KR20110048571A - 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이하의 구조식 I의 면역 기능을 지닌 신규한 2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린 조절제, 그의 약제학적 조성물 및 그의 이용방법에 관한 것이다:
[구조식 I]

Description

면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제{2-OXO-1,2-DIHYDRO-QUINOLINE MODULATORS OF IMMUNE FUNCTION}
본 출원은 미국 가출원 제61/093,943호(출원일: 2008년 9월 3일)의 우선권의 유익을 주장하며, 그 개시 내용은 마치 본원에 그 전문이 기록된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 다발경화증 및 자가면역 장애(disorder) 등과 같은 질환의 치료를 위한, 신규한 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린 화합물, 그로 이루어진 약제학적 조성물 및 대상체에서의 면역 기능 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
라퀴니모드(Laquinimod)(ABR 215062; SAIK-MS; ABR-215062; SAIKMS; CAS # 248281-84-7), 즉, 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸-페닐-아마이드는 면역 기능 조절제이다. 라퀴니모드는 현재 다발경화증의 치료를 위한 연구 하에 있다(Burton et al., Curr . Neurol . & Neurosc. Reports 2007, 7(3), 223-30; Tuvesson et al., Xenobiotica 2005, 35(3), 293-304; Cohen et al., Int . J. Clin . Pract. 2007, 61(11), 1922-30). 라퀴니모드는 또한 자가면역 장애를 치료하는 데 있어서 장래성을 보이고 있다(Tuvesson et al., Xenobiotica 2005, 35(3), 293-304).
Figure pct00001
라퀴니모드는 사이토크롬(cytochrome) P450 효소에 의해, 특히 CYP3A4에 의해 광범위한 산화적 대사작용을 받는다(Tuvesson et al., Drug Metab . & Disp. 2005, 33(6), 866-72). 1차 대사산물은 각종 부위에서의 퀴놀린 수산화, 파라 위치에서의 퀴놀린 탈메틸화, 아닐린 탈에틸화 및 아닐린 수산화에 의해 형성된 것들을 포함한다(Tuvesson et al., Xenobiotica 2005, 35(3), 293-304).
중수소 반응속도론적 동위원소 효과( Deuterium Kinetic isotope Effect : DKIE )
치료제 등과 같은 이물질을 제거하기 위하여, 동물 신체는 이들 외래 물질과 반응하여 이들을 신장 배출을 위한 더욱 극성의 중간물질 또는 대사산물로 전환시키는 다양한 효소, 예를 들어, 사이토크롬 P450 효소(CYP), 에스터분해효소, 단백질분해효소, 환원효소, 탈수소효소 및 모노아민 산화효소를 발현한다. 이러한 대사반응은 탄소-수소(C-H) 결합의 탄소-산소(C-O) 또는 탄소-탄소(C-C) π-결합으로의 산화를 수반한다. 얻어진 대사산물은 생리 조건하에서 안정하거나 불안정할 수 있고, 친 화합물(parent compound)과 비교하여 실질적으로 상이한 약동학 프로파일, 약역학 프로파일 및 급성과 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 대부분의 약물의 경우에, 이러한 산화는 일반적으로 급속적이어서, 궁극적으로 다회 또는 높은 일일 용량(daily dose)의 투여로 이어진다.
활성화 에너지와 반응 속도 간의 관계는 아레니우스 방정식(Arrhenius equation), k = Ae- Eact / RT에 의해 정량될 수 있다. 상기 아레니우스 방정식은, 화학반응속도가 주어진 온도에서 활성화 에너지(Eact)에 지수함수적으로 의존한다는 것을 기술한다.
반응에서 전이 상태는, 원래의 결합이 그들의 한계까지 신장되는 동안 반응 경로를 따라 짧게 존재하는 상태이다. 정의에 의하면, 반응에 대한 활성화 에너지(Eact)는 그 반응의 전이 상태에 도달하는 데 필요한 에너지이다. 일단 전이 상태에 도달하면, 분자가 원래의 반응물로 되돌아갈 수 있거나 혹은 새로운 결합을 형성하여 반응생성물을 산출할 수 있다. 촉매는 전이 상태에 이르는 활성화 에너지를 낮추어 반응 과정을 용이하게 한다. 효소는 생물학적 촉매의 예이다.
탄소-수소 결합 강도는 해당 결합의 바닥 상태 진동 에너지의 절대값에 직접 비례한다. 이 진동 에너지는 결합을 형성하는 원자의 질량에 의존하고, 결합을 만드는 원자의 한쪽 혹은 양쪽 모두의 질량이 증가함에 따라 증가한다. 중수소(D)가 프로튬(1H)의 질량의 2배를 지니므로, C-D 결합은 대응하는 C-1H 결합보다 더욱 강하다. 화학 반응에서 반응 속도 결정 단계(즉, 최고 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 C-1H 결합이 파괴되면, 그 프로튬을 중수소로 치환하는 것은 반응 속도의 저감을 초래할 것이다. 이러한 현상은 중수소 반응속도론적 동위원소 효과(DKIE)로 알려져 있다. DKIE의 크기는 C-1H 결합이 파괴되는 주어진 반응의 속도와 프로튬이 중수소로 치환되는 동일 반응의 속도 간의 비로서 표현될 수 있다. DKIE는 대략 1(동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수치, 예를 들면, 50 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 수소를 삼중수소로 치환하면 중수소에서보다 훨씬 강한 결합으로 되어, 수치상으로 더욱 큰 동위원소 효과를 부여한다.
중수소(2H 또는 D)는 수소의 안정한 비-방사성 동위 원소이며, 이는 수소의 가장 통상의 동위 원소인 프로튬(1H)의 질량의 대략 2배를 지닌다. 중수소 산화물(D2O 혹은 "중수")는 H2O처럼 보이고 맛도 같지만 상이한 물성을 가진다.
순수한 D20를 설치류에 제공하는 경우, 이는 쉽게 흡수된다. 독성을 유발하는데 필요한 중수소의 양은 극히 높다. 약 0% 내지 15%의 체수분(body water)이 D20로 대체된 경우에, 동물은 건강하지만, 대조군(미처치군)만큼 빠르게 체중이 증가할 수 없다. 대략 15% 내지 대략 20%의 체수분이 D20로 대체된 경우에, 동물은 흥분하게 된다. 대략 20% 내지 대략 25%의 체수분이 D20로 대체된 경우에, 동물은 자극되면 쉽게 흥분하여 경련이 빈번하게 발생한다. 피부 병변, 발과 주둥이 상에서의 궤양 및 꼬리의 괴사가 일어난다. 동물은 또한 매우 공격적으로 변한다. 대략 30%의 체수분이 D20로 대체되는 경우에, 동물은 먹는 것을 거부하고 혼수상태로 된다. 그들의 체중은 급격하게 떨어지고 물질대사 속도는 정상보다 훨씬 아래로 떨어지며, D20로 대략 30% 내지 대략 35% 대체되면 폐사가 발생한다. D20로 인하여 이전 체중의 30% 이상이 소실되지 않으면 이들 효과는 가역적이다. 또한, 연구에 의하면 D20의 이용은 암세포의 성장을 지연시키고 특정한 항신생물제의 세포 독성을 강화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
약동학(pharmacokinetics: PK) 프로파일, 약역학(pharmacodynamics: PD) 프로파일 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 약제의 중수소화는 이전에 일부 계열의 약물에서 증명되었다. 예를 들어, DKIE는 아마도 트라이플루오로아세틸 염화물과 같은 반응성 화학종의 생성을 제한함으로써 할로에탄의 간독성을 감소시키는데 이용되었다. 하지만, 이 방법이 모든 약물 계열에 적용될 수는 없다. 예를 들어, 중수소 내포는 물질대사 스위칭으로 연결되는데, 이 물질대사 스위칭은, 제I상 효소에 의해 격리된 이종항원(xenogen)이 화학 반응(예컨대, 산화) 전에 각종 입체형태로 과도적으로 결합하고 또한 재결합할 경우 일어난다. 물질대사 스위칭은 많은 제I상 효소에서 상대적으로 거대한 크기의 결합 포켓(binding pocket) 및 많은 대사 반응의 난잡한 성질에 의해 뒷받침된다. 물질대사 스위칭은 공지된 대사산물뿐만 아니라 전혀 새로운 대사산물의 상이한 비율을 유도할 수 있다. 이러한 새로운 물질대사 프로파일(metabolic profile)은 다소의 독성을 부여할 수 있다. 이러한 도사리고 있는 위험은 명확하지 않고, 지금까지 어떤 약물 계열에 대해서도 선험적으로 예측될 수 없었다.
라퀴니모드는 면역 기능 조절제이다. 라퀴니모드의 탄소-수소 결합은 수소 동위원소, 즉, 1H 혹은 프로튬(약 99.9844%), 2H 혹은 중수소(약 0.0156%) 및 3H 혹은 트리튬(1018 프로튬 원자 당 약 0.5 내지 67 트리튬 원자 사이의 범위)의 자연 발생적 분포를 포함한다. 중수소 혼입 수준의 증가는, 자연 발생적 수준의 중수소를 지니는 라퀴니모드와 비교해서 라퀴니모드의 약동학 프로파일, 약역학 프로파일 및/또는 독성 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 검출가능한 중수소 반응속도론적 동위원소 효과(DKIE)를 발생할 수 있다.
문헌의 고려와 더불어, 본 발명자들의 실험실에서 이루어진 발견에 의거해서, 라퀴니모드는 인간 내에서 퀴놀린 고리, N-메틸기, N-에틸기 및 페닐 고리에서 대사된다. 현재의 접근법은 이들 부위에서의 대사작용을 예방하는 잠재력을 지닌다. 분자 상의 다른 부위는 또한 아직 알려지지 않은 약리학/독물학에 따라 대사산물에 초래되는 변형을 받을 수도 있다. 이들 대사산물의 생성을 제한하는 것은 이러한 약물의 투여의 위험을 저감시키는 잠재력을 지니며, 나아가서는 증가된 투약량 및/또는 증가된 효능을 허용할 수도 있다. 이들 변형은 모두 다형적-발현(polymorphically-expressed) 효소를 통해서 일어날 수 있고, 환자간 가변성을 악화시킬 수 있다. 또한, 몇몇 장애는 대상체가 연장된 시간 기간 동안 혹은 일정 시간 부근에서 투약될 경우 가장 잘 치료된다. 상기 모든 이유 때문에, 보다 긴 반감기를 지니는 약물은 보다 큰 효능과 비용 절감을 가져올 수 있다. 각종 중수소화 패턴은 (a) 원치 않는 대사산물을 감소 또는 소멸시키고/시키거나, (b) 친 약물(parent drug)의 반감기를 증가시키고/시키거나, (c) 원하는 효과를 달성하기 위하여 필요한 투약 횟수를 감소시키고/시키거나, (d) 원하는 효과를 달성하기 위하여 필요한 투여량을 감소시키고/시키거나, e) 만일 형성된다면, 활성 대사산물의 형성을 증가시키고/시키거나, (f) 특정 조직 내에서 유해 대사산물의 생산을 감소시키고/시키거나, (g) 다중약물요법(polypharmacy)(이러한 다중약물요법이 계획된 것인지의 여부에 상관없이)을 위한 더욱 효과적인 약물 및/또는 더욱 안전한 약물을 창출하기 위하여 이용될 수 있다. 이러한 중수소화 접근법은 라퀴니모드의 물질대사를 지연시키고 환자간 가변성을 약화시키는 강력한 잠재력을 지닌다.
그 일부가 면역 기능을 조정하는 것으로 밝혀진 신규한 화합물 및 약제학적 조성물이, 해당 화합물을 투여함으로써 환자에 있어서 면역 기능-매개 장애의 치료를 위한 방법을 비롯하여 해당 화합물의 합성 방법 및 이용 방법과 함께, 발견되었다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, 이하의 구조식 I을 지닌 화합물 또는 그의 염, 용매화물 혹은 전구약물이 제공된다:
[구조식 I]
Figure pct00002
식 중, R1 내지 R17은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R17 중 적어도 하나는 중수소이다.
본 명세서에 개시된 임의의 화합물은 유용한 면역 기능 조절 활성을 지닐 수 있고, 면역 기능이 활성 역할을 하는 장애의 치료 혹은 예방에 이용될 수 있다. 이와 같이 해서, 소정의 실시형태는 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 1종 이상의 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 해당 화합물 및 조성물을 제조하는 방법과 이용하는 방법도 제공한다. 소정의 실시형태는 면역 기능을 조절하는 방법을 제공한다. 다른 실시형태는, 본 발명에 따른 화합물 혹은 조성물의 치료상 유효량을 면역기능-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에 있어서의 면역기능-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 면역 기능의 조절에 의해 개선된 장애의 예방 혹은 치료를 위한 약물의 제조에 이용하기 위한 본 명세서에 개시된 소정의 화합물의 이용이 제공된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 또한 탄소에 대해서는 13C 혹은 14C, 황에 대해서는 33S, 34S 혹은 36S, 질소에 대해서는 15N, 산소에 대해서는 17O 혹은 18O를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 기타 원소에 대해서 덜 우세한 동위원소를 함유할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 중의 C-D 결합이 모두 대사되어 D2O 혹은 DHO로서 방출되는 것으로 가정한 경우에, 최대 약 0.000005% D20 또는 약 0.00001% DHO로 환자에게 노출될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 동물에서 독성을 유발하는 것으로 보이는 D2O의 수준은 본 명세서에 개시된 바와 같은 중수소 농축 화합물의 투여에 의해 기인되는 노출의 최대 한계보다도 훨씬 크다. 이와 같이 해서, 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 중수소-농축 화합물은 약물 대사 시 D2O 혹은 DHO의 형성으로 인한 어떠한 추가적인 독성도 일으키지 않아야만 한다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 중수소화된 화합물은 대응하는 비-동위원소 농축 분자들(non-isotopically enriched molecules)의 유리한 측면을 유지하는 한편, 실질적으로 최대 허용된 용량을 증가시키고, 독성을 저감시키며, 반감기(T1 /2)를 증가시키고, 최소 효능 용량(minimum efficacious dose: MED)의 최대 혈장 농도(Cmax)를 저하시키며, 상기 효능 용량을 저하시키고, 따라서 비-기전-관련 독성(non-mechanism-related toxicity)을 저감시키고/시키거나 약물-약물 상호작용의 가능성을 저하시킨다.
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 참고 문헌은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 명백히 포함된다. 하지만, 이들 포함된 공보 또는 참고문헌과 본 명세서에서 명백하게 열거되거나 정의된 것들에서 발견되는 임의의 유사하거나 동일한 용어와 관련하여, 본 명세서에서 명시된 용어 정의 또는 의미가 모든 점에서 우선한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이하의 용어는 표시된 의미를 지닌다.
단수 형태는 달리 명시된 경우를 제외하고 복수의 대상을 지칭할 수 있다.
"약"이란 용어는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 변형된 수치값을 한정하도록 의도되며, 오차 범위 내에서 변수로서의 그러한 값을 지칭한다. 데이터의 차트나 표에 부여된 평균값에 대한 표준 편차 등과 같은 특정 오차 범위가 인용되어 있지 않을 경우, "약"이란 용어는, 인용된 값을 포함하는 그 범위와, 유의한 수치를 고려해서 그 수치에 대해서 반올림되거나 끝수 버림됨으로써 포함되게 되는 범위를 의미하는 것으로 이해할 필요가 있다.
값의 범위가 개시되고, "n1.... n2" 또는 "n1 내지 n2"가 사용될 경우(여기서 n1 및 n2는 숫자임), 달리 특정되어 있는 경우를 제외하고, 이 표기는 그 자체의 숫자 및 이들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 끝 값을 포함하고 이들 사이의 정수 혹은 연속적인 값일 수 있다.
"중수소 농축도"란 용어는 수소 대신에 분자 중 주어진 위치에서의 중수소의 혼입의 백분비를 지칭한다. 예를 들어 주어진 위치에서의 1%의 중수소 농축도는 주어진 샘플에서의 분자의 1%가 특정 위치에서 중수소를 함유한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연적 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물의 임의의 위치에서의 중수소 농축도는 약 0.0156%이다. 중수소 농축도는, 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법, 예컨대, 질량 분석법 및 핵 자기 공명 분광법을 사용하여 결정될 수 있다.
R1 내지 R17 등과 같은 분자 내의 주어진 위치를 기술하는 데 이용되는 경우 "중수소이다"란 용어 또는 분자 구조의 도면에서 주어진 위치를 표시하는 데 이용될 경우의 기호 "D"는, 특정 위치가 중수소의 자연적 발생 분포 이상으로 중수소로 농축되어 있다는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 중수소 농축도는 특정 위치에서 약 1% 이상, 또 다르게는 약 5% 이상, 또 다르게는 약 10% 이상, 또 다르게는 약 20% 이상, 또 다르게는 약 50% 이상, 또 다르게는 약 70% 이상, 또 다르게는 약 80% 이상, 또 다르게는 약 90% 이상, 또는 다르게는 약 98% 이상의 중수소이다.
"동위원소 농축도"란 용어는 원소의 보다 우세한 동위원소 대신에 분자 중 주어진 위치에서의 원소의 덜 우세한 동위원소의 혼입의 백분비를 지칭한다.
"비-동위원소 농축"이란 용어는 다양한 동위원소의 백분비가 자연적 발생 백분비와 실질적으로 동일한 분자를 지칭한다.
본 명세서에 개시된 화학식에는 비대칭 중심이 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 입체 형태에 따라서 "R" 또는 "S" 기호로 표기된다. 본 발명은 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 D-이성질체 및 L-이성질체, 그리고 이들의 혼합물을 비롯한 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는 키랄 중심(chiral center)을 포함하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나 또는 거울상 이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이어 부분입체이성질체들의 혼합물로의 전환과 같은 분리 후 더욱 분리 혹은 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상 이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 기타 임의의 적절한 방법에 의해 얻어질 수 있다. 특정 입체화학을 지니는 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 공지된 수법에 의해 제조되고 분해될 수 있다. 또, 본 명세서에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 시스, 트랜스, syn, 안티(anti), E(entgegen) 및 Z(zusammen) 이성질체뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 모두 포함한다. 또한, 화합물은 토토머(tautomer)로서 존재할 수도 있고, 모든 토토머 이성질체가 본 발명에 의해 제공된다. 또, 본 명세서에 개시된 화합물은 비용매화된 상태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매에 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가인 것으로 간주된다.
"결합"이란 용어는 두 원자 간에, 또는 결합에 의해 접합된 원자들이 보다 큰 구조의 일부인 것으로 간주될 경우 두 부분 간의 공유결합을 의미한다. 결합은 달리 명시되어 있는 경우를 제외하고 단일, 이중 혹은 삼중 결합일 수 있다. 하나의 분자의 도면에서 두 원자 간의 대시선은 추가의 결합이 그 위치에 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "장애"란 용어는 "질환" 및 "병태"(의학적 상태(medical condition))와 전반적으로 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고 서로 호환되는데, 그 이유는 이들 용어 모두 정상적인 기능을 손상시키고 특징적인 징후와 증상에 의해 전형적으로 드러나는, 인체 또는 동물의 신체 혹은 그의 일부의 비정상적인 상태를 반영하기 때문이다.
"치료한다", "치료하는" 및 "치료"란 용어는 장애(혹은, 질환) 또는 장애와 연관된 한 가지 이상의 증상의 경감 또는 소멸; 또는 장애 자체의 원인(들)의 경감 또는 근치를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 장애의 "치료"는 예방을 포함하도록 의도된다. "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이란 용어는 장애; 및/또는 그의 수반되는 증상의 발병을 지연 혹은 차단하거나, 대상체가 장애에 걸리는 것을 방해하거나 또는 대상체가 장애에 걸릴 위험성을 감소시키는 방법을 지칭한다.
"치료상 유효량"이란 용어는, 투여될 경우, 장애의 발병을 예방하거나, 또는 치료 중인 장애의 한 가지 이상의 증상을 다소 경감시키는 데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료상 유효량"이란 용어는 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 탐구되는 세포, 조직, 체계, 동물 혹은 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
"대상체"란 용어는 영장류(예컨대, 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류(예컨대, 래트, 마우스, 저빌쥐(gerbil), 햄스터, 흰담비(ferret) 등), 토끼목 포유동물(lagomorph), 돼지(예컨대, 새끼돼지(pig), 미니돼지(miniature pig)), 말, 개, 고양이 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 동물을 지칭한다. "대상체"와 "환자"란 용어는, 본 명세서에서, 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대, 인간 환자에 관련하여 참조로 호환적으로 이용된다.
"병용 요법"이란 용어는 본 개시 내용에 기재된 치료적 장애를 치료하기 위하여 두 가지 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 고정비의 활성 성분을 지니는 단일 캡슐 또는 각 활성 성분에 대해서 다수의 별개의 캡슐 등과 같이 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 치료제의 병용 투여를 포함한다. 또, 이러한 투여는 순차적인 방식으로 각 유형의 치료제의 이용을 포함한다. 어느 경우에서도, 치료 방식은 본 명세서에 기재된 장애를 치료함에 있어서 약물 병용의 유익한 효과를 제공할 것이다.
"면역 기능"이란 용어는 질환에 대해서 보호하는 유기체 내의 기전의 수집을 지칭한다. 이러한 기전은 대식세포, T-림프구 및 B-림프구 및 그들 각각의 활성을 포함한다.
"면역 기능-매개 장애"란 용어는 비정상 면역 기능을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 면역기능-매개 장애는 대상체에서 면역 기능을 조절함으로써 완전히 혹은 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, 면역 기능-매개 장애는, 면역 기능의 조절이 기저 장애에 대해 일부 효과를 초래하며, 예컨대, 면역 기능 조절제의 투여가 치료 중인 환자의 적어도 일부에서 몇몇 개선을 초래하는 것이다.
"면역 기능 조절제"란 용어는 면역 기능 활성을 변화시키는 본 명세서에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. 면역 기능 조절제는 대상체에 노출된 화합물의 농도에 따라서 면역 기능 활성을 활성화 혹은 저해시킬 수 있거나, 또는 면역 기능 활성을 저해할 수 있다. 이러한 활성화 혹은 저해는 신호 전달 경로의 활성화 등과 같은 특정 사건의 발생에 부수적으로 일어날 수 있고/있거나 특정 세포 유형에만 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 CD4+ T-세포 및 대식세포의 양쪽 모두의 중추신경 조직 속으로의 침투를 억제하여, Th2/Th3 사이토카인류인 인터루킨(IL)-4, IL-10 및 전환 성장인자-베타를 발현하는 세포를 위하여 T-림프구 모집단을 변화시킴으로써 면역 기능을 조절할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 면역 기능의 조절은 문헌[Karussis et al., Ann . Neurol. 1993, (34), 654-660; Yang, et al., Journal of Neuroimmunology 2004, 156(1-2), 3-9; Brunmark et al., J. Neuroimmunol. 2002, 130, 163-172; 및 Jonsson et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-88]에 기재된 방법을 이용해서 평가될 수 있다.
"치료상 허용가능한 "이란 용어는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 없이 환자와 접촉하여 사용하기에 적합하며 적절한 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)로 균형이 잡혀 있고 그들의 계획된 사용을 위해 유효한 화합물(또는 염, 전구약물, 토토머, 쌍성 이온 형태 등)의 형태를 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체", "약제학적으로 허용가능한 부형제", "생리학적으로 허용가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클(vehicle), 예를 들어, 액상 또는 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매 혹은 캡슐화 물질을 지칭한다. 각 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과의 상용성의 관점에서 "약제학적으로 허용가능"하여야만 한다. 이것은 또한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간과 동물의 조직 또는 장기와의 접촉 이용에 적합하고, 적절한 유익/유해 비율로 균형이 잡혀야 한다. 이에 대해서는 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)]을 참조할 수 있다.
"활성 성분", "활성 화합물" 및 "활성 물질"이란 용어는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 혹은 개선시키기 위하여 대상체에게 단독으로 혹은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 혹은 담체와 병용해서 투여되는 화합물을 지칭한다.
"약물", "치료제" 및 "화학치료제"란 용어는 장애의 한 가지 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위하여 대상체에게 투여되는 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 지칭한다.
"방출 제어 부형제"란 용어는 일차적인 기능이 전통적인 즉시 방출 투약 형태와 비교하여 투약 형태로부터 활성 물질의 지속 기간 또는 방출 위치를 변화시키는 부형제를 지칭한다.
"비방출 제어 부형제"란 용어는 일차적인 기능이 전통적인 즉시 방출 투약 형태와 비교하여, 투약 형태로부터 활성 물질의 지속 기간 또는 방출 위치를 변화시키는 것을 포함하지 않는 부형제를 지칭한다.
"전구약물"이란 용어는 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 화합물 기능적 유도체를 지칭하며 생체 내에서 친 화합물로 용이하게 전환가능하다. 전구약물은, 몇몇 상황에서는 친 화합물보다 더욱 용이하게 투여될 수 있으므로 유용할 경우가 있다. 이들 전구약물은, 예를 들어, 친 화합물이 아닌 것에 반해 경구 투여에 의해 생체 이용될 수 있다. 전구약물은 또한 약제학적 조성물에서 친 화합물보다 개선된 용해도를 지닐 수 있다. 전구약물은 또한 효소 과정 및 대사작용적 가수분해를 비롯한 각종 기전에 의해 친 약물로 전환될 수 있다. 이에 대해서는 이하의 문헌들을 참조할 수 있다: Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al., in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr . Pharm . Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv . Drug . Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm . Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract . Med . Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin . Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch . Pharm . Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv . Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al, J. Chem . Soc, Chem . Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur . J. Pharm . Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des . Biopharm. Prop . Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs, 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs, 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br . J. Clin . Pharmac. 1989, 28, 497-507.
본 명세서에 개시된 화합물은 치료상 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. "치료상 허용가능한 염"이란 용어는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치료상 허용가능한 본 명세서에 개시된 화합물의 염 혹은 쌍성 이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 혹은 개별적으로 적절한 화합물을 적절한 산 혹은 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치료상 허용가능한 염은 산 및 염기 부가염을 포함한다. 염의 제조 및 선택의 더욱 완전한 설명에 대해서는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stah and Wermuth, Ed.; (Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002) and Berge et al., J. Pharm . Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용하기 위한 적절한 산으로는, 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 구연산, 시클라민산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타릭산, 젠티식산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(pamoic acid), 과염소산, 인산, L-피로글루타민산, 당산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오사이안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용하기에 적합한 염기로는 무기 염기, 예를 들어, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예를 들어, L-아르기닌, 베네타민(benethamine), 벤자틴(benzathine), 콜린, 데아놀(deanol), 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 다이메틸아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, 아이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라민, 1H-이미다졸, L-리신, 몰폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-몰폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘(quinuclidine), 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 이차 아민, 트라이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올 및 트로메타민(tromethamine)을 비롯한 일차, 이차, 삼차, 사차 지방족 및 방향족 아민을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물이 원료로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 약제학적 조성물로서 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명에서는 1종 이상의 본 명세서에 개시된 소정의 화합물 또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 담체와 임의선택적으로 1종 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 의존한다. 잘 알려진 기술, 담체 및 부형제의 어느 것이라도 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences 등에서 당업계에 알려져 있고 적절하게 이용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 제립화, 당의정 제조, 분체화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획화 혹은 압축 과정에 의해서 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한, 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 맥동(pulsatile)-, 제어-, 가속화-, 신속-, 표적화-, 프로그램화된-방출 및 위 정체(gastric retention) 투약 형태를 비롯한 변형된 방출 투약 형태로서 제형화될 수 있다. 이들 투약 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(Remington : The Science and Practice of Pharmacy , supra ; Modifled-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126 참조).
상기 조성물은 경구, 비경구(경피, 피부내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내를 포함), 복막내, 점막 관통, 경피, 직장 및 국소(피부, 볼, 설하 및 안구내를 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용체의 조건과 장애에 좌우될 것이다. 상기 조성물은 종래 단위 투약 형태로 제공될 수 있고 또한 약학 분야에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 염, 전구약물 혹은 용매화물("활성 성분")을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 함께 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 혹은 미세하게 분할된 고형 담체 또는 이들 양쪽 모두와 균일하고도 친밀하게 연합시키고 나서 필요에 따라 생성물을 소망의 제형으로 정형화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 명세서에 개시된 화합물의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 수용하고 있는 캡슐, 사쉐(cachet) 혹은 정제 등의 별도의 단위로서; 분체 혹은 과립으로서; 수성 액체 혹은 비수성 액체 중의 용액 혹은 현탁액으로서; 혹은 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 혹은 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 알약, 연약 혹은 페이스트로서 제공될 수도 있다.
경구적으로 이용될 수 있는 약제학적 제제로는 정제, 젤라틴으로 제조된 압입 캡슐(push-fit capsule)뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글라이세롤 혹은 솔비톨 등으로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 들 수 있다. 정제는 임의선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 혹은 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분체 혹은 과립 등과 같은 흐름이 없는 형태의 활성성분을, 임의선택적으로 바인더, 불활성 희석제 혹은 윤활제, 계면활성제 혹은 분산제와 함께 혼합하여 적절한 기계에서 압축됨으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제와 함께 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의선택적으로 코팅 혹은 새김눈 형성(scored)될 수 있고 그 안에 활성 성분의 서방성 혹은 제어된 방출을 제공하도록 제형화되어 있을 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투약량으로 되어 있을 필요가 있다. 압입 캡슐은 활성 성분을 락토스 등의 충전제, 전분 등의 바인더 및/또는 탤크 혹은 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제, 그리고 임의선택적으로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀 혹은 액체 폴리에틸렌글라이콜 등과 같은 적절한 액체 중에 용해 혹은 현탁되어 있을 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어는 적절한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위해서, 농축된 당 용액이 이용될 수 있고, 이것은 임의선택적으로 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 혹은 용매 혼합물을 함유할 수도 있다. 상이한 배합의 활성 화합물 용량을 특징으로 하거나 확인을 위하여 정제 혹은 당의정 코팅에는 염료 혹은 안료가 첨가될 수도 있다.
상기 화합물은 주입에 의해, 예컨대, 일시 주사 혹은 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화되어 있을 수 있다. 주사용의 제형은, 단위 투약 형태로, 예컨대, 앰플 혹은 다회 용량 용기 내에 방부제의 추가와 함께 제공될 수도 있다. 상기 조성물은 유성 혹은 수성 비히클 내에 이러한 형태를 현탁액, 용액 혹은 에멀젼으로서 취할 수 있고, 또한 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 등과 같은 단일 용량 혹은 다회 용량 용기 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 혹은 멸균 피로겐-무함유 수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조(냉동건조) 상태에서 혹은 분말 형태로 보존될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용의 제형은 의도된 수용자의 혈액에 제제 등장성을 부여하는 산화방지제, 완충제, 세균발육 억제제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 적절한 친지성 용매 혹은 비히클로는 참기름 등과 같은 지방유, 또는 올레산에틸 혹은 트라이글라이세라이드류 등과 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포솜을 들 수 있다. 수성 주사 현탁액은, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 솔비톨 혹은 덱스트란 등과 같은, 현탁액의 점도를 증가시키는 소정의 물질을 함유할 수 있다. 임의선택적으로, 상기 현탁액은 또한 고농도 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 제제 혹은 적절한 안정화제도 함유할 수 있다.
이미 설명된 제형 이외에, 상기 화합물은 데포 제제(depot preparation)로서 제조될 수도 있다. 이러한 장기 작용하는 제형은 이식(예를 들어, 경피 혹은 근육내)에 의해 혹은 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이 해서, 예를 들어, 상기 화합물은 적절한 폴리머 혹은 소수성 재료(예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 혹은 이온교환수지와 함께 혹은 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
볼 혹은 설하 투여를 위하여, 상기 조성물은 정제, 로렌지, 트로치 혹은 통상의 방법으로 제형화된 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 혹은 트래거캔스 등과 같은 향미 기제 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 화합물은 또한 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글라이콜 혹은 기타 글라이세라이드류 등과 같은 통상의 좌제 기제를 함유하는 좌제 혹은 정체 관장제(retention enemas) 등과 같은 직장 조성물 중에 배합되어 있을 수 있다.
본 명세서에 개시된 소정의 화합물은 비전신 투여에 의해 국소 투여될 수 있다. 이것은 귀, 눈 및 코 내로 이러한 화합물의 흡입 및 볼내강 혹은 표피로 외부에서 본 명세서에 기재된 화합물의 적용을 포함하므로, 해당 화합물은 혈류로 유의하게 유입되지 않는다. 이에 대해서, 전신 투여란 경구, 정맥, 복막내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제형은 눈, 귀 혹은 코에 대한 투여에 적합한 겔, 도포제, 로션, 크림, 연고 혹은 페이스트 및 점적제 등과 같은, 피부를 통해서 염증 부위로 침투하는 데 적합한 액체 혹은 반액체 제제를 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 화합물은 취입기, 호흡 보조기 가압화된 팩 혹은 에어로졸 분무를 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 전달될 수 있다. 가압화된 팩은 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 혹은 기타 적절한 기체 등과 같은 적절한 추진제를 포함할 수 있다. 가압화된 에어로졸의 경우에, 투약 단위는 측량된 양을 전달하는 밸브를 설치함으로써 결정될 수도 있다.
대안적으로, 흡입 혹은 취입(insufflation)에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어, 화합물의 분말 믹스 및 적절한 분말 기재, 예컨대, 락토스 혹은 전분의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투약 형태로, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 혹은 블리스터 팩 내에 제공될 수 있고, 이로부터 분말은 흡입기 혹은 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
바람직한 단위 투약 제형은 활성 성분의 여기서 이하에 인용되는 바와 같은 유효 용량 혹은 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
화합물은 경구 혹은 주사를 통해서 1일당 0.1 내지 500㎎/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 1일당 5㎎ 내지 2g이다. 별도의 단위로 제공되는 정제 혹은 다른 형태의 제시물은 편의상 이러한 투약량에서 혹은 다회의 동일물로서, 예를 들어, 5㎎ 내지 500㎎, 통상 10㎎ 내지 200㎎ 정도를 함유하는 단위로서 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 함유할 수 있다.
단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 재료와 병용될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 수용자 및 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다.
화합물은 각종 방식, 예를 들어, 경구, 국소 혹은 주입에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책무일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 병용, 정확한 치료 중인 장애 및 치료 중인 장애의 중증도를 비롯한 각종 인자에 좌우될 것이다. 또한, 투여 경로는 장애 및 그의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우에, 의사의 판단에 따라, 화합물의 투여는 상기 환자의 장애의 증상을 개선키거나 또는 다르게는 제어 혹은 제한하기 위하여 장기적으로, 다시 말하면, 환자의 생애의 전체 기간 동안을 비롯하여 확장된 기간 동안 투여될 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 판단에 따라, 화합물의 투여는 연속적으로 제공되거나, 또는 소정 길이의 시간(즉, "약물 휴일"(drug holiday)) 동안 일시적으로 중단될 수 있다.
일단 환자의 병태의 개선이 일어나면, 유지 용량이 필요에 따라 투여된다. 이어서, 투약량 혹은 투여 빈도, 또는 이들 양쪽 모두가 증상의 함수로서, 개선된 장애가 유지되는 수준으로 저감될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 어떠한 재발 시에 장기적 기준에 따라 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
본 명세서에는, 치료상 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 혹은 전구약물을, 면역 기능-매개 장애를 지니거나 지니는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 장애를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
면역 기능-매개 장애로는 다발경화증과 자가면역 장애 및/또는 면역 기능 조절제를 투여함으로써 경감, 완화 혹은 예방될 수 있는 임의의 장애를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에서, 면역 기능-매개 장애의 치료 방법은, 다음과 같은 효과를 얻기 위하여, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 혹은 전구약물의 치료상 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다: 대응하는 비-동위원소 농축 화합물(non-isotopically enriched compound)과 비교하여, (1) 상기 화합물 또는 그의 대사산물의 혈장 수준에서의 개인 간 편차의 감소; (2) 투약 단위 당 상기 화합물의 평균 혈장 수준의 증가 혹은 상기 화합물의 적어도 하나의 대사산물의 평균 혈장 수준의 감소; (3) 대상체 내의 적어도 하나의 사이토크롬 P450 혹은 모노아민 산화효소 동종체(isoform)의 저해 감소; (4) 대상체 내의 적어도 1종의 다형적-발현 사이토크롬 P450 동종체를 통한 대사 감소; (5) 적어도 하나의 통계학적으로-유의한 개선된 장애-제어 및/또는 장애-근절 종점(endpoint); (6) 장애의 치료 동안의 개선된 임상 효과; (7) 1차 임상 유익으로서 비정상 소화 혹은 간 파라미터의 재발, 또는 하락 혹은 발현의 지연의 예방; 또는 (8) 임의의 진단적 간담즙 기능 종점(diagnostic hepatobiliary function endpoint)의 유해한 변화의 저감 혹은 제거.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 혹은 그의 대사산물의 혈장 수준에서의 개인간 편차는 감소되거나; 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 평균 혈장 수준은 증가되거나; 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 대사산물의 평균 혈장 수준은 감소되거나; 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물에 의한 적어도 1종의 사이토크롬 P450 혹은 모노아민 산화효소 동종체의 저해는 감소되거나; 또는 적어도 1종의 다형적-발현 사이토크롬 P450 동종체에 의한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 대사는 감소되는 데, 그 증감의 비율은 대응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상 혹은 약 50% 이상이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사산물의 혈장 수준은 문헌[Li et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Sennbro, et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2006, 20(22), 3313-3318; Edman, et al., Journal of Chromatography , B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 2003, 785(2)] 및 그 안에 인용된 소정의 인용문헌 및 그로 인한 변형 등에 기술된 방법을 이용해서 측정될 수 있다.
포유동물 대상체에서의 사이토크롬 P450 동종체의 예로는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46 및 CYP51을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
포유동물 대상체에서의 모노아민 산화효소 동종체의 예로는 MAOA 및 MAOB를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
사이토크롬 P450 동종체의 저해는 문헌[Ko et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351]의 방법에 의해 측정된다. MAOA 동종체의 저해는 문헌[Weyler et al., J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207]의 방법에 의해 측정된다. MA0B 동종체의 저해는 문헌[Uebelhack et al., Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192]의 방법에 의해 측정된다.
포유동물 대상체에서의 다형적-발현 사이토크롬 사이토크롬 P450 동종체의 예로는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
간 마이크로솜, 사이토크롬 P450 동종체 및 모노아민 산화효소 동종체의 대사 활성은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 측정된다.
개선된 장애-제어 및/또는 장애-근절 종점, 혹은 개선된 임상 효과의 예로는, 24주에 볼 수 있는 누적된 수의 활성 병변, 매 8주마다 MRI상에서의 누적 및 활성 수의 활성 및 가돌리늄-증강 병변, 재발 속도, 다발경화증 기능 복합재, 수명 평가용의 짧은 형태의 36 품질(short form 36 quality of life assessment)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다(Burton et al., Curr . Neurol . & Neurosc. Reports 2007, 7(3), 223-30).
진단적 간담즙 기능 종점의 예로는 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase: "ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제(serum glutamic-pyruvic transaminase: "SGPT"), 아스파르트산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase: "AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라아제(serum aldolase), 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase: "ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈(bilirubin), 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(gamma-glutamyl transpeptidase: "GGTP", "γ-GTP" 또는 "GGT"), 루이신 아미노펩티다제(leucine aminopeptidase: "LAP"), 간 생검, 간 초음파검사, 간 핵의학 스캔, 5'-뉴클레오티다제(nucleotidase) 및 혈액 단백질을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 간담즙 종점은 문헌["Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4th edition, Mosby, 1999]에서 제공된 바와 같은 규정된 정상 수준과 비교된다. 이들 분석 평가는 표준 프로토콜에 따라서 공인된 실험실에서 수행된다.
인간의 치료에 유용한 이외에, 본 명세서에 개시된 소정의 화합물 및 제형은 또한 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 특수 애완동물(exotic animal) 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용할 수 있다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이를 들 수 있다.
병용 요법
본 발명에 개시된 화합물은 면역 기능-매개된 장애의 치료에 유용한 다른 제제와 병용되거나, 이용될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본 명세서에 기술된 화합물들 중 하나의 치료 효능이 애주번트(ajuvant)의 투여에 의해 증강될 수도 있다(즉, 애주번트는 자체로서 극미한 치료 효과를 지닐 수 있지만, 다른 치료제와의 병용하여, 환자에 대한 전반적인 치료 효과가 증강된다).
이러한 다른 제제, 애주번트 또는 약물은 이들에 통상적으로 이용되는 경로와 양으로, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 본 명세서에 개시된 화합물 이외에 이와 같은 다른 약물을 내포하는 약제학적 조성물이 이용될 수도 있지만, 이것은 반드시 필요한 것은 아니다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 1종 이상의 면역조절제, 스테로이드 약물 혹은 사이클로스포린(cyclosporin)과 병용될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은, 필그라스팀(filgrastim), 몰그라모스팀(molgramostim), 사르그라모스팀(sargramostim), 레노그라스팀(lenograstim), 안세스팀(ancestim), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 인터페론 감마, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 알파콘-1, 페그인터페론 알파-2b, 페그인터페론 알파-2a, 인터페론 오메가, 알데스류킨(aldesleukin), 오프렐베킨(oprelvekin), 렌티난(lentinan), 로퀴니멕스(roquinimex), BCG 백신, 페가데마세(pegademase), 피도티모드(pidotimod), 폴리 I:C, 폴리 ICLC, 티모펜틴(thymopentin), 이뮤노사이아닌(immunocyanin), 타소네르민(tasonermin), 멜라노마 백신, 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 히스타민 다이하이드로클로라이드, 미파머티드(mifamurtide), 플레릭사포(plerixafor), 무로모납-CD3(muromonab-CD3), 항림프구세포 면역글로불린(말), 항흉선 면역글로불린(토끼), 마이코페놀산, 시롤리무스(sirolimus), 레플루노마이드(leflunomide), 알레파셉트(alefacept), 에버롤리무스(everolimus), 구스페리무스(gusperimus), 에팔리주맙(efalizumab), 아베티무스(abetimus), 나탈리주맙(natalizumab), 아바타셉트(abatacept), 에쿨리주맙(eculizumab), 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 아펠리모맙(afelimomab), 아달리무맙(adalimumab), 서톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 아나킨라(anakinra), 시클로스포린(ciclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 아자티오프린(azathioprine), 탈리도마이드(thalidomide), 메토트렉세이트(methotrexate) 및 레날리도마이드(lenalidomide)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 당업계에 공지된 1종 이상의 면역조절제와 병용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은, 노르에피네프린 재흡수 저해제(norepinephrine reuptake inhibitors: NRI), 예컨대, 아토모세틴; 도파민 재흡수 저해제(DARI), 예컨대, 메틸페니데이트; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI), 예컨대, 밀나시프란; 진정제; 예컨대, 디아제팜; 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제(NDRI), 예컨대, 부프로피온; 세로토닌-노르에피네프린-도파민-재흡수 저해제(SNDRI), 예컨대, 벤라팍신; 모노아민 옥사다제 저해제, 예컨대, 셀레길린; 하이포탈라믹 인지질(hypothalamic phospholipid); 엔도텔린 전환 효소(ECE) 저해제, 예컨대 포스포라미돈; 아편제, 예컨대, 트라마돌; 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; 칼륨 채널 개구제; 트롬빈 저해제, 예컨대 히루딘; 하이포탈라믹 인지질; 성장 인자 저해제, 예컨대 PDGF 활성의 조절제; 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제; 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제(예컨대, 압득시맙(abdximab), 에프티피바타이드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제(예컨대, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747) 및 아스피린; 항응고제, 예컨대 와파린; 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린; 인자 VIIa 저해제 및 인자 Xa 저해제; 레닌 저해제; 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제; 바소펩시다제 저해제(이중 NEP-ACE 저해제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 환원효소 저해제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104(a.k.a. 이타바스타틴, 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522(로수바스타틴 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 공지됨); 스쿠알렌 합성효소 저해제; 피브레이트; 담즙산 격리제, 예컨대 퀘스트란; 니코틴산; 항죽상경화제, 예컨대 ACAT 저해제; MTP 저해제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-무스카린산 제제; 베타-무스카린산 제제, 예컨대, 카베딜롤 및 메토프롤롤; 항부정맥제; 이뇨제, 예컨대 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트라이클로로메티아자이드, 폴리티아자이드, 벤조티아자이드, 에타크린산, 트라이크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세닐드, 무솔리민, 부메타니드, 트라이암테렌, 아밀로라이드 및 스피로놀락톤; 혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator: tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로우로키나제 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성자 착물(anisoylated plasminogen streptokinase activator complex: APSAC); 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드(예컨대, 메트포르민), 글루코시다제 저해제(예컨대, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드(예컨대, 레파글리니드), 설포닐유레아(예컨대, 글리메피리드, 글라이부리드 및 글리피자이드), 티오졸리딘다이온(예컨대, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존) 및 PPAR-감마 작용제; 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 스피로놀락톤 및 에플레레논(eplerenone); 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 저해제; 포스포다이에스테라제 저해제, 예컨대, PDE III 저해제(예컨대, 실로스타졸) 및 PDE V 저해제(예컨대, 실데나필, 타달라필, 바르데나필); 단백질 티로신 키나제 저해제; 소염제; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스, Prograf), 마이코페놀레이트 모페틸; 화학치료제; 면역저해제; 항암제 및 세포독성제(예컨대, 알킬화제, 예컨대 질소 머스터드, 알킬 설포네이트, 나이트로소유레아, 에틸렌이민 및 트리아젠); 항대사물질(antimetabolite), 예컨대 엽산염 길항제, 퓨린 유사체 및 피리딘 유사체; 항생물질, 예컨대 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신; 효소, 예컨대 L-아스파라기나제; 파네실-단백질 전이효소 저해제(farnesyl-protein transferase inhibitors); 호르몬제, 예컨대 글루코코티코이드류(예컨대, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제 및 옥트레타이드 아세테이트; 미세소관-교란제, 예컨대 엑티나시딘(ecteinascidin); 미세소관-안정제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; 식물 유래 제품, 예컨대 빈카 알칼로이드류, 에피포도필로톡신류 및 탁산류; 및 국부이성화효소 저해제; 프레닐-단백질 전이효소 저해제; 및 사이클로스포린류; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예컨대 아자티프린 및 사이클로포스파미드; TNF-알파 저해제, 예컨대 테니답; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타너셉트, 라파마이신 및 레플루니미드; 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 각종 제제, 예컨대, 하이드록시유레아, 프로카바진, 미토테인, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 플라티늄 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴 및 카보플라틴을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 부류의 화합물과 병용해서 투여될 수도 있다.
이와 같이 해서, 다른 측면에서, 소정의 실시형태는, 당업계에 공지된 면역 가능-매개 장애의 치료용의 적어도 1종의 첨가제와 병용해서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 해당 장애를 저감 혹은 예방하는 데 효과적인 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 면역 기능-장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련된 측면에서, 소정의 실시형태는 면역 기능-매개 장애의 치료를 위한 1종 이상의 첨가제와 병용해서 본 명세서에 개시된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
화합물을 제조하는 일반적인 합성 방법
동위원소 수소는, 중수소화 시약을 이용하는 합성기술(이에 의해 혼입률은 미리 결정되어 있음)에 의해서; 및/또는 교환 기술(여기서 혼입률은 평형화 조건에 의해 결정됨)에 의해서 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물에 도입될 수 있고, 또한 반응 조건에 따라 고도로 가변적일 수 있다. 합성 기술(삼중수소 혹은 중수소가 직접 그리고 특정적으로 공지의 동위원소 함량의 삼중수소화 혹은 중수소화 시약에 의해 삽입됨)은 충분히 높은 삼중수소 혹은 중수소를 수득할 수 있지만, 요구되는 화학에 의해 제한될 수 있다. 한편, 교환 기술은 삼중 수소 혹은 중수소 혼입량이 낮은 것이 얻어질 수 있고, 종종 해당 동위원소가 분자 상의 많은 부위에 걸쳐서 분포되어 있는 경우가 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 그의 통상의 변형, 및/또는 이하의 실시예에 기재된 것과 유사한 이하의 절차 및 그의 통상의 변형, 및/또는 이하의 문헌들[Wennerberg et al., Org . Proc . Res . & Dev. 2007, 11(4), 674-80; Wang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(10), 2817-2822; Jansson et al., J. Org . Chem. 2006, 71(4), 1658-67; Joensson et al., J. Med . Chem. 2004, 47(8), 2075-88]; 및 공보들[US 2007/088050; US 2005/215586; US 2005/192315; US 2004/034227; WO 2005/74899; WO 2003106424; 및 WO 1999/55678]에서 발견되는 절차 및 이들에 인용된 참고문헌 및 그들의 통상의 변형에 의해 제조될 수 있고, 이들 문헌 및 공보의 개시 내용은 그들의 전문이 참조로 본원에 포함된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 이하의 반응식 및 그의 통상의 변형의 어느 하나에 표시된 바와 같이 제조될 수도 있다.
이하의 반응식은 본 발명을 실행하는 데 이용될 수 있다. 수소로서 표시된 임의의 위치는 임의선택적으로 중수소로 치환될 수 있다.
[반응식 I]
Figure pct00003
화합물 1은, 상승된 온도에서 1,4-다이옥산 등과 같은 적절한 용매 중에서 염화아세틸과 같은 적절한 탈수소화제의 존재 하에 아이소프로필 카보노클로리데이트 등과 같은 적절한 클로로포메이트 혹은 포스겐 등가물과 반응하여 화합물 2를 얻는다. 화합물 2는 질소 등과 같은 불활성 분위기 하에 다이메틸포름아마이드 등과 같은 적절한 용매 중에서 수소화나트륨 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 화합물 3과 반응하여 화합물 4를 얻는다. 화합물 4는 상승된 온도에서 다이메틸포름아마이드 등과 같은 적절한 용매 중에서 수소화나트륨 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 말론산 다이에틸 등과 같은 적절한 말론산 유도체와 반응하여 화합물 5를 얻는다. 화합물 5는 상승된 온도에서 n-헵탄 등과 같은 적절한 용매 중에서 화합물 6과 반응하여 구조식 I의 화합물 7을 얻는다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 이용해서 반응식 I에 표시된 바와 같은 합성 절차에 따라서 상이한 위치에 합성적으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, R4 내지 R6의 하나 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위하여, 대응하는 중수소 치환체를 지닌 화합물 1을 이용할 수 있다. R1 내지 R3의 하나 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위하여, 대응하는 중수소 치환체를 지닌 화합물 3을 이용할 수 있다. R8 내지 R17의 하나 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위하여, 대응하는 중수소 치환체를 지닌 화합물 6을 이용할 수 있다.
중수소는 양자-중수소 평형 교환을 통해서 하이드록실 O-H 등과 같은 교환가능한 양자를 지닌 각종 위치에 도입될 수 있다. 예를 들어, R7에서 중수소를 도입하기 위하여, 이 양자는 당해 기술분야에서 공지된 양자-중수소 교환 방법을 통해서 선택적으로 혹은 비선택적으로 중수소로 치환될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 설명된다. 모든 IUPAC 명명은 CambridgeSoft's ChemDraw 10.0을 이용해서 생성되었다.
실시예 1
5- 클로로 -3-( 에틸(페닐)카바모일 )-1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -4-올레산 나트륨
Figure pct00004
단계 1
Figure pct00005
5- 클로로 -1H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4- 다이온: 질소 분위기 하에, 1,4-다이옥사진(150㎖) 중의 2-아미노-6-클로로벤조산(20g, 116.56m㏖, 1.00 당량)의 현탁액에 아이소프로필 카본클로리데이트(50㎖, 4.50 당량)를 적가하였다. 얻어진 용액을 약 90℃에서 30분간 유지하고 나서, 약 50℃까지 냉각시켰다. 염화아세틸(50㎖, 6.00 당량)을 한번에 가하고, 이 용액을 약 50℃에서 약 30분간 유지하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 수집하고 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸/석유 에터 = 10:1)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 회백색 고형물로서 수득하였다(17.6g, 수율: 76%).
단계 2
Figure pct00006
5- 클로로 -1- 메틸 -1H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4- 다이온: 질소 분위기 하에, 5-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(10g, 50.61m㏖, 1.00 당량)을 약 5℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(100㎖)에 용해시켰다. 이어서 수소화나트륨(2.8g, 121.5m㏖, 2.4 당량) 및 요오드화메틸(5.7㎖, 2 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 약 16시간 주위 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 약 1시간 동안 질소로 정화시켜 표제의 생성물을 황색 고형물로서 수득하였고, 이것은 어떠한 정제없이도 다음 단계에서 직접 이용되었다.
단계 3
Figure pct00007
5- 클로로 -4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3- 카복실산 에틸: 수소화나트륨(1.9g, 79.17m㏖, 1.60 당량)을 단계 2로부터의 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 5-클로로-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온의 혼합물에 여러 부분으로 첨가하였다. 교반되고 있는 이 혼합물에 약 30분의 기간에 걸쳐서 말론산 다이에틸(7.7g, 48.07m㏖, 1.00 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 약 85℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 물(800㎖)을 첨가하고, 이 용액의 pH를 염화수소산(5㏖/ℓ)의 용액으로 2로 조정하였다. 얻어진 조질의 생성물을 여과에 의해 수집하고 나서, 에탄올 중에서 재결정시켜 표제의 생성물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다(2.5g, 수율: 18% 2 단계).
단계 4
Figure pct00008
5- 클로로 -N-에틸-4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N- 페닐 -1,2- 다이하이드로퀴 놀린-3- 카복스아마이드: N-에틸벤젠아민(430㎎, 3.55m㏖, 2.00 당량)을 헵탄(10㎖) 중에 용해된 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸(500㎎, 1.78m㏖, 1.00 당량)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 약 100℃로 가열하고, 휘발물을 약 7시간에 걸친 증류에 의해 제거하였다. 주위 온도로 냉각 후, 얻어진 결정을 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 세척하고 나서, 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸/석유에터 = 1:3)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.38g, 수율: 60%).
단계 5
Figure pct00009
5- 클로로 -3-( 에틸(페닐)카바모일 )-1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -4-올레산 나트륨: 에탄올 (5㎖) 중의 5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드(170㎎, 0.48m㏖, 1.00 당량)의 용액의 pH 값을, 5M 수산화나트륨의 용액을 이용해서 9 내지 10으로 조정하였다. 이 혼합물을 이어서 주위 온도에서 약 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 수집하여, 에탄올로 세척함으로써 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(70㎎, 수율: 39%). 1H NMR (300 ㎒, DMSO) δ: 6.84~7.31(m, 8H), 3.68(q, 2H), 3.34(s, 3H), 1.02(t, 3H). LC-MS : m/z= 357 (M-Na+2H)+
실시예 2
5- 클로로 -3-( 에틸(페닐)카바모일 )-1- d 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀 린-4-올레산 나트륨
Figure pct00010
단계 1
Figure pct00011
5- 클로로 -4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3- 카복실산 d 3 -에틸: 요오드화메틸 대신에 요오드화 d3-메틸을 이용하여 실시예 1의 단계 2를 수행하였다. 얻어진 생성물인 황색 고형물은 어떠한 정제 없이도 다음 단계에 직접 이용되었다.
단계 3
Figure pct00012
5- 클로로 -4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3- 카복실산 d 3 -에틸: 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 대신에 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 d3-에틸을 이용하여 실시예 1의 단계 3의 절차를 수행하였다. 표제의 생성물은 황색 고형물로서 단리되었다(5.8g, 수율: 57% 2 단계).
단계 4
Figure pct00013
d 3 -5- 클로로 -N-에틸-4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N- 페닐 -1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3- 카복스아마이드: 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 대신에 5-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산 d3-에틸을 이용하여 실시예 1의 단계 4를 수행하였다. 표제의 생성물은 백색 고형물로서 단리되었다(1.0g, 수율: 79%).
단계 5
Figure pct00014
5- 클로로 -3-( 에틸(페닐)카바모일 )-1- d 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀 린-4-올레산 나트륨: 5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 대신에 d3-5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드를 이용하여 실시예 1의 단계 5를 수행하였다. 표제의 생성물은 백색 고형물로서 단리되었다(0.17g, 수율: 80%). 1H NMR(300 ㎒, DMSO) δ: 6.83~7.32(m, 8H), 3.68(q, 2H), 1.03(t, 3H). LC-MS : m/z= 360 (M-Na+2H)+.
실시예 3
5- 클로로 -3-( d 5 - 에틸(페닐)카바모일 )-1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -4-올레산 나트륨
Figure pct00015
단계 1
Figure pct00016
tert - 뷰틸 페닐카바메이트: 아닐린(2.3g, 25m㏖, 1 당량)을 약 5℃에서 테트라하이드로퓨란(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(6.0g, 27.5m㏖)의 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 약 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고 얻어진 잔사를 아세트산에틸(50㎖) 중에 용해시켰단. 얻어진 용액을 1M 구연산 용액 및 식염수(1×50㎖)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켜고 진공 중 증발시켜 표제의 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(4.3g, 수율: 83%).
단계 2
Figure pct00017
d 5 -에틸- 페닐 - 카밤산 tert - 뷰틸 에스터: 2-메틸프로판-2-올레산 칼륨(790㎎, 7.05m㏖, 2.50 당량) 및 d5-아이오도에탄(500㎎, 3.11m㏖, 1.10 당량)을 N,N-다이메틸포름아마이드(100㎖) 중에 용해된 tert-뷰틸 페닐카바메이트(540㎎, 2.80m㏖, 1.00 당량)에 가하였다. 얻어진 혼합물을 55℃에서 약 16시간 교반하고 나서, 산화중수소를 첨가하였다(10㎖). 이 혼합물의 pH는 이어서 1N 염화수소산으로 약 6 내지 7로 조정되었다. 아세트산에틸에 의한 표준 추출 작업을 행하여 조질의 잔사로서 표제의 생성물을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
단계 3
Figure pct00018
N- d 5 - 에틸벤젠아민: 1시간의 기간에 걸쳐 25℃ 부근의 온도에서 유지하면서, 염화수소가스를 아세트산에틸(5㎖) 중에 용해된 d5-에틸-페닐-카밤산 tert-뷰틸 에스터에 도입하였다. 이 용액의 pH는 이어서 수산화나트륨 용액(10㏖/ℓ)을 이용해서 6 내지 7로 조정하였다. 아세트산에틸을 이용한 표준 추출 작업을 행하여 표제의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(0.33g, 수율: 93%).
단계 4
Figure pct00019
5- 클로로 -N- d 5 -에틸-4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N- 페닐 -1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3- 카복스아마이드: N-에틸벤젠아민 대신에 N-d5-에틸벤젠아민을 이용하여 실시예 1의 단계 4의 절차를 수행하였다. 표제의 생성물이 백색 고체로서 단리되었다(0.4g, 수율: 58%).
단계 5
Figure pct00020
5- 클로로 -3-( d 5 - 에틸(페닐)카바모일 )-1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀 린-4-올레산 나트륨: 5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 대신에 5-클로로-N-d5-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드를 이용해서 실시예 1의 단계 5의 절차를 수행하였다. 표제의 생성물이 백색 고형물로서 단리되었다(90㎎, 수율: 40.5%). 1H NMR(300 ㎒, DMSO) δ: 6.84~7.32(m, 8H), 3.34(s, 3H). LC-MS : m/z= 362 (M-Na+2H)+.
실시예 4
5- 클로로 -3-( d 5 - 에틸(페닐)카바모일 )-1-d 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -4-올레산 나트륨
Figure pct00021
단계 1
Figure pct00022
5- 클로로 -N- d 8 -에틸-4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N- 페닐 -1,2- 다이하이드로 퀴놀린-3- 카복스아마이드: N-에틸벤젠아민 대신에 N-d5-에틸벤젠아민을 이용하여 실시예 2의 단계 4의 절차를 수행하였다. 표제의 생성물은 백색 고형물로서 단리되었다.
단계 2
Figure pct00023
5- 클로로 -3-( d 8 - 에틸(페닐)카바모일 )-1- d 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -4-올레산 나트륨: N-에틸벤젠아민 대신에 N-d5-에틸벤젠아민을 이용하여 실시예 2의 단계 5의 절차를 수행하였다. 표제의 생성물은 백색 고형물로서 단리되었다(0.1g, 수율: 70%). 1H NMR(300 ㎒, DMSO) δ: 6.83-7.31 (m, 8H). LC-MS : m/z= 365 (M-Na+2H)+.
이하의 화합물은 대체로 전술한 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 이들 화합물은 제조된 경우 전술한 실시예에 기재된 것과 유사한 활성을 지닐 것으로 예상된다.
Figure pct00024
Figure pct00025
비-동위원소 농축 유사체와 비교해서 본 명세서에 개시된 화합물의 대사 특성의 변화는 다음과 같은 분석평가법을 이용해서 확인될 수 있다. 아직 제조 및/또는 시험되지 않은 상기 열거된 화합물은 이들 분석 평가법의 하나 이상에 의해 확인되는 바와 같은 변화된 대사 특성을 지닐 것으로 예측된다.
생물학적 활성 평가
시험관내 간 마이크로솜 안정성 평가( liver microsomal stability assay )
간 마이크로솜 안정성 평가는 2% 중탄산나트륨 중의 NADPH-발생 시스템(2.2mM NADPH, 25.6mM 글루코스 6-인산염, 6 단위/㎖ 글루코스 6-인산염 탈수소효소 및 3.3mM 염화마그네슘)에서 2㎎/㎖ 간 마이크로솜 단백질로 수행하였다. 시험 화합물은 20% 아세토나이트릴-물에 용액으로서 제조하여, 평가 혼합물(최종 분석평가 농도 5㎎/㎖)에 첨가하고, 37℃에서 배양하였다. 상기 평가에서 아세토나이트릴의 최종 농도는 <1%이어야 한다. 일정량(50 ㎕)을 0분, 30분, 60분, 90분 및 120분 시점에서 취하여, 빙랭 아세토나이트릴(200 ㎕)로 희석시켜 반응을 중지시켰다. 샘플들을 12,000RPM에서 10분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 이후, 상청액은, 시험 화합물의 분해 반감기(degradation half-life)의 LC/MS/MS 분석을 위하여 마이크로원심분리관(microcentrifuge tube)에 옮겨, 보관하였다. 실시예 1 내지 4(라퀴니모드 및 동위원소 농축 약물)의 분해 반감기가 이하의 표 1에 표시되어 있다.
시험관내 인간 간 마이크로솜 ( human liver microsomal : HLM ) 안정성 평가 결과
HLM 분해 반감기의 증가%
-20% - 0% 0% - 20% 20% - 100% >100%
실시예 1 +
실시예 2 +
실시예 3 +
실시예 4 +
인간 사이토크롬 P 450 효소를 이용한 시험관내 대사
사이토크롬 P450 효소는 바쿨로바이러스 발현 시스템(BD Biosciences, San Jose, CA)을 이용하여 대응하는 인간 cDNA로부터 발현된다. 100mM(millimolar) 인산칼륨(pH 7.4)에서 0.8㎎/㎖ 단백질, 1.3mM NADP+, 3.3mM 글루코스-6-인산염, 0.4U/㎖ 글루코스-6-인산염 탈수소효소, 3.3mM 염화마그네슘과 0.2mM의 구조식 1 화합물, 대응하는 비-동위원소 농축된 화합물 또는 표준 혹은 대조군을 포함하는 0.25㎖ 반응 혼합물은 37℃에서 20분 동안 배양된다. 배양 후, 반응은 적절한 용매(예컨대, 아세토나이트릴, 20% 트라이클로로아세트산, 94% 아세토나이트릴/6% 빙초산, 70% 과염소산, 94% 아세토나이트릴/6% 빙초산)의 첨가에 의해 중지시키고, 3분 동안 원심분리(10,000g)한다. 상청액은 HPLC/MS/MS에 의해 분석한다.
Figure pct00026
모노아민 산화효소 A 저해와 산화 전환( oxidative turnover )
상기 절차는 문헌[Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207]에 기재된 방법을 이용하여 수행되며, 해당 문헌은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다. 모노아민 산화효소 A 활성은 4-하이드록시퀴놀린의 형성과 함께 키누라민(kynuramine)의 산화 시 314㎚에서 흡광도의 증가를 모니터링함으로써 분광광도법으로 측정된다. 이러한 측정은 30℃에서, 1㎖ 전체 부피에서 0.2% Triton X-100(모노아민 산화효소 평가 완충액) + 1mM 키누라민 및 원하는 양의 효소를 함유하는 50mM 인산나트륨 완충액(pH 7.2)에서 수행된다.
모노아민 산화효소 B 저해와 산화 전환
상기 절차는 문헌[Uebelhack, Pharmacopsychiatry 1998, 31, 187-192]에 기재된 바와 같이 수행되며, 해당 문헌은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다.
자외선 흡수 검출과 함께 결합-칼럼 액체 크로마토그래피에 의한 혈장 중의 라퀴니모드의 결정
상기 절차는 문헌[Edman, et al, Journal of Chromatography , B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 2003, 785(2)]에 기재된 바와 같이 수행되며, 해당 문헌은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다.
액체 크로마토그래피/ 탄뎀 질량 분광분석법에 의해 인간 혈장 내의 라퀴니모드의 결정
상기 절차는 문헌[Sennbro, et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2006, 20(22), 3313-3318]에 기재된 바와 같이 수행되며, 해당 문헌은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다.
루이스 래트에서의 Th1 / Th2 균형, 그리고 Th3 사이토카인 및 TGF -β 사이토카인 생산에 대한 라퀴니모드의 효과의 측정
상기 절차는 문헌[Yang, et al., Journal of Neuroimmunology 2004, 156(1-2), 3-9]에 기재된 바와 같이 수행되며, 해당 문헌은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다.
실험적 자가면역 뇌척수염 모델
이 절차는 문헌[Karussis et al., Ann . Neurol. 1993, 34, 654-660]에 기재된 바와 같이 수행되고, 이것은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다.
이상의 설명으로부터, 당업자라면 본 발명의 중요 특징들을 확인할 수 있고, 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일없이, 각종 용도와 조건에 적합하도록 본 발명의 각종 변화와 수정을 행할 수 있다.

Claims (30)

  1. 이하의 구조식 I의 화합물 또는 그의 염:
    [구조식 I]
    Figure pct00027

    식 중, R1 내지 R17은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 내지 R17 중 적어도 하나는 중수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 내지 R17 중 적어도 하나는 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축도(deuterium enrichment)를 지니는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1 내지 R17 중 적어도 하나는 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축도를 지니는 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1 내지 R17 중 적어도 하나는 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축도를 지니는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1 내지 R17 중 적어도 하나는 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축도를 지니는 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 이하의 구조식들로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 지니는 것인 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00028

    Figure pct00029

    Figure pct00030
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 이하의 구조식들로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 지니는 것인 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00031
  8. 제7항에 있어서, D로 표시되는 각 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축도를 지니는 것인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제7항에 있어서, D로 표시되는 각 위치가 약 50% 이상의 중수소 농축도를 지니는 것인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제7항에 있어서, D로 표시되는 각 위치가 약 90% 이상의 중수소 농축도를 지니는 것인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제7항에 있어서, D로 표시되는 각 위치가 약 98% 이상의 중수소 농축도를 지니는 것인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 이하의 구조식을 지니는 것인 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00032
  13. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 이하의 구조식을 지니는 것인 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00033
  14. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 이하의 구조식을 지니는 것인 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00034
  15. 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제1항에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 면역기능-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료상 유효량의 제1항에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장애는 다발경화증 및 자가면역 장애인 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  18. 제16항에 있어서, 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 면역조절제 및 사이클로스포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 면역조절제는 필그라스팀(filgrastim), 몰그라모스팀(molgramostim), 사르그라모스팀(sargramostim), 레노그라스팀(lenograstim), 안세스팀(ancestim), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 인터페론 감마, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 알파콘-1, 페그인터페론 알파-2b, 페그인터페론 알파-2a, 인터페론 오메가, 알데스류킨(aldesleukin), 오프렐베킨(oprelvekin), 렌티난(lentinan), 로퀴니멕스(roquinimex), BCG 백신, 페가데마세(pegademase), 피도티모드(pidotimod), 폴리 I:C, 폴리 ICLC, 티모펜틴(thymopentin), 이뮤노사이아닌(immunocyanin), 타소네르민(tasonermin), 멜라노마 백신, 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 히스타민 다이하이드로클로라이드, 미파머티드(mifamurtide), 플레릭사포(plerixafor), 무로모납-CD3(muromonab-CD3), 항림프구세포 면역글로불린(말), 항흉선 면역글로불린(토끼), 마이코페놀산, 시롤리무스(sirolimus), 레플루노마이드(leflunomide), 알레파셉트(alefacept), 에버롤리무스(everolimus), 구스페리무스(gusperimus), 에팔리주맙(efalizumab), 아베티무스(abetimus), 나탈리주맙(natalizumab), 아바타셉트(abatacept), 에쿨리주맙(eculizumab), 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 아펠리모맙(afelimomab), 아달리무맙(adalimumab), 서톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 아나킨라(anakinra), 시클로스포린(ciclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 아자티오프린(azathioprine), 탈리도마이드(thalidomide), 메토트렉세이트(methotrexate) 및 레날리도마이드(lenalidomide)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  21. 제16항에 있어서, 이하의 a. 내지 e.로 이루어진 군으로부터 선택된 한가지 이상의 효과를 더욱 초래하는 것인 면역기능-매개 장애의 치료방법:
    a. 비-동위원소 농축 화합물(non-isotopically enriched compound)과 비교하여, 상기 화합물 또는 그의 대사산물의 혈장 수준에서의 개인 간 편차의 감소;
    b. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투약 단위 당 상기 화합물의 평균 혈장 수준의 증가;
    c. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투약 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 감소;
    d. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투약 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 증가; 및
    e. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투약 단위 당 상기 대상체에서의 치료 동안의 임상 효과의 향상.
  22. 제16항에 있어서, 이하의 a. 내지 e.로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 효과를 더욱 초래하는 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법:
    a. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 화합물 또는 그의 대사산물의 혈장 수준에서의 개인 간 편차의 감소;
    b. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투약 단위 당 상기 화합물의 평균 혈장 수준의 증가;
    c. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투약 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 감소;
    d. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투약 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 증가; 및
    e. 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투약 단위 당 상기 대상체에서의 치료 동안의 임상 효과의 향상.
  23. 제16항에 있어서, 상기 방법은 대응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 대상체에서 1종 이상의 다형적-발현 사이토크롬 P450 동종체(polymorphically-expressed cytochrome P450 isoform)에 의해 투약 단위 당 상기 화합물의 대사 감소에 영향을 주는 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 사이토크롬 P450 동종체는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  25. 제16항에 있어서, 상기 화합물은, 상기 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 대상체에서 투약 단위당 1종 이상의 사이토크롬 P450 또는 모노아민 산화효소 동종체의 저해 감소를 특징으로 하는 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 사이토크롬 P450 또는 모노아민 산화효소 동종체는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPI1A1, CYPI1B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MA0A 및 MA0B로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  27. 제16항에 있어서, 상기 방법은, 대응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 진단적 간담즙 기능 종점(diagnostic hepatobiliary function endpoint)에서 유해한 변화를 감소시키는 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 진단적 간담즙 기능 종점은 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, "ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제(serum glutamic-pyruvic transaminase, "SGPT"), 아스파라긴산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, "AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라제(serumaldolase), 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase, "ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈(bilirubin), 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(gamma-glutamyl transpeptidase, "GGTP", "γ-GTP" 또는 "GGT"), 루이신 아미노펩티다제(leucine aminopeptidase, "LAP"), 간 생검, 간 초음파검사(liver ultrasonography), 간 핵의학 스캔(liver nuclear scan), 5'-뉴클레오티다제(nucleotidase) 및 혈액 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 면역기능-매개 장애의 치료방법.
  29. 제1항에 있어서, 약제(medicament)로서 이용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  30. 제1항에 있어서, 면역기능의 조절에 의해 개선된 장애의 예방 혹은 치료를 위한 약제에 이용하기 위한 것인 화합물 혹은 그의 염.
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