JP2009531304A - α−4阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法 - Google Patents
α−4阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
[002] 本発明は、α-4阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法に関する。これらの方法では、このような治療法により治療を受ける患者に情報を提供することにより、そしてそのような患者をモニタリングすることにより、治療の安全性を向上する。
[003] 末梢血から血液脳関門を介したリンパ球の遊走が、いくつかの中枢神経系(CNS)炎症性疾患の発症を開始させることが報告された。CNSへのリンパ球の侵入は、細胞接着分子により媒介される(O'Neill et al., Immunology 72:520-525 (1991);Raine et ah, Lab. Invest. 63:476-489 (1990);Yednock et al., Nature 356:63-66 (1992);Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-68 (1993);Steffen et al., Am. J. Path. 145:189-201 (1994);Christensen et al., J. Immunol. 154:5293-5301 (1995))。
[014] 本発明は、α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患および自己免疫疾患を有する患者を治療する、より安全な方法を提供する。具体的には、本発明は、α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者を、医薬的有効量のα-4阻害剤化合物を投与し、進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について患者をモニターし、そして進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在する場合にα-4阻害剤化合物の投与を中止すること、により治療する方法を提供する。この方法において、モニタリングすることにより、治療の安全性を向上させる。
態様の簡単な説明
定義
[019] 本明細書中で使用される用語は、以下に記載するようにそれらの通常の意味を有し、そして本明細書の文脈においてさらに理解することができる。
[028] 本発明の化合物は、α-4インテグリン類、α4β1またはα4β7のいずれかまたは両方と結合する非-抗体オリゴペプチド性または非-ペプチド性合成分子(すなわち、二重性阻害剤)であり、そしてそれらのVCAM-1、MadCAM-1および/またはフィブロネクチンとの相互作用を妨害し、それによりα-4阻害活性をもたらす。
[032] 本発明の一態様において、α-4インテグリン阻害活性を有する化合物は、2005年9月29日に出願したU.S.仮特許出願60/722,358中で記載され、そして特徴づけられており、すべての目的のためにその全体を参照として本明細書中に援用するものである。そして、その化合物は、式I:
式中、:
R1は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアリールおよび-N(R5)(R6)からなる群から選択され、ここでR5およびR6は独立して水素、C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6はそこに窒素ペンダントが一緒に結合して、複素環を形成し;
R2は、C1〜C4アルキル、C2-C4アルケニル、およびC2-C4アルキニルからなる群から選択され;そして
R3およびR4は独立してC1-C3アルキルであるか、またはR3、R4はそこに窒素原子ペンダントが一緒に結合して、複素環を形成する;
である。
[034] “ハロ"または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことをいい、そして好ましくはフルオロまたはクロロのいずれかである。
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(トリフルオロアセチル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(iso-プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(t-ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(フラン-2-イルカルボニル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(N-エチル-N-イソプロピルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(チエン-3-イルカルボニル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(チエン2-イルカルボニル)アミノ}ピリミジン--イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(フラン-3-イルカルボニル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-N-(3-チアピロリジン-1-イルカルボニル)アミノ}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
およびこれらの医薬的に許容可能な塩およびエステル。
[043] 本発明の別の態様において、α-4インテグリン阻害剤として有用な化合物は、2004年7月15日に公開されたU.S.公開出願No. 20040138243(現在はU.S.特許No. 7,026,328)および2004年7月22日に公開されたU.S.公開出願No. 20040142954(現在はU.S.特許No. 7,008,949)中で記載されそして特徴づけられており、それらの全体をすべての目的について参照により本明細書により援用し、そしてそれらの有用な化合物は式IIの化合物、前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル:
式中、このグループIIの定義は:
各Xは、独立してフルオロ、クロロまたはブロモであり;
pは0〜3の整数であり;
R1およびR3のそれぞれは独立してHまたは低級アルキルから選択されるか、またはR1およびR3はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、2,5-ジヒドロピロル-1-イル、ピペリジニル、または1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1-イル環を形成し;
R2は低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される;
である。
[046] “低級アルキル”は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む1〜5個の炭素原子を有する1価のアルキル基のことを言う。メチル、エチル、iso-プロピル、n-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基は、この用語の例である。
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-クロロフェニルスルホニル)-N''-エチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N''-エチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N''-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-クロロフェニルスルホニル)-N''-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N''-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピペリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N''-エチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピペリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N''-エチルアミノ]ピリミジン--4-イル)-4'-(アゼチジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N''-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(アゼチジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-クロロフェニルスルホニル)-N''-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(アゼチジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-クロロフェニルスルホニル)-N''-エチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(アゼチジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(2,4-ジフルオロフェニルスルホニル)-N''-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(2,4-ジフルオロフェニルスルホニル)-N''-エチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(2,4-ジフルオロフェニルスルホニル)-N''-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(アゼチジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(2;4-ジフルオロフェニルスルホニル)-N''-エチルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(アゼチジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N''-プロパルギルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(2,4-ジフルオロフェニルスルホニル)-N''-プロパルギルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(2,4-ジフルオロフェニルスルホニル)-N''-プロパルギルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(アゼチジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-フルオロフェニルスルホニル)-N''-プロパルギルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(アゼチジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
N-(2-[N',N'-ジエチルアミノ]-5-[N''-(4-クロロフェニルスルホニル)-N''-プロパルギルアミノ]ピリミジン-4-イル)-4'-(ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-L-フェニルアラニン;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-クロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3,4-ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(2-フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3-フルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニルプロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル])エチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-クロロベンゼンスルホニル)イソプロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-クロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)シクロプロピルメチル-アミノ]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3,5-ジクロロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(3,5-ジクロロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニルプロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)-n-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)アリルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニルプロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)イソブチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)-n-ブチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)エチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニルプロピオン酸;
2-{2-ジエチルアミノ-5-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)-(2-trisフルオロエチル)-アミノ]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-(4-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸;
およびこれらの医薬的に許容可能な塩およびエステル。
[053] 本発明のさらに別の態様において、α-4インテグリン阻害剤として有用な化合物は、2003年9月18日に公開されたU.S.公開出願No. 20030176498(現在はU.S.特許No. 7,026,501)中で記載され特徴づけられており、それらの全体をすべての目的について参照により本明細書により援用し、そしてそれらの有用な化合物は式IIIの化合物、前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル:
である。
ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味し;そして
C1-6アルキル基は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、またはシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert-ブチルなど、を意味する。
N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-エトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン;
N-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-エトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン;
N-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L-フェニルアラニン;
N-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(2,6-ジメトキシ-4-メトキシメチルフェニル)-L--フェニルアラニン;
またはそれらのC1-6アルキルエステル;
およびそれらの医薬的に許容可能な塩。
[057] 本発明の別の態様において、α-4インテグリン阻害剤として有用な化合物は、2001年5月8日に発行されたU.S.特許No. 6,229,011中に他の化合物と共に記載されそして特徴づけられており、それらの全体をすべての目的について参照により本明細書により援用し、そして式IVの化合物、前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル:
[058] 本発明の別の態様において、α-4インテグリン阻害剤として有用な化合物は、Andrei Konradiらにより2006年2月27日に出願されたU.S.仮出願No. 60/777,595中で記載されそして特徴づけられており、この開示はそれらの全体をすべての目的について参照により本明細書により援用し、そしてそれらの有用な化合物には、式Vの化合物、前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル:
R1は、C1-C4アルキルおよびC1-C4ハロアルキルからなる群から選択され;そして
R2は、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択される;
が含まれる。
[060] “アルキル”は、1〜4個の炭素原子、そして好ましくは1〜3個の炭素原子を有する、1価の直鎖ヒドロカルビル基および分岐鎖ヒドロカルビル基のことを言う。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル等の基により例示される。
N-[2-ジエチルアミノ-5-(N-エチル-トリフルオロスルホンアミド)ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-(N-イソプロピル-メチルスルホンアミド)ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-シクロヘキシル-N-(メチルスルホンアミド)ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-メチル-メチルスルホンアミド}ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-プロパルギル-メチルスルホンアミド)ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-エチル-メチルスルホンアミド)ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-ベンジル-メチルスルホンアミド)ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;そして
N-[2-ジエチルアミノ-5-{N-アリル-メチルスルホンアミド)ピリミジン-4-イル]-L-4'-{(ピロリジン-1-イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン;
およびこれらの医薬的に許容可能な塩およびエステル。
[066] 別の態様において、α-4インテグリン阻害剤として有用な化合物は、2003年2月6日に公開されたU.S.公開出願No. 20030027771(現在はU.S.特許No. 7,101,855)中で記載されそして特徴づけられており、それらの全体をすべての目的について参照により本明細書により援用し、そしてそれらの有用な化合物には、式VIの化合物、前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル:
[068] またはR1は、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合する5員または6員のヘテロ芳香環である式Y-2の基であり、ここで前記環はN、O、およびSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、そして前記環の1個または2個の原子は独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、またはアリールにより置換されており、そして少なくとも1つの置換された原子はアミドカルボニルに対して結合した炭素原子に隣接しており;
[069] またはR1は3員環〜7員環の以下の式:
[070] 式中、R25は、低級アルキル、非置換またはフッ素置換低級アルケニル、または式R26--(CH2)e--の基であり、ここでR26は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、パーフルオロ低級アルカノイル、ニトロであるか、またはR26は式--NR28R29の基であり、この場合R28は水素、または低級アルキルであり、R29は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、パーフルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルであるか;またはR28およびR29は結合する窒素原子と一緒になって、O、S、およびN--R40から選択される1個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4員、5員、または6員の飽和複素環を形成し、Qは--(CH2)fO--、--(CH2)fS--、--(CH2)fN(R27)--、--(CH2)f--であり、R27はH、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル、または低級アルコキシカルボニルであり、R40はH、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル、または低級アルコキシカルボニルであり、前記環中の炭素原子は非置換または低級アルキルまたはハロゲンにより置換されており、eは0〜4の整数であり、そしてfは0〜3の整数であり;R2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり;
[071] R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、またはアリールであり;R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリールであり;
[072] R5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチル、またはOHであり;R6は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであるか、またはR6は式P-3:
hは0〜2の整数であり;
gは0〜2の整数であり;hおよびgの合計は1〜3であるか;
またはR6は式P-3:
[076] 式中:R32、g、およびhは前に定義したとおりであり;Q'はO、S、--(CH2)j--、または式N--R35の基であり;ここでR35は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルであり;jは0、1、または2であり;
そしてR7は水素、クロロ、低級アルコキシ、または低級アルキルである;
が含まれる。
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,-6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニンエチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニンエチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニンエチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニンエチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン1-(アセトキシ)エチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン1-(アセトキシ)エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン1-(アセトキシ)エチルエステル.)
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン1-(アセトキシ)エチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,-6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン2-[(N,N-ジエチル)アミノ]エチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,-4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン2-[(N,N-ジエチル)アミノ]エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン2-[(N,N-ジエチル)アミノ]エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン2-[(N,N-ジエチル)アミノ]エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-(1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]--4-(1,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-(1,-4-ジメチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)カルボニル]--4-(1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)カルボニル]--4-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
4-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル-)-N-[[1-(2-メトキシエチル)シクロペンチル]カルボニル]-L-フェニルアラニン;
4-(1-ベンジル-5-クロロ-2-オキソ-3-ピリジニル-)-N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-L-フェニルアラニン;
4-(1-ベンジル-5-クロロ-2-オキソ-3-ピリジニル-)-N-[[1-(2-メトキシエチル)シクロペンチル]カルボニル]-L-フェニルアラニン;
N-[[1-(2-メトキシエチル)シクロペンチル]カルボニル]-4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニンエチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニンエチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニンエチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニンエチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン1-(アセトキシ)エチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン-1-(アセトキシ)エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン1-(アセトキシ)エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン1-(アセトキシ)エチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン-2-[(N,N-ジエチル)アミノ]エチルエステル;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン-2-[(N,N-ジエチル)アミノ]エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-[1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン-2-[(N,N-ジエチル)アミノ]エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-[1,4-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-2-オキソ-3-ピリジニル]-L-フェニルアラニン2-[(N,N-ジエチル)アミノ]エチルエステル;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-(1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-4-(1,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]-4-(1,4-ジメチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)カルボニル]-4-(1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
N-[(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)カルボニル]-4-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-L-フェニルアラニン;
4-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジニル)-N-[[1-(2-メトキシエチル)シクロペンチル]カルボニル]-L-フェニルアラニン;
4-(1-ベンジル-5-クロロ-2-オキソ-3-ピリジニル)-N-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-L-フェニルアラニン;そして
4-(1-ベンジル-5-クロロ-2-オキソ-3-ピリジニル)-N-[[1-(2-メトキシエチルシクロペンチル]カルボニル]-L-フェニルアラニン。
[092] 本発明の別の態様において、α-4インテグリン阻害剤として有用な化合物は、2006年1月19日に公開されたU.S.公開出願No. 20060013799中で記載されそして特徴づけられており、それらの全体をすべての目的について参照により本明細書により援用し、そしてそれらは、約3O kDa〜約7O kDaの分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)分子に対する複合化により修飾される低分子α-4阻害剤を開示する。3価またはそれ以上の価数を有するこのPEG分子が、α-4阻害剤の分子に対して結合するために利用可能である。このグループVIIの複合体は、式VII:
qは約2〜約100であり;
それぞれの場合においてAは独立して式IIa:
[094] および前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩であり、式中Jは:
a)式(a)の基:
[096] そしてR32はリンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR32は-H、-NO2、ハロアルキル、または基-N(MR41)R42であり、ここでMは共有結合、-C(O)-、または-SO2-であり、R41はR41'、N(R41')2、または-OR41'であり、
[097] ここでそれぞれのR41'は独立して水素、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで場合による置換基は、ハロゲン化物、C1-C6アルキル、または-OC1-C6アルキルであり、
[098] そしてR42は水素、またはR41'である;そして
[099] b)式(b)の基:
[0101] Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に共有結合していてもよく、ここで、ポリマー部分はAr1に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよく;
[0102] Xは、-NR1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2および置換されていてもよい-CH2-からなる群から選択され、ここでR1は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
[0103] mは0、1または2に等しい整数であり;
[0104] nは0、1または2に等しい整数である;から選択され、そして
[0105] Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれはポリマー部分に共有結合されていてもよく、ここでポリマー部分は、Ar2に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよい;
[0106] Tは:
a)式(c)の基:
[0108] Wは、リンカーを含んでもよいポリマー部分に対する共有結合および-NR2R3からなる群から選択され、ここでR2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、そしてR2およびR3が、それらに結合する窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成する場合、アルキル、置換アルキル、複素環、および置換複素環のそれぞれが、リンカーをさらに含んでもよいポリマー部分に対して共有結合していてもよい;そして
[0109] b)式(d)の基:
[0111] R6は、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR6は、-H、アルキル、置換アルキル、または-CH2C(O)R17であり、ここでR17は-OH、-OR18、または-NHR18であり、ここでR18はアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである;から選択され;
[0112] R55は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシ、および-OHからなる群から選択される;であるが、
[0113] ただし:
A. R、Ar1、Ar2、およびTの少なくとも1つが、ポリマー部分に対する共有結合を含有する;
B. Rがポリマー部分に対して共有結合する場合、nは1であり、そしてXは-O-、-S-、-SO-、または-SO2-ではない;
C. Xが-O-または-NR1-である場合、mは2である;そして
D. 式VIIの複合体が高々100,000の分子量を有する;である。
[0119] ナタリズマブは、ヘテロ二量体α-4インテグリン類、α4β1およびα4β7のα4-サブユニットに対するヒト化IgG4κモノクローナル抗体である。ナタリズマブもまた、開示されたα-4阻害剤化合物と同様に、α-4インテグリン類に結合する。低分子はα4インテグリン類を特異的に阻害することができるが、しかし臨床データは未だ得られていないことは、既に示した(N Engl J Med. 348 ;1 p. 68-72 January 2003)。しかしながら、本発明の化合物に包含される化合物か、または本発明の化合物と同様の化合物を用いて、α-4-媒介性疾患を治療するため、いくつかの臨床試験が、低分子を用いて進行中である。例えば、Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of R411, a Dual alpha-4 beta-1- alpha-4 beta-7 Integrin Antagonist After Oral Administration at Single and Multiple Once-Daily Ascending Doses in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol 44: 1368-1378 (2004)を参照。
[0123] ナタリズマブの安全性プロファイルは、本明細書中で示され、そしてMS、クローン病、および関節リウマチについての臨床試験において3,919例の被検体をナタリズマブを用いて治療した結果に基づいており、結果として5,505例の患者・年のナタリズマブ曝露を受けた。ナタリズマブを用いた治療は一般的に十分に良好な耐容性を示す。18例の治療-突発的な死がナタリズマブプログラム全体において生じた。試験において生じた有害事象は、一般的なものおよび重度なものの両方とも、ナタリズマブ-治療患者および対照において同様であった。ナタリズマブの中止を引き起こした有害事象は、ナタリズマブ-治療MS患者の5.8%において、およびプラセボ-治療MS患者の4.8%において生じ、蕁麻疹が、ナタリズマブ-治療患者での中止の最も一般的な理由であった(1.2%)。
[0126] 臨床試験中に生じた18例の死亡例のうち、5例は、プラセボ-対照MS試験において生じた(ナタリズマブを投与された2例の患者およびプラセボを投与された3例を含む)。ナタリズマブを投与された患者は、アルコール中毒および転移性悪性メラノーマで亡くなった。プラセボを投与された患者は、心拍停止、呼吸停止、および発作を伴う肺癌腫症で亡くなった。4例の死亡例は、非盲検MS試験中に生じ、それらは呼吸困難、PML、自殺、およびMSによる発作によるものであった。
[0130] 少なくとも1つの重度の有害事象が、1,617例のナタリズマブ-治療MS患者のうち251例(15.5%)により、そしてプラセボ-対照試験において1,135例のプラセボ-治療患者のうち214例(18.9%)により、引き起こされた。臓器系により分類された最も一般的な重度の有害事象は、神経系の障害であった(5.9%ナタリズマブ、10.2%プラセボ)。MSの再発は、この発生に顕著に寄与した(4.7%ナタリズマブ、9.0%プラセボ)。二番目に最も一般的な重度の有害事象は、感染および外寄生であり(2.4%ナタリズマブ、2.2%プラセボ)、虫垂炎および尿路感染が最も一般的であった(両群において<1%)。
[0133] 3例の確認されたPMLの症例が同定され、そのうち2例が致死であった。2例は、MS患者中で生じ、そして1例はクローン病を有する患者において生じた。MS患者は両方とも、AVONEX(登録商標)に加えて、2年以上にわたってナタリズマブの投与を受けていた。クローン病患者は、18ヶ月の期間にわたって8回のナタリズマブ投与を受け、そして持続性のリンパ球減少症により示されたように、慢性アザチオプリン使用のために免疫不全状態であった。3例のPML患者のすべてが、僅かな臨床的変化を示し、それについて疾患経過の初期に患者またはその家族が気付いた。
[0151] プラセボ-対照MS研究において、AVONEX(登録商標)の投与は、集中的な薬物動態のサンプリングを実施した小集団におけるナタリズマブの血清濃度の増加に関与しているようであった。しかしながら、薬物動態解析からの平均事後パラメーター推定の比較に基づいて、定常期クリアランスおよび半減期の値は、AVONEX(登録商標)を同時に投与した患者およびナタリズマブ単剤療法の患者の間で異なったが、それはおよそ5%のみの違いであり、そして臨床上有意でないと考えられた。さらに、ナタリズマブは、120週までAVONEX(登録商標)と組み合わせて589人の患者に投与された場合、良好な耐容性を示した。同時にAVONEX(登録商標)を投与された患者において、MSデータベース中にPMLの報告が2例生じたことに注目すべきである。したがって、単なる偶然によって併用療法を受けている2人の患者において起こった可能性はあるが(p=0.23)、ナタリズマブ治療によるPMLのリスクは、インターフェロンβを用いた併用治療によって増加する可能性がある。
多発性硬化症
[0153] MSは脳および脊髄の慢性疾患である。合衆国のような温暖な地帯では、MSの発症率は1年あたり約1/100000から5/100000であり(US National MS Society; NMSS)、合衆国の患者数は350000から400000人であると推定されている。MSは若年成人の、主として女性の疾患であり、疾患の発症が典型的には20から40歳の間に起こる。MSの最初の臨床的兆候は、通常は、視神経(視神経炎)、脊髄(横断性脊髄炎)、または脳幹/小脳に影響する、臨床上単離される症状の形態をとる(Runmarker and Anderson, Brain 116:117-134 (1993))。結果的にMSを発症し始める患者数の推定値は大きくばらつくが、視神経炎の症例では、発病時のMRIでのMS様病変の存在は、10年以内に臨床上確実なMSを発症する確率が80%より大きいことを示す(O'Riordan et al., Brain 121:495-503 (1998);Sailer et al., Neurology 52:599-606 (1999))。
[0161] MS患者におけるT1強調のシーケンスでの新しい低信号の病変は、炎症性のGd造影性病変(浮腫、ミエリン脱落、軸索損傷、またはこれらの病変の組合せを含む)(Bruck et al., Ann. Neurol. 42:783-793 (1997))または相当な軸索損傷を伴う慢性病変としてのどちらかに対応する。MRIでの急性T1低信号の約半分は、慢性の“T1ブラックホール”に発展し、これは障害の進行に相関する(Simon et al., Neurology 55:185-192 (2000))。
[0166] これらの単剤療法研究の結果により、ナタリズマブが再発寛解型MSのための単剤療法として効果的な治療であることが示された。ナタリズマブ治療は、再発率、障害の進行、および全てのMRI測定値、研究の主要評価項目および二次評価項目に対して顕著な影響をもたらした。カプラン・マイヤー曲線の解析により、再発率および障害の進行に対する影響が治療開始後の早期に明らかにみられ、そして治療期間の間ずっと維持され、患者集団は最終時点で発散し続けた。さらに、これらの結果は、小集団を超えて一致していた。さらなる正の作用が、再発の重症度の測定値とおよびクオリティーオブライフの測定値に対して見られた。
[0168] 現在認可されている療法を受けている非常に多くの患者は、臨床的におよびMRIによって測定された場合に、疾患活性を経験し続けた。これは、これらの部分的に有効な認可医薬の予想された結果であり、それらそれぞれは、再発率について30%の減少を導いた(IFNB MS Study Group, Neurology 43:655- 661 (1993);Jacobs et al., Ann. Neurol. 39:285-289 (1996);PRISMS Study Group, Lancet 352: 1498-1504 (1998);Johnson et al., Neurology 45: 1268-1276 (1995))。MSの治療のためのβ-インターフェロンのフェーズ3試験からのデータは、インターフェロン治療にも関わらず、62%から75%の患者がこの2年間の試験中に少なくとも1回の再発を経験していたことを示す(IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs et al., Ann. Neurol. 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998))。同様に、酢酸ガラティラメルのフェーズ3のMS試験において66%の被検体は、2年間に少なくとも1回の再発を経験し、その数はプラセボとの有意な違いがなかった(Johnson et al., Neurology 45: 1268-1276 (1995))。さまざまな治療戦略を臨床診療において現在使用して、治療中に治療効果を打破する疾患を管理しているが(例えば、切り替え療法、インターフェロンの用量および頻度の変化、併用療法)、これらの診療は、これらの取り組みの効果を評価する無作為化比較試験が存在しないので、概して経験的なものになる。
[0172] ナタリズマブ以外のα-4阻害剤化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患の症例において使用するために開発されている。現在のところ、少なくとも2種類の低分子α-4阻害剤が、臨床試験に入っている:Rocheは、多発性硬化症症例に関して、R-411を用いてフェーズII試験を行っており、Glaxo SmithKlineは、多発性硬化症症例に関しても、GSK693699を用いてフェーズIII試験を行っている。これらの分子は両方とも、伝えられるところによれば、経口的に活性な低分子である。
[0175] PMLは、オリゴデンドロサイトのJCV感染によって引き起こされる、中枢神経系の感染性疾患である。JCVは、幼い頃に健康個体の大多数に感染すると考えられているヒトポリオーマウイルスである。健康個体における抗JCV抗体の血清陽性率は、試験手法に依存して20%から80%の範囲と推定されている(Knowles et al., J. Med. Virol. 71:115-123 (2003)); Knowles and Sasnauskas, J. Virol. Methods. 109:47-54 (2003))。
[0186] JCVは、ヒトポリオーマウイルスのクラスの構成物であり、小型の非エンベロープ化閉環状二本鎖DNA鎖ゲノムを有している、パポバウィルス科(Papovaviridae)に属す。ポリオーマウイルスは、そのビリオンサイズがより小さいこと、そしてゲノムサイズおよびゲノム構成が異なることによって、パピローマウイルスと区別することができる。ポリオーマウイルスは、自然界において偏在性であり、そして多くの種から単離することができる。JCVは、進行性多病巣性白質脳障害(PML)を有する患者の脳組織から最初に単離された。JCVは、BKVは術後尿管狭窄を有する腎臓移植患者の尿から単離されたBKヒトポリオーマウイルス(BKV)と75%の核酸配列相同性を共有する。BKVおよびJCVは、それぞれSV40と70%の相同性を共有する。これら2種は、血清学的に交差反応性ではなく、抗体についての血清学的試験は、BKVとJCVを区別することができる(Demeter, in Mandell et al., eds., Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Disease, 4th edition, Vol. 2. New York, NY: Churchill Livingstone;1995:1400-1406)。
[0192] 適切な患者選択は、α-4阻害剤化合物の利益-リスク特性を最大化することの補助となる。指標であるナタリズマブは、最近の臨床上の疾患活性を伴う(例えば、研究に入る前の年に一回の再発)軽度から中程度の障害(EDSS 0から5.0)の未治療患者における有効性を示している。ナタリズマブはまた、β-インターフェロンを用いた治療にも関わらず疾患活性が続いている(例えば、AVONEX(登録商標)を投与される一方で、研究に入る前の年に一回の再発)軽度から中程度の障害を有する患者に対する有効性も示している。
[0197] USにおいては、MSを有する患者は、主として神経科医である比較的小さな医師グループによる医学的治療を受ける。およそ6,000人の医師が、MSを有する患者の90%を治療する。このことは、USにおいて一次医療疾患を治療する170,000人の一般開業医がいることと対照的である。医師と営業販売員とのひたむきな力により、神経科医とMSを有する患者をケアする他の医療従事者と交流することができる。結果的に、MSに対してα-4阻害剤治療を処方するほぼすべての医師と、容易に接触することができる。
[0210] 以下の実施例は、純粋に本発明を例示することを意図しており、そしてしたがってどのような方法によっても本発明を限定することを意図していないが、上述した本発明の側面および態様を記載しそして詳述する。実施例は、以下の実験が行われたすべての実験であるとかまたは唯一の実験であるということを示すことを意図していない。使用された数値(例えば、量、温度など)についての正確性を保証するために、努力が払われてきたが、いくつかの実験の誤差や偏差を説明しなければならない。特に示さない場合、割合は重量による割合であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、そして圧力は大気圧での圧力またはそれに近い圧力である。
[0211] 2年間の期間にわたるナタリズマブの有効性が、2回のフェーズ3臨床試験において示された(Polman et al, N. Engl J. Med. in press(2006);Rudick et al. N. Engl. J. Med. in press(2006))。一方の研究において、ナタリズマブを単剤療法として、治療を受けたことがないMS患者に対して投与し、そしてその有効性をプラセボと比較した。もう一方の研究において、ナタリズマブを、同時のAVONEX(登録商標)治療にもかかわらず再発を経験した患者に対して与え、そしてその有効性をAVONEX(インターフェロンβ-la)+プラセボの有効性と比較した。2年間にわたるデータは、1年での迅速承認を導いた利点を確認した。これらのデータは、ナタリズマブが、障害の持続的な進行の開始時期を遅らせる際に、年率での再発率を低下させる際に、MRI病変を弱める際に、そしてプラセボおよび活性のAVONEX(登録商標)対照群の両方と比較して、患者のクオリティーオブライフを向上させる際に、非常に有効であることをしめす。
[0218] 新規な治療剤として低分子α-4阻害剤を導入することにより、本明細書中に記載される登録および安全性の手順は、おそらくはナタリズマブについての場合と同一の方法または類似の方法で行われる。α-4阻害性化合物治療を開始する前に、医師は、患者に対して患者情報リーフレットを渡し、患者にそれを読むように依頼し、そして患者と情報を検討する。患者情報リーフレットは、MSを有する患者に対して、PMLのリスクを含めてα-4阻害剤化合物治療のリスクについての情報を提供することを意図している。さらに、このリーフレットは、何らか進行性の事象、すなわち進行性の神経学的症候、を彼らの医師に対して迅速に報告することを患者に対して指示し、それによりPMLの初期検出の重要性を補強する。患者情報リーフレットは、広く配布される。さらに、処方者および導入センターへも配布するため、このリーフレットを、インターネット上でも利用可能にし、そして全国多発性硬化症協会(National Multiple Sclerosis Society;NMSS)などの患者のグループに配布する。
Claims (109)
- α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者を治療するための方法であって:
(a) 医薬的有効量のα-4阻害剤化合物を投与する工程;
(b) 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について、患者をモニタリングする工程;そして
(c) 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在する場合に、α-4阻害剤化合物の投与を中止する工程;
を含み、ここで、モニタリングすることにより、治療の安全性を向上させる、前記方法。 - α-4阻害剤化合物がフェニルアラニン誘導体である、請求項1に記載の方法。
- α-4阻害剤化合物が、式I
式中:
R1が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアリール、および-N(R5)(R6)からなる群から選択され、
ここでR5とR6は独立して水素、C1-C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6はそこに窒素ペンダントが一緒に結合して、複素環を形成し;
R2は、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、およびC2-C4アルキニルからなる群から選択され;そして
R3およびR4は、独立して、C1-C3アルキルであるか、またはR3、R4はそこに窒素原子ペンダントが一緒に結合して、複素環を形成する、
である、請求項1に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式II
式中:
各Xは独立してフルオロ、クロロ、またはブロモであり;
pは0〜3の整数であり;
R1およびR3のそれぞれは独立してHまたは低級アルキルから選択されるか、またはR1およびR3はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、2,5-ジヒドロピロル-1-イル、ピペリジニル、または1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1-イル環を形成し;そして
R2は低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される;
である、請求項1に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式VI
式中、
R1は式Y-1
式中、R22およびR23は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン、またはパーフルオロ低級アルキルから選択され、そしてR22およびR23の少なくとも一方が、水素以外であり、そしてR24が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、またはハロゲンである;
またはR1は、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合する5または6員のヘテロ芳香環である式Y-2の基であり、ここで前記環はN、O、およびSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、そして前記環の1個または2個の原子は独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、またはアリールにより置換されており、そして少なくとも1つの前記置換された原子はアミドカルボニルに対して結合した炭素原子に隣接しており;
またはR1は3員環〜7員環の以下の式:
式中、R25は低級アルキル、非置換またはフッ素置換低級アルケニル、または式R26--(CH2)e--の基であり、ここでR26はアリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、パーフルオロ低級アルカノイル、ニトロであるか、またはR26は式--NR28R29の基であり、この場合R28は水素、または低級アルキルであり、R29は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、パーフルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルであるか;または、R28およびR29は結合する窒素原子と一緒になって、O、S、およびN--R40から選択される1個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4員、5員、または6員の飽和複素環を形成し、Qは--(CH2)fO--、--(CH2)fS--、--(CH2)fN(R27)--、--(CH2)f--であり、R27はH、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル、または低級アルコキシカルボニルであり、R40はH、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル、または低級アルコキシカルボニルであり、前記環中の炭素原子は非置換または低級アルキルまたはハロゲンにより置換されており、eは0〜4の整数であり、そしてfは0〜3の整数であり;
R2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、またはアリールであり;
R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリールであり;
R5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチル、またはOHであり;
R6は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであるか、またはR6は式P-3:
式中、R32は水素、または低級アルキルであり;R33は水素、低級アルキル、アリールであり;R34は水素、または低級アルキルであり;
hは0〜2の整数であり;
gは0〜2の整数であり;hおよびgの合計は1〜3であるか;またはR6は式P-3:
式中、R32、g、およびhは前に定義したとおりであり;Q'はO、S、--(CH2)j--、または式N--R35の基であり;ここでR35は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルであり;jは0、1、または2である;
そしてR7は水素、クロロ、低級アルコキシ、または低級アルキルである;
である、請求項1に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式VII
式中、Bは分岐型の-アームハブ分子に対して共有結合していてもよい生体適合性のポリマー部分であり;
qは約2〜約100であり;
それぞれの場合においてAは独立して式IIa
Jは:
a) 式(a):
式中、R31はリンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR31は-H、R31'、-NH2、-NHR31'、または-N(R31')2、-NC3-C6環、-OR31'、-SR31'であり、ここでそれぞれのR31'は独立して、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
そしてR32はリンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR32は-H、-NO2、ハロアルキル、または基-N(MR41)R42であり、ここでMは共有結合、-C(O)-、または-SO2-であり、R41はR41'、N(R41')2、または-OR41'であり、ここでそれぞれのR41'は独立して水素、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで場合による置換基は、ハロゲン化物、C1-C6アルキル、または-OC1-C6アルキルであり、
そしてR42は水素、またはR41'である;そして
b) 式(b):
式中、Rは、ポリマー部分への共有結合、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、チオール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、および置換アルキルからなる群から選択され、ここでアミノ、置換アミノ、アルキル、および置換アルキルのそれぞれは、ポリマー部分に対して共有結合していてもよく、ここで、それぞれの場合において、ポリマー部分は、ポリマー部分に共有結合するリンカーを含んでもよく;
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に共有結合していてもよく、ここで、ポリマー部分はAr1に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよく;
Xは、-NR1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2および置換されていてもよい-CH2-からなる群から選択され、ここでR1は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
mは0、1または2に等しい整数であり;そして
nは0、1または2に等しい整数である;
から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれはポリマー部分に共有結合されていてもよく、ここでポリマー部分は、Ar2に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよい;
Tは:
a) 式(c)
式中、Yは、-O-および-NR1-からなる群から選択され、ここでR1は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
Wは、リンカーを含んでもよいポリマー部分に対する共有結合および-NR2R3からなる群から選択され、ここでR2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、そしてR2およびR3が、それらに結合する窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成する場合、アルキル、置換アルキル、複素環、および置換複素環のそれぞれが、リンカーをさらに含んでもよいポリマー部分に対して共有結合していてもよい;そして
b) 式(d)
式中、Gは、置換されていてもよいアリール、または0〜3個の窒素を含有する置換されていてもよいヘテロアリール5員環または6員環であり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合をさらに含んでいてもよく;
R6は、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR6は、-H、アルキル、置換アルキル、または-CH2C(O)R17であり、ここでR17は-OH、-OR18、または-NHR18であり、ここでR18はアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである;
から選択され;
R55は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシ、および-OHからなる群から選択される;
であるが、ただし:
A. R、Ar1、Ar2、およびTの少なくとも1つが、ポリマー部分に対する共有結合を含有する;
B. Rがポリマー部分に対して共有結合する場合、nは1であり、そしてXは-O-、-S-、-SO-、または-SO2-ではない;
C. Xが-O-または-NR1-である場合、mは2である;そして
D. 式VIIの複合体が高々100,000の分子量を有する;
である、請求項1に記載の方法。 - 疾患が多発性硬化症を含む、請求項1に記載の方法。
- 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、および慢性進行型多発性硬化症から選択される、請求項10に記載の方法。
- 疾患が炎症性腸疾患および関節リウマチから選択される、請求項1に記載の方法。
- 炎症性腸疾患がクローン病を含む、請求項12に記載の方法。
- モニタリングが、患者の尿、血液、および/または脳脊髄液中のJCウィルスを検出する、請求項1に記載の方法。
- モニタリングが、患者の血液サンプルを連続的に取り出し、サンプル中のJCウィルスに対するIgG抗体量を測定し、そしてサンプル中の抗体量を互いに比較することを含む、請求項14に記載の方法。
- モニタリングが、サンプル中のJCウィルスに対するIgM抗体量を測定し、そしてサンプル中のIgM抗体量およびIgG抗体量を互いに比較することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- モニタリングが、セロコンバージョンおよび/または患者の尿および/または血液中のJCウィルスの増加性の力価を検出し、そして
(a) 連続的な尿サンプルおよび/または血液サンプルの比較から、セロコンバージョンおよび/またはJCウィルスの増加性の力価が検出される場合に、患者の脳脊髄液サンプルを取りだし;そして
(b) 脳脊髄液をJCウィルスの存在について試験すること;
をさらに含む、請求項15に記載の方法。 - モニタリングが、進行性多病巣性白質脳障害の臨床的症候および放射線学的症候から選択される少なくとも1つの症候について試験することを含む、請求項1に記載の方法。
- 臨床的症候についての試験が、新規のまたは進行性の神経学的症候について試験することを含む、請求項18に記載の方法。
- 神経学的症候が、1またはそれ以上の中枢盲、精神錯乱、人格変化、および運動障害を含む、請求項19に記載の方法。
- 放射線学的症候についての試験が、Gd-造影磁気共鳴画像スキャンを行うことを含む、請求項18に記載の方法。
- 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在する場合に、抗ウィルス治療を行うことをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 抗ウィルス治療が、シトシンアラビノシド(シタラビン)、シドフォビル、およびセロトニンアンタゴニストから選択される治療的有効用量の少なくとも1つの抗ウィルス剤を投与することを含む、請求項22に記載の方法。
- セロトニンアンタゴニストが、5HT2aアンタゴニストを含む、請求項23に記載の方法。
- α-4阻害剤化合物が、免疫抑制剤または抗腫瘍剤なしの単剤療法である、請求項1に記載の方法。
- 免疫抑制剤または抗腫瘍剤が、クロラムブシル、メルファラン、6-メルカプトプリン、チオテパ、イフォドファミド(ifodfamide)、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロマイド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、ダウナルビシン、イダルビシン、エピルビシン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、シタラビン、ブスルファン、アモニフィド(amonifide)、5-フルオロウラシル、トポテカン、マスタージェン、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン、マイトマイシンC、ムタマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド(raltitrexid)、フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、5-エチニルウラシル、6-チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アクチノマイシンD、ビンデシン、ドセタキセル、アミフォスチン、インターフェロンα、タモキシフェン(tamoxefen)、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストラゾール(anastrzole)、フルタミド、ビカルタミド、レチノイン酸類、三酸化ヒ素、リツキシマブ、CAMPATH-I、マイロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、グルココルチコイド類、スルファサラジン、ガラティラメル、フマレート、ラキニモド、FTY-720、インターフェロンタウ、ダクリズマブ(daclizumab)、インフリキシマブ、IL10、抗-IL2受容体抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL-6受容体抗体、CDP-571、アダリムマブ、エンタネラセプト(entaneracept)、レフルノミド、抗-インターフェロンガンマ抗体、アダタセプト(abatacept)、フルダラビン、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、静注用免疫グロブリン、5-ASA(メサラミン)、およびβ-インターフェロン、の1またはそれ以上のものから選択される、請求項25に記載の方法。
- 免疫抑制剤が、β-インターフェロンを含む、請求項26に記載の方法。
- (a) 患者から血液サンプルを取り出し;
(b) サンプルの血清または血漿をJCウィルスに対するIgG抗体の存在について試験し;
(c) サンプルがJCウィルスに対するIgG抗体について陰性である場合に、α-4阻害剤化合物を用いて、患者の治療を開始し;
(d) 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について、患者をモニタリングし;そして
(e) 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在する場合に、α-4阻害剤化合物の投与を終了すること;
を含み、ここで、試験およびモニタリングにより、治療の安全性が向上する
α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者を治療する方法。 - α-4阻害剤化合物が、式I:
式中:
R1が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアリールおよび-N(R5)(R6)からなる群から選択され、
R5およびR6が独立して水素、C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6がそれらに対する窒素ペンダントと一緒になって複素環を形成し、;
R2は、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、およびC2-C4アルキニルからなる群から選択され;そして
R3およびR4は、独立してC1-C3アルキルであるか、またはR3、R4はそれらに対する窒素原子ペンダントと一緒になって複素環を形成する;
である、請求項28に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式II
式中:それぞれのXは、独立してフルオロ、クロロまたはブロモであり;
pは0〜3の整数であり;
R1およびR3のそれぞれは、独立してHまたは低級アルキルから選択されるか、またはR1およびR3はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、2,5-ジヒドロピロル-1-イル、ピペリジニル、または1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1-イル環を形成し;そして
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される;
である、請求項28に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式VI
式中、R1が式Y-1
式中R22およびR23は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン、またはパーフルオロ低級アルキルであり、そしてR22およびR23の少なくとも一方は水素以外であり、そしてR24は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、または、ハロゲンであるか;
またはR1は、アミドカルボニルに対して炭素原子を介して結合する5員または6員のヘテロ芳香環である式Y-2の基であり、ここで前記環がN、O、およびSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、そして前記環の1個または2個の原子が、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、またはアリールにより置換されており、そして少なくとも1つの前記置換原子が、アミドカルボニルに対して結合する炭素原子に隣接しているか;
またはR1が3員環〜7員環である式Y-3:
R2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、またはアリールであり;
R4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリールであり;
R5は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチル、またはOHであり;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであるか、またはR6は式P-3:
R32は、水素、または低級アルキルであり;R33は、水素、低級アルキル、アリールであり;R34は、水素、または低級アルキルであり;
hは0〜2の整数であり;
gは0〜2の整数であり;hとgとの合計は1〜3であり;
またはR6は式P-3:
R32、g、およびhは以前に定義したとおりであり;Q'は、O、S、--(CH2)j--、または式N--R35の基であり;ここでR35は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルであり;jは0、1または2である;
そしてR7は、水素、クロロ、低級アルコキシ、または低級アルキルである;
である、請求項28に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式VII:
qは約2〜約100であり;
それぞれの場合においてAは独立して式IIa
Jは:
a) 式(a):
そしてR32はリンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR32は-H、-NO2、ハロアルキルまたは基-N(MR41)R42であり、ここでMは共有結合、-C(O)-または-SO2-であり、R41はR41'、N(R41')2、または-OR41'であり、
ここでそれぞれのR41'は独立して水素、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで場合による置換基は、ハロゲン化物、C1-C6アルキル、または-OC1-C6アルキルであり、そしてR42は水素、またはR41'である;そして
b) 式(b):
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に共有結合していてもよく、ここで、ポリマー部分はAr1に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよく;
Xは、-NR1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2および置換されていてもよい-CH2-からなる群から選択され、ここでR1は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
mは0、1または2に等しい整数であり;そして
nは0、1または2に等しい整数である;
から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に共有結合されていてもよく、ここでポリマー部分は、Ar2に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよい;
Tは:
a) 式(c)
Wは、リンカーを含んでもよいポリマー部分に対する共有結合および-NR2R3からなる群から選択され、ここでR2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、そしてR2およびR3が、それらに結合する窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成する場合、アルキル、置換アルキル、複素環、および置換複素環のそれぞれが、リンカーをさらに含んでもよいポリマー部分に対して共有結合していてもよい;そして
b) 式(d)
R6は、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR6は、-H、アルキル、置換アルキル、または-CH2C(O)R17であり、ここでR17は-OH、-OR18、または-NHR18であり、ここでR18はアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである;
から選択され;
R55は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシ、および-OHからなる群から選択される;
の化合物、そして前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル、であるが、ただし:
A. R、Ar1、Ar2、およびTの少なくとも1つが、ポリマー部分に対する共有結合を含有する;
B. Rがポリマー部分に対して共有結合する場合、nは1であり、そしてXは-O-、-S-、-SO-、または-SO2-ではない;
C. Xが-O-または-NR1-である場合、mは2である;そして
D. 式VIIの複合体が高々100,000の分子量を有する;
である、請求項28に記載の方法。 - 疾患が多発性硬化症を含む、請求項28に記載の方法。
- 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、および慢性進行型多発性硬化症から選択される、請求項36に記載の方法。
- 疾患が炎症性腸疾患または関節リウマチから選択される、請求項28に記載の方法。
- 炎症性腸疾患がクローン病を含む、請求項38に記載の方法。
- 疾患が喘息を含む、請求項28に記載の方法。
- サンプルの血清または血漿をJCウィルスに対するIgM抗体について試験し、そして血清または血漿がJCウィルスに対してIgG抗体およびIgM抗体の両方共について陰性である場合に治療を開始すること、をさらに含む、請求項28に記載の方法。
- モニタリングが、患者の尿、血液および/または脳脊髄液中のJCウィルスを検出する、請求項28に記載の方法。
- モニタリングが、患者の血液サンプルを連続的に取りだし、サンプル中のJCウィルスに対するIgG抗体量を測定し、そしてサンプル中の抗体量を互いに比較すること、を含む、請求項42に記載の方法。
- モニタリングが、サンプル中のJCウィルスに対するIgM抗体量を測定し、そしてサンプル中のIgM抗体量およびIgG抗体量を互いに比較すること、をさらに含む、請求項43に記載の方法。
- モニタリングが、セロコンバージョンおよび/または患者の尿および/または血液中のJCウィルスの増加性の力価を検出し、そして
(a) 連続的な尿および/または血液サンプルを比較した場合にセロコンバージョンおよび/またはJCウィルスの増加性の力価を検出する場合、患者の脳脊髄液を取り出し;そして
(b) JCウィルスの存在について脳脊髄液を試験すること;
をさらに含む、請求項43に記載の方法。 - モニタリングが、進行性多病巣性白質脳障害の臨床的症候および放射線学的症候から選択される少なくとも1つの症候について試験することを含む、請求項28に記載の方法。
- 臨床的症候についての試験が、新規のまたは進行性の神経学的症候について試験することを含む、請求項46に記載の方法。
- 神経学的症候が、中枢盲、精神錯乱、人格変化、および運動障害の1またはそれ以上のものを含む、請求項47に記載の方法。
- 放射線学的症候についての試験が、Gd-造影磁気共鳴画像スキャンを行うことを含む、請求項46に記載の方法。
- 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在する場合に、抗ウィルス治療を行うことをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 抗ウィルス治療が、シトシンアラビノシド(シタラビン)、シドフォビル、およびセロトニンアンタゴニストから選択される治療的有効用量の少なくとも1つの抗ウィルス剤を投与することを含む、請求項50に記載の方法。
- セロトニンアンタゴニストが5HT2aアンタゴニストを含む、請求項51に記載の方法。
- α-4阻害剤化合物が、免疫抑制剤または抗腫瘍剤なしの単剤療法である、請求項28に記載の方法。
- 免疫抑制剤または抗腫瘍剤が、クロラムブシル、メルファラン、6-メルカプトプリン、チオテパ、イフォドファミド(ifodfamide)、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロマイド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、ダウナルビシン、イダルビシン、エピルビシン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、シタラビン、ブスルファン、アモニフィド(amonifide)、5-フルオロウラシル、トポテカン、マスタージェン、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン、マイトマイシンC、ムタマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド(raltitrexid)、フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、5-エチニルウラシル、6-チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アクチノマイシンD、ビンデシン、ドセタキセル、アミフォスチン、インターフェロンα、タモキシフェン(tamoxefen)、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストラゾール(anastrzole)、フルタミド、ビカルタミド、レチノイン酸類、三酸化ヒ素、リツキシマブ、CAMPATH-I、マイロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、グルココルチコイド類、スルファサラジン、ガラティラメル、フマレート、ラキニモド、FTY-720、インターフェロンタウ、ダクリズマブ(daclizumab)、インフリキシマブ、IL10、抗-IL2受容体抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL-6受容体抗体、CDP-571、アダリムマブ、エンタネラセプト(entaneracept)、レフルノミド、抗-インターフェロンガンマ抗体、アダタセプト(abatacept)、フルダラビン、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、静注用免疫グロブリン、5-ASA(メサラミン)、およびβ-インターフェロン、の1またはそれ以上のものから選択される、請求項53に記載の方法。
- 免疫抑制剤がβ-インターフェロンを含む、請求項54に記載の方法。
- (a) 患者から血液サンプルを取り出し;
(b) サンプルの血清または血漿を、JCウィルスに対するIgG抗体の存在について試験し;
(c) サンプルがJCウィルスに対するIgG抗体について陽性である場合に、α-4阻害剤化合物を用いて患者の治療を開始し;
(d) 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について患者をモニタリングし;そして
(e) 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在する場合に、α-4阻害剤化合物の投与を終了すること;
を含み、ここで、試験およびモニタリングにより、治療の安全性が向上する、
α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者治療する方法。 - α-4阻害剤化合物が、式I
式中:
R1はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアリール、および-N(R5)(R6)からなる群から選択され、
R5およびR6は独立して水素、C1-C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6がそれらに対する窒素ペンダントと一緒になって複素環を形成し、;
R2は、C1-C4アルキル、C1-C4アルケニル、およびC2-C4アルキニルからなる群から選択され;そして
R3およびR4は、独立してC1-C3アルキルであるか、またはR3、R4はそれらに対する窒素原子ペンダントと一緒になって複素環を形成する;
である、請求項56に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式II
式中:
それぞれのXは、独立してフルオロ、クロロまたはブロモであり;
pは0〜3の整数であり;
R1およびR3のそれぞれは、独立してHまたは低級アルキルから選択されるか、またはR1およびR3はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、2,5-ジヒドロピロル-1-イル、ピペリジニル、または1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1-イル環を形成し;そして
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される;
である、請求項56に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式VI
式中、R1が式Y-1
またはR1は、アミドカルボニルに対して炭素原子を介して結合する5員または6員のヘテロ芳香環である式Y-2の基であり、ここで前記環がN、O、およびSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、そして前記環の1個または2個の原子が、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、またはアリールにより置換されており、そして少なくとも1つの前記置換原子が、アミドカルボニルに対して結合する炭素原子に隣接しているか;
またはR1が3員環〜7員環である式Y-3:
R2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、またはアリールであり;
R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリールであり;
R5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチル、またはOHであり;
R6は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであるか、またはR6は式P-3:
R32は水素、または低級アルキルであり;R33は水素、低級アルキル、アリールであり;R34は水素、または低級アルキルであり;
hは0〜2の整数であり;
gは0〜2の整数であり;hおよびgの合計は1〜3であるか;
またはR6は式P-3:
R32、g、およびhは以前に定義したとおりであり;Q'はO、S、--(CH2)j--、または式N--R35の基であり;ここでR35は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル;jは0、1または2である;
そしてR7は水素、クロロ、低級アルコキシ、または低級アルキルである;
である、請求項56に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が式VII:
qは約2〜約100であり;
それぞれの場合においてAは独立して式IIa
Jは:
a) 式(a):
ここでそれぞれのR41'は独立して水素、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで場合による置換基は、ハロゲン化物、C1-C6アルキル、または-OC1-C6アルキルであり、そしてR42は水素、またはR41'である;そして
b) 式(b):
Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に共有結合していてもよく、ここで、ポリマー部分はAr1に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよく;
Xは、-NR1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2および置換されていてもよい-CH2-からなる群から選択され、ここでR1は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
mは0、1または2に等しい整数であり;そして
nは0、1または2に等しい整数である;
から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれはポリマー部分に共有結合されていてもよく、ここでポリマー部分は、Ar2に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでいてもよい;
Tは:
a) 式(c)
Wは、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合、および-NR2R3からなる群から選択され、ここでR2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、そしてR2およびR3が、それらに結合する窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成する場合、アルキル、置換アルキル、複素環、および置換複素環のそれぞれが、リンカーをさらに含んでいてもよいポリマー部分に対して共有結合していてもよい;そして
b) 式(d)
R6は、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR6は-H、アルキル、置換アルキル、または-CH2C(O)R17であり、ここでR17は-OH、-OR18、または-NHR18であり、ここでR18はアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである;
から選択され;
R55は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシ、および-OHからなる群から選択される;
の化合物、そして前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル、であるが、ただし:
A. R、Ar1、Ar2、およびTの少なくとも1つが、ポリマー部分に対する共有結合を含有する;
B. Rがポリマー部分に対して共有結合する場合、nは1であり、そしてXは-O-、-S-、-SO-、または-SO2-ではない;
C. Xが-O-または-NR1-である場合、mは2である;そして
D. 式VIIの複合体が高々100,000の分子量を有する;
である、請求項56に記載の方法。 - 疾患が多発性硬化症を含む、請求項56に記載の方法。
- 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、および慢性進行型多発性硬化症から選択される、請求項64に記載の方法。
- 疾患が、炎症性腸疾患および関節リウマチから選択される、請求項56に記載の方法。
- 炎症性腸疾患がクローン病を含む、請求項66に記載の方法。
- 疾患が喘息を含む、請求項56に記載の方法。
- モニタリングが、患者の尿、血液および/または脳脊髄液中のJCウィルスを検出する、請求項56に記載の方法。
- モニタリングが、患者の血液サンプルを連続的に取りだし、サンプル中のJCウィルスに対するIgG抗体量を測定し、そしてサンプル中の抗体量を互いに比較すること、を含む、請求項69に記載の方法。
- モニタリングが、サンプル中のJCウィルスに対するIgM抗体量を測定し、そしてサンプル中のIgM抗体量およびIgG抗体量を互いに比較すること、をさらに含む、請求項70に記載の方法。
- モニタリングが、セロコンバージョンおよび/または患者の尿および/または血液中のJCウィルスの増加性の力価を検出し、そして
(a) 連続的な尿および/または血液サンプルの比較により、セロコンバージョンおよび/またはJCウィルスの増加性の力価が検出される場合に、患者の脳脊髄液サンプルを取りだし、;そして
(b) JCウィルスの存在について脳脊髄液を試験すること;
をさらに含む、請求項70に記載の方法。 - モニタリングが、進行性多病巣性白質脳障害の臨床的症候および放射線学的症候から選択される少なくとも1つの症候について試験することを含む、請求項56に記載の方法。
- 臨床的症候についての試験が、新規のまたは進行性の神経学的症候についての試験を含む、請求項73に記載の方法。
- 神経学的症候が、中枢盲、精神錯乱、人格変化、および運動障害の1またはそれ以上のものを含む、請求項74に記載の方法。
- 放射線学的症候についての試験がGd-造影磁気共鳴画像スキャンを行うことを含む、請求項73に記載の方法。
- 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在する場合に、抗ウィルス治療を行うことをさらに含む、請求項56に記載の方法。
- 抗ウィルス治療が、シトシンアラビノシド(シタラビン)、シドフォビル、およびセロトニンアンタゴニストから選択される治療的有効用量の少なくとも1つの抗ウィルス剤を投与することを含む、請求項77に記載の方法。
- セロトニンアンタゴニストが5HT2aアンタゴニストを含む、請求項78に記載の方法。
- α-4阻害剤化合物が、免疫抑制剤または抗腫瘍剤なしの単剤療法である、請求項56に記載の方法。
- 免疫抑制剤または抗腫瘍剤が、クロラムブシル、メルファラン、6-メルカプトプリン、チオテパ、イフォドファミド(ifodfamide)、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロマイド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、ダウナルビシン、イダルビシン、エピルビシン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、シタラビン、ブスルファン、アモニフィド(amonifide)、5-フルオロウラシル、トポテカン、マスタージェン、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン、マイトマイシンC、ムタマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド(raltitrexid),フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、5-エチニルウラシル、6-チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アクチノマイシンD、ビンデシン、ドセタキセル、アミフォスチン、インターフェロンα、タモキシフェン(tamoxefen)、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストラゾール(anastrzole)、フルタミド、ビカルタミド、レチノイン酸類、三酸化ヒ素、リツキシマブ、CAMPATH-I、マイロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、グルココルチコイド類、スルファサラジン、ガラティラメル、フマレート、ラキニモド、FTY-720、インターフェロンタウ、ダクリズマブ(daclizumab)、インフリキシマブ、IL10、抗-IL2受容体抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL6受容体抗体、CDP-571、アダリムマブ、エンタネラセプト(entaneracept)、レフルノミド、抗-インターフェロンガンマ抗体、アダタセプト(abatacept)、フルダラビン、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、静注用免疫グロブリン、5-ASA(メサラミン)、およびβ-インターフェロン、の1またはそれ以上のものから選択される、請求項80に記載の方法。
- 免疫抑制剤が、β-インターフェロンを含む、請求項81に記載の方法。
- (a) 患者から血液サンプルを取り出し;
(b) JCウィルスに対するIgG抗体の存在についてサンプルを試験し;
(c) サンプルがJCウィルスに対するIgG抗体について陽性である場合に、α-4阻害剤化合物を用いた患者の治療を開始し;
(d) 進行性多病巣性白質脳障害の精神的症候および身体的症候について処方医師を教育し;
(e) 多病巣性白質脳障害の精神的症候および身体的症候について患者を教育し、そして患者に対して、少なくとも1つの症候が存在する場合に医師に対して報告するよう指示をし;
(f) 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標について患者をモニタリングし;そして
(g) 進行性多病巣性白質脳障害の指標が存在する場合に、α-4阻害剤化合物の投与を終了すること;
を含み、ここで、試験、教育、およびモニタリングにより、治療の安全性が向上する、
α-4阻害剤化合物を使用して、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者を治療する方法。 - α-4阻害剤化合物が、式I
式中:
R1が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアリールおよび-N(R5)(R6)からなる群から選択され、
R5およびR6が独立して水素、C1-C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR5およびR6がそれらに対する窒素ペンダントと一緒になって複素環を形成し、;
R2は、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、およびC2-C4アルキニルからなる群から選択され;そして
R3およびR4は、独立してC1-C3アルキルであるか、またはR3、R4はそれらに対する窒素原子ペンダントと一緒になって複素環を形成する;
である、請求項83に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式II
式中:
それぞれのXは、独立してフルオロ、クロロまたはブロモであり;
pは0〜3の整数であり;
R1およびR3のそれぞれは、独立してHまたは低級アルキルから選択されるか、またはR1およびR3はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、2,5-ジヒドロピロル-1-イル、ピペリジニル、または1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1-イル環を形成し;そして
R2は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される;
である、請求項83に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が、式VI
式中、R1が式Y-1
またはR1は、アミドカルボニルに対して炭素原子を介して結合する5員または6員のヘテロ芳香環である式Y-2の基であり、ここで前記環がN、O、およびSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し、そして前記環の1個または2個の原子が、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、またはアリールにより置換されており、そして少なくとも1つの前記置換原子がアミドカルボニルに対して結合する炭素原子に隣接しているか;
またはR1が3員環〜7員環である式Y-3:
R2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、またはアリールであり;
R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリールであり;
R5は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチル、またはOHであり;
R6は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであるか、またはR6は式P-3:
R32は水素、または低級アルキルであり;R33は水素、低級アルキル、アリールであり;R34は水素、または低級アルキルであり;
hは0〜2の整数であり;
gは0〜2の整数であり;hとgの合計は1〜3であり;
またはRgが式P-3:
R32、g、およびhは以前に定義したとおりであり;Q'はO、S、--(CH2)j--、または式N--R35の基であり;ここでR35は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルであり;jは0、1または2である;
そしてR7は水素、クロロ、低級アルコキシ、または低級アルキルである;
である、請求項83に記載の方法。 - α-4阻害剤化合物が式VII:
qは約2〜約100であり;
それぞれの場合においてAは独立して式IIa
Jは:
a) 式(a):
そしてR32はリンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR32は-H、-NO2、ハロアルキルまたは基-N(MR41)R42であり、ここでMは共有結合、-C(O)-または-SO2-であり、R41はR41'、N(R41')2、または-OR41'であり、
ここでそれぞれのR41'は独立して水素、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖C1-C6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで場合による置換基は、ハロゲン化物、C1-C6アルキル、または-OC1-C6アルキルであり、そしてR42は水素、またはR41'である;そして
b) 式(b):
Ar1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に共有結合していてもよく、ここでポリマー部分はAr1に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでもよく;
Xは、-NR1-、-O-、-S-、-SO-、-SO2および置換されていてもよい-CH2-からなる群から選択され、ここでR1は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
mは0、1または2に等しい整数であり;そして
nは0、1または2に等しい整数である;
から選択され、
Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれはポリマー部分に共有結合されていてもよく、ここでポリマー部分は、Ar2に対してポリマー部分が共有結合するリンカーを含んでいてもよい;
Tは:
a) 式(c)
Wは、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合、および-NR2R3からなる群から選択され、ここでR2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、そしてR2およびR3が、それらに結合する窒素原子と一緒に複素環または置換複素環を形成する場合、アルキル、置換アルキル、複素環、および置換複素環のそれぞれが、リンカーをさらに含んでいてもよいポリマー部分に対して共有結合していてもよく;そして
b) 式(d)
R6は、リンカーを含んでいてもよいポリマー部分に対する共有結合であるか、またはR6は-H、アルキル、置換アルキル、または-CH2C(O)R17であり、ここでR17は-OH、-OR18、または-NHR18であり、ここでR18はアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである;
から選択され;
R55は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシ、および-OHからなる群から選択される;
の化合物、そして前述したもののいずれかの医薬的に許容可能な塩またはエステル、であるが、ただし:
A. R、Ar1、Ar2、およびTの少なくとも1つが、ポリマー部分に対する共有結合を含有する;
B. Rがポリマー部分に対して共有結合する場合、nは1であり、そしてXは-O-、-S-、-SO-、または-SO2-ではない;
C. Xが-O-または-NR1-である場合、mは2である;そして
D. 式VIIの複合体が高々100,000の分子量を有する;
である、請求項83に記載の方法。 - 疾患が多発性硬化症を含む、請求項83に記載の方法。
- 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、および慢性進行型多発性硬化症から選択される、請求項91に記載の方法。
- 疾患が炎症性腸疾患および関節リウマチから選択される、請求項83に記載の方法。
- 炎症性腸疾患がクローン病を含む、請求項93に記載の方法。
- 疾患が喘息を含む、請求項83に記載の方法。
- モニタリングが、患者の尿、血液、および/または脳脊髄液中のJCウィルスを検出する、請求項83に記載の方法。
- モニタリングが、患者の血液を連続的に取り出し、サンプル中のJCウィルスに対するIgG抗体量を測定し、そしてサンプル中の抗体量を互いに比較すること、を含む、請求項96に記載の方法。
- モニタリングが、サンプル中のJCウィルスに対するIgM抗体量を測定し、そしてサンプル中のIgM抗体量およびIgG抗体量を互いに比較すること、をさらに含む、請求項97に記載の方法。
- モニタリングが、セロコンバージョンおよび/または患者の尿および/または血液中のJCウィルスの増加性の力価を検出し、そして
(a) 連続的な尿および/または血液サンプルの比較により、セロコンバージョンおよび/またはJCウィルスの増加性の力価が検出される場合に、患者の脳脊髄液サンプルを取りだし;そして
(b) JCウィルスの存在について脳脊髄液を試験する;
ことをさらに含む、請求項97に記載の方法。 - モニタリングが、進行性多病巣性白質脳障害の臨床的症候および放射線学的症候から選択される少なくとも1つの症候について試験することを含む、請求項83に記載の方法。
- 臨床的症候についての試験が、新規のまたは進行性の神経学的症候について試験することを含む、請求項100に記載の方法。
- 神経学的症候が、中枢盲、精神錯乱、人格変化、および運動障害の1またはそれ以上のものを含む、請求項101に記載の方法。
- 放射線学的症候についての試験が、Gd-造影磁気共鳴画像スキャンを行うことを含む、請求項100に記載の方法。
- 進行性多病巣性白質脳障害の少なくとも1つの指標が存在する場合に、抗ウィルス治療を行うことをさらに含む、請求項83に記載の方法。、
- 抗ウィルス治療が、シトシンアラビノシド(シタラビン)、シドフォビル、およびセロトニンアンタゴニストから選択される治療的有効用量の少なくとも1つの抗ウィルス剤を投与することを含む、請求項104に記載の方法。
- セロトニンアンタゴニストが、5HT2aアンタゴニストを含む、請求項105に記載の方法。
- α-4阻害剤化合物が、免疫抑制剤または抗腫瘍剤なしでの単剤療法である、請求項83に記載の方法。
- 免疫抑制剤または抗腫瘍剤が、クロラムブシル、メルファラン、6-メルカプトプリン、チオテパ、イフォドファミド(ifodfamide)、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロマイド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、ダウナルビシン、イダルビシン、エピルビシン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、シタラビン、ブスルファン、アモニフィド(amonifide)、5-フルオロウラシル、トポテカン、マスタージェン、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン、マイトマイシンC、ムタマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、トリメトレキサート、ラルチトレキシド(raltitrexid),フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、5-エチニルウラシル、6-チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アクチノマイシンD、ビンデシン、ドセタキセル、アミフォスチン、インターフェロンα、タモキシフェン(tamoxefen)、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストラゾール(anastrzole)、フルタミド、ビカルタミド、レチノイン酸類、三酸化ヒ素、リツキシマブ、CAMPATH-I、マイロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、グルココルチコイド類、スルファサラジン、ガラティラメル、フマレート、ラキニモド、FTY-720、インターフェロンタウ、ダクリズマブ(daclizumab)、インフリキシマブ、IL10、抗-IL2受容体抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL-6受容体抗体、CDP-571、アダリムマブ、エンタネラセプト(entaneracept)、レフルノミド、抗-インターフェロンガンマ抗体、アダタセプト(abatacept)、フルダラビン、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、静注用免疫グロブリン、5-ASA(メサラミン)、およびβ-インターフェロンの、1またはそれ以上のものから選択される、請求項107に記載の方法。
- 免疫抑制剤がβ-インターフェロンを含む、請求項108に記載の方法。
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