ME02495B - Tretman poremećaja koji su u vezi sa bdnf primenom lakvinimoda - Google Patents
Tretman poremećaja koji su u vezi sa bdnf primenom lakvinimodaInfo
- Publication number
- ME02495B ME02495B MEP-2016-162A MEP16216A ME02495B ME 02495 B ME02495 B ME 02495B ME P16216 A MEP16216 A ME P16216A ME 02495 B ME02495 B ME 02495B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- laquinimod
- bdnf
- disease
- depression
- disorder
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 130
- 229960004577 laquinimod Drugs 0.000 title claims description 125
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 32
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 title abstract description 83
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 title abstract description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 33
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 30
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 16
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 7
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 5
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010070606 Post stroke depression Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 14
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 14
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 14
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 13
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 13
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 206010067671 Disease complication Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010072388 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- -1 salt compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101150035467 BDNF gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 241001573498 Compacta Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000739876 Homo sapiens Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000006890 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 208000036623 Severe mental retardation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003520 dendritic spine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 102000051542 human BDNF Human genes 0.000 description 1
- 229940077456 human brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- JWHPPWBIIQMBQC-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-3-[ethyl(phenyl)carbamoyl]-1-methyl-2-oxoquinolin-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 JWHPPWBIIQMBQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predmetni pronalazak opisuje još jedno sredstvo, tj. lakvinimod , za koje je pokazano da povećava koncentraciju BDNF kod ljudi. Predmetna prijava obezbeđuje postupak povećanja koncentracije neurotropnog faktora moždanog porekla (BDNF) u serumu kod pacijenta - čoveka, koji podrazumeva periodičnu primenu one količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je delotvorna u povećanju koncentracije BDNF u serumu. Postupak dalje može da podrazumeva povremenu primenu, kod navedenog pacijenta, neke količine drugog sredstva za povećanje BDNF. Predmetna prijava takođe obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta-čoveka koji pati od bolesti koja se dovodi u vezu sa BDNF, upotrebu lakvinimoda u proizvodnji leka za povećanje koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka, farmaceutski preparat koji sadrži određenu količinu lakvinimoda koja je delotvorna za upotrebu u povećavanju koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka i farmaceutski preparat koji sadrži određenu količinu lakvinimoda i određenu količinu nekog drugog sredstva za povećanje koncentracije BDNF koja je delotvorna za upotrebu u povećavanju koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka.
Description
Opis pronalaska
Pozadina pronalaska
Neurotropni faktori imaju veliki uticaj na događaje u toku razvoja, kao što su prirodna smrt ćelija, diferencijacija i rast nastavaka (Snider, 1989). Neurotropni faktor moždanog porekla (BDNF) je neurotropni faktor koji pripada neurotropinskoj porodici faktora rasta. BDNF deluje na određene neurone centralnog nervnog sistema (CNS) i perifernog nervnog sistema (PNS), potpomažući preživljavanje postojećih neurona i pospešujući rast i diferencijaciju novih neurona i sinapsi (Acheson, 1995; Huang, 2001). Poveaćanje BDNF dovedeno je u vezu sa lečenjem većeg broja poremećaja, uključujući Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest (HD), amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), depresivne poremećaje, retinitis pigmentosa, erektilnu disfunkciju, poremećaje pamćenja, Retov sindrom, Alchajmerovu bolest, bipolarni poremećaj i akutnu maniju.
Parkinsonova bolest je hronična i progresivna degenerativna bolest mozga koja oštećuje motornu kontrolu, govor i druge funkcije. Jedna od najupečatljivijih karakteristika Parkinsonove bolesti je to što ona primarno utiče na veoma ograničenu populaciju neurona u mozgu. Iako su pogođeni i drugi neuroni, dopaminergijski neuroni substantia nigra pars compacta su najosetljiviji na procese u toku ove bolesti (Chesselet, 2003). BDNF ima veoma snažna dejstva na preživljavanje i morfologiju mezencefaličnih dopaminergijskih neurona, pospešujući njihovo preživljavanje, te bi stoga gubitak ovog faktora mogao da doprinese smrti ovih ćelija kod Parkinsonove bolesti (PD) (Hyman, 1991; Howell, 2000).
Hantingtonova bolest (HD) je neurodegenerativni poremećaj koji se odlikuje motornim, kognitivnim i psihijatrijskim simptomima i progresivnom degeneracijom neurona u bazalnim ganglijama moždanog korteksa. Pacijenti koji pate od HD imaju značajno niže koncentracije BDNF u serumu u poređenju sa zdravim kontrolama (Ciammola, 2007).
Amiotropna lateralna skleroza (ALS) je hronična neurodegenerativna bolest koja dovodi do invaliditeta, a koja podrazumeva degeneraciju kortikalnih, bulbarnih i medularnih motornih neurona. Riluzol (2-amino-6-[trifluormetoksi]benzotiazol) je antagonist glutamatne neurotransmisije koji produžava vreme preživljavanja kod ALS (Riviere, 1998). Takođe je pokazano da riluzol značajno povećava koncentracije BDNF u mozgu pacova, čime se pospešuje proliferacija prekursora (Katoh-Semba, 2002).
Depresija je još jedna indikacija kod koje je pokazano da BDNF ima određeno dejstvo. U meta-analizi koja je obuhvatila brojne studije, pokazano je da je koncentracija BDNF kod pacijenata sa depresijom značajno niža nego u kontrolnoj grupi zdravih ispitanika, a pokazano je da terapija antidepresivima povećava koncentracije BDNF kod pacijenata sa depresijom nakon tretmana.
Retinitis pigmentosa je bolest koja se dovodi u vezu sa gubitkom retinalnih fotoreceptorskih ćelija. Pokazano je da gajenje eksplanta iz retine rd miševa, koji pate od mutacije istog gena za koji je pronađeno da je mutiran u humanoj autozomalnoj recesivnoj bolesti retinitis pigmentosa u prisustvu BDNF dovodi do povećanja broja fotoreceptorskih nukleusa u spoljašnjem nukleusnom sloju (Caffe Romeo, 2001). Ovo ukazuje da bi povećanje koncentracije BDNF kod ljudi koji pate od retinitis pigmentosa moglo da dovede do usporavanja napredovanja bolesti.
Erektilna disfunkcija je još jedna bolest za koju je pokazano da je u vezi sa BDNF. U Patentu SAD br. 7,485,311, primer 3, prikazano je da tretman pacova u modelu bilateralnog zamrzavanja kavernoznog nerva pomoću intrakavernozne injekcije AAV-BDNF unapređuje maksimalni intrakavernozni pritisak kao odgovor na bilateralnu elektrostimulaciju kavernoznog nerva.
BDNF se takođe dovodi u vezu sa učenjem i pamćenjem. U modelu transgenih miševa kod kojih je izbačen nerv za BNF, pokazano je da smetnje u proizvodnji BDNF dovode do smetnji u učenju i pamćenju u adultnom stadijumu, a posebno tokom ranog razvoja (Monteggia, 2007). U modelu s pacovima, pokazano je da je endogeni BDNF u hipokampusu uključen u pamćenje. Dok je pokazano da infuzija anti-BDNF antitela koje blokira funkciju ometa kratkotrajno i dugotrajno pamćenje u modelu učenja motivisanog strahom, infuzija rekombinantnog humanog BDNF olakšala je dugotrajno zadržavanje zapamćenih sadržaja (Alonsa, 2005). Povećanje koncentracija BDNF kod humanih pacijenata kojima je potrebno poboljšanje memorije takođe bi moglo da unapredi kratktrajnu i dugotrajnu memoriju.
Retov sindrom (RTT) je poremećaj neurološkog razvoja vezan za X hromozom i glavni uzrok ozbiljne mentalne retardacije kod žena, koji pogađa 1:10.000-15.000 novorođene dece širom sveta (Amaral, 2007). Ova bolest dovodi se u vezu sa mutacijom gena MeCP2. Jedna od meta MeCP2 je gen za BDNF. Ovo ukazuje da bi deregulacija ekspresije BDNF kod Retovog sindroma mogla biti uzrok strukturnih anomalija primećenih kod pacijenata, posebno smanjene razgranatosti dendrita i gubitka dendritskih šiljaka (Amral, 2007). Ovo ukazuje da bi povećanje koncentracije BDNF kod Retovog sindroma moglo da predstavlja korisnu terapiju za tretman ove bolesti.
Kod pacijenata koji pate od bipolarnog poremećaja, u fazi akutne manije, pokazano je da koncentracije BDNF veoma zavise od toga da li je pacijent primio terapiju ili nije. Pronađeno je da su koncentracije BDNF značajno niže, nego kod zdravih kontrola, pre tretmana poznatim sredstvima za lečenje manija, dok razlika u koncentracijama BDNF u serumu lečenih pacijenata i kontrola više nije bila značajna (Tramontina, 2009). Možda je moguće lečiti akutnu maniju povećanjem koncentracije BDNF kod pacijenata kojima je to potrebno.
Yinghui Hu et al (Journal of Neurochemistry, 2008, tom 105, strane 1-17) ukazuje na učešće BDNF u većem broju patoloških stanja, uključujući Alchajmerovu, Parkinsonovu, Hantingtonovu bolest, Retov sindrom, depresiju, anksioznost i kognitivne disfunkcije.
Identifikovano je nekoliko sredstava kojima se povećava koncentracija BDNF, uključujući riluzol i antidepresive kao što su fluoksetin (Prozac®) (Katoh-Semba, 2002; Molteni, 2006).
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak opisuje još jedno sredstvo, tj. lakvinimod, za koje je pokazano da povećava koncentraciju BDNF kod ljudi. Lakvinimod je novo sintetsko jedinjenje sa velikom oralnom biološkom dostupnošću, koje je predloženo kao preparat za relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (RRMS) za oralnu primenu. Odnos između lakvinimoda i BDNF nije opisan. Lakvinimod je jedinjenje sa hemijskim imenom N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hlor-1-metl-2-oksokvinolin-3-karboksamid i brojem u hemijskom registru 248281-82-7. Procesi za sintezu lakvinimoda i dobijanje njegove natrijumove soli opisani su u Patentu SAD br. 6,077,851. Dodatni procesi za sintezu lakvinimoda opisani su u Patentu SAD br. 6,875,869 i u Publikaciji patentne prijave SAD br. 2007-0088050. Farmaceutski preparati koji sadrže lakvinimod natrijum opisani su u publikaciji PCT međunarodne prijave br. WO 2005/074899 kao i u publikacijama Patentnih prijava SAD br. 2007-0293537 i 2009-0162432.
Predmetna prijava obezbeđuje postupak povećanja koncentracije neurotropnog faktora moždanog porekla (BDNF) u serumu kod pacijenta - čoveka, koji podrazumeva periodičnu primenu, kod navedenog pacijenta, one količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je delotvorna u povećanju koncentracije BDNF u serumu kod navedenog pacijenta. Postupak dalje može da podrazumeva povremenu primenu, kod navedenog pacijenta, neke količine drugog sredstva za povećanje BDNF.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta-čoveka koji pati od bolesti koja se dovodi u vezu sa BDNF, izabrane iz grupe koja se sastoji od Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, amiotropne lateralne skleroze, depresivnih poremećaja, anksioznih poremećaja, retinitis pigmentosa, erektilne disfunkcije, poremećaja pamćenja, Retovog sindroma, Alchajmerove bolesti, bipolarnog poremećaja i akutne manije koji podrazumeva periodičnu primenu lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod navedenog pacijenta - čoveka.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje upotrebu lakvinimoda u proizvodnji leka za povećanje koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži određenu količinu lakvinimoda koja je delotvorna za upotrebu u povećavanju koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži određenu količinu lakvinimoda i određenu količinu nekog drugog sredstva za povećanje koncentracije BDNF koja je delotvorna za upotrebu u povećavanju koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka.
Kratak opis slika
Slika 1 prikazuje jednosmernu analizu BDNF koja poredi placebo grupu i grupu koja prima 0,6 mg lakvinimoda na početku studije.
Slika 2 prikazuje jednosmernu analizu BDNF koja poredi placebo grupu i grupu koja prima 0,6 mg lakvinimoda u 12. nedelji (V3).
Slika 3 prikazuje jednosmernu analizu BDNF koja poredi placebo grupu i grupu koja prima 0,6 mg lakvinimoda u 36. nedelji (V9).
Slika 4: pokazuje rezultate testa forsiranog plivanja sprovedenog u primeru 2.1 (N = 5/grupi). Lakvinimod (1-25 mg/kg/dx3d po) pokazuje antidepresivnu aktivnost, pri čemu je najaktivnija doza 1 mg/kg p.o.
4A: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg/dx4,p.o., -90) i fluoksetina (10 mg/kg/dx4, -90 min, p.o.) u testu forsiranog plivanja (FST) na pređenu dužinu (cm) kod Balb C miševa [4 min].
4B: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg/dx4. p.o., -90) i fluoksetina (10 mg/kg/dx4, -90 min, p.o.) na brzinu (cm/s) u FST kod Balb C miševa [4 min].
4C: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg/dx4. p.o., -90) i fluoksetina (10 mg/kg/dx4, -90 min, p.o.) na kretanje (trajanje kretanja) u FST kod Balb C miševa [4 min].
4D: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg/dx4. p.o., -90) i fluoksetina (10 mg/kg/dx4, -90 min, p.o.) na ukupno trajanje nekretanja [10%] u FST kod Balb C miševa [4 min].
Slika 5: prkazuje rezultate testa forsiranog plivanja sprovedenog u primeru 2.2 (*p<0,01 naspram kont.). Lakvinimod (0,5-25 mg/kg/dx3d po) pokazuje antidepresivnu aktivnost, pri čemu doze od 5 i 25 mg/kg dovode do značajne antidepresivne aktivnosti. ;5A: Dejstvo lakvinimoda (0.5; 1; 5; 25 mg/kg, p.o.,-90) i fluoksetina (10 mg/kg,-90 min, p.o.) u testu forsiranog plivanja (FST) na pređenu dužinu (cm) kod Balb C miševa [4 min]. ;5B: Dejstvo lakvinimoda (0.5; 1; 5; 25 mg/kg, p.o.,-90) i fluoksetina (10 mg/kg,-90 min, p.o.) na brzinu u FST kod Balb C miševa [4 min]. ;5C: Dejstvo lakvinimoda (0.5; 1; 5; 25 mg/kg, p.o.,-90) i fluoksetina (10 mg/kg,-90 min, p.o.) na kretanje (ukupno trajanje) u FST kod Balb C miševa [4 min]. ;5D: Dejstvo lakvinimoda (0.5; 1; 5; 25 mg/kg, p.o.,-90) i fluoksetina (10 mg/kg,-90 min, p.o.) na ukupno trajanje nekretanja [10%] u FST kod Balb C miševa [4 min]. ;Slika 6 prikazuje rezultate testa otvorenog polja - parametara pokretljivosti, sprovedenog u primeru 3.1 (N = 5/grupi). Lakvinimod (1-25 mg/kg/dx3d po) nije uticao na opšte parametre pokretljivosti u otvorenom polju kod Balb/c miševa. ;6A: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg, po;-90min) i fluoksetina (10 mg/kg, po; -90 min) i kombinacije u testu otvorenog polja na pređeno rastojanje [cm] kod BALB/c miševa [20 min]. ;6B: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg, po;-90min), fluoksetina (10 mg/kg, po; -90 min) i kombinacije u testu otvorenog polja na srednju vrednost brzine [cm/s] kod BALB/c miševa [20 min]. ;6C: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg, po; -90min), fluoksetina (10 mg/kg, po; -90 min) i kombinacije u testu otvorenog polja na ukupno trajanje nekretanja kod BALB/c miševa [20 min]. ;6D: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg, po; -90min), fluoksetina (10 mg/kg, po; -90 min) i kombinacije u testu otvorenog polja na ukupno trajanje intenzivnog kretanja [s] kod BALB/c miševa [20 min]. ;Slika 7 prikazuje rezultate testa otvorenog polja za parametre anksioznosti (u zoni 2) sprovedenog u primeru 3.1 (N = 5/grupi). Lakvinimod (1-25 mg/kg/dx3d po) pokazuje tendenciju ka anksiolitičkom dejstvu, pri čemu su životinje aktivnije u centru (zona 2). ;Slika 8 prikazuje rezultate testa otvorenog polja za parametre anksioznosti (u zonama 2 + 3) sprovedenog u primeru 3.1 (N = 5/grupi). Lakvinimod (1-25 mg/kg/dx3d po) pokazuje tendenciju ka anksiolitičkom dejstvu, pri čemu su životinje aktivnije u centru (zone 2 + 3). Pokazano je da je 1 mg/kg doza sa najsnažnijim dejstvom. ;8C: Dejstvo lakvinimoda (1; 5; 10; 25 mg/kg, po; -90min), fluoksetina (10 mg/kg, po; -90 min) i kombinacije u testu otvorenog polja na učestalost propinjanja na zadnje noge kod BALB/c miševa [20 min]. ;Slika 9 prikazuje rezultate testa otvorenog polja za parametre pokretljivosti, sprovedenog u primeru 3.2 (N = 5/grupi; *p < 0,05 nasp. kontrole). Lakvinimod (0,5-25 mg/kg/dx3d po) je doveo do blagog povećanja pokretljivosti (0,5-5mg/kg) u otvorenom polju kod Balb/c miševa.
Slika 10: prikazuje rezultate testa otvorenog polja za parametre anksioznosti (u zonama 2 + 3) sprovedenog u primeru 3.2. Lakvinimod (0,5-25 mg/kg/dx3d po) je pokazao značajno anksiolitičko dejstvo, pri čemu životinje pokazuju veću aktivnost u centru (zone 2+3). I fluoksetin i lakvinimod (0,5-5 mg/kg) su pokazali značajno anksiolitičko dejstvo u odnosu na kontrolu. Doza sa najsnažnijim dejstvom bila je lakvinimod, 5 mg/kg.
Slika 11 prikazuje test u modelu krstastog podignutog lavirinta sproveden u primeru 4.1. Lakvinimod (5 i 25 mg/kg/dx3d po) je pokazao značajno anksiolitičko dejstvo. Lakvinimod je pokazao povećanje aktivnosti u otvorenom kraku koje je zavisno od doze. Doza od 25 mg/kg p.o. bila je najaktivnija.
Slika 12 prikazuje test u modelu krstastog podignutog lavirinta sproveden u primeru 4.2. (parametri za otvoreni krak kod Balb/c miševa - 5 min; N = 5/grupi). Lakvinimod (5 - 25 mg/kg/dx3d po) je pokazao značajno anksiolitičko dejstvo.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak definisan je patentnim zahtevima. Predmet koji nije obuhvaćen obimom zaštite patentnih zahteva ne čini deo predmetnog pronalaska za koji se traži zaštita.
Predmetna prijava obezbeđuje postupak povećanja koncentracije neurotropnog faktora moždanog porekla (BDNF) u serumu kod pacijenta - čoveka, koji podrazumeva periodičnu primenu, kod navedenog pacijenta, one količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je delotvorna u povećanju koncentracije BDNF u serumu kod navedenog pacijenta.
U jednom rešenju, količina lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se primenjuje kod pacijenta - čoveka jednom dnevno. U još jednom rešenju, ova periodična primena nastavlja se u toku najmanje 3 dana.
U jednom rešenju, količina lakvinimoda koja se primenjuje je 0,1 mg/dan - 40,0 mg/dan. U još jednom rešenju, količina lakvinimoda koja se primenjuje je 0,6 mg/dan. U još jednom rešenju, navedena količina lakvinimoda se primenjuje oralno.
U jednom rešenju, pacijent pati od bolesti koja se dovodi u vezu sa BDNF. U još jednom rešenju, navedena bolest koja se dovodi u vezu sa BDNF je Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotropna lateralna skleroza, depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, retinitis pigmentosa, erektilna disfunkcija, poremećaj pamćenja, Retov sindrom, Alchajmerova bolest, bipolarni poremećaj ili akutna manija.
U jednom rešenju, navedeni depresivni poremećaj je depresija, depresija kod pacijenata koji pate od kancera, depresija kod pacijenata koji pate od Parkinsonove bolesti, depresija nakon infarkta miokarda, depresija kod pacijenata sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), subsindromalna simptomatična depresija, depresija kod neplodnih žena, pedijatrijska depresija, ozbiljna depresija, pojedinačna epizoda depresije, rekurentna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem deteta, postpartalna depresija, DSM-IV ozbiljna depresija, ozbiljna depresija koja ne reaguje na tretman, teška depresija, psihotična depresija, depresija nakon šloga, neuropatski bol, bolest manične depresije uključujući bolesti manične depresije sa mešanim epizodama i bolest manične depresije sa depresivnim epizodama, sezonalni afektivni poremećaj, bipolarna depresija BP I, bipolarna depresija BP II ili ozbiljna depresija sa distimijom.
U još jednom rešenju, anksiozni poremećaj je generalizovana anksioznost, panični poremećaj, fobija, poremećaj post-traumatskog stresa, opsesivno-kompulsivni poremećaj, anksioznost usled odvajanja ili dečja anksioznost.
U jednom rešenju, postupak dalje može da podrazumeva povremenu primenu, kod navedenog pacijenta, neke količine drugog sredstva za povećanje BDNF.
U jednom rešenju, količina navedenog drugog sredstva za povećanje koncentracije BDNF, kada se uzima sama, nije delotvorna u povećanju koncentracije BDNF u serumu pacijenta.
U jednom rešenju, primena lakvinimoda značajno prethodi primeni drugog sredstva za povećanje koncentracije BDNF. U još jednom rešenju, primena drugog sredstva za povećanje koncentracije BDNF značajno prethodi primeni lakvinimoda.
U jednom rešenju, dejstvo na pacijenta je veće od dejstva na pacijenta koji je tretiran samo navedenim drugim sredstvom za povećanje koncentracije BDNF. U još jednom rešenju, povećanje koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta je veće od povećanja koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta koji je tretiran samo navedenim drugim sredstvom za povećanje koncentracije BDNF.
U jednom rešenju, navedena farmaceutski prihvatljiva so lakvinimoda je lakvinimod natrijum.
U jednom rešenju, dijagnoza pacijenta pre primene je isključila multiplu sklerozu, dijabetes melitus zavisan od insulina, sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, zapaljensku bolest creva, psorijazu, astmu, arterosklerozu, šlog i Alchajmerovu bolest.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta-čoveka koji pati od bolesti koja se dovodi u vezu sa BDNF, izabrane iz grupe koja se sastoji od Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, amiotropne lateralne skleroze, depresivnih poremećaja, anksioznih poremećaja, retinitis pigmentosa, erektilne disfunkcije, poremećaja pamćenja, Retovog sindroma, Alchajmerove bolesti, bipolarnog poremećaja i akutne manije koji podrazumeva periodičnu primenu lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je delotvorna za lečenje navedenog pacijenta - čoveka.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje upotrebu lakvinimoda u proizvodnji leka za povećanje koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži određenu količinu lakvinimoda koja je delotvorna za upotrebu u povećavanju koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži određenu količinu lakvinimoda i određenu količinu nekog drugog sredstva za povećanje koncentracije BDNF koja je delotvorna za upotrebu u povećavanju koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka.
Za sva navedena rešenja, svako od rešenja koje je ovde predstavljeno, zamišljeno je tako da bude primenljivo na svako drugo opisano rešenje.
Definicije pojmova
Kada se koriste u predmetnoj prijavi i osim ako je drugačije naznačeno, svaki od sledećih termina imaće značenje navedeno u tekstu koji sledi.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "primena kod pacijenta" označava davanje, izdavanje ili nanošenje lekova, medicinskih sredstava ili lekovitih sredstava kod pacijenta kako bi se ublažilo ili izlečilo patološko stanje. Oralna primena je jedan način primene jedinjenja prema predmetnom pronalasku kod pacijenta.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "BDFN" označava neurotropni faktor moždanog porekla, neurotropni faktor koji pripada neurotropinskoj porodici faktora rasta.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "bolest koja se dovodi u vezu sa BDNF" je bolest kod koje pacijent koji pati od nje ima koncentracije BDNF u serumu niže od onih koje se sreću kod odgovarajućih zdravih pojedinaca i(li) bolest kod koje povećanje koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta koji pati od takve bolesti može da se dovede u vezu sa poboljšanjem bolesti ili njenih simptoma.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "sredstvo za povećanje koncentracije BDNF" je bilo koje sredstvo koje direktno ili indirektno povećava koncentracije BDNF kod pacijenta. Na primer, sredstvo za povećanje koncentracije BDNF može da bude riluzol ili neki antidepresiv, kao što je fluoksetin. Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "sredstvo" označava bilo koji molekul, jedinjenje, protein, peptid, polipeptid, nukleinsku kiselinu, antitelo ili lek ili bilo koju njiihovu kombinaciju.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "količina" ili "doza" lakvinimoda, merena u miligramima, označava miligrame kiseline lakvinimoda prisutne u nekom preparatu, bez obzira na oblik preparata. Na primer, doza od 0,6 mg lakvinimoda znači da je količina kiseline lakvinimoda u preparatu 0,6 mg, bez obzira na oblik preparata. Tako, kada je u obliku soli, npr. soli lakvinimod natrijuma, masa jedinjenja u obliku soli koje je potrebno da bi se obezbedila doza od 0,6 mg lakvinimoda bila bi veća od 0,6 mg usled prisustva dodatnog jona soli, ali bi predstavljala ekvivalentnu molarnu količinu.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "delotvoran" označava količinu koja je delotvorna da se postigne neki cilj, što označava količinu komponente koja je dovoljna da postigne indikovani terapeutski odgovor bez nepotrebnih sporednih dejstava (kao što je toksičnost, iritacija ili alergijski odgovor), što odgovara razumnom odnosu dobrobiti i rizika kada se koristi u skladu sa predmetnim pronalaskom. Na primer, količina delotvorna za lečenje simptoma nekog poremećaja ili bolesti bez da dovodi do bespotrebnih neželjenih dejstava. Specifična delotvorna količina će zavisiti od takvih faktora kao što su konkretno stanje koje se leči, zdravstveno stanje pacijenta, vrsta sisara koji se leči, trajanje tretmana, priroda istovremene terapije (ukoliko se primenjuje) i specifični preparati koji se koriste, kao i struktura samog jedinjenja ili njegovih derivata.
"So" je so jedinjenja prema predmetnom pronalasku koje je modifikovano dobijanjem kiselih ili baznih soli ovih jedinjenja. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", u tom smislu, se odnosi na relativno netoksične neorganske i organske adicione soli kiselina ili baza jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Može da se koristi farmaceutski prihvatljiva so lakvinimoda. Farmaceutski prihvatljiva so lakvinimoda, koja se koristi u ovakvoj primeni, obuhvata litijumovu, natrijumovu, kalijumovu, magnezijumovu, kalcijumovu, manganovu, bakarnu, cinkovu, aluminijumovu i so gvožđa. Formulacije soli lakvinimoda i procesi za njihovu pripremu opisani su, npr. u Publikaciji patentne prijave SAD br. 2005/0192315 i u PCT međunarodnoj publikaciji prijave br. WO 2005/074899, koje su ovde inkorporirane po referenci u potpunosti.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "lečenje" ili "tretman" obuhvata, npr. indukciju inhibicije, regresije ili staze poremećaja i(li) bolesti. Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "inhibicija" napredovanja bolesti ili komplikacija bolesti kod pacijenta označava prevenciju ili smanjenje napredovanja bolesti i(li) komplikacija bolesti kod datog pacijenta.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz “farmaceutski prijvatljiv nosilac” se odnosi na nosilac ili ekscipijens koji je pogodan za upotrebu kod ljudi i(li) životinja bez neželjenih sporednih dejstava koje je moguće izbeći (kao što su toksičnost, iritacija i alergijski odgovor), a koji donosi razumno povljan odnos dobrobiti i rizika. Ovo može biti farmaceutski prihvatljiv rastvarač, sredstvo za suspendovanje ili nosilac, za dopremanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku kod pacijenta.
Dozna jedinica prema predmetnom pronalasku može da sadrži pojedinačno jedinjenje ili smeše takvih jedinjenja. Dozna jedinica može da se pripremi za oralne dozne oblike, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi i granule.
Lakvinimod može da se primeni u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekstenderima, ekscipijensima ili nosiocima (koji se ovde kolektivno nazivaju farmaceutski prihvatljivi nosilac), a koji su odabrani tako da odgovaraju predviđenom obliku primene, kao što je i uobičajeno u konvencionalnoj farmaceutskoj praksi. Navedena jedinica biće u obliku pogodnom za oralnu primenu. Lakvinimod može da se primenjuje sam, ali se generalno meša sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem i primenuje zajedno sa njim u obliku tablete ili kapsule, lipozoma ili aglomerisanog praška. Primeri pogodnih čvrstih nosilaca obuhvataju laktozu, saharozu, želatin i agar. Kapsule ili tablete mogu lako da se formulišu i mogu da se izrade tako da su lake za gutanje ili žvakanje; drugi čvrsti oblici obuhvataju granule i praškove. Tablete mogu da sadrže odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanse, razblaživače, sredstva za dezintegraciju, boje, arome, sredstva za poboljšavanje protoka i sredstva za topljenje.
Specifični primeri tehnika, farmaceutski prihvatljivih nosilaca i ekscipijenasa koji mogu da se koriste u formulisanju oralnih doznih oblika prema predmetnom pronalasku opisani su npr. u Publikaciji patentne prijave SAD br. 2005/0192315 i u PCT međunarodnim publikacijama prijava br. WO 2005/074899, WO 2007/047863 i WO/2007/146248, od kojih je svaka ovde inkorporirana po referenci u potpunosti.
Opšte tehnike i preparati za izradu doznih oblika korisnih prema predmetnom pronalasku opisani su u sledećim referencama: 7 Modern Pharmaceutics, poglavlja 9 i 10 (Banker & Rhodes, urednici, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. izdanje (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, urednici, 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences tom 7 (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, urednici, 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, urednik, 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, tom 61 (Alain Rolland, urednik, 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books u Biological Sciences. Series u Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, urednici.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, tom 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, urednici). Ove reference su ovim u potpunosti inkorporirane po referenci u predmetnu prijavu.
Tablete mogu da sadrže odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanse, razblaživače, sredstva za dezintegraciju, boje, arome, sredstva za poboljšavanje protoka i sredstva za topljenje. Na primer, za oralnu primenu u doznom obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može da se kombinuje sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim rastvaračem kao što su laktoza, želatin, agar, skrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol, mikrokristalna celuloza i slični. Pogodna vezivna sredstva obuvhataju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta laktoza, kukuruzni skrob, prirodne i sintetske gume kao što su akacija, tragakant ili natrijum alginat, povidon, karboksimetil celulozu, polietilen glikol, voskove i slične. Lubrikanti koji se koriste u ovim doznim oblicima obuhvataju natrijum oleat, natrijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, talk i slične. Sredstva za dezintegraciju obuhvataju, bez ograničenja, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, kroskarmelozu natrijum, natrijum skrob glikolat i slična.
Podrazumeva se da, ukoliko je naveden opseg za neki parametar, sve vrednosti u okviru tok opsega, te i njihove desetine, takođe su pokrivene obimom zaštite predmetnog pronalaska. Na primer, "0,1 - 40,0 mg" obuhvata 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg itd do 40,0 mg.
Predmetni pronalazak biće lakše razumeti uz podatke navedene u poglavlju Eksperimentalni detalji koje sledi, ali će stručnjacima u ovoj oblasti odmah biti jasno da su specifični eksperimenti koji su ovde detaljno opisani samo ilustracije predmetnog pronalaska koji je potpunije opisan u patentnim zahtevima koji slede nakon tog poglavlja.
Eksperimentalni detalji
Primer 1: Klinička studija koja pokazuje dejstvo lakvinimoda na koncentraciju BDNF kod pacijenata - ljudi koji pate od relapsno-remitentne multiple skleroze
Studija je započeta kod pacijenata koji pate od relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) uz upotrebu lakvinimoda, 0,6 mg dnevno, u obliku natrijumove soli i to u obliku tablete koja se primenjuje oralno, jednom dnevno. Studija je bila višenacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama i placebo kontrolom i ocenjivala je efikasnost, podnošljibost i bezbednost dve doze lakvinimoda kod pacijenata koji pate od RRMS. Pacijenti koji su ispunavali kriterijume za učešće u studiji podeljeni su u tri grupe slučajnim odabirom:
1. 0,6 mg lakvinimoda per os (p.o.) jednom dnevno;
2. 0,3 mg lakvinimoda per os (p.o.) jednom dnevno; i
3. odgovarajući placebo, per os (p.o.) jednom dnevno.
Pacijenti su morali da ispune sledeće kriterijume za uključivanje u studiju da bi u nju bili uključeni:
1. potvrđena dijagnoza MS, u skladu sa definicijom prema MekDonaldovim kriterijumima;
2. RRMS tok bolesti;
3. najmanje jedan dokumentovani relaps u 12 meseci pre skrininga;
4. najmanje jedna lezija koja se vidi pod gandolinijumskim kontrastom na skrining MRI pregledu;
5. pokretljivi sa konvertovanom Kurck EDSS ocenom od 1,0-5,0;
6. starosti od 18-50 godina, uključujući i granice opsega;
7. da nisu imali pogoršanja i da nisu bili tretirani kortikosteroidima ili ACTH-om najmanje 30 dana pre MRI pregleda pri skriningu;
8. da nisu imali pogoršanja i da nisu bili tretirani kortikosteroidima između skrininga i podele u grupe slučajnom raspodelom;
9. žene sa reproduktivnim potencijalom moraju da koriste neki pouzdan metod kontracepcije;
10. voljni i sposobni da se pridržavaju zahteva protokola u toku trajanja studije; i
11. u stanju da se potpišu i napišu datum na pisanom informisanom pristanku pre ulaska u studiju.
Pacijenti koji ispunjavaju bilo koji od sledećih kriterijuma za isključenje iz studije bili su isključeni iz studije:
1. pate od bilo kojeg oblika progresivne MS;
2. upotreba imunosupresiva ili citotoksičnih tretmana u toku 6 meseci pre skrininga (uključujući azatioprin, ciklofosfamid i metotreksat);
3. upotreba eksperimentalnih ili ispitivanih lekova i(li) učešće u kliničkim studijama za lekove u periodu od 6 meseci pre skrininga;
4. prethodni tretman imunomodulatorima (uključujući INF� 1a i 1b, glatiramer acetat, lakvinimod i IVIG) u toku 2 meseca pre skrininga;
5. upotreba snažnih inhibitora CYP3A4, na primer, oralnog ketokonazola i eritromicina u toku 2 nedelje pre početne posete;
6. prethodna upotreba amiodarona;
7. upotreba fluoksetina mesec dana pre početne posete;
8. upotreba supstrata CYP1A2 kao što su teofilin i varfarin u toku 2 meseca pre skrininga;
9. prethodni tretman kladribinom u toku najmanje 2 godine pre skrininga;
10. pacijenti kod kojih bi potencijalna imunosupresija bila kontraindikovana, na primer, usled hepatitisa B ili C ili HIV-a.
11. prethodno zračenje celog tela ili zračenje celog limfoidnog sistema;
12. hronični tretman kortikosteroidima (30 ili više uzastopnih dana) u toku 2 meseca pre skrininga;
13. trudnoća ili dojenje;
14. pacijenti sa klinički značajnim ili nestabilnim medicinskim ili hirurškim stanjima koja bi ugrozila bezbedno i potpuno učešće u studiji, određeno na osnovu istorije bolesti, kliničkog pregleda, EKG-a, laboratorijskih testova ili rentgenskog snimka grudi.
15. nemogućnost da daju svoj informisani pristanak ili završe studiju, ili ukoliko ispitivač smatra da je pacijent, iz bilo kog razloga, neprikladan kandidat za učešće u studiji;
16. poznata istorija osetljivosti na Gd; ili
17. nemogućnost uspešnog podvrgavanja snimanju na MRI.
Studija je trajala 40 nedelja i sastojala se iz dva perioda: 4 nedelje perioda skrininga (nedelja -4 (skrining) do nedelja 0 (početna poseta)) i 36 nedelja dvostruko slepog tretmana (nedelja 0 (početna poseta) do nedelje 36 (kraj studije)).
Stanje pacijenata je ocenjivano u centrima studije u nedeljama -4, 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 i 36. Uzorci za markere zapaljenja uzimani su tokom svih poseta između nedelje 0 i 36.
Koncentracija BDNF u serumu merena je kod pacijenata u placebo grupi (u grupi je bilo 102 pacijenta) i u grupi koja je primala 0,6 mg lakvinimoda (u grupi je bilo 106 pacijenata) u nedeljama 0 (V0), 12 (v3) i 36 (V9). Analiza sadržaja BDNF u plazmi izvršena je pomoću sendvič ELISA postupka. Koncentracija BDNF u serumu izražena je u pg/ml.
Rezultati
Rezultati u tabelama koje slede predstavljaju srednje vrednosti koncentracije BDNF u grupama koje su primale 0,6 mg lakvinimoda/dan i placebo.
Vrednosti na početku studije (pri nultoj poseti, V0):
Tabela 1: srednje vrednosti i standardne devijacije
Tabela 2: t test
Vrednosti za nedelju 12 (u toku V3):
Tabela 3: srednje vrednosti i standardne devijacije
Tabela 4: t test
Vrednosti za nedelju 36 (u toku V9):
Tabela 5: srednje vrednosti i standardne devijacije
Tabela 6: t test
Počev od V3, dolazi do statistički značajnog porasta BDNF (pri nivou pozdanosti od 95%) između grupe koja prima placebo i grupe koja prima 0,6 mg lakvinimoda. Razlika je takođe statistički značajna u trenutku V9.
Lakvinimod je delotvoran u eksperimentalnom modelu autoimunog encefalomijelitisa (aEAE) i trenutno se testira kod pacijenata koji pate od MS (u fazi III kliničke studije) što ukazuje na mogućnost njegove upotrebe u lečenju multiple skleroze (MS). Lakvinimod je takođe delotvoran u povećanju koncentracije BDNF kod pacijenata.
Sposobnost lakvinimoda da poveća koncentraciju BDNF je neočekivana. Veza između tretmana MS i povećanja koncentracije BDNF nije ustanovljena kao takva. Nisu sva sredstva koja su delotvorna u tretmanu MS delotvorna u povećavanju koncentracije BDNF. Nedavna studija je pokazala da tretman interferonom-� 1a i imunoglobulinima, čak i nakon 12 meseci i čak i kod pacijenata koji pate od MS a koji imaju koristi od ovakvog tretmana, ne dovodi do povećanja koncentracije BDNF u plazmi (Sarchielli, 2007). Rezultat koji pokazuje da lakvinimod povećava koncentraciju BDNF kod pacijenata nakon samo 12 nedelja tretmana je neočekivan.
Primer 2: Lakvinimod pokazuje antidepresivnu aktivnost u mišjim modelima - modelu forsiranog plivanja (FST)
Poremećaji depresije i anskioznosti su opterećujuća stanja sa prevalencijom od približno 7-20% u toku celog života. Životinjski modeli su nezamenljivi instrumenti u potrazi za identifikacijom novih antidepresiva. Razvijene su različite paradigme, koje su od velikog značaja u detekciji antidepresivnog potencijala novih jedinjenja u prekliničkim uslovima (Cryan, 2002; Ganbarana, 2001).
Test forsiranog plivanja (FST) je jedan od instrumenata koji su u najrasprostranjenijoj upotrebi za preklinički skrining antidepresiva. Akitni test su prvi put opisali Porsolt et al (1977).
Test se zasniva na uočenoj činjenici da i pacovi i miševi zauzmu nepokretan položaj tela (nekretanje) kada se postave u cilindar vode iz kojeg ne mogu da pobegnu. Ovo ponašanje smatra se izrazom očaja, nasuprot aktivnoj formi pokušaja da se izađe na kraj sa stresnim uslovima. Antidepresiv će smanjiti ovo "nekretanje" i povećati motivisano ponašanje glodara u pokušaju da pobegne iz beznadežnih uslova. Dokaz za ovu tvrdnju nalazi se u dužem trajanju plivanja, većoj preplivanoj razdaljini, većoj brzini i pokušajima da se popne uz zidove (intenzivno kretanje).
FST se smatra instrumentom za skrining sa visokom pouzdanošću i validnošću u predviđanju ishoda. Ovaj test može da se sprovede i sa miševima i sa pacovima.
U primeru 2.1 i 2.2 koji su opisani u tekstu koji sledi, FST je sproveden sa mužjacima miševa (Balb/c Harlan IL) nakon 3 dana primene leka, 90 minuta nakon poslednje primene leka. Korišćeni su okrugli stakleni cilindri prečnika 18 cm i dubine 20 cm. Temperatura vode bila je 24-28oC. Motivisano ponašanje definisano je nekretanjem, plivanjem i intenzivnim kretanjem.
Nekretanje je kod životinja definisano kao manje od 10% aktivnosti u centru gravitacije životinje, određeno putem Noldusovog sistema. Plivanje je definisano razdaljinom i brzinom životinje, dok je penjanje dovedeno u vezu sa intenzivnim kretanjem (kretanje centra gravitacije veće od 30%). Životinje su puštane u cilindar na 6 minuta, dok su njihova ponašanja ocenjivana u poslednja 4 minuta, nakon 2 minuta adaptacije.
Svi rezutltati su analizirani prema Noldusovom (Holandija) sistemu, uključujući i kameru i softver za analizu ponašanja životinja.
Primer 2.1
Balb/c miševi podeljeni su u 6 grupa (5/grupi), te im je svakodnevno davan lakvinimod, u toku 3 dana (1, 5, 10 i 25 mg/kg per os, u obliku rastvora lakvinimod natrijuma, putem gastrične sonde), fluoksetin (pozitivna kontrola, 10 mg/kg per os) ili nosilac. Trećeg dana, 90 minuta nakon primene, miševi su podvrgnuti testu forsiranog plivanja. Ponašanje je beleženo video kamerom i analizirano pomoću Ethovision softverskog paketa (Noldus, Holandija). Rezultat je prikazan na slici 4.
Zaključak:
Rezultati pokazuju da je lakvinimod pokazao značajno antidepresivno dejstvo, izraženo kroz povećanje pokretljivosti i smanjenje nekretanja pri dozi od 1 mg/kg, kao i trend ka značajnosti u višim dozama (lakvinimod pri dozi od 25 mg/kg). U ovom eksperimentu, pozitivna kontrola fluoksetin nije pokazala značajne efekte, moguće zbog neoptimalnih uslova vremena i doze.
Primer 2.2
Balb/c miševi podeljeni su u 6 grupa (5/grupi), te im je svakodnevno davan lakvinimod, u toku 3 dana (0,5, 1, 5 i 25 mg/kg per os, u obliku rastvora lakvinimod natrijuma, putem gastrične sonde), fluoksetin (pozitivna kontrola, 10 mg/kg per os) ili nosilac. Trećeg dana, 90 minuta nakon primene, miševi su podvrgnuti testu forsiranog plivanja. Ponašanje je beleženo video kamerom i analizirano pomoću Ethovision softverskog paketa (Noldus, Holandija). Rezultat je prikazan na slici 5.
Zaključak:
Rezultati pokazuju da je lakvinimod pokazao značajno antidepresivno dejstvo, izraženo kroz povećanje pokretljivosti i smanjenje nekretanja pri dozama od 5 mg/kg i 25 mg/kg. Pozitivna kontrola fluoksetin pokazala je trend ka istoj aktivnosti. Moguće je da je ovo posledica neoptimalnih uslova vremena i doze.
Primer 3: Lakvinimod pokazuje anksiolitičku aktivnost u mišjim modelima - test otvorenog polja
Anksiozni poremećaji su generalni naziv koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnih i patoloških strahova i teskoba. Aktuelni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju širok spektar anksioznih poremećaja. Nedavna istraživanja su utvrdila da čak 18% Amerikanaca može da bude pogođeno jednim ili većim brojem ovih poremećaja (Kessler et al). Poremećaji su podeljeni u nekoliko klasa, uključujući: generalizovani poremećaj anksioznosti, panične poremećaje, fobije, poremećaje post-traumatskog stresa (PTSD), opsesivno kompulsivne poremećaje (OCD), anksioznost razdvajanja i dečju anksioznost.
Hronično primenjivani antidepresivi, posebno selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina (5-HT) (SSRI) su klinički delotvorni u lečenju svih anksioznih poremećaja, uključujući poremećaj post traumatskog stresa (PTSD) i opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD). S druge strane, klinička delotvornost tradicionalnih anksiolitika, kao što su benzodiazepini (BDZ), ograničena je samo na generalizovani anksiozni poremećaj ili akutne napade panike (Borsini et al). Stoga je potencijalno anksiolitičko dejstvo antidepresiva od izuzetnog značaja.
Test otvorenog polja - istraživačke lokomotorne aktivnosti koji je korišćen u primerima 3.1 i 3.2 koji slede jedan je od najpopularnijih testova za ocenjivanje ponašanja životinja. On testira i parametre pokretljivosti i anksioznost (Prut et al). Jedan miš se postavi u novu posudu od pleksiglasa, dimenzija 50x50 cm, čiji je pod podeljen na 3 digitalne zone: spoljunu perifernu zonu 1, srednju zonu 2 i centralnu zonu 3. Ponašanje životinje u otvorenom polju snima se video kamerom 20 minuta a potom digitalno analizira pomoću Noldusovog softvera za ponašanje životinja. Merenja obuhvataju opštu pokretljivost (pređenu razdaljinu, brzinu i intenzivno kretanje) i parametre anksioznosti (uključujući učestalost ulaska u centralni deo, vreme provedeno u unutrašnjem polju i broj propinjanja na zadnje noge u centru posude). Što duže se životinja zadržava u centru i što više aktivnosti u centru ima, to je životinja manje anksiozna.
Primer 3.1
Balb/c miševi podeljeni su u 6 grupa (5/grupi), te im je svakodnevno davan lakvinimod, u toku 3 dana (1, 5, 10 i 25 mg/kg per os, u obliku rastvora lakvinimod natrijuma, putem gastrične sonde), fluoksetin (pozitivna kontrola, 10 mg/kg per os) ili nosilac. Trećeg dana, 90 minuta nakon primene, miševi su izloženi otvorenom polju tokom 20 minuta. Ponašanje je beleženo video kamerom i analizirano pomoću Ethovision softverskog paketa (Noldus, Holandija). Rezultati za parametre pokretljivosti prikazani su na slici 6. Rezultati za parametre anksioznosti su na slikama 7 i 8.
Zaključak:
Parametri pokretljivosti - lakvinimod i fluoksetin nisu značajno modifikovali parametre pokretljivosti u polju u ovom modelu.
Parametri anksioznosti (zona 2) - životinje tretirane lakvinimodom i fluoksetinom imale su tendenciju da izvršavaju više aktivnosti u centru, u pogledu učestalosti, provedenog vremena, pređene razdaljine i broja propinjanja na zadnje noge. Rezultati pokazuju da su doze od 1 mg/kg i 5 mg/kg bile najdelotvornije.
Parametri anksioznosti (zone 2 i 3) - životinje tretirane lakvinimodom imale su tendenciju da izvršavaju više aktivnosti u centru, u pogledu provedenog vremena, pređene razdaljine i broja propinjanja na zadnje noge. Rezultati pokazuju da je doza od 1 mg/kg bila najmoćnija doza lakvinimoda u ovom eksperimentu.
Ovaj model pokazuje da lakvinimod pokazuje anksiolitička dejstva.
Primer 3.2
Balb/c miševi podeljeni su u 6 grupa (5/grupi), te im je svakodnevno davan lakvinimod, u toku 3 dana (0,5, 1, 5 i 25 mg/kg per os, u obliku rastvora lakvinimod natrijuma, putem gastrične sonde), fluoksetin (pozitivna kontrola, 10 mg/kg per os) ili nosilac. Trećeg dana, 90 minuta nakon primene, miševi su podvrgnuti testu otvorenog polja tokom 20 minuta. Ponašanje je beleženo video kamerom i analizirano pomoću Ethovision softverskog paketa (Noldus, Holandija). Rezultati za parametre pokretljivosti prikazani su na slici 9. Rezultati za parametre anksioznosti prikazani su na slici 10.
Zaključak:
Parametri pokretljivosti - lakvinimod (0,5-25 mg/kg/dx3d po) doveo je do blagog povećanja pokretljivosti (0,5-5 mg/kg) u otvorenom polju kod Balb/c miševa.
Parametri anksioznosti - životinje tretirane lakvinimodom (0,5-5 mg/kg po) i fluoksetinom (10 mg/kg po) izvršavale su značajno više aktivnosti u centru, u pogledu učestalosti, provedenog vremena i broja propinjanja na zadnje noge. Doza od 5 mg/kg bila je najmoćnija.
Ovaj model pokazuje da lakvinimod pokazuje anksiolitička dejstva.
Primer 4: Lakvinimod pokazuje anksiolitičku aktivnost u mišjim modelima - test izdignutog krstastog otvorenog lavirinta (EPM)
EPM model korišćen u primerima 4.1 i 4.2 koji su opisani u daljem tekstu koristi prirodni strah glodara koji ih tera da izbegavaju otvorena i izdignuta mesta. Aparatura se sastoji od krstastog lavirinta sa dva zatvorena i dva naspramna otvorena kraka, koji je izdignut iznad poda. Životinje koje nisu dobile nikakav tretman provode samo 30% vremena tokom testa u otvorenim kracima, dok tretman benzodiazepinima značajno povećava istraživanje otvorenih kraka (Pellow et al). Ovo je jedan od modela koji su u najrasprostranjenijoj upotrebi za ispitivanje efekata ponašanja poput anksioznosti.
Lavirint se sastoji od dva naspramna otvorena kraka (40 x 10cm) i dva naspramna zatvorena kraka (40 x 10cm sa zidovima od 40 cm) na platformi koja se nalazi 50 cm iznad zemlje. Miševi se postave u centralni kvadrat (10 x 10cm), okrenuti ka otvorenom kraku, i snimaju video kamerom tokom petominutnog istraživanja okoline. Ulasci u krake i trajanje boravka u njima se ocenjuju tek kada se sve četiri šape nađu unutar kraka.
Primer 4.1
Balb/c miševi podeljeni su u 6 grupa (5/grupi), te im je svakodnevno davan lakvinimod, u toku 3 dana (0,5, 1, 5 i 25 mg/kg per os, u obliku rastvora lakvinimod natrijuma, putem gastrične sonde), fluoksetin (pozitivna kontrola, 10 mg/kg per os) ili nosilac. Trećeg dana, 90 minuta nakon primene, miševi su podvrgnuti EPM testu tokom 5 minuta. Miševi su postavljeni u centralni kvadrat (10 x 10cm), okrenuti ka otvorenom kraku, i snimani video kamerom tokom petominutnog istraživanja okoline. Ulasci u krake i trajanje boravka u njima su ocenjivani tek kada se sve četiri šape nađu unutar kraka. Ponašanje je beleženo video kamerom i analizirano pomoću Ethovision softverskog paketa (Noldus, Holandija). Rezultat je prikazan na slici 11.
Zaključak:
Miševi tretirani lakvinimodom pokazuju anksiolitičku aktivnost, na način zavisan od doze. Maksimalno dejstvo postignuto je sa dozom od 25 mg/kg/po.
Primer 4.2
Balb/c miševi podeljeni su u 6 grupa (5/grupi), te im je svakodnevno davan lakvinimod, u toku 3 dana (0,5, 1, 5 i 25 mg/kg per os, u obliku rastvora lakvinimod natrijuma, putem gastrične sonde), fluoksetin (pozitivna kontrola, 10 mg/kg per os) ili nosilac. Trećeg dana, 90 minuta nakon primene, miševi su podvrgnuti EPM testu tokom 5 minuta. Ponašanje je beleženo video kamerom i parametri u otvorenim kracima su analizirani pomoću Ethovision softverskog paketa (Noldus, Holandija). Rezultat je prikazan na slici 12.
Zaključak:
Miševi tretirani lakvinimodom pokazuju anksiolitičku aktivnost, na način zavisan od doze. Maksimalno dejstvo postignuto je sa dozama od 5-25 mg/kg/po.
Reference
1. PCT međunarodna objava prijave br. WO 2007/047863, objavljena 26.4.2007., međunarodni datum prijave 18.10.2006.
2. PCT međunarodna objava prijave br. WO 2007/146248, objavljena 21.12.2007., međunarodni datum objave 12.6.2007.
3. Acheson, A, et al. (1995). "A BDNF autocrine loop in adult sensory neurons prevents cell death". Nature, 374(6521): 450-3.
4. Alonsa, M, et al. (2005) "Endogenous BDNF is required for long-term memory formation in the rat parietal cortex". Learning & Memory, 12: 504-510.
5. Amaral, MD, et al. (2007) "TRPC channels as novel effectors of BDNF signaling: Potential implications for Rett syndrome". Pharmacol Ther, 113(2): 394-409. 18. Borsini F, et al. (2002) "Do animal models of anxiety predict anxiolytic-like effects of antidepressants?" Psychopharmacology. 163:121-41.
6. Caffe Romeo, A, et al. (2001) "A combination of CNTF and BDNF rescues rd photoreceptors but changes rod differentiation in the presence of RPE in retinal explants". Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42: 275-82.
7. Chesselet, MF (2003) "Dopamine and Parkinson’s disease: is the killer in the house?" Molecular Psychiatry, 8: 369-370.
8. Ciammola, A, et al. (2007) "Low brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in serum of Huntington’s disease patients". Am J Med Gent Part B, 144b: 574-577.
9. Cryan JF, et al. (2002) "Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs". Trend in Pharmacological Science. 23:238-45.
10. Gambarana, C., et al. (2001) "Animal models for the study of antidepressant activity". Brain Res. Protocol. 7: 11-20.
11. Howells, DW, et al. (2000) "Reduced BDNF mRNA expression in the Parkinson’s disease substantia nigra". Experimental Neurology, 166(1): 127-135.
12. Huang, EJ & Reichardt, LF (2001) "Neurotrophins: roles in neuronal development and function". Annu. Rev. Neurosci, 24: 677-736.
13. Hyman, C. et al., (1991) "BDNR is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra". Nature, 350(6315): 230-2.
14. Katoh-Semba, R, et al. (2002) "Riluzole enhances expression of brain-derived neurotrophic factor with consequent proliferation of granule precursor cells in the rat hippocampus". FASEB J, 16: 1328-30. 19. Kessler RC, et al. (June 2005) "Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication". Arch. Gen. Psychiatry. 62(6): 617-27.
15. Molteni, R, et al. (2006) "Abstract: Chronic treatment with fluoxetine [Prozac®] up-regulates cellular BDNF mRNA expression in rat dopaminergic regions". Int J Neuropsychopharmacol. 9(3): 307-17.
16. Monteggia, LM (2007) "Elucidating the role of brain-derived neurotrophic factor in the brain". Am J Psychiatry, 164: 1790.
17. Pellow S, et al. (1985) "Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat". J Neurosci Methods. 14: 149-167.
18. Porsolt R.D., et al. (1977) "Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants". Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229: 327-336.
19. Prut L, & Belzung C. (2003) "The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review". Eur J Pharmacol. 463: 3-33.
20. Riviere, M (1998) "An analysis of extended survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis treated with riluzole". Arch Neurol, 55: 526-8.
21. Sarchielli, P, et al. (2007) "Production of Brain-derived neurotrophic factor by mononuclear cells of patients with multiple sclerosis treated with glatiramer acetate, interferon-��1a, and high doses of immunoglobulins". Multiple Sclerosis, 13: 313-331.
22. Sen, S, et al. (2008) "Serum brain-derived neurotrophic factor, depression, and antidepressant medications: meta-analyses and implications". Biol Psychiatry, 64: 527-532.
23. Snider, et al., (1989) "Neurotrophic molecules". Ann Neurol, 26(4): 489-506.
24. Tramontina, JF, et al. (2009) "brain-derived neurotrophic factor serum levels before and after treatment for acute mania". Neuroscience Letters, 452: 111-3.
Claims (15)
1. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u delotvornoj količini za upotrebu u lečenju pacijenta - čoveka koji pati od bolesti koja se može dovesti u vezu sa BDNF, koja je Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, retinitis pigmentosa, erektilna disfunkcija, poremećaj pamćenja, Retov sindrom, bipolarni poremećaj ili akutna manija, gde je su lakvinimod ili njegova farmaceustski prihvatljiva so formulisani za periodičnu primenu kod pacijenta.
2. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što navedena periodična primena podrazumeva primenu jednom dnevno.
3. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što navedena periodična primena traje najmanje tri dana.
4. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time što je navedena količina lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli 0,1 mg/dan - 40,0 mg/dan.
5. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je navedena količina lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli 0,6 mg/dan.
6. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačen time što su lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so formulisani za oralnu primenu.
7. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je navedena bolest koja se može dovesti u vezu sa BDNF neki depresivni poremećaj, a navedeni depresivni poremećaj je depresija, depresija kod pacijenata koji pate od kancera, depresija kod pacijenata koji pate od Parkinsonove bolesti, depresija nakon infarkta miokarda, depresija kod pacijenata sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), subsindromalna simptomatična depresija, depresija kod neplodnih žena, pedijatrijska depresija, ozbiljna depresija, pojedinačna epizoda depresije, rekurentna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem deteta, postpartalna depresija, DSM-IV ozbiljna depresija, ozbiljna depresija koja ne odgovara na tretman, teška depresija, psihotična depresija, depresija nakon šloga, neuropatski bol, bolest manične depresije uključujući bolesti manične depresije sa mešanim epizodama i bolest manične depresije sa depresivnim epizodama, sezonalni afektivni poremećaj, bipolarna depresija BP I, bipolarna depresija BP II ili ozbiljna depresija sa distimijom.
8. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što je navedena bolest koja se može dovesti u vezu sa BDNF neki anksiozni poremećaj, a navedeni anksiozni poremećaj je generalizovana anksioznost, panični poremećaj, fobija, poremećaj post-traumatskog stresa, opsesivno-kompulsivni poremećaj, anksioznost razdvajanja ili dečija anksioznost.
9. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačen time što dalje podrazumeva periodičnu primenu, kod navedenog pacijenta, drugog sredstva koje povećava BDNF, a koje je riluzol ili fluoksetin.
10. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačen time što je navedena farmaceutski prihvatljiva so lakvinimoda lakvinimod natrijum.
11. Upotreba lakvinimoda u proizvodnji leka za lečenje pacijenta - čoveka koji pati od bolesti koja se može dovesti u vezu sa BDNF, koja je Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, retinitis pigmentosa, erektilna disfunkcija, poremećaj pamćenja, Retov sindrom, bipolarni poremećaj ili akutna manija.
12. Farmaceutski preparat koji sadrži delotvornu količinu lakvinimoda za upotrebu u lečenju pacijenta - čoveka koji pati od bolesti koja se može dovesti u vezu sa BDNF, koja je Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, retinitis pigmentosa, erektilna disfunkcija, poremećaj pamćenja, Retov sindrom, bipolarni poremećaj ili akutna manija.
13. Farmaceutski preparat koji sadrži delotvornu količinu lakvinimoda i delotvornu količinu drugog sredstva za povećanje BDNF, koje je riluzol ili fluoksetin, za upotrebu u lečenju pacijenta - čoveka koji pati od bolesti koja se može dovesti u vezu sa BDNF, koja je Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, depresivni poremećaj, anksiozni poremećaj, retinitis pigmentosa, erektilna disfunkcija, poremećaj pamćenja, Retov sindrom, bipolarni poremećaj ili akutna manija.
14. Lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, naznačen time što je navedena bolest koja se može dovesti u vezu sa BDNF Hantingtonova bolest.
15. Upotreba prema patentnom zahtevu 11 ili farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 12 ili farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 13 naznačeni time što je navedena bolest koja se može dovesti u vezu sa BDNF Hantingtonova bolest. Tretman poremećaja koji su u vezi sa BDNF primenom lakvinimoda Apstrakt Predmetni pronalazak opisuje još jedno sredstvo, tj. lakvinimod, za koje je pokazano da povećava koncentraciju BDNF kod ljudi. Predmetna prijava obezbeđuje postupak povećanja koncentracije neurotropnog faktora moždanog porekla (BDNF) u serumu kod pacijenta - čoveka, koji podrazumeva periodičnu primenu one količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je delotvorna u povećanju koncentracije BDNF u serumu. Postupak dalje može da podrazumeva povremenu primenu, kod navedenog pacijenta, neke količine drugog sredstva za povećanje BDNF. Predmetna prijava takođe obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta-čoveka koji pati od bolesti koja se dovodi u vezu sa BDNF, upotrebu lakvinimoda u proizvodnji leka za povećanje koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka, farmaceutski preparat koji sadrži određenu količinu lakvinimoda koja je delotvorna za upotrebu u povećavanju koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka i farmaceutski preparat koji sadrži određenu količinu lakvinimoda i određenu količinu nekog drugog sredstva za povećanje koncentracije BDNF koja je delotvorna za upotrebu u povećavanju koncentracije BDNF u serumu kod pacijenta - čoveka.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27392009P | 2009-08-10 | 2009-08-10 | |
| PCT/US2010/002194 WO2011019375A1 (en) | 2009-08-10 | 2010-08-09 | Treatment of bdnf-related disorders using laquinimod |
| EP10808442.7A EP2467372B1 (en) | 2009-08-10 | 2010-08-09 | Treatment of bdnf-related disorders using laquinimod |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02495B true ME02495B (me) | 2017-02-20 |
Family
ID=43535297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2016-162A ME02495B (me) | 2009-08-10 | 2010-08-09 | Tretman poremećaja koji su u vezi sa bdnf primenom lakvinimoda |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9585878B2 (me) |
| EP (2) | EP3064206B1 (me) |
| JP (1) | JP5859438B2 (me) |
| AU (2) | AU2010282948C1 (me) |
| CA (1) | CA2771203C (me) |
| CY (1) | CY1117916T1 (me) |
| DK (1) | DK2467372T3 (me) |
| ES (2) | ES2731052T3 (me) |
| HK (1) | HK1225970A1 (me) |
| HR (1) | HRP20160997T1 (me) |
| HU (1) | HUE029983T2 (me) |
| IL (1) | IL217901B (me) |
| ME (1) | ME02495B (me) |
| PL (2) | PL2467372T3 (me) |
| PT (1) | PT2467372T (me) |
| RS (1) | RS55071B1 (me) |
| SI (1) | SI2467372T1 (me) |
| SM (1) | SMT201600281B (me) |
| WO (1) | WO2011019375A1 (me) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101440982B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2014-09-17 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법 |
| US7989473B2 (en) | 2006-06-12 | 2011-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| US8178127B2 (en) | 2007-12-20 | 2012-05-15 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| JP2012502038A (ja) * | 2008-09-03 | 2012-01-26 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 免疫機能の２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリンモジュレーター |
| MX2012001333A (es) * | 2009-07-30 | 2012-06-01 | Teva Pharma | Tratamiento de la enfermedad de crohn con la laquinimod. |
| PT2467372T (pt) * | 2009-08-10 | 2016-08-23 | Teva Pharma | Tratamento de distúrbios relacionados com bdnf usando laquinimod |
| AU2011223702B2 (en) * | 2010-03-03 | 2016-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of lupus arthritis using laquinimod |
| KR20160129093A (ko) * | 2010-03-03 | 2016-11-08 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료 |
| SG183513A1 (en) * | 2010-03-03 | 2012-09-27 | Teva Pharma | Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate |
| CN104610144A (zh) | 2010-07-09 | 2015-05-13 | 泰华制药工业有限公司 | 氘化的n-乙基-n-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途 |
| IN2014MN00333A (me) * | 2011-07-28 | 2015-09-25 | Teva Pharma | |
| EP2766020A4 (en) | 2011-10-12 | 2015-04-01 | Teva Pharma | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS BY COMBINING LAQUINIMOD AND FINGOLIMOD |
| JP2015505564A (ja) | 2012-02-03 | 2015-02-23 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 第一選択の抗ＴＮＥα療法に失敗したクローン病患者を治療するためのラキニモドの使用 |
| JP6215238B2 (ja) | 2012-02-16 | 2017-10-18 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用 |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) * | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| TW201410244A (zh) * | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| TW201410243A (zh) * | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療大麻素受體型１（ｃｂ１）媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| BR112015006623A2 (pt) * | 2012-09-27 | 2017-07-04 | Teva Pharma | laquinimod e pridopidina para o tratamento de doenças neurodegenerativas |
| US20140107154A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Laquinimod for reducing thalamic damage in multiple sclerosis |
| HK1215210A1 (zh) | 2012-11-07 | 2016-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 拉喹莫德胺盐 |
| WO2014152009A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Transdermal formulations of laquinimod |
| US9233927B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| CA2930113A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of glaucoma using laquinimod |
| EP3082814A4 (en) * | 2013-12-20 | 2017-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of laquinimod to delay huntington's disease progression |
| AU2015253330A1 (en) | 2014-04-29 | 2016-12-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients with a high disability status |
| WO2016044103A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of neurodegenerative diseases with combination of laquinimod and fingolimod |
| JP2021534160A (ja) * | 2018-08-16 | 2021-12-09 | バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッドBiohaven Therapeutics Ltd. | 疾患処置のためのリルゾール口腔内崩壊錠の使用 |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3024257A (en) * | 1961-04-10 | 1962-03-06 | Frosst & Co Charles E | Stable preparations of alkali metal salts of estrone sulfate |
| FR2340735A1 (fr) * | 1976-02-11 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| IE52670B1 (en) | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| DE3437232A1 (de) * | 1984-10-10 | 1986-04-17 | Mack Chem Pharm | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
| US4737971A (en) * | 1986-04-07 | 1988-04-12 | American Telephone And Telegraph Company | Synchronization detection circuit |
| US5540934A (en) * | 1994-06-22 | 1996-07-30 | Touitou; Elka | Compositions for applying active substances to or through the skin |
| US5912349A (en) * | 1997-01-31 | 1999-06-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Process for the preparation of roquinimex |
| US20030124187A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate |
| US6696407B1 (en) * | 1997-03-21 | 2004-02-24 | The Regents Of The University Of California | Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF |
| US6077851A (en) | 1998-04-27 | 2000-06-20 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9801474D0 (sv) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Active Biotech Ab | Quinoline Derivatives |
| SE9802549D0 (sv) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9802550D0 (sv) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| US6133285A (en) * | 1998-07-15 | 2000-10-17 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| CN100390148C (zh) * | 1999-10-25 | 2008-05-28 | 活跃生物技术有限公司 | 用于治疗恶性肿瘤的药物 |
| JP2002003401A (ja) * | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
| AU2001278981A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Tom F Lue | Prevention and treatment of sexual arousal disorders |
| US6307050B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-10-23 | R. T. Alamo Venture I Llc | Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid |
| US6802422B2 (en) * | 2000-12-12 | 2004-10-12 | Multi-Comp, Inc. | Sealed blister assembly |
| US6706733B2 (en) * | 2001-05-08 | 2004-03-16 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Quinolinone derivative formulation and its production method |
| US20030119826A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Neuroprotective treatment methods using selective iNOS inhibitors |
| US7560557B2 (en) * | 2002-06-12 | 2009-07-14 | Active Biotech Ag | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| US6875869B2 (en) * | 2002-06-12 | 2005-04-05 | Active Biotech Ab | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| SE0201778D0 (sv) | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Active Biotech Ab | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| US7820145B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US20070292461A1 (en) | 2003-08-04 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| UY28391A1 (es) | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Elan Pharm Inc | Metodos y composiciones para tratar artritis reumatoide |
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) * | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| CA2561164A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Steroid sparing agents and their use |
| CA2579038A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2006029411A2 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
| US20060205822A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-09-14 | Forest Laboratories, Inc. | 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect |
| AU2006344395B2 (en) | 2005-10-13 | 2013-05-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive diseases |
| US9168286B2 (en) | 2005-10-13 | 2015-10-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive disease |
| KR101440982B1 (ko) | 2005-10-19 | 2014-09-17 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법 |
| EP1951674B1 (en) | 2005-10-26 | 2011-11-23 | Merck Serono SA | Sulfonamide derivatives and use thereof for the modulation of metalloproteinases |
| US8367629B2 (en) | 2006-02-14 | 2013-02-05 | Noxxon Pharma Ag | MCP-1 binding nucleic acids and use thereof |
| CA2641160A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds |
| LT2676967T (lt) | 2006-02-28 | 2019-09-10 | Biogen Ma Inc. | Uždegiminių ir autoimuninių ligų gydymo būdai su natalizumabu |
| BRPI0708392A2 (pt) | 2006-03-03 | 2011-05-24 | Elan Pharm Inc | métodos de tratamento de um paciente com uma doença inflamatória ou autoimune com natalizumab e de uso de natalizumab para tratar um paciente com uma doença inflamatória ou autoimune |
| US9399061B2 (en) | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
| WO2007139887A2 (en) | 2006-05-22 | 2007-12-06 | Cargill, Incorporated | Methods for treating bone or joint inflammation |
| US7989473B2 (en) | 2006-06-12 | 2011-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| WO2007146331A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use |
| ATE510538T1 (de) * | 2006-08-11 | 2011-06-15 | Univ Johns Hopkins | Zusammensetzungen und verfahren für nervenschutz |
| SI2056807T1 (sl) | 2006-08-17 | 2012-12-31 | University Of Chicago | Zdravljenje vnetnih bolezni |
| CN101743018A (zh) * | 2006-12-19 | 2010-06-16 | 梅里麦克药品公司 | 甲胎蛋白和免疫调谐剂的共同施用以治疗多发性硬化 |
| WO2009009529A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Medicinova, Inc. | Treatment of progressive neurodegenerative disease with ibudilast |
| JP2009084271A (ja) * | 2007-09-07 | 2009-04-23 | Toyama Univ | 脳由来神経栄養因子の発現誘導剤および発現誘導方法 |
| EP2214657A1 (en) | 2007-10-23 | 2010-08-11 | UCB Pharma GmbH | Compounds for treating demyelination conditions |
| US8178127B2 (en) | 2007-12-20 | 2012-05-15 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| JP2012502038A (ja) | 2008-09-03 | 2012-01-26 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 免疫機能の２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリンモジュレーター |
| TW201014605A (en) | 2008-09-16 | 2010-04-16 | Genentech Inc | Methods for treating progressive multiple sclerosis |
| CA2743717A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Link Medicine Corporation | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| DK2442651T3 (en) | 2009-06-19 | 2015-09-21 | Teva Pharma | Treatment of multiple sclerosis with laquinimod |
| PT2467372T (pt) * | 2009-08-10 | 2016-08-23 | Teva Pharma | Tratamento de distúrbios relacionados com bdnf usando laquinimod |
| SG183513A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-09-27 | Teva Pharma | Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate |
| AU2011223702B2 (en) | 2010-03-03 | 2016-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of lupus arthritis using laquinimod |
| KR20160129093A (ko) | 2010-03-03 | 2016-11-08 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료 |
| EP2590653A4 (en) | 2010-07-09 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 5-CHLORO-4-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-N-PHENYL-1,2-DIHYDROCHINOLINE-3-CARBOXAMIDE, SALT THEREOF AND APPLICATIONS THEREOF |
| CN104610144A (zh) | 2010-07-09 | 2015-05-13 | 泰华制药工业有限公司 | 氘化的n-乙基-n-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途 |
| SG10201509831XA (en) | 2010-12-07 | 2015-12-30 | Teva Pharma | Use of laquinimod for reducing fatigue, improving functional status, and improving quality of life in multiple sclerosis patients |
| EP2766020A4 (en) * | 2011-10-12 | 2015-04-01 | Teva Pharma | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS BY COMBINING LAQUINIMOD AND FINGOLIMOD |
-
2010
- 2010-08-09 PT PT108084427T patent/PT2467372T/pt unknown
- 2010-08-09 ES ES16160522T patent/ES2731052T3/es active Active
- 2010-08-09 WO PCT/US2010/002194 patent/WO2011019375A1/en not_active Ceased
- 2010-08-09 SI SI201031245A patent/SI2467372T1/sl unknown
- 2010-08-09 EP EP16160522.5A patent/EP3064206B1/en active Active
- 2010-08-09 ME MEP-2016-162A patent/ME02495B/me unknown
- 2010-08-09 HR HRP20160997TT patent/HRP20160997T1/hr unknown
- 2010-08-09 HU HUE10808442A patent/HUE029983T2/en unknown
- 2010-08-09 US US12/806,275 patent/US9585878B2/en active Active
- 2010-08-09 CA CA2771203A patent/CA2771203C/en active Active
- 2010-08-09 ES ES10808442.7T patent/ES2586843T3/es active Active
- 2010-08-09 PL PL10808442T patent/PL2467372T3/pl unknown
- 2010-08-09 PL PL16160522T patent/PL3064206T3/pl unknown
- 2010-08-09 JP JP2012524692A patent/JP5859438B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-09 EP EP10808442.7A patent/EP2467372B1/en active Active
- 2010-08-09 RS RS20160664A patent/RS55071B1/sr unknown
- 2010-08-09 AU AU2010282948A patent/AU2010282948C1/en active Active
- 2010-08-09 DK DK10808442.7T patent/DK2467372T3/en active
-
2012
- 2012-02-02 IL IL217901A patent/IL217901B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-22 US US15/049,942 patent/US20160243103A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-16 CY CY20161100805T patent/CY1117916T1/el unknown
- 2016-08-18 SM SM201600281T patent/SMT201600281B/it unknown
- 2016-12-16 HK HK16114333.9A patent/HK1225970A1/en unknown
- 2016-12-21 AU AU2016277618A patent/AU2016277618A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-07 US US15/426,626 patent/US20170239234A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI2467372T1 (sl) | 2016-09-30 |
| AU2016277618A1 (en) | 2017-01-19 |
| WO2011019375A1 (en) | 2011-02-17 |
| PL2467372T3 (pl) | 2017-04-28 |
| AU2010282948B2 (en) | 2016-09-29 |
| EP2467372B1 (en) | 2016-05-18 |
| JP2013501784A (ja) | 2013-01-17 |
| US9585878B2 (en) | 2017-03-07 |
| SMT201600281B (it) | 2016-11-10 |
| EP3064206B1 (en) | 2019-03-20 |
| EP3064206A1 (en) | 2016-09-07 |
| DK2467372T3 (en) | 2016-08-22 |
| JP5859438B2 (ja) | 2016-02-10 |
| US20170239234A1 (en) | 2017-08-24 |
| PL3064206T3 (pl) | 2020-02-28 |
| IL217901A0 (en) | 2012-03-29 |
| AU2010282948C1 (en) | 2017-03-02 |
| HRP20160997T1 (hr) | 2016-10-07 |
| HK1225970A1 (en) | 2017-09-22 |
| CA2771203A1 (en) | 2011-02-17 |
| AU2010282948A1 (en) | 2012-04-05 |
| RS55071B1 (sr) | 2016-12-30 |
| US20160243103A1 (en) | 2016-08-25 |
| US20110034508A1 (en) | 2011-02-10 |
| CY1117916T1 (el) | 2017-05-17 |
| ES2731052T3 (es) | 2019-11-13 |
| HUE029983T2 (en) | 2017-04-28 |
| IL217901B (en) | 2018-12-31 |
| EP2467372A1 (en) | 2012-06-27 |
| CA2771203C (en) | 2019-04-09 |
| EP2467372A4 (en) | 2013-01-09 |
| PT2467372T (pt) | 2016-08-23 |
| ES2586843T3 (es) | 2016-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME02495B (me) | Tretman poremećaja koji su u vezi sa bdnf primenom lakvinimoda | |
| AU2008271026A1 (en) | A drug demonstrating anxiolytic effect based on hydrogenated pyrido (4, 3-B) indoles, its pharmacological compound and application method | |
| JP2013527132A (ja) | 中枢神経系（ｃｎｓ）の自己免疫性脱髄性疾患の治療において使用するためのジアゾキシド | |
| JP2019526571A (ja) | 認知症の処置 | |
| US20130190275A1 (en) | Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders | |
| Perucca et al. | Targeting Kv7 Potassium channels for epilepsy | |
| JP2019104746A (ja) | 神経細胞におけるタンパク質凝集体の沈着を特徴とする疾患の治療に使用するためのタクロリムス | |
| Langer et al. | Therapeutic window of opportunity for the neuroprotective effect of valproate versus the competitive AMPA receptor antagonist NS1209 following status epilepticus in rats | |
| CN115667503A (zh) | 促进髓鞘化的组合物和方法 | |
| Muramatsu et al. | Neuroprotective efficacy of FR901459, a novel derivative of cyclosporin A, in in vitro mitochondrial damage and in vivo transient cerebral ischemia models | |
| JP6959371B2 (ja) | 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストの新たな使用 | |
| AU2020218158B2 (en) | Low dose pridopidine for Parkinson's Disease and other diseases associated with parkinsonism | |
| US20220362180A1 (en) | Combined therapy for treating alzheimer's disease | |
| HK40077420A (zh) | 一种抗抑郁和抗焦虑的取代桂皮酰胺化合物 | |
| TW202513053A (zh) | 精神作用醫藥及其用於治療精神及神經病狀及病症之用途 | |
| JP6401028B2 (ja) | 鯨筋肉抽出物からなる中長期記憶障害予防改善剤 | |
| HK40080299A (en) | Compositions and methods of promoting myelination |