ遺伝子誘導を呈した。最終投与後２４時間目では、Ｇａｐｄｈに比較して５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、１．５倍のＧｃｌｍ遺伝子誘導および１．３倍のＮｑｏ１遺伝子誘導を呈した。
最終投与後６時間目では、Ａｃｔｂに比較して１０ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、１．４倍のＧｃｌｍ遺伝子誘導を示した。最終投与後２４時間目では、Ａｃｔｂに比較して１０ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、１．２倍のＧｃｌｍ遺伝子誘導および１．４倍の１．４遺伝子誘導を呈した。
実施例２：皮下投与を介するインビボ薬物動態試験
方法論
野生型マウス（３匹／群）に、０、０．５、１．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール塩酸塩を７日間にわたり１日１回皮下投与した。１０ｍｇ／ｋｇ投与群の１匹は、実際には１日目に１５ｍｇ／ｋｇ投与した。投与溶液を調製するために、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールをビジューの中に予め測り取り、ホイルの中で貯蔵した。各用量を、フィルター滅菌されたビヒクル（０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水、０．０５％（ｗ／ｖ）メタ重亜硫酸ナトリウム、および１％（ｗ／ｖ）アスコルビン酸、ｐＨ３．５）で毎日新たに作製した。組織を、予測されたピークｍＲＮＡ発現（最終投与の６時間後）および予測されたトラフ発現（最終投与の２４時間後）に収集した。組織収集の間、脊髄および皮質を各動物から収集した。ＲＮＡを直ちに、Ｒｎｅａｓｙ（登録商標）脂質組織ミニキットを用いて抽出した。ＲＮＡをＤＮａｓｅで処置し、ｃＤＮＡに変換した。遺伝子発現の測定は、ＨＳＦ１活性化により上方制御される、Ｈｓｐａ１ａ、Ｈｓｐａ８、Ｄｌｇ４、Ｓｙｎ１およびＤｎａｊｂ１を含んだ。遺伝子発現の測定は、ＮＲＦ２活性化により上方制御されるＧｃｌｍ、Ｈｍｏｘ１、Ｎｑｏ１およびＰｇｃ１ａを含んだ。
結果
（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールによる遺伝子発現誘導の結果を、野生型マウスモデルで評価した。
最終投与後６時間目では、Ｇａｐｄｈに比較して５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、図３に示される通り、１．８４倍のＨｓｐａ１ａ遺伝子誘導、１．５６倍のＨｓｐａ８遺伝子誘導、１．４６倍のＤｌｇ４遺伝子誘導、１．６８倍のＳｙｎ１遺伝子誘導、および１．３１倍のＤｎａｊｂａ遺伝子誘導を呈した。
最終投与後２４時間目では、Ｇａｐｄｈに比較して５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、図４に示される通り、２．２５倍のＨｓｐａ１ａ遺伝子誘導、２．６２倍のＨｓｐａ８遺伝子誘導、０．９０倍のＤｌｇ４遺伝子誘導、１．４７倍のＳｙｎ１遺伝子誘導、および１．１７倍のＤｎａｊｂａ遺伝子誘導を呈した。
ＮＲＦ２活性化により調節されたＧｃｌｍおよびＮｑｏ１を含む遺伝子発現もまた、図３および４に示される通り測定した。
最終投与後６時間目では、Ｇａｐｄｈに比較して５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、図３に示される通り、１．５１倍のＧｃｌｍ遺伝子誘導、２．０２倍のＨｍｏｘ１遺伝子誘導、１．０４倍のＮｑｏ１遺伝子誘導、１．７１倍のＰｇｃ１ａ遺伝子誘導、および２．３９倍のＮｒｆ１遺伝子誘導を呈した。
最終投与後２４時間目では、Ｇａｐｄｈに比較して５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、図４に示される通り、１．４５倍のＧｃｌｍ遺伝子誘導、２．１１倍のＨｍｏｘ１遺伝子誘導、１．３２倍のＮｑｏ１遺伝子誘導、１．７０倍のＰｇｃ１ａ遺伝子誘導および１．５８倍のＮｒｆ１遺伝子誘導を呈した。
遺伝子誘導の結果は、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが０．５ｍｇ／ｋｇ以上で、マウスにおいてＨＳＦ１調節遺伝子を活性化し得ることを示した。
実施例３：経口投与を介するインビボ薬物動態試験
インビボ試験および組織プロセシング
野生型マウスに、２５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを４日間にわたり１日１回経口投与した。
合計３６匹のマウスを、無作為に１２群に分別した。各群は、マウス３匹を有した。連日４日にわたり１日１回の（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの経口投与の後、各群のマウスの脳を個別に、最後の経口投与の０、５、１５、３０分、１、２、３、４、８、１２、２４および４８時間後のタイムポイントに採取した。各時間群における各マウスからの全脳の４分の１で、リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）分析を実施した。ＲＮＡ抽出の前に、脳組織を液体窒素中で直ちに凍結し、さらなる使用まで－８０℃に移した。
ＲＴ－ｑＰＣＲ
３６の凍結脳試料からの総ＲＮＡを、製造業者の使用説明書に従いＴｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州カールズバッド所在、１５５９６０１８）を用いて抽出した。抽出後に、総ＲＮＡの完全性を、臭化エチジウムで染色する１％アガロースゲルおよびＮａｎｏｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、米国）によりチェックした。その後、総ＲＮＡ ２μｇを、ｇＤＮＡ除去（ＮＥＢ、Ｍ０３０３Ｓ）してＭ－ＭＬＶ逆転写酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２８０２５－０１３）による逆転写に用いた。ｑＲＴ－ＰＣＲ分析を、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）４８０ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ（４８８７３０１００１、Ｒｏｃｈｅ、スイス バーゼル所在）およびＲｏｃｈｅ ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０（Ｒｏｃｈｅ）を用いて実施した。三重測定実験からのデータを統計解析に供し、標的遺伝子をアクチンベータ（Ａｃｔｂ）ｍＲＮＡのレベルに対して標準化した。プライマーを以下に列挙する。
Figure 2022512765000003
結果
試験化合物は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８およびＨｓｐａ１ａの遺伝子発現を増加させる。
熱ショック遺伝子を活性化する試験化合物の能力を評価するために、ＲＴ－ＰＣＲを実施して、脳試料中のＨｓｐａ８およびＨｓｐａ１ａのｍＲＮＡ発現を検出した。本発明者らの結果は、Ｈｓｐａ８のｍＲＮＡ発現レベルが群１に比較して群１０および１１でわずかな上昇を呈したことを示す（表１）。同様に、Ｈｓｐａ１ａのｍＲＮＡレベルは、群９でピークに達して、群１に比較して群９および１０で有意な上昇を示した（表１、図５および６）。
Figure 2022512765000004
実施例４：ＴＤＰ－４３Ｑ３３１Ｋマウスモデルにおけるインビボ薬理学的試験
Ｔｇ（Ｐｒｎｐ－ＴＡＲＤＢＰ＊Ｑ３３１Ｋ）１０３Ｄｗｃ（ＴＤＰ－４３Ｑ３３１Ｋとしても知られる）トランスジェニックマウスは、マウスプリオンタンパク質プロモーターにより脳および脊髄に向けられるＡＬＳ関連Ｑ３３１Ｋ変異（ｈｕＴＤＰ－４３＊Ｑ３３１Ｋ）をもつ、ｍｙｃ標識されたヒトＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質の発現を有する。ＴＤＰ－４３Ｑ３３１Ｋトランスジェニックマウスは、神経変性障害である筋萎縮性側索硬化症において運動機能障害を試験する上で有用であり得る。ＴＤＰ－４３Ｑ３３１Ｋマウスモデルを最初に、Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国）（管理番号：０１７９３３）から持ち込み、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅにて特徴づけた。マウスを含む実験は全て、動物の（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ １９８６に従って実行し、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ Ｓｕｂ－Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより、かつＵＫ Ａｎｉｍａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（英国ロンドン所在）により認可された。
マウスの生物集団を、科学的手順で用いられる動物の飼育およびケアのためのＨｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ実務規定に従い、実験のために従来動物施設へ移動させる前に特定病原体不在（ＳＰＦ）環境で保持した。
試験計画
このインビボ薬理学的試験を、ＴＤＰ－４３Ｑ３３１Ｋマウスモデルにおける運動および認知低下の進行に及ぼす（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効性をテストするように設計した。加えて、組織を、Ｎｒｆ２およびＨＳＦ１標的遺伝子の標的エンゲージメント（遺伝子発現）分析のために、実験の終了時に収集した。
トランスジェニックの雌動物を、ジェノタイピングの後に無作為に３つの異なる投与群：１日１回のビヒクル、１日２回の２．５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール、および１日１回の５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール、にブロックランダム化した。用量を、過去の内部試験の結果に基づいて選択した。動物を、投与前に１日１回計量し、１０ｍｌ／ｋｇで、５ｍｇ／ｋｇ用量の場合０．５ｍｇ／ｍｌの（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの溶液を、および２．５ｍｇ／ｋｇ用量の場合０．２５ｍｇ／ｍｌの溶液を皮下投与した。動物を１日２回投与する場合、投与は、少なくとも６時間の間隔をおき、投与溶液は、同日の２回目の投与用に新たに作製した。
試験は、２つの主要なマウスコホートで設計した。１つのコホートは、２５日齢から６ヶ月齢まで投与され、マウスは、試験の全期間で行動テストを受け、１４匹／群を構成した。他のサテライトコホートは、２５日齢から３ヶ月齢まで投与され、行動テストを受けず、標的エンゲージメントおよび組織学的評価のために６匹／群を構成した。実験の間に実行された行動テストは、加速ロータロッドテスト、歩行解析、および連記生理学的検査であった。
計量
動物を、投与容量を計算するために投与前に連日計量した。１日２回投与された動物は、２回目の投与では午前の体重を利用した。
３ヶ月コホートでは、ビヒクル投与群に比較して（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群のどちらの群の間にも体重の有意差はなかった（図７）。
６ヶ月コホートでは、１２１日齢から試験終了時まで、ビヒクル投与群に比較した場合２．５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群の体重に有意な減少があった（図７）。
加速ロータロッドテスト
マウスを、４０日齢から試験終了時まで週に１回、加速ロータロッド（Ｊｏｎｅｓ ＆ Ｒｏｂｅｒｔｓ ｆｏｒ ｍｉｃｅ、ｍｏｄｅｌ ７６５０）でテストした。ロータロッドは、３００秒の経過時間に４ｒｐｍから４０ｒｐｍに加速する。マウスをロータロッドに置き、ロータロッドから落下するまでにかかった時間（落下潜時）を、記録する。各テスト日に、各マウスを、トライアル間に小休止を設けながらロータロッドで２回テストし、２回のトライアルからの最良の結果を記録する。ロータロッドテストを、各週の同じ時刻（午後）に実行した。
最初のロータロッドテストの前に、マウスを２回のトライアルそれぞれにつき連続３日間、ロータロッドで訓練した。これらの結果を記録したが、データ解析には利用しなかった。
ロータロッドの成績は、ＴＤＰ－４３Ｑ３３１Ｋマウスモデルにおいて一貫して経時的に低下する。１つのタイムポイント（１９週齢）で、ビヒクル投与群に比較した場合５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群において、ロータロッドの成績が有意に上昇した。ロータロッドの成績の上昇は、協調および運動機能の改善を示す（図８）。
Ｃａｔｗａｌｋ歩行解析
歩行解析を、Ｃａｔｗａｌｋ ｇａｉｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｙｓｔｅｍ ７．１（Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｂ．Ｖ．、オランダ）を用いて３ヶ月齢および６ヶ月齢で実施し、Ｃａｔｗａｌｋ ｓｏｆｔｗａｒｅ７．１を用いて解析した。このソフトウエアは、歩長、支持基底面（ＢＯＳ）および遊脚時間に加え、ステップパターンおよび２、３または４足で費やした時間の割合％などの多くの異なる歩行パラメータを計算した。
テストの当日、マウスをガラスのランウェイ上に置き、前後に自由に走行させた。およそ６回の一貫した直線走行を、各マウスについてカメラにより記録した。総走行時間が最も近い３回の最良走行を、各マウスについて解析用に選択した。これらの３回の走行について、足跡を、ソフトウエアを用いて連続フレームに表示し、その後、走行それぞれについて複数の歩行パラメータを解析した。Ｅｘｅｌを利用して、マウスごとに走行全３回の平均を計算した後、歩行パラメータそれぞれについて群あたりの平均を計算した。
歩行解析を、群およびタイムポイントあたり８匹で３ヶ月齢および６ヶ月齢の両方でＣａｔｗａｌｋ ｓｙｓｔｅｍ（Ｎｏｌｄｕｓ）を用いて実施した。このモデルでは伝統的に、支持基底面は、図９～１３に示されるように、齢に応じて増加し、この系統で記載される動揺性歩行または「遊泳（ｓｗｉｍｍｉｎｇ）」歩行を表した。（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールは、この遊泳歩行を制限しなかった。ビヒクル処置マウスは、対角の足で費やした時間量の減少、および３または４足で費やした時間の割合％の増加を示し、不安定な歩行を示した。逆のことが２．５および５ｍｇ／ｋｇの両方の投与群で当てはまるが、これらの歩行パラメータは、３ヶ月～６ヶ月で相対的に安定である。
電気生理学的検査（ＣＭＡＰおよび反復刺激）
複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）および反復刺激の電気生理学的評価を、６週齢、３ヶ月齢および６ヶ月齢で実施した。
マウスを、イソフルランガスを用いて麻酔し、その後、実験持続期間の間ノーズコーンを用いて麻酔ガス下で保持した。体温を、温熱パッドで維持した。環状電極の皮膚接触を可能にするために、左下肢の体毛を、電気レザーを用い、続いて除毛クリームを用いて除去した。環状電極を導電性ペーストで覆い、剃毛した肢のかかとおよび大腿部の周りに配置した。環を、皮膚と電極の間に空隙がないように、しかし血流が変わるほどきつくないように、締めた。接地電極を、尾底部に配置し、刺激電極を、坐骨神経にできるだけ近い脚のより高い部分に配置した。
ＣＭＡＰを、持続時間０ｍｓの電波を坐骨結節にパルスすることにより獲得した。電極の位置を、パルスの結果を視覚化することにより電極が正しく配置されたことを確認するために、最終パルスの前にテストした。刺激電流をその後、ＣＭＡＰのさらなる増加が見られなくなるまで増加させた。
反復刺激を、ＣＭＡＰを計算した後に実行した。電極を、刺激電極を通して１０Ｈｚでの１０回のパルスを送りながら安定に保持した。１０回の刺激のそれぞれが、刺激の振幅およびエリアを生成した。データを、最初の刺激が１００％であるように標準化した。
６週齢では、ＣＭＡＰに比較した場合異なる投与群間の有意差はない。この平均は、この齢でのこの疾患モデルにおける過去の実験と類似している。３ヶ月齢では、ビヒクル投与群に比較した場合５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群に有意な減少がある。６ヶ月齢では、ビヒクル投与動物に比較した場合両方の（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群に有意な増加がある（図１４）。
異なる対象間の変動を考慮して、６ヶ月の相対的ＣＭＡＰ値もまた、個々の動物のＣＭＡＰ値に基づいて計算した（図１５）。２．５および５ｍｇ／ｋｇの両投与群は、ビヒクル群に比較して相対的ＣＭＡＰの有意な改善を示し、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールによる電気生理学的検査項目の改善を示した。
反復刺激を、最初の刺激に対する割合％としてプロットして、複数の刺激への応答減少を示す。ＴＤＰ－４３Ｑ３３１Ｋモデルでは、３および６ヶ月齢での１０回の刺激への応答減少が、観察された。６週齢では、最終刺激の時点でビヒクル投与マウスに比較した場合１日２回２．５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群の間に有意差があり、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与マウスは、最初の刺激からより大きな応答減少を有する。反復刺激は６週においては、この年齢でのマウスおよびその筋肉が小さなサイズであるため困難であり、そのため、通常この疾患モデルでそれほど早く差を認めないので、このことが、上記の差の主要因かもしれない。３ヶ月での投与群の間に反復刺激の有意差はなく、６週に比較した場合３ヶ月では刺激へのより大きな応答減少がある。刺激回数５および７での６ヶ月齢では、ビヒクル投与群に比較した場合２．５ｍｇ／ｋｇ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオール投与群で有意な応答増加がある（図１６および１７）。
組織の収集
組織を、最後の午前投与後２４時間目に収集した。組織収集時に、全動物にペントバルビタール（ＪＭＬ、Ｍ０４２）の腹腔内注射を過量投与した（２．５ｍｇ／ｋｇ）。６ヶ月コホート（ｎ＝１４）では、７匹／群を灌流して、組織学的検査用に組織を固定した。これらの動物では、動物が足の反射を喪失したら、胸腔を開大し、ＰＢＳ １０ｍｌを、続いて４％ＰＦＡ １０ｍｌを心臓から灌流した。脳および脊髄を摘出し、４％ＰＦＡ中に一晩貯蔵した後、ＰＢＳに交換した。脊髄の腰椎部分を切開し、包埋した。残りの7匹／群については、動物が足の反射を喪失したら、血液を心穿刺術により抽出した。血液を収集し、ＲＮＡＬａｔｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）１ｍｌ中で貯蔵した。脊髄を取り出し、脊髄の上部をタンパク質分析用に液体窒素で急速冷凍し、下部脊髄をＲＮＡＬａｔｅｒ中に貯蔵し、－２０℃で貯蔵した。皮質を取り出し、４部に切開し、前左部分をＲＮＡＬａｔｅｒ中に貯蔵し、他の３部を液体窒素で急速冷凍した。
３ヶ月コホートでは、組織を６ヶ月コホートの急速冷凍組織と類似の方法で収集したが、組織を、６ヶ月コホートではＲＮＡＬａｔｅｒ中で貯蔵し、３ヶ月コホートでは直後にＲＮＡ抽出用にプロセシングした。
ＲＮＡ抽出
ＲＮＡを、製造業者のプロトコルに従いＲＮｅａｓｙ脂質組織ミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、７４８０４）を用いて下部脊髄および皮質から抽出した。手短に述べると、組織を、ドラフトチャンバー中でハンドヘルドホモジナイザーを用いて、少量（１５０μｌ）のＱＩＡｚｏｌ中でホモジナイズした。ホモジナイズされたら、ＱＩＡｚｏｌの全容量を１ｍｌに増加させた。試料を室温で５分間インキュベートし、その後、クロロホルム（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ）２００μｌを添加し、試料を力強く１５秒間振とうした。混合した試料をその後、室温で３分間インキュベートし、その後、ベンチトップ型マイクロ遠心機において４℃および１２，０００ｇで１５分間遠心分離した。
試料の上部水相を新しい標識チューブに移し、７０％エタノール１容量を添加した。試料をボルテックス処理し、試料７００μｌを２ｍｌ回収管に取り付けられたＲＮｅａｓｙミニスピンカラムに移した。試料を室温および１３，０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離し、フロースルーを廃棄した。残りの試料をスピンカラムに添加し、試料を再度スピンし、フロースルーを廃棄した。ＲＷ１緩衝液 ７００μｌ容量をこのスピンカラムに添加し、これらを１３，０００ｒｐｍで１５秒間スピンした。フロースルーを廃棄した。ＲＰＥ緩衝液 ５００μｌをカラムに添加し、これをスピンし、フロースルーを廃棄した。ＲＰＥ緩衝液のさらなる５００μｌをカラムに添加し、試料を１３，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。膜をさらに乾燥させるために、スピンカラムを新しい２ｍｌ試験管内に入れ、最高速度で１分間遠心分離した。最後に、カラムを新しい１．５ｍｌ試験管内に入れ、ＲＮｅａｓｙ不含の水３０μｌを添加した。これらを１３，０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、フロースルーを貯蔵した。
ＲＮＡの定量
抽出後に直接、ＲＮＡを、Ｎａｎｏｄｒｏｐ ＮＤ－１０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、分光光度法により定量し純度をチェックした。総ＲＮＡ濃度ならびに、Ａ２６０／２８０およびＡ２６０／２３０比を計測して、試料の純度をチェックした。
ｃＤＮＡ合成
ｃＤＮＡの合成およびｑＰＣＲプロトコル全体で用いられた水は全て、ＤＥＰＣ処置水であった。これは、ＤＥＰＣ（ＢｉｏＣｈｅｍｉｃａ）１ｍｌをＭＱ水 １Ｌに添加し、オートクレーブにかけることにより作製された。
ｃＤＮＡを、以下の方法を利用してＲＮＡから合成した。最初に、あらゆる潜在的ＤＮＡを、ＲＮａｓｅ－ｆｒｅｅ ＤＮａｓｅおよびＤＮａｓｅ緩衝液（Ｒｏｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、０４７１６７２８００１）を用いて、試料から消化した。ＤＮａｓｅ １μｌ容量および１０×ＤＮａｓｅ緩衝液１μｌを、ＲＮＡ試料 ２０００ｎｇに添加した（総容量１０μｌ）。これをその後、３７℃で１０分間インキュベートした。ＤＮａｓｅを、２５ｍＭの滅菌ＤＥＰＣ処置ＥＤＴＡ（Ａｍｅｒｅｓｃｏ）１μｌを用い、７５℃で１０分間インキュベートして不活性化した。
ＤＮ６（ランダムヘキサマープライマー、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）１μｌ容量およびデオキシリボヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ、Ｂｉｏｌｉｎｅ、Ｂｉｏ－３９０５３）１μｌを各反応物に添加し、これらを７５℃で５分間インキュベートして、ＲＮＡを変性させた。試料を直ちに氷上に配置してＲＮＡのリフォールディングを予防し、ＤＴＴ ２μｌ、５×緩衝液４μｌ、およびリバーストランスクリプターゼ（ＲＴ）酵素 １μｌを全ての試験管に添加した（全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２８０２５－１３）。これらを、ＰＣＲ機器（Ｇ－ｓｔｏｒｍ）に入れ、以下のプロトコルで運転した：２５℃で１０分間、４２℃で１時間、８５℃で５分間、その後１０℃で保持。プロトコルが終了したら、ＤＥＰＣ Ｈ２Ｏ ４０μｌを添加し、試料を手短にボルテックス処理し、ｃＤＮＡを－２０℃で貯蔵した。
ｑＰＣＲ
プライマー（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＤＥＰＣ Ｈ２Ｏを用いて１００μＭに希釈した。プライマーをさらに希釈して、各標的に最適化された濃度のフォワードおよびリバースプライマーの両方を含有する混合物を作製した。
ｑＰＣＲ実験は全て、９６ウェルｑＰＣＲプレート（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＭＬＬ９６５１）と光学ストリップリッド（ｏｐｔｉｃａｌ ｓｔｒｉｐ ｌｉｄｓ）（Ｂｉｏ－Ｒａｓ、ＴＣＳ０８０３）、または３８４ウェルプレート（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ＨＳＰ３８６５）と透明のプレートシールを用いて実行した。
サイクル閾値（ｃＴ）の値、増幅曲線および溶融ピークを解析し、ＣＦＸ Ｍａｅｓｔｒｏソフトウエア（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて抽出し、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７を用いてさらに解析した。相対的ｍＲＮＡレベルを、ΔΔＣＴ法を利用する内部対照に対する標準化およびビヒクル試料に対する標準化により検出した。
３ヶ月目に、マウスからの皮質試料（Ｇａｐｄｈに標準化、ｎ＝６）は、ビヒクル投与群に比較して、５ｍｇ／ｋｇ投与群でＨｓｐａ１ａ、Ｎｑｏ１、Ｓｑｓｔｍ１およびＧＳＲの有意な上方制御を示した。Ｎｑｏ１、Ｏｓｇｉｎ１およびＧＳＲの上方制御は、２．５ｍｇ／ｋｇ投与群でも観察された（図１８）。
６ヶ月目で、マウスからの皮質試料（Ｇａｐｄｈに標準化、ｎ＝７）は、２．５ｍｇ／ｋｇの１日２回および５ｍｇ／ｋｇの１日１回の用量レベルでＨｓｐａ１ａの有意な上方制御を示した（図１９）。
実施例５：インビトロ薬理学的試験におけるタンパク質分析
神経変性のインビトロモデリングは、過去１０年間に、主に人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）および人工神経前駆細胞（ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ）（ｉＮＰＣ）への成人ヒト線維芽細胞のリプログラミングにより、見事な発展を遂げた。これは、ＡＬＳの研究分野において、家族性および孤発性疾患をインビトロでモデリングする機会を与えた。
ＡＬＳ患者の検死脊髄から採取されたＮＰＣは既に、運動ニューロン、星状細胞および乏突起膠細胞へとうまく分化されている。この方法を用いて星状細胞を導くこと（ｄｅｒｉｖｉｎｇ）は、主要なエピジェネティック変化の誘導を回避する。しかし検死試料の利用可能性は、限定的である。加えて、ヒト由来ｉＰＳＣから星状細胞をリプログラミングすることの欠点として、時間のかかるプロトコルであること、ならびに星状細胞の成熟時間が複雑で高度に可変的であることが挙げられる。
それゆえ、ｉＰＳＣ供給源に対する有望な代替物は、免疫的に一致する宿主からの星状細胞への線維芽細胞の直接リプログラミングである。ｉＰＳＣを生成する代わりに、直接的なリプログラミングは、成体体細胞を別の細胞型に変換する細胞系列転写因子の使用を含む。この技術は、コリン作動性、ドーパミン作動性および運動ニューロンなどの亜種神経細胞系列を生成するために用いられてきた。直接的リプログラミング技術を用いて、ＡＬＳ患者の線維芽細胞から星状細胞を導き、ＡＬＳ患者からトリポテント（ｔｒｉｐｏｔｅｎｔ）ｉＮＰＣを導き、対照を一月以内に生成した。これらの細胞が、星状細胞に分化すると、それらは、共生培養では運動ニューロンに対して剖検由来の星状細胞と類似の毒性を示し、それらを薬物スクリーニングの開発における有用なツールにした。
方法論
誘導されたＮＰＣを、過去に報告されたアプローチ（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ ＰＮＡＳ，２００１．１０８（１９），７８３８－７８４３；Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１４．１１１（２）、８２９－８３２）を利用して、ＡＬＳと診断された患者および年齢が一致する健常対照からの成人線維芽細胞から生成した。誘導されたＮＰＣを、３日目に培地交換して合計7日間誘導された星状細胞（ｉＡｓｔｒｏｃｙｔｅｓ）培地中で前駆体を培養することにより、ｉＡｓｔｒｏｃｔｅｓに分化させる。
ヒトドナー由来の誘導された星状細胞を０．１％ＤＭＳＯ、１０μＭ （６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールまたは１０μＭリルゾールで４８時間処置した後、収集した。細胞を１０ｃｍディッシュから剥離し、細胞ペレットを氷冷ＩＰ溶解緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、プロテアーゼインヒビターカクテル、ｐＨ８．０）中で１５分間溶解し、２５ゲージ針およびシリンジを用いてさらにホモジナイズした。タンパク質試料をＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離し、その後、半乾燥物をニトロセルロース膜上に移した。膜を抗ＮＱＯ１－１：１０００（５％乳／ＴＢＳＴ）；ウサギ；ａｂｃａｍ；ａｂ３４１７３を４℃で一晩ブロットし、抗ベータアクチン－１：５，０００（５％乳／ＴＢＳＴ）；マウス；ａｂｃａｍ；ａｂ６２７６クローンＡＣ－１５を４℃で一晩ブロットした。
ウェスタンブロット分析
ウェスタンブロット分析のタンパク質定量データは、（６ａＳ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールがヒトｉＡｓｔｒｏｃｙｔｅｓ中の１０μＭでの４８時間処置後に有意なＮＱＯ１増加を誘導することを実証した。図２０に示される通り、ヒトｉＡｓｔｒｏｃｙｔｅｓを、健常個体（ＣＴＲ、ｎ＝３）、Ｃ９ｏｒｆ７２変異を有する患者（Ｃ９ｏｒｆ７２、ｎ＝３）；孤発性ＡＬＳ患者（ｓＡＬＳ、ｎ＝３）およびＳＯＤ１変異を有する患者（ＳＯＤ１、ｎ＝３）から導いた。

Claims (74)

  1. 細胞中のＨＳＦ１を活性化する方法であって、前記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法。
  2. 細胞中のＨＳＦ１によりトランス活性化される遺伝子の転写を増加させる方法であって、前記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法。
  3. 細胞中のタンパク質シャペロンおよび／またはコシャペロンのレベルを上昇させる方法であって、前記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法。
  4. 前記タンパク質シャペロンおよび／またはコシャペロンが、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０（システインストリングタンパク質アルファ、オーキシリンを含む）、ＨＳＰＡ８（ＨＳＣ７０）、ＨＳＰＢ８、またはＢＡＧ３の任意の１つまたは複数から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 細胞中のタンパク質ミスフォールディング、ミスフォールドしたタンパク質の蓄積、または凝集したタンパク質を低減する方法であって、前記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法。
  6. 前記ミスフォールドしたタンパク質または凝集したタンパク質が、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、高リン酸化タウ、ヘキサヌクレオチドリピート伸長Ｃ９ｏｒｆ７２、βアミロイド、αシヌクレイン、ポリグルタミンリピート伸長、ＦＵＳ、ｈｎＲＮＰ、ＡＴＸＮ２、またはプリオンタンパク質の任意の１つから選択されるミスフォールドしたまたは凝集したタンパク質である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記細胞が、副腎、骨髄、脳、乳房、気管支、尾状核、小脳、大脳皮質、子宮頸部、子宮、結腸、子宮内膜、精巣上体、食道、卵管、胆嚢、心筋、海馬、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、鼻咽頭、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、胎盤、前立腺、直腸、唾液腺、精嚢、骨格筋、皮膚、小腸（十二指腸、空腸および回腸を含む）、平滑筋、脾臓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃腺、膀胱または膣の任意の１つまたは複数から選択される細胞型であるまたは組織に由来する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記脳細胞が、大脳、小脳、間脳、または脳幹から選択される脳組織に由来する、請求項７に記載の方法。
  9. 前記脳細胞が、ニューロン、星状細胞、乏突起膠細胞、または小膠細胞から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ニューロンが、感覚ニューロン、運動ニューロン、介在ニューロン、または脳ニューロンである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記細胞が、動物細胞である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記細胞が、ヒト細胞である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記細胞が、インビトロである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記細胞が、エクスビボである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記細胞が、インビボである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記細胞が、疾患もしくは障害を有するまたは前記疾患もしくは障害のリスクがある、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記細胞が、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、アレキサンダー病、アルパーズ・フッテンロッハー症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調型ニューロパチースペクトラム、運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、大動脈中膜アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＡＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、嗜銀顆粒病、毛細血管拡張性運動失調症、心房細動、常染色体優性高ＩｇＥ症候群、心房アミロイドーシス、ブルーム症候群、心臓血管疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、卒中、再狭窄、動脈硬化、白内障、脳アミロイドアンギオパチー、クリスチャンソン症候群、慢性外傷性脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コケイン症候群、先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、大脳皮質基底核変性症、クローン病、クッシング病、アミロイド苔癬、嚢胞性線維症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、透析アミロイドーシス、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、エンドトキシンショック、フィンランド型家族性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性英国型認知症（ＦＢＤ）、家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）、家族性認知症、フィブリノーゲンアミロイドーシス、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭葉変性症、緑内障、糖原病ＩＶ型（アンデルセン病）、グアドループパーキンソニズム、遺伝性格子状角膜変性、ハンチントン病、封入体筋炎／ミオパチー、炎症、炎症性腸疾患、虚血状態、虚血／再灌流障害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾および脳虚血、軽鎖または重鎖アミロイドーシス、ライソゾーム病、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチノーシス、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシドシアリドーシス、ゴーシェ病１、２または３型、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、αマンノシドーシス、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、βマンノシドーシス、マロトー・ラミー病、ＭＥＧＤＥＬ症候群（難聴、脳症およびリー様症候群を伴う３－メチルグルタコン酸尿症としても知られる）、異染性脳白質ジストロフィー、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）症候群、モルキオ症候群Ａ型、モルキオ症候群Ｂ型、ムコリピドーシスＩＩ型、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ミオクローヌスてんかん－ミオパチー－感覚性運動失調、ミトコンドリアミオパチー、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニーマン・ピック病Ａ、ＢまたはＣ型、神経原性筋力低下、ピアソン症候群、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッホ症候群Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ型、シンドラー病、シンドラー・神崎病、センガーズ症候群、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ウォルマン病、リゾチームアミロイドーシス、マロリー小体、甲状腺髄様癌、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経線維腫症、神経セロイドリポフスチン症、アミロイド産生性歯原性（ピンボルグ）腫瘍、グアム島パーキンソン病認知症、パーキンソン病、消化性潰瘍、ピック病、下垂体プロラクチノーマ、脳炎後パーキンソニズム、プリオン病（伝達性海綿状脳症）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性核上性麻痺、肺胞タンパク症、緑内障における網膜神経節細胞変性、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、精嚢アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、鎌状赤血球症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、脊髄小脳変性症、脊髄小脳変性症１型、脊髄小脳変性症２型、脊髄小脳変性症３型（マチャド・ジョセフ病）、脊髄小脳変性症６型、脊髄小脳変性症７型、脊髄小脳変性症８型、脊髄小脳変性症１７型を含む）、亜急性硬化性全脳炎、タウオパチー、ＩＩ型糖尿病、血管性認知症、ウェルナー症候群、アテローム性硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、良性限局性萎縮症、デュシェーヌ麻痺、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、クーゲルベルグ・ウェランダー症候群、ルー・ゲーリック病、壊死性腸炎、骨パジェット病（ＰＤＢ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、偽球麻痺、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、潰瘍性大腸炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）関連障害、またはウェルドニッヒ・ホフマン病、一過性虚血発作、虚血、脳内出血、老人性白内障、網膜虚血、網膜血管炎、ブラウン・ヴィアレット・ヴァンラーレ（Ｂｒｏｗｎ－Ｖｉａｌｅｔｔｏ－Ｖａｎ Ｌａｅｒｅ）症候群、イールズ病、髄膜脳炎、外傷後ストレス障害、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性、Ｘ連鎖球脊髄性萎縮症、初老期認知症、抑うつ障害、側頭葉てんかん、レーベル遺伝性視神経萎縮症、脳血管障害、くも膜下出血、統合失調症、脱髄障害、およびペリチェウス・メルツバッハー病の任意の１つまたは複数から選択される疾患もしくは障害を有するまたは前記疾患もしくは障害を獲得するリスクがある動物に由来する、請求項１６に記載の方法。
  18. 増加されたＨＳＦ１活性化により利益を享受する疾患または障害を有する動物を処置する方法であって、前記動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
  19. ＨＳＦ１活性化を増加させることにより動物における疾患または障害を獲得するリスクを予防するまたは低減する方法であって、前記動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
  20. 前記疾患または障害が、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、アルパーズ・フッテンロッハー症候群、アレキサンダー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調型ニューロパチースペクトラム、運動失調網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、大動脈中膜アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＡＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、嗜銀顆粒病、毛細血管拡張性運動失調症、心房細動、常染色体優性高ＩｇＥ症候群、心房アミロイドーシス、ブルーム症候群、心臓血管疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、卒中、再狭窄、動脈硬化、白内障、脳アミロイドアンギオパチー、クリスチャンソン症候群、慢性外傷性脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コケイン症候群、先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、大脳皮質基底核変性症、クローン病、クッシング病、アミロイド苔癬、嚢胞性線維症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、透析アミロイドーシス、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、エンドトキシンショック、フィンランド型家族性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性英国型認知症（ＦＢＤ）、家族性デンマーク型認知症（ＦＤＤ）、家族性認知症、フィブリノーゲンアミロイドーシス、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭葉変性症、緑内障、糖原病ＩＶ型（アンデルセン病）、グアドループパーキンソニズム、遺伝性格子状角膜変性、ハンチントン病、封入体筋炎／ミオパチー、炎症、炎症性腸疾患、虚血状態、虚血／再灌流障害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾および脳虚血、軽鎖または重鎖アミロイドーシス、ライソゾーム病、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチノーシス、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシドシアリドーシス、ゴーシェ病１、２または３型、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、αマンノシドーシス、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、βマンノシドーシス、マロトー・ラミー病、ＭＥＧＤＥＬ症候群（難聴、脳症およびリー様症候群を伴う３－メチルグルタコン酸尿症としても知られる）、異染性脳白質ジストロフィー、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）症候群、モルキオ症候群Ａ型、モルキオ症候群Ｂ型、ムコリピドーシスＩＩ型、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ミオクローヌスてんかん－ミオパチー－感覚性運動失調、ミトコンドリアミオパチー、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニーマン・ピック病Ａ、ＢまたはＣ型、神経原性筋力低下、ピアソン症候群、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッホ症候群Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ型、シンドラー病、シンドラー・神崎病、センガーズ症候群、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ウォルマン病、リゾチームアミロイドーシス、マロリー小体、甲状腺髄様癌、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経線維腫症、神経セロイドリポフスチン症、アミロイド産生性歯原性（ピンボルグ）腫瘍、グアム島パーキンソン病認知症、パーキンソン病、消化性潰瘍、ピック病、下垂体プロラクチノーマ、脳炎後パーキンソニズム、プリオン病（伝達性海綿状脳症）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性核上性麻痺、肺胞タンパク症、緑内障における網膜神経節細胞変性、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、精嚢アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、鎌状赤血球症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、脊髄小脳変性症、脊髄小脳変性症１型、脊髄小脳変性症２型、脊髄小脳変性症３型（マチャド・ジョセフ病）、脊髄小脳変性症６型、脊髄小脳変性症７型、脊髄小脳変性症８型、脊髄小脳変性症１７型を含む）、亜急性硬化性全脳炎、タウオパチー、ＩＩ型糖尿病、血管性認知症、ウェルナー症候群、アテローム性硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、良性限局性萎縮症、デュシェーヌ麻痺、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、クーゲルベルグ・ウェランダー症候群、ルー・ゲーリック病、壊死性腸炎、骨パジェット病（ＰＤＢ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、偽球麻痺、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、潰瘍性大腸炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）関連障害、またはウェルドニッヒ・ホフマン病、一過性虚血発作、虚血、脳内出血、老人性白内障、網膜虚血、網膜血管炎、ブラウン・ヴィアレット・ヴァンラーレ症候群、イールズ病、髄膜脳炎、外傷後ストレス障害、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性、Ｘ連鎖性球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、初老期認知症、抑うつ障害、側頭葉てんかん、レーベル遺伝性視神経萎縮症、脳血管障害、くも膜下出血、統合失調症、脱髄障害、およびペリチェウス・メルツバッハー病.の任意の１つまたは複数から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 前記疾患または障害が、ライソゾーム病、封入体筋炎、脊髄小脳変性症、または球脊髄性筋萎縮症の任意の１つまたは複数から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
  22. 前記ライソゾーム病が、ニーマン・ピック病Ｃ型またはゴーシェ病から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記疾患または障害が、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、脳鉄蓄積性神経変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、多発系統萎縮症、脳アミロイドアンギオパチー、血管性認知症、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クールー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、グアム島パーキンソン病認知症、筋強直性ジストロフィー、神経セロイドリポフスチン症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
  24. 前記疾患または障害が、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、ミトコンドリアミオパチー、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、嗜銀顆粒病、亜急性硬化性全脳炎、クリスチャンソン症候群、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、またはピック病の任意の１つまたは複数から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
  25. 身体運動の後に動物における筋肥大を増加させるまたは筋萎縮を低減する方法であって、前記動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
  26. 前記動物が、哺乳動物である、請求項１６～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記哺乳動物が、非ヒト動物である、請求項２６項に記載の方法。
  28. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２７項に記載の方法。
  29. 前記６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが、０．１２ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される、請求項１８～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが、５～５０００ｍｇ／日の間の用量で投与される、請求項１８～２８のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが、非経口、腸内、または局所投与される、請求項１８～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが、経口、舌下、口腔、肺、鼻内、静脈内、筋肉内または皮下投与により投与される、請求項３１に記載の方法。
  33. 請求項１７～２３のいずれか１項に記載の疾患を有するヒトを処置するためのまたは身体運動の後に動物における筋肥大を増加させるもしくは筋萎縮を低減するための医薬品の調製のための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  34. 細胞中のＮＲＦ２を活性化するまたは細胞中のＨＳＦ１とＮＲＦ２の両方を活性化する方法であって、前記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法。
  35. 細胞における酸化ストレスを低減する方法であって、前記細胞を６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量と接触させるステップを含む、方法。
  36. 前記活性化が、ケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１からのＮＲＦ２の解離を含む、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記細胞が、副腎、骨髄、脳、乳房、気管支、尾状核、小脳、大脳皮質、子宮頸部、子宮、結腸、子宮内膜、精巣上体、食道、卵管、胆嚢、心筋、海馬、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、鼻咽頭、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、胎盤、前立腺、直腸、唾液腺、精嚢、骨格筋、皮膚、小腸（十二指腸、空腸および回腸を含む）、平滑筋、脾臓、胃、睾丸、甲状腺、扁桃腺、膀胱または膣の任意の１つまたは複数から選択される細胞型であるまたは組織に由来する、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記脳細胞が、大脳、小脳、間脳、または脳幹から選択される脳組織に由来する、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記脳細胞が、ニューロン、星状細胞、乏突起膠細胞、または小膠細胞から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ニューロンが、感覚ニューロン、運動ニューロン、介在ニューロン、または脳ニューロンである、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記細胞が、動物細胞である、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記細胞が、ヒト細胞である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記細胞が、インビトロである、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記細胞が、エクスビボである、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記細胞が、インビボである、請求項３４～４２のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記細胞が、疾患もしくは障害を有するまたは前記疾患もしくは障害のリスクがある動物に由来する、請求項３４～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記細胞が、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、ＡＬＳ、アルツハイマー病、嗜銀顆粒病、喘息、脳アミロイドアンギオパチー、脳虚血、クリスチャンソン症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体型認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、肺気腫、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、致死性家族性不眠症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、グアドループパーキンソニズム、ハンチントン病、クールー病、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経セロイドリポフスチン症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、グアム島パーキンソン病認知症、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、進行性核上性麻痺、肺線維症、敗血症、敗血症性ショック、亜急性硬化性全脳炎、血管性認知症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される疾患もしくは障害を有するまたは前記疾患もしくは障害を獲得するリスクのある動物に由来する、請求項４６に記載の方法。
  48. 増加されたＮＲＦ２活性化により利益を享受するまたは増加されたＨＳＦ１と増加されたＮＲＦ２の組み合わせにより利益を享受する疾患または障害を有する動物を処置する方法であって、前記動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
  49. ＮＲＦ２活性化を増加させることによりまたはＨＳＦ１とＮＲＦ２の両方の活性化を増加させることにより動物における疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防するまたは低減する方法であって、前記動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールを含む医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
  50. 前記疾患または障害が、加齢関連タウアストログリオパチー（ＡＲＴＡ）、ＡＬＳ、アルツハイマー病、嗜銀顆粒病、喘息、脳アミロイドアンギオパチー、脳虚血、クリスチャンソン症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体型認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原性線維変化、ダウン症候群、肺気腫、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、致死性家族性不眠症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、グアドループパーキンソニズム、ハンチントン病、クールー病、ミトコンドリアミオパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳鉄蓄積性神経変性症、神経セロイドリポフスチン症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、グアム島パーキンソン病認知症、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、進行性核上性麻痺、肺線維症、敗血症、敗血症性ショック、亜急性硬化性全脳炎、血管性認知症、またはそれらに関連する病気の任意の１つまたは複数から選択される、請求項４８または４９に記載の方法。
  51. 前記動物が、哺乳動物である、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記哺乳動物が、非ヒト動物である、請求項５１項に記載の方法。
  53. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５２項に記載の方法。
  54. 前記６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが、０．１２ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される、請求項４８～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが、５～５０００ｍｇ／日の間の用量で投与される、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが、非経口、腸内、または局所投与される、請求項４８～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールが、経口、舌下、口腔、肺、鼻内、静脈内、筋肉内または皮下投与により投与される、請求項５６に記載の方法。
  58. ＮＦＲ２を活性化することを含む、請求項４８～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. ＮＦＲ２を活性化することおよびＨＳＦ１を活性化することを含む、請求項４８～５７のいずれか１項に記載の方法。
  60. 請求項４８～５０のいずれか１項に記載の疾患を有するヒトを処置するための医薬品の調製のための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  61. ＣＭＡＰの降下を緩徐化するため、または前記ＣＭＡＰを改善するための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  62. 筋力を改善するための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  63. 前頭側頭型認知症の処置の間に体重を制御するための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  64. 熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８の発現を増加させるための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  65. 熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ１ａの発現を増加させるための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  66. 請求項６４～６５のいずれかに記載の熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８またはＨｓｐａ１ａを増加させるための医薬品の調製のための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  67. 請求項６４～６６のいずれかに記載の熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８またはＨｓｐａ１ａを増加させるための経口投与される医薬品の調製のための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの使用。
  68. 哺乳動物においてＣＭＡＰの降下を緩徐化するまたはＣＭＡＰを改善する方法であって、哺乳動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量を投与するステップを含む、方法。
  69. 哺乳動物における筋力を改善する方法であって、前記哺乳動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量を投与することを含む、方法。
  70. 哺乳動物の体重を制御する方法であって、前記哺乳動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量を投与することを含む、方法。
  71. 哺乳動物における熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８の発現を増加させる方法であって、前記哺乳動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量を投与することを含む、方法。
  72. 哺乳動物における熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ１ａの発現を増加させる方法であって、前記哺乳動物に６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの有効量を投与することを含む、方法。
  73. 熱ショックタンパク質Ｈｓｐａ８またはＨｓｐａ１ａを増加させるための６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールおよび担体を含む医薬組成物。
  74. 経口投与のための請求項７３に記載の医薬組成物。
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