KR20120120970A

KR20120120970A - 티로신 키나아제의 트리메톡시페닐 저해제

Info

Publication number: KR20120120970A
Application number: KR1020127024828A
Authority: KR
Inventors: 청지 장; 안드레아스 소머스
Original assignee: 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2010-02-24
Filing date: 2011-02-18
Publication date: 2012-11-02
Also published as: WO2011106248A2; US20110206661A1; BR112012020585A2; WO2011106248A3; CA2790199A1; EP2539347A2; CN102892770A; JP2013520501A; AU2011218805A1

Abstract

본 발명은 신규 티로신 키나아제의 신규 트리메톡시페닐 저해제 (화학식 I), 이의 약학 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다:

Description

티로신 키나아제의 트리메톡시페닐 저해제 {TRIMETHOXYPHENYL INHIBITORS OF TYROSINE KINASE}

본원은 2010 년 2 월 24 일에 출원된 미국 가출원 제 61/307,742 호를 우선권 주장하며, 이의 개시는 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.

본원에서 개시되는 것은, 장애의 치료를 위한 약제로서 신규 트리메톡시페닐 화합물 및 조성물 및 이의 적용이다. 대상체에서 티로신 키나아제 활성의 저해 방법은 또한 류마티스 관절염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 고형 종양, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 사구체신염, 용혈성 빈혈, 급성 골수성 백혈병, 대장암, 비소세포성 폐암, 두경부암, 간암, 신장암, 크롬친화 세포종, 갑상선 암, 간세포 암, 및 신장암과 같은 장애의 치료를 위해 제공된다.

포스타마티니브 (NSC-745942, R-788, R-935788, 타마티니브 포스듐, CAS # 901119-35-5; 6-[[5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-4-[(포스포노옥시)메틸]-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3 (4H)-온) 는 티로신 키나아제 저해제 R-406 (CAS # 841290-80-0; 6-[[5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3 (4H)-온) 의 전구약물이다. 현재, 포스타마티니브는 류마티스 관절염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 고형 종양, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 사구체신염, 용혈성 빈혈, 급성 골수성 백혈병, 대장암, 비소세포성 폐암, 두경부암, 간암, 신장암, 크롬친화 세포종, 갑상선 암, 간세포 암, 및 신장암의 치료를 위한 연구되고 있다. WO 2005/012294; WO 2008/064274; WO 2006/078846; Weinblatt et al., Arthritis Rheum., 2008, 58 (11), 3309-3318; Cha et al., J. Pharmacol . Exp . Ther ., 2006, 317 (2), 571-578; Bajhat et al., Arthritis & Rheumatism, 2008, 58 (5), 1433-1444; 및 Brasselmann et al., J. Pharmacol. Exp . Ther ., 2006, 319 (3), 998-1008). 또한, 포스타마티니브는 림프종, 아나필락틱 반응, 아나필락시스 같은 반응, 고초열, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 아토피 피부염, 습진, 두드러기, 뮤코잘병, 조직 장애, 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 특발성 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 경련성 대장, 저급 흉터, 피부경화증, 섬유증, 켈로이드, 수술후 흉터, 폐의 섬유증, 혈관 경련, 편두통, 재관류 손상, 심근경색후 증후군, 식카 컴플렉스 또는 증후군, 폐의 근 변화 또는 리모델링, 만성 폐쇄성 폐의 질환, 하시모토 갑상선염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿파스튜어 질환, 자가면역 혈소판 감소증, 교감성 안염, 중증 근무력증, 그라베 질환, 원발성 담즙성 간경변, 만성 공격성 간염, 궤양성 대장염 및 막성 사구체병증, 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성 근염-피부근염, 경피증, 결절성 다발동맥염, 다발성 경화증, 수포성류천포창, 자가면역 탈모증, I 형 당뇨병, 및 갑상선염을 치료할 것으로 전망된다. WO 2005/012294; WO 2008/064274; 및 WO 2006/078846).

포스타마티니브

포스타마티니브는 인산분해효소에 의해 R-406 으로 신속하게 전환되고 경구 투여 후 인간 혈장에서 포스타마티니브의 오직 소량만이 관찰되며, R-406 은 혈장에서 관찰되는 주요 약물-관련 화합물이다 (Sweeny et al., Drug Metab . Disp ., 2010, 38 (7), 1166-1176). R-406 은, 간의 사이토크롬 P450 에 의해 파라-메톡시 기에서 산화성 탈메틸화로 처리되고, 글루쿠론산 또는 무기 술페이트와 접합 처리된다 (Sweeny et al., Drug Metab . Disp ., 2010, 38 (7), 1166-1176 및 문헌 Sweeny et al., Xenobiotica, 2010, 40 (6), 415-423). 3,5-벤젠 디올 대사산물은 찌꺼기로부터 단리되고, 내장에서 혐기성 박테리아에 의해 탈메틸화 및 탈-히드록시화로부터 생성되는 것으로 여겨진다 (Sweeny et al., Drug Metab . Disp., 2010, 38 (7), 1166-1176 및 Sweeny et al., Xenobiotica, 2010, 40 (6), 415-423). 포스타마티니브와 연계된 역효과는 위장관 장애, 설사, 혈압 상승, 호중구감소증, 증가된 트랜스아미나아제, 및 감염에서의 증가를 포함한다.

중수소 동역학 동위원소 효과

치료제와 같은 외래 물질을 제거하기 위해, 동물의 몸은 사이토크롬 P₄₅₀ 효소 (CYP), 에스터라아제, 프로테아제, 환원효소, 디히드로게나아제, 및 모노아민 옥시다아제와 같은 다양한 효소를 발현하고, 이들과 반응하고 이들 외래 물질을 신장 분비를 위해 보다 극성의 중간체 또는 대사산물로 전환시킨다. 그러한 대사 반응은 자주, 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) π-결합으로의 탄소-수소 (C-H) 결합의 산화를 포함한다. 생성되는 대사산물은 생리학적 조건 하에서 안정적이거나 불안정할 수 있고, 모 화합물에 비해 상당히 상이한 약물동태학, 약력학, 및 급성 및 장기간 독성 특성을 가질 수 있다. 대부분의 약물에 대해, 그러한 산화는 일반적으로 신속하고 결국 다중 또는 고 1일 용량의 투여를 초래한다.

활성화 에너지 및 반응 속도 k 의 관계는 아레니우스 방정식 (k = Ae^- ^Eact ^/ ^RT) 에 의해 정량화될 수 있다. 아레니우스 방정식은, 주어진 온도에서, 화학 반응의 속도는 활성화 에너지 (E_act) 에 기하급수적으로 의존적임을 나타낸다.

반응에서 전이 상태는 반응 경로에 따라 짧은 살아 있는 상태이고 이 동안 본래 결합은 이의 한계로 나아간다. 정의에 의해, 반응에 대한 활성화 에너지 (E_act) 는 그러한 반응의 전이 상태에 도달하기 위해 요구되는 에너지이다. 일단 전이 상태에 도달하면, 분자는 본래 반응물로 전환될 수 있거나 반응 생성물을 발생시키는 신규 결합을 형성할 수 있다. 촉매는 활성화 에너지를 낮춤으로써 반응 공정을 촉진하고 전이 상태를 야기한다. 효소는 생물학적 촉매의 예이다.

탄소-수소 결합력은, 결합의 바닥 상태 진동 에너지의 절대값에 정비례한다. 이러한 진동 에너지는 결합을 형성하는 원자의 질량에 의존적이고, 결합을 만드는 원자 하나 또는 둘의 질량이 증가함에 따라 증가한다. 중수소 (D) 가 프로튬 (¹H) 의 질량의 2 배이기 때문에, C-D 결합은 상응하는 C-¹H 결합보다 강하다. C-¹H 결합이 화학 반응에서 속도-결정 단계 (즉, 최고 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 분해되는 경우, 프로튬을 중수소으로 치환하는 것은 반응 속도의 증가를 야기할 것이다. 이러한 현상은 중수소 동역학 동위원소 효과 (DKIE) 로서 공지되어 있다. DKIE 의 등급은 C-¹H 결합이 깨지는 주어진 반응 및 프로튬 대신 중수소이 치환되는 동일한 반응의 속도 사이의 비로서 표시될 수 있다. DKIE 는 약 1 (동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수, 예컨대 50 이상의 범위일 수 있다. 그러나, 수소를 삼중수소으로 치환하는 것은 중수소 보다 강한 결합을 야기하고 수적으로 큰 동위원소 효과를 생성시킨다.

중수소 (²H 또는 D) 은 안정적이고 수소의 비-방사성 동위원소이고 이는 프로튬 (¹H) 의 질량의 2 배이고, 수소의 가장 흔한 동위원소이다. 중수소 옥시드 (D₂O 또는 "중수") 는 H₂O 와 유사하게 보이고 유사한 맛이 나나, 상이한 물리학적 특성을 갖는다.

순수한 D₂O 를 설치류에게 주는 경우, 이는 용이하게 흡수된다. 독성을 유발하는데 요구되는 중수소의 양은 매우 높다. 체 수분의 약 0-15% 가 D₂O 에 의해 대체되는 경우, 동물은 건강하나 대조군 (비처리 군) 만큼 신속하게 체중이 증가할 수 없다. 체 수분의 약 15-20% 가 D₂O 에 의해 대체되는 경우, 동물들은 흥분하기 쉽게 된다. 체 수분의 약 20-25% 가 D₂O 에 의해 대체되는 경우, 동물들은 매우 흥분하기 쉬운 상태가 되어, 자극시 빈번한 경기를 일으키게 된다. 발과 주둥이에 피부 병변, 궤양이 나타나고 꼬리의 괴사가 나타난다. 또한 동물들은 매우 공격적이게 된다. 체 수분의 약 30% 가 D₂O 에 의해 대체되는 경우, 동물들은 먹기를 거부하고 혼수 상태에 빠지게 된다. 이들의 체 수분이 급격히 떨어지고 이들의 대사 속도가 정상치보다 훨씬 미만으로 떨어지게 되고, 약 30 내지 약 35% 가 D₂O 에 의해 대체되면 사망에 이르게 된다. 이전 체중의 30% 초과가 D₂O 로 인해 손실되지 않는 한 상기 결과는 가역적이다. 또한 연구로, D₂O 의 사용이 암 세포의 성장을 지연시킬 수 있고 특정 항신생물 작용제의 세포독성을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다.

약물동태학 (PK), 약력학 (PD), 및 독성 특성을 개선시키기 위한 약제의 중수소화는 약물의 몇몇 부류를 이용하여 이미 입증되었다. 예를 들어, DKIE 는 할로탄의 간독성을 감소시키기 위해 사용되었으며, 아마도 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 반응성 종의 제조를 제한하는 것으로 가정된다. 그러나, 이러한 방법은 모든 약물 부류에 적용될 수 없다. 예를 들어, 중수소 혼입은 대사 전환을 야기할 수 있다. 대사 전환은 외인성물질 (단계 I 효소에 의해 격리됨) 이 일시적으로 결합하고 화학 반응 (예를 들어, 산화) 전에 다양한 구조로 재결합할 때 발생한다. 대사 전환은 많은 대사 반응의 다양한 성질 및 단계 I 효소에서 결합 포켓의 상대적으로 거대한 크기에 의해 가능하게 된다. 대사 전환은 새로운 대사산물과 함께 공지된 대사산물의 상이한 비율을 초래할 수 있다. 이러한 새로운 대사 특성은 다소 독성을 부여할 수 있다. 그러한 어려움이 명백하지는 않고 임의의 약물 부류에 대해 면역적으로 검출될 수 없다.

포스타마티니브는 티로신 키나아제 저해제이다. 포스타마티니브의 탄소-수소 결합은, 수소 동위원소, 즉 ¹H 또는 프로튬 (약 99.9844%), ²H 또는 중수소 (약 0.0156%), 및 ³H 또는 삼중수소 (10¹⁸ 프로튬 원자 당 약 0.5 및 67 삼중수소 원자 범위) 의 자연 발생 분포를 포함한다. 중수소 혼입의 증가된 수준은, 자연적으로 발생하는 중수소 수준을 갖는 화합물과 비교시, 그러한 포스타마티니브의 약물동태학, 약리학 및/또는 독물학 특성에 영향을 미칠 수 있는 검출가능한 중수소 동역학 동위원소 효과 (DKIE) 를 생성할 수 있다.

본 실험실에서의 발견을 기초로 하고 문헌을 고려하여, 포스타마티니브는 O-메틸 기 및 같은자리 고리 메틸 기에서 인간에서 적당히 대사된다. 현재의 접근법은 이들 자리에서 대사를 방해한다는 잠재성이 있다. 분자에서 다른 자리는 또한 아직 알려지지 않은 약리학/독물학적 대사산물을 야기하는 변형을 겪게 될 수 있다. 이들 대사산물의 생산을 제한하는 것은, 그러한 약물의 투여의 위험을 줄이고 심지어 증가된 용량 및/또는 증가된 효능을 허용하는 잠재적 방안이다. 이들 변형 모두는 다형적으로 발현되는 효소를 통해 발생할 수 있고, 이는 환자간 편차를 악화시킨다. 또한, 몇몇 장애는 대상체가 연장된 기간 동안 또는 24시간 내내 투약되는 경우 최적으로 치료된다. 선행 이유 모두로 인해, 보다 긴 반감기를 갖는 약제가 보다 큰 효능을 야기할 수 있고 비용이 절약된다. 다양한 중수소화 패턴은, (a) 원치않는 대사산물을 감소시키거나 제거하기 위해, (b) 모 약물의 반감기를 증가시키기 위해, (c) 원하는 효과를 달성하는데 요구되는 투여량 횟수를 감소시키기 위해, (d) 원하는 효과를 달성하기 위해 요구되는 투여량의 양을 감소시키기 위해, (e) 활성 대사산물의 형성을 증가시키기 위해 (임의의 것이 형성되는 경우), (f) 특정 조직에서 유독한 대사산물의 생성물을 감소시키기 위해, 및/또는 (g) 보다 효과적인 약물을 창출하기 위해 및/또는 (다제투여가 의도되든 되지 않든) 다제투여를 위해 보다 안전한 약물을 창출하기 위해 사용될 수 있다. 중수소화 접근법은 포스타마티니브의 대사를 늦추고 환자간 편차가 약해지는 강력한 잠재성을 갖고 있다.

화합물을 투여함으로써 환자에서 티로신 키나아제-매개된 장애의 치료를 위한 방법을 포함하는, 화합물을 합성하고 사용하는 방법과 함께 신규 화합물 및 약학 조성물 (이의 특정형이 티로신 키나아제를 저해하는 것으로 밝혀짐) 이 발견되었다.

본 발명의 특정 구현예는 구조식 I 의 화합물 또는 이의 염이다:

[식 중,

R₁-R₃ 은 수소, 중수소, -CH₃, -CH₂D, -CD₂H, 및 -CD₃ 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₄-R₅ 는 -CH₃, -CH₂D, -CD₂H, 및 -CD₃ 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₆-R₁₂ 및R₁₄-R₁₅ 는 수소 및 중수소으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₃ 는 수소, 중수소, 및

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

하나 이상의 R₁-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유함].

본원에 개시된 특정 화합물은 유용한 티로신 키나아제 저해 활성을 가질 수 있고, 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있고, 이때 티로신 키나아제는 활성 역할을 한다. 따라서, 특정 구현예는 또한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본원에 개시된 화합물 하나 이상을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다. 특정 구현예는 티로신 키나아제를 저해하는 방법을 제공한다. 다른 구현예는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 티로신 키나아제-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 티로신 키나아제의 저해에 의해 호전되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용되기 위한 본원에 개시된 특정 화합물의 용도가 제공된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는, 원소 대신 덜 유효한 동위원소를 함유할 수 있다: ¹³C 또는 ¹⁴C (탄소 대신), ³³S, ³⁴S, 또는 ³⁶S (황 대신), ¹⁵N (질소 대신), 및 ¹⁷O 또는 ¹⁸O (산소 대신).

특정 구현예에서 본원에 개시된 화합물은, 본원에 개시된 바와 같은 화합물에서 C-D 결합 모두가 대사되고 D₂O 또는 DHO 로서 방출됨을 가정하여, 환자에게 최대 약 0.000005% D₂O 또는 약 0.00001% DHO 를 노출시킬 수 있다. 특정 구현예에서, D₂O 의 수준은 중수소이 풍부한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 투여에 의해 야기되는 노출의 최대 한계 보다 훨씬 더 높은 양으로 동물에서 독성을 야기하는 것으로 나타났다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 중수소-풍부한 화합물은 약물 대사시 D₂O 또는 DHO 의 형성으로 인한 임의의 추가의 독성을 야기하지 않아야만 한다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 중수소화된 화합물은, 상응하는 비-동위원소 농축 분자의 이로운 측면을 유지하면서, 최대 허용 용량을 실질적으로 증가시키고, 독성을 감소시키고, 반감기 (T₁ _/2) 를 증가시키고, 최소 유효 투여량 (MED) 의 최대 혈장 농도 (C_max) 를 낮추고, 유효 투여량을 낮추고 따라서 비-기전-관련 독성을 감소시키고/시키거나 약물-약물 상호작용의 개연성을 낮춘다.

특정 구현예에서, R₁ 이 -CD₃ 인 경우, 하나 이상의 R₄-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유한다.

특정 구현예에서, R₁ 이 -CD₃ 이고R₂ 이 -CH₃ 인 경우, 하나 이상의 R₃-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유한다.

특정 구현예에서, R₁-R₃ 이 -CD₃ 인 경우, 하나 이상의 R₄-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유한다.

특정 구현예에서, R₂ 이 -CD₃ 인 경우, 하나 이상의 R₄-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유한다.

특정 구현예에서, R₁₄-R₁₅ 가 각각 중수소인 경우, 하나 이상의 R₁-R₁₂ 는 중수소이거나 중수소를 함유한다.

특정 구현예에서, R₉ 가 중수소인 경우, 하나 이상의 R₁-R₈ 또는R₁₀-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유한다.

특정 구현예에서, R₄ 및R₅ 가 각각 -CD₃ 인 경우, 하나 이상의 R₁-R₃ 또는R₆-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유한다.

특정 구현예에서, R₄ 가 -CD₃ 인 경우, 하나 이상의 R₁-R₃ 또는R₆-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유한다.

본원에 인용되는 모든 공보 및 참조는 그 전체가 본원에 명백히 포함된다. 그러나, 혼입되는 공보 및 참조 둘 모두에서 발견되는 임의의 유사하거나 동일한 용어 및 이러한 문헌에서 정의되거나 명시되는 것에 대해서, 이러한 문헌에서 명시되는 그러한 용어 정의 또는 의미는 모든 면에서 제어된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어는 하기 나타내는 의미를 갖는다.

본 명세서에서, 단수 형태는 달리 명시되지 않는 경우에, 복수 대상을 지칭한다.

본원에 사용되는 용어 "약" 은 오차 한계 내에서 가변성이 있는 값을 나타내는 변하는 수치적인 값을 정량화하기 위해 의도되는 것이다. 표준 편차와 같은 특정 오차 한계가 없는 경우 차트 또는 표의 자료에서 주어지는 값을 의미하기 위해 용어 "약" 이 인용되고, 용어 "약" 은 인용되는 값을 포함하는 범위를 의미하는 것으로 이해되고 현저한 수치를 고려하여 수치 근처의 또한 약간의 상승 또한 감소를 포함하는 것으로 이해된다.

값의 범위가 되시될 때, "n₁ ... 내지 n₂" 또는 "n₁-n₂" 의 표시가 사용되는 경우, n₁ 및 n₂ 는 달리 명확히 지시되지 않는 한 수치이며, 이러한 표시는 이들 수치를 포함하는 것으로 의도되고 이들 사이의 범위이다. 이러한 범위는 끝 값을 포함하거나 이들 사이의 숫자 또는 연속식일 수 있다.

용어 "중수소 농축 (deuterium enrichment)" 은 분자 내에서 소정의 위치에서 수소 대신에 중수소의 통합 비율을 지칭한다. 가령, 소정의 위치에서 1%의 중수소 농축은 소정의 시료 내에서 1%의 분자가 특정된 위치에서 중수소를 내포한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 대략 0.0156%이기 때문에, 비-농축된 출발 물질을 이용하여 합성된 화합물 내에서 임의의 위치에서 중수소 농축은 대략 0.0156%이다. 중수소 농축은 전통적인 분석 방법, 예를 들면, 질량 분석법 및 핵자기 공명 분광법을 이용하여 결정될 수 있다.

분자 내에서 소정의 위치, 예를 들면, R₁-R₁₅ 를 기술할 때 이용되는 용어 "중수소이다" 또는 분자 구조의 그림에서 소정의 위치를 나타내는데 이용되는 기호 "D" 는 특정된 위치가 중수소의 자연 발생 분포를 초과하여 중수소로 농축된다는 것을 의미한다. 한 구현예에서, 중수소 농축은 특정된 위치에서 대략 1% 이상, 다른 구현예에서, 대략 5% 이상, 다른 구현예에서, 대략 10% 이상, 다른 구현예에서, 대략 20% 이상, 다른 구현예에서, 대략 50% 이상, 다른 구현예에서, 대략 70% 이상, 다른 구현예에서 대략 80% 이상, 다른 구현예에서 대략 90% 이상, 또는 다른 구현예에서 대략 98% 이상의 중수소이다.

용어 "동위원소 농축 (isotopic enrichment)" 은 분자 내에서 소정의 위치에서, 원소의 더욱 우세한 동위원소 대신에 원소의 덜 우세한 동위원소의 통합 비율을 지칭한다.

용어 "비-동위원소 농축된" 은 다양한 동위원소의 비율이 자연 발생 백분율과 실질적으로 동일한 분자를 지칭한다.

본 발명에 개시된 화합물에서 비대칭 중심이 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 배열에 의존적인 기호 "R" 또는 "S" 에 의해 표시된다. 본 발명은, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 및 d-이성질체 및 1-이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 입체화학 이성질체 형태 모두를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 시판되는 출발 재료로부터 합성적으로 제조될 수 있거나 당분야에 공지된 임의의 다른 방법 또는 키랄 크로마토그래픽 기술, 재결정화 또는 분리에 의해 부분입체이성질체의 혼합물로 전환시키는 것과 같은 분리에 의해 거울상이성질체 생성물의 혼합물을 제조함으로써 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조되고 해결될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 기하학적인 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 안트게겐 (E) 및 주사멘 (Z) 이성질체 및 적절한 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며; 모든 호변 이성질체는 본 발명에 제공된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매를 갖는 용해된 형태뿐 아니라 용해되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용해된 형태는 용해되지 않은 형태에 등가인 것으로 고려된다.

용어 "결합" 은 2 개의 원자 사이의 공유 결합을 지칭하거나, 원자가 결합에 의해 연결될 때 2 개의 부분이 보다 큰 하위구조의 부분인 것으로 고려된다. 결합은 달리 지시되지 않는 한, 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있다. 분자의 도면에서 2 개의 원자 사이의 파선은 그러한 위치에서 존재 또는 부재할 수 있는 추가의 결합을 나타낸다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "장애" 는 용어 "질병", "증후군" 및 "상태" (의학적 상태 (medical condition))와 전반적으로 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고 서로 호환되는데, 그 이유는 이들 용어 모두 정상적인 기능을 손상시키고 특징적인 징후와 증상에 의해 전형적으로 드러나는, 신체 또는 신체 일부의 비정상적인 상태 (abnormal condition)를 반영하기 때문이다.

용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환의 경감 또는 소멸; 또는 질환과 연관된 한 가지 이상의 증상의 경감 또는 소멸; 및/또는 질환 자체의 원인의 경감 또는 근치를 포괄하도록 의도된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 장애의 "치료" 를 지칭하는 것은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방" 은 질환의 발병을 지연 또는 차단하는; 질환에 수반되는 증상을 지연 또는 차단하는; 개체가 질환에 걸리는 것을 방해하는; 및/또는 개체가 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.

용어 "치료학적 유효량" 은 투여될 때, 질환의 발병을 예방하거나, 또는 치료되는 질환의 한 가지 이상의 증상을 다소 경감시키는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량" 은 또한, 연구원, 수의사, 의사, 또는 임상의에 의해 탐구되는 세포, 조직, 체계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다.

용어 "대상체" 는 영장류 (가령, 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (가령, 래트, 마우스, 모래쥐 (gerbil), 햄스터, 흰족제비 (ferret) 등), 토끼목 포유동물 (lagomorph), 돼지 (가령, 새끼돼지 (pig), 미니돼지 (miniature pig)), 말, 개, 고양이 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 동물을 지칭한다. 본 명세서에서, 용어 "대상체" 와 "환자" 는 예로서, 포유동물 대상체, 예를 들면, 인간 환자에 관련하여 동의어로서 이용된다.

용어 "병용" 은, 본 개시에서 기술되는 치료학적 장애를 치료하기 위한 둘 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 그러한 투여는 실질적으로 동시 방식 예컨대 활성 성분의 고정 비를 갖는 단일 캡슐 또는 각각의 활성 성분을 위한 캡슐을 분리하기 위한 방식에서 이들 치료제의 공동-투여를 포함한다. 또한, 그러한 투여는 또한 순차적 방식으로 치료제의 각 유형의 사용을 포함한다. 이 경우, 치료 계획은 본원에 기술되는 장애를 치료하는데 약물 조합의 이점이 되는 효과를 제공할 것이다.

용어 "티로신 키나아제" 는 단백질에서 ATP 에서 티로신 잔기로 포스페이트 기를 이동시킬 수 있는 효소를 지칭한다. 티로신 키나아제에 의한 단백질의 인산화는 세포 생존 또는 증식과 같은 세포성 경우 및 효소 활성의 조절을 위한 신호 전달에서 중요한 기전이다. 본원에 개시되는 화합물에 의해 저해되는 특정 티로신 키나아제는 SYK 키나아제 및 FLT3 를 포함한다. FMS-유사 티로신 키나아제 3 (FLT3) 은 면역 체계 및 줄기 세포의 정상 발달을 위해 중요하다. SYK 는 조혈모세포 조직에서 우선적으로 발현되고, Syk 의 비정상 기능은 조혈모세포성 악성물 및 다양한 알러지 및 자가면역 장애의 몇몇 예에서 관련되어 있다.

용어 "티로신 키나아제-매개된 장애" 는 다른 비정상 생물학적 공정을 조절하고, 개선을 야기할 때 비정상 티로신 키나아제 활성 또는 티로신 키나아제 활성을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 티로신 키나아제-매개 장애는 티로신 키나아제를 조절함으로써 완전하게 또는 부분적으로 중재될 수 있다. 특히, 티로신 키나아제-매개 장애는, 치료될 환자의 몇몇 이상에서 몇몇 개선을 야기하는 티로신 키나아제 저해제의 투여와 같은 잠재적인 몇몇 효과를 야기하는 티로신 키나아제의 저해 중 하나이다.

용어 "티로신 키나아제 저해제" 는 티로신 키나아제의 기능을 변경하기 위해 본원에 개시되는 화합물의 능력을 지칭한다. 저해제는 저해제 및 티로신 키나아제 사이의 가역성 또는 불가역성 공유 결합을 형성함으로써 또는 비공유적으로 결합된 착물의 형성을 통해 티로신 키나아제의 활성을 막거나 감소시킬 수 있다. 그러한 저해는 특정 생물학적 경우에 대해 조건으로 할 수 있는 특정 세포 유형에서만 분명해질 수 있다. 용어 "저해" 또는 "저해함" 은 또한, 티로신 키나아제 및 천연 기질 사이의 착물 형성 가능성을 감소시킴으로써 티로신 키나아제의 기능을 변경하는 것을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 티로신 키나아제의 저해는 하기에 기술된 방법을 사용하여 평가될 수 있다: WO 2005/012294; WO 2008/064274; WO 2006/078846; Weinblatt et al., Arthritis Rheum ., 2008, 58 (11), 3309-3318; Cha et al., J. Pharmacol . Exp . Ther ., 2006, 317 (2), 571-578; Bajhat et al., Arthritis & Rheumatism, 2008, 58 (5), 1433-1444; 및 Brasselmann et al., J. Pharmacol. Exp . Ther ., 2006, 319 (3), 998-1008.

과도한 독성, 가벼운 염증, 알러지 반응, 면역원성 없이 환자의 조직과 접촉시 사용되는데 적합한 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 쯔위터 형태 등) 을 지칭하는 용어 "약학적으로 허용가능한" 은, 합당한 이점/위험 비를 갖고 이들의 의도되는 용도에 대해 효과적이다.

용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체", 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제" 는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 운반제, 예를 들면, 액상 또는 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각 성분은 약학적 제제의 다른 성분과의 융화성 관점에서 "약학적으로 허용" 되어야 한다. 이는 또한, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간과 동물의 조직 또는 장기와의 접촉 이용에 적합하고, 합리적으로 이익/위험 비율 (benefit/risk ratio)로 균형되어야 한다 (참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).

용어 "활성 성분", "활성 화합물" 및 "활성 물질" 은 질환의 한 가지 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위하여, 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와의 조합으로 개체에 투여되는 화합물을 지칭한다.

용어 "약물", "치료제" 및 "화학치료제" 는 질환의 한 가지 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위하여 개체에 투여되는 화합물, 또는 그의 약학적 조성물을 지칭한다.

용어 "방출 통제 부형제" 는 일차적인 기능이 전통적인 즉시 방출 약형 (dosage form)과 비교하여, 약형으로부터 활성 물질의 지속 기간 또는 방출 위치를 변화시키는 부형제를 지칭한다.

용어 "비-방출 통제 부형제" 는 일차적인 기능이 전통적인 즉시 방출 약형과 비교하여, 약형으로부터 활성 물질의 지속 기간 또는 방출 위치를 변화시키는 것을 포함하지 않는 부형제를 지칭한다.

용어 "전구약물" 은 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 기능적 유도체 화합물을 지칭하고 생체내 모 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 전구약물은 자주 유용한데 왜냐하면 몇몇 경우에서 이들은 모 화합물보다 관리하기 쉬울 수 있기 때문이다. 이들은 예로서, 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면, 부모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한, 부모 화합물에 비하여 약학적 조성물에서 강화된 용해도를 가질 수도 있다. 전구약물은 효소 방법 및 물질대사 가수분해를 비롯한 다양한 기전에 의해 부모 약물로 전환될 수도 있다 (참조: Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr . Pharm . Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv . Drug . Delivery Rev . 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm . Biotech . 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract . Med . Chem . 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv . Drug Delivery Rev . 1999, 39, 183-209; Browne, Clin . Neuropharmacol . 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch . Pharm . Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, 제어led Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv . Drug Delivery Rev . 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv . Drug Delivery Rev . 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol . 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm . Sci . 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem . Soc ., Chem . Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur . J. Pharm . Sci . 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des . Biopharm . Prop . Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev . 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv . Drug Delivery Rev . 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv . Drug Delivery Rev . 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br . J. Clin. Pharmac . 1989, 28, 497-507.

본원에 개시되는 화합물은 치료학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "치료학적으로 허용가능한 염" 은 본원에 정의되는 바와 같이 치료학적으로 허용가능한 본원에 개시되는 화합물의 쯔위터 형태 또는 염을 나타낸다. 염은 적합한 화합물과 적합한 산 또는 염기를 반응시킴으로써 개별적으로 또는 화합물의 정제 및 최종 단리 동안 제조될 수 있다. 치료학적으로 허용가능한 염은 산 및 염기성 부가 염을 포함한다. 염의 제조 및 선별에 대한 논의를 완료하기 위해서는 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stah and Wermuth, Ed.; (Wiley-VCH 및 VHCA, Zurich, 2002)] 및 [Berge et al., J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19] 을 참조한다.

약학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용하기 적합한 산에는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)- (1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 구연산, 시클라민산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타릭산, 젠티식산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-유산, (±)-DL-유산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모익산, 과염소산), 인산, L-피로글루타민산, 당산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레르산이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

약학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용하기 적합한 염기에는 무기 염기, 예를 들면, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연, 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예를 들면, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴 (benzathine), 콜린, 데아놀 (deanol), 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2- (디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4- (2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1- (2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘 (quinuclidine), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이차 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2- (히드록시메틸)-1,3-프로판다올, 및 트로메타민을 비롯한 일차, 이차, 삼차와 사차 지방족 및 방향족 아민이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명의 화합물이 원료 화학물질로서 투여될 가능성이 있을 수 있지만, 약학 조성물로서 이들이 존재하는 것이 가능하다. 따라서, 본원에 제공되는 것은, 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로는 하나 이상의 다른 치료학적 성분과 함께 하나 이상의 본원에 개시되는 특정 화합물, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학 조성물이다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 익히 공지된 기술 중 임의의 것, 당업계에 숙지된 것 (예를 들면 Remington's pharmaceutical Sciences 에 나와 있는 것) 및 적합한 담체 및 부형제가 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로 제작될 수 있으며, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제작, 현탁분리, 에멀젼화, 캡슐화, 포괄법 또는 압착 공정에 의해 제작될 수 있다. 약학 조성물은 또한, 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 맥동 (pulsatile)-, 통제-, 가속화-와 신속-, 표적-, 프로그램-방출, 및 위 정체 (gastric retention) 약형을 비롯한 변형된 방출 약형으로서 제제화될 수 있다. 이들 약형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified - Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).

조성물은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근내, 정맥내, 동맥내, 및 골수내 포함), 복막내, 점막을 통해, 피부를 통해, 직장 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하나 가장 적합한 경로는 예를 들어, 수용자의 장애 및 상태에 의존적일 수 있다. 조성물은 단위 투여량 형태로 통상 제시될 수 있거나 약학 업계에서 익히 공지된 임의의 방식으로 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 약학적 염, 전구약물 또는 이의 용매화물 ("활성 성분") 을 하나 이상의 부속 성분으로 구성되는 담체와 함께 가져오는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 활성 성분을 균일하게 균질하게 가져옴으로써 제조된 다음, 필요에 따라 원하는 제형으로 생성물의 모양을 만든다.

경구 투여에 적합한 본원에 개시되는 화합물의 제형은 각각 활성 성분의 소정량을 함유하는 캡슐, 카케 (cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서 제시될 수 있으며; 분말 또는 과립으로서; 비수성 액체 또는 수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 지약 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 약학 제제는 정제, 젤라틴으로 된 푸시-핏 캡슐, 및 연질, 젤라틴으로 된 밀봉된 캡슐 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 정제는 임의로는 하나 이상의 부가 성분과 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계로 압착함으로써 제조될 수 있고, 임의로는 결합제, 비활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로는 코팅될 수 있고 스코어될 수 있고 여기에 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 용량이어야만 한다. 푸시-핏 캡슐은 락토오즈와 같은 필러, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로는 안정화제와 혼합되어 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 드라제 코어는 적합한 코팅으로 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징화하기 위해 또는 확인하기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다.

화합물은 주사에 의해 예를 들어 볼루스 주입에 의해 또는 연속 융합에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중-용량 용기로 보존제를 첨가하여 제시될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 오일성 에멀젼 또는 수성 비히클과 같은 제형을 취할 수 있고, 이는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 제형은 단일-용량 또는 다중-용량 용기로 제시될 수 있고, 예를 들어, 밀봉 앰플 및 바이알이 있으며, 단지 무균 액체 담체 예를 들어, 염수 또는 무균 피로겐-미함유 물을 사용 직전 첨가하는 것이 요구되는 분말 형태 또는 냉동 건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 무균 분말, 과립 및 상술된 종류의 정제로부터 제조될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제형은 현탁제 및 증점제를 포함하는 수성 및 비-수성 무균 현탁액; 및 의도되는 수용자의 혈액과 등장성인 제형의 항산화제, 완충제, 제균제를 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (오일성) 무균 주사 용액을 포함한다. 적합한 친지방성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 물질을 함유할 수 있고 이는 현탁액의 점도를 점도를 증가시킬 수 있으며 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란이 있다. 임의로는, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제제를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제를 함유할 수 있다.

상술되는 제형 외에도, 화합물은 또한 디팟 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 장기 활성 제형은 이식에 의해 (예를 들어, 경피로 또는 근내로) 또는 근내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 로 제형화될 수 있거나 이온 교환 수지, 또는 절약성 가용성 유도체, 예를 들어, 절약성 가용성 염으로 제형화될 수 있다.

구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 파스텔 또는 겔 형태를 취할 수 있다. 그러한 조성물은 향미 베이스 예컨대 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.

화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌약 또는 보유 에너마로 제형화될 수 있다.

본원에 개시되는 특정 화합물은 비 전신적 투여인 국부적으로 투여될 수 있다. 이는 표피로 외부적으로 적용되거나 또는 비강에 적용되고, 화합물이 혈류로 현저하게 들어가도록, 그러한 화합물을 귀, 눈 및 코로 흡입된다. 대조적으로, 전신적 투여는 경구, 정맥내, 복막 내 및 근내 투여를 지칭한다.

국부 투여에 적합한 제형은 염증 부위에 피부를 통해 침투되기에 적합한 액체 또는 반-액체 제제를 포함하고 예를 들면 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여되기에 적합한 드롭을 포함한다.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기, 분무기 가압 팩 또는 기타 에어로졸 분무 전달 방식으로부터 전달될 수 있다. 가압 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 형태는 계량되는 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로는 흡입 또는 취입을 위한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물 예를 들어, 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.

바람직한 단위 투여량 제형은 하기 인용되는 효과적인 투여량을 함유하거나, 활성 성분의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

화합물은 1일 당 0.1 내지 500 mg/kg 의 투여량으로 주사를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 성인 인간을 위한 투여량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 정제 또는 별도 단위로 제공되는 다른 제시형은 예를 들어, 5 mg 내지 500 mg, 보통 대략 10 mg 내지 200 mg 을 함유하는 동일의 다중 용량으로 효과를 내는 하나 이상의 화합물의 양을 통상적으로 함유할 수 있다.

단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 특정 투여 방식 및 치료되는 숙주에 따라 다양할 것이다.

화합물은 예를 들어, 경구로, 국부로 또는 주사로 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 의사의 판단에 달려있다. 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 조합, 치료될 정확한 장애 및 치료될 장애의 중등도를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다. 또한, 투여 경로는 장애 및 이의 중증도에 따라 다양할 것이다.

환자의 상태가 개선되지 않는 경우에, 의사의 판단에 따라, 화합물은 상기 환자의 질병 또는 상태를 개선하거나, 또는 이러한 질병 또는 상태의 증상을 통제하거나 제한하기 위하여 장기적으로, 다시 말하면, 환자의 전체 생애 동안을 비롯한 확장된 기간 동안 투여될 수 있다.

환자 상태가 개선되는 경우에, 의사의 판단에 따라서, 화합물의 투여는 연속적으로 제공되거나, 또는 일정 기간 (즉, "약물의 휴일 (drug holiday)") 동안 일시적으로 중단될 수 있다.

환자 상태의 개선이 나타나면, 필요한 경우에 유지 용량 (maintenance dose)이 투여된다. 차후에, 투여량 또는 투여빈도, 또는 둘 모두 증상의 함수로서, 개선된 질환, 질병 또는 상태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 하지만, 환자는 증상이 재발하는 경우에 장기적인 기초에서 간헐적 치료 (intermittent treatment)를 필요로 할 수 있다.

본원에 개시되는 것은 그러한 장애를 갖는 개체 또는 그러한 장애로 의심되는 개체에 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 티로신 키나아제-매개 장애를 치료하는 방법이다.

티로신 키나아제-매개 장애는 류마티스 관절염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 고형 종양, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 사구체신염, 용혈성 빈혈, 급성 골수성 백혈병, 대장암, 비소세포성 폐암, 두경부암, 간암, 신장암, 크롬친화 세포종, 갑상선 암, 간세포 암, 신장암, 림프종, 아나필락틱 반응, 아나필락시스 같은 반응, 고초열, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 아토피 피부염, 습진, 두드러기, 뮤코잘병, 조직 장애, 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 특발성 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 경련성 대장, 저급 흉터, 피부경화증, 섬유증, 켈로이드, 수술후 흉터, 폐의 섬유증, 혈관 경련, 편두통, 재관류 손상, 심근경색후 증후군, 식카 컴플렉스 또는 증후군, 폐의 근 변화 또는 리모델링, 만성 폐쇄성 폐의 질환, 하시모토 갑상선염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿파스튜어 질환, 자가면역 혈소판 감소증, 교감성 안염, 중증 근무력증, 그라베 질환, 원발성 담즙성 간경변, 만성 공격성 간염, 궤양성 대장염 및 막성 사구체병증, 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성 근염-피부근염, 경피증, 결절성 다발동맥염, 다발성 경화증, 수포성류천포창, 자가면역 탈모증, 유형 I 당뇨병, 갑상선염, 및/또는 티로신 키나아제 저해제를 투여함으로써 줄여지고, 경감되거나 예방될 수 있는 임의의 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 티로신 키나아제-매개 장애의 치료 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하여 하기에 영향을 미치는 것을 포함한다: (1) 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서 개체간 편차 감소; (2) 투여량 단위 당 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준 감소 또는 화합물의 평균 혈장 수준 증가; (3) 대상체에서 하나 이상의 사이토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 옥시다아제 아형에 의한 대사 및/또는 저해 감소; (4) 대상체에서 하나 이상의 다형적으로 발현되는 사이토크롬 P₄₅₀ 아형를 통한 대사 감소; (5) 장애-제어 및/또는 장애-박멸 종결점 하나 이상이 통계적으로 현저히 개선; (6) 장애의 치료 동안 개선된 임상 효과; (7) 1차 임상 이점으로서 간의 파라미터 또는 비정상 영양 출현 또는 감소 지연, 또는 재발 방지; 또는 (8) 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교시, 임의의 진단성 간담즙성 기능 종결점에서 해로운 변화의 감소 또는 제거.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서 개체간 편차가 감소되고; 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 평균 혈장 수준이 증가되고; 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사산물의 평균 혈장 수준이 감소되고; 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의해 사이토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 옥시다아제 아형의 저해가 감소되거나; 또는 하나 이상의 다형적으로 발현되는 사이토크롬 P₄₅₀ 아형에 의해 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사가 감소된다 (상응하는 비-동위원소 농축 화합물에 비교시 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과).

본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 대사산물의 혈장 수준은 문헌 [Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950, Sweeny et al., Drug Metab . Disp ., 2010, 38 (7), 1166-1176] 및 문헌 [Sweeny et al., Xenobiotica, 2010, 40 (6), 415-423] 에 기술된 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

포유동물 대상체에서 사이토크롬 P₄₅₀ 아형의 예는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, 및 CYP51 을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

포유동물 대상체에서 모노아민 옥시다아제 아형의 예는 MAO_A 및 MAO_B 을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

사이토크롬 P₄₅₀ 아형의 저해는 문헌 [Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351)] 의 방법에 의해 측정된다. MAO_A 아형의 저해는 문헌 [Weyler et al. (J. Biol Chem . 1985, 260, 13199-13207)] 의 방법에 의해 측정된다. MAO_B 아형의 저해는 문헌 [Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192)] 의 방법에 의해 측정된다.

포유동물 대상체에서 다형적으로 발현되는 사이토크롬 P₄₅₀ 아형의 예는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6 을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

간 마이크로솜 (사이토크롬 P₄₅₀ 아형) 및 모노아민 옥시다아제 아형의 대사 활성은 본원에 기술된 방법에 의해 측정된다.

개선된 장애-제어 및/또는 장애-박멸 종결점 또는 개선된 임상 효과의 예는 문헌 [American College of Rheumatology 20, 50, or 70 (ACR20, ACR50, or ACR70 [ACR criteria for 20%, 50%, 또는 70% clinical improvement])] 의 것을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이는 20%, 50%, 또는 70% 텐더 및 팽창 조인트 계수 개선을 요하고, 하기 5 개의 파라미터 중 3 개에서 20%, 50%, 또는 70% 개선을 요한다: 환자의 전반적 평가, 의사의 전반적 평가, 통증의 환자 평가, 장애 정도 및 급성 상 반응물의 수준; 파울루 (Paulu) 의 기준; 방사선 사진 발달; 샤프 스코어; 통증; CRP 수준; 개정된 건강 평가 설문지 [M-HAQ] 득점; 환자 및 의사의 전반적인 평가; 개인 ACR 기준 요소에서 개선; 28 조인트 (DAS28) 에서 질병 활성 득점; 전체적 반응 속도; 임상 이점 속도; SELENA-SLEDAI 득점에서 개선; 및 의사의 전반적인 평가 득점. WO 2008/064274; Weinblatt et al., Arthritis Rheum ., 2008, 58 (11), 3309-3318; 및 www.clinicaltrials.gov.

진단적 간담즙 기능 종결점의 예는 알라닌 아미노전이효소 (alanine aminotransferase, "ALT"), 혈청 글루타민-피루브산 트랜스아미나아제 (serum glutamic-pyruvic transaminase, "SGPT"), 아스파라진산 아미노전이효소 (aspartate aminotransferase, "AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라아제 (serum aldolase), 알칼리성 인산분해효소 (alkaline phosphatase, "ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈 (bilirubin), 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제 (gamma-glutamyl transpeptidase, "GGTP", "γ-GTP" 또는 "GGT"), 류신 아미노펩티다아제 (leucine aminopeptidase, "LAP"), 간 생검, 간 초음파검사 (liver ultrasonography), 간 핵의학 스캔 (liver nuclear scan), 5’-뉴클레오티다아제 (nucleotidase), 및 혈액 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 간담즙 종결점은 문헌 ["diagnostic and Laboratory Test Reference" 4^th edition, Mosby, 1999] 에 주어진 바와 같은 언급된 정상 수준과 비교된다. 이들 검정은 표준 프로토콜에 따른 인정 받은 실험실에서 수행된다.

인간 치료를 위해 유용한 것 외에도, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제형은 포유동물, 설치류를 비롯한 동반자 동물, 이국풍 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.

복합 요법 ( combination therapy )

본 발명에 개시된 화합물은 티로신 키나아제-매개 장애의 치료에 유용한 다른 작용제와 결합되거나, 또는 병용될 수 있다. 또는, 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료학적 유효성은 어쥬번트의 투여에 의해 증강될 수 있다 (즉, 그 자체로 어쥬번트는 최소의 치료적 이점을 가질 뿐 아니라, 또다른 치료제와 조합되어, 환자에 대한 전체적인 치료 이점이 증강된다).

이와 같은 다른 작용제, 어쥬번트, 또는 약물은 이들에 통상적으로 이용되는 경로와 양으로, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 본 발명에 개시된 화합물 이외에 이와 같은 다른 약물을 내포하는 약학적 조성물이 이용될 수 있긴 하지만 반드시 필요한 것은 아니다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 하나 이상의 알킬화제, 항-대사 작용제, 유사분열 저해제, 티로신 키나아제 저해제, 위상이성질체라제 저해제, 암 면역요법 모노클로날 항체, 항-종양 항생제, 항암제, 비-스테로이드성 소염제, 아닐라이드 진통제, 질환-변형 항-류마티즘 작용제, 글루코코르티코이드, 및 면역억제제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, BBR3464, 부술판, 데카르바진, 프로카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 및 우라무스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬화제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토푸린, 펜토스타틴, 티오구아닌, 시타라빈, 플루오로우라실, 플록수리딘, 테가푸르, 카르모푸르, 카페시타빈 및 겜시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-대사 작용제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 도세탁셀, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유사분열 저해제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 이마티니브, BIBW-2992, BIBF-1120, 다사티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 라파티니브, 펠리티니브, 닐로티니브, 소라페니브 및 수니티니브로 이루어진 군으로부터 선택되는 티로신 키나아제 저해제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 캠프토테신, 토포테칸 및 이리노테칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위상이성질체라제 저해제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 리툭시마브, 알렘투주마브, 베바시주마브, 세툭시마브, 젬투주마브, 파니투무마브, 토시투모마브 및 트라스투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 면역요법 모노클로날 항체와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 발루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 플리카마이신 및 히드록시우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-종양 항생제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 암사크린, 아스파라기나아제, 알트레트아민, 히드록시카르바미드, 로니다민, 펜토스타틴, 밀테포신, 마소프로콜, 에스트라무스틴, 트레티노인, 미토구아존, 토포테칸, 티아조푸린, 이리노테칸, 알리트레티오닌, 미토탄, 페가스파르가세, 벡사로텐, 아르세닉 트리옥시드, 이마티니브, 데닐루킨 디프티톡스, 보르테조미브, 셀레콕시브 및 아나그레리드로 이루어진 군으로부터 선택되는 항암제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토도락, 에토라콕시브, 파이슬라민, 펜부텐, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 멜록시캄, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀프라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산 및 톨메틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-스테로이드성 소염제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 아세트아미노펜 및 페나세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아닐라이드 진통제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 아자티오프린, 시클로스포린 A, D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노시클린, 술파살라진, 시클로포스파미드, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 아달리무마브, 아나킨라, 리툭시마브 및 아바타셉트로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환-변형 항-류마티즘 작용제와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 베타메타손, 플루티카손, 트리암시놀론, 모메타손, 시클레소니드, 히드로코르티손, 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손으로 이루어진 군으로부터 선택되는 글루코코르티코이드와 조합될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물은 핀골리모드, 시클로스포린 A, 아자티오프린, 덱사메타손, 타크롤리무스, 시롤리무스, 피메크롤리무스, 마이코페놀레이트 염, 에버롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 항-티모사이트 글로불린, 항-림포사이트 글로불린, CTLA4IgG, 및 CP-690550 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역억제제와 조합될 수 있다.

또한, 본원에 개시되는 화합물은 노레피네프린 재흡수 저해제 (NRI), 예컨대 아토멕세틴; 도파민 재흡수 저해제 (DARI), 예컨대 메틸페니데이트; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI), 예컨대 밀나시프란; 진정제, 예컨대 다이아제팜; 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제 (NDRI), 예컨대 부프로피온; 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제 (SNDRI), 예컨대 벤라팍신; 모노아민 옥시다아제 저해제, 예컨대 셀레길린; 히포탈람 포스포리피드; 엔도텔린 변환 효소 (ECE) 저해제, 예를 들면, 포스포라미돈; 오피오이드, 예를 들면 트라마돌; 트롬복산 수용체 길항제, 예를 들면, 이페트로반 (ifetroban); 칼륨 채널 개방약; 트롬빈 저해제, 예를 들면, 히루딘 (hirudin); 히포탈라믹 포스포리피드; 성장 인자 저해제, 예를 들면, PDGF 활성의 조절인자; 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; 항-혈소판 제제, 예를 들면, GPIIb/IIIa 차단제 (가령, 압드시맙 (abdximab), 엡티피바티드 (eptifibatide)와 티로피반 (tirofiban)), P2Y (AC) 길항제 (가령, 클로피도그렐 (clopidogrel), 티클로피딘 (ticlopidine) 과 CS-747), 및 아스피린; 항응혈약, 예를 들면, 와파린 (warfarin); 저분자량 헤파린, 예를 들면, 에녹사파린 (enoxaparin); 인자 VIIa 저해제 및 인자 Xa 저해제; 레닌 저해제; 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 저해제; 바소펩시다아제 저해제 (이중 NEP-ACE 저해제), 예를 들면, 오마파트릴라트 (omapatrilat) 와 게모파트릴라트 (gemopatrilat); HMG CoA 환원효소 저해제, 예를 들면, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (a.k.a. 이타바스타틴 (itavastatin), 니스바스타틴 (nisvastatin), 또는 니스바스타틴 (nisbastatin)), 및 ZD-4522 (로수바스타틴 (rosuvastatin), 또는 아타바스타틴 (atavastatin) 또는 비사스타틴 (visastatin) 으로 공지됨); 스쿠알렌 합성효소 저해제; 피브레이트; 담즙산 흡착제, 예를 들면, 퀘스트란 (sequestrant); 니아신 (niacin); 동맥경화 치료제, 예를 들면, ACAT 저해제; MTP 저해제; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성인자; 알파-무스카린제, 베타-무스카린제, 예를 들면 카르베딜올 및 메토프롤롤; 이뇨제, 예를 들면, 클로로티아지드 (chlorothiazide), 히드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide), 플루메티아지드 (flumethiazide), 히드로플루메티아지드 (hydroflumethiazide), 벤드로플루메티아지드 (bendroflumethiazide), 메틸클로로티아지드 (methylchlorothiazide), 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드 (polythiazide), 벤조티아지드 (benzothiazide), 에타크린산 (ethacrynic acid), 티크리나펜 (ticrynafen), 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 푸로세닐드, 무솔리민 (musolimine), 부메타니드 (bumetanide), 트리암테렌 (triamterene), 아밀로리드 (amiloride), 및 스피로놀락톤 (spironolactone); 혈전용해제 (thrombolytic agent), 예를 들면, 조직 플라즈미노젠 활성인자 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 우로키나아제 (urokinase), 프로우로키나아제 (prourokinase), 및 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토키나아제 활성인자 복합제 (anisoylated plasminogen streptokinase activator complex, APSAC); 당뇨병 치료제, 예를 들면, 비구아니드 (biguanide) (가령, 메트포르민 (metformin)), 글루코시다아제 저해제 (가령, 아카르보스 (acarbose)), 인슐린, 메글리티니드 (meglitinide) (가령, 레파글리니드 (repaglinide)), 설포닐우레아 (sulfonylurea) (가령, 글리메피리드 (glimepiride), 글리부리드 (glyburide), 및 글리피지드 (glipizide)), 티오졸리딘디온 (thiozolidinedione) (가령, 트로글리타존 (troglitazone), 로시글리타존 (rosiglitazone) 및 피오글리타존 (pioglitazone)), 및 PPAR-감마 항진제; 무기질 코르티코이드 (mineralocorticoid) 수용체 길항제, 예를 들면, 스피로놀락톤 (spironolactone) 및 에플레레논 (eplerenone); 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 저해제; 포스포디에스테라아제 저해제, 예를 들면, PDE III 저해제 (가령, 실로스타졸 (cilostazol)) 및 PDE V 저해제 (가령, 실데나필 (sildenafil), 타달라필 (tadalafil) 및 바르데나필 (vardenafil)); 단백질 티로신 키나아제 저해제; 항염증제; 항증식제, 예를 들면, 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스 (tacrolimus), 프로그라프 (Prograf)), 미코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mofetil); 화학치료제; 면역저해제; 항암제와 세포독성제 (가령, 알킬화제, 예를 들면, 질소 겨자 (nitrogen mustard), 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠 (triazene)); 대사길항물질, 예를 들면, 엽산염 (folate) 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 항생제, 예를 들면, 안트라시클린 (anthracycline), 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 (dactinomycin), 및 플리카마이신 (plicamycin); 효소, 예를 들면, L-아스파라기나아제; 파르네실-단백질 전이효소 저해제; 호르몬 제제, 예를 들면, 글루코코르티코이드 (가령, 코르티손 (cortisone)), 에스트로겐/안티에스트로겐, 안드로겐/안티안드로겐, 프로게스틴, 및 황체화 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오티드 아세트산염 (octreotide acetate); 미소관-교란제, 예를 들면, 엑티나시딘 (ecteinascidin); 미소관-안정화제, 예를 들면, 파시탁셀 (pacitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 및 에포틸론 (epothilone) A-F; 식물-유래된 산물, 예를 들면, 빈카 알카로이드 (vinca alkaloid), 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxin), 및 탁산 (taxane); 위상이성질화효소 저해제; 프레닐-단백질 전이효소 저해제; 사이클로스포린; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손 (prednisone) 및 덱사메타손 (dexamethasone); 세포독성 약물, 예를 들면, 아자티프린 (azathiprine) 및 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); TNF-알파 저해제, 예를 들면, 테디댑 (tenidap); 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예를 들면, 에타네셉트 (etanercept), 라파마이신 (rapamycin), 및 레플루노미드 (leflunomide); 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 저해제, 예를 들면, 셀레콕시브 (celecoxib)와 로페콕시브 (rofecoxib); 및 기타 작용제 (miscellaneous agent), 예를 들면, 히드록시우레아 (hydroxyurea), 프로카르바진 (procarbazine), 미토탄 (mitotane), 헥사메틸멜라민 (hexamethylmelamine), 금 화합물, 백금 배위 착체, 예를 들면, 시스플라틴 (cisplatin), 사트라플라틴 (satraplatin), 및 카보플라틴 (carboplatin) 이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 분류의 화합물과 조합으로 투여될 수 있다.

따라서, 또다른 양태에서, 특정 구현예는 당업계에 공지되어 있는 상기 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 작용제와 조합으로, 대상체에서 상기 장애를 감소시키거나 예방하는데 효과적인 본원에 개시된 화합물의 양을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료가 필요한 인간 또는 동물 개체에서 티로신 키나아제-매개 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 관련 양태에서, 특정 구현예는 티로신 키나아제-매개 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 작용제와 조합으로 하나 이상의 본원에 개시되는 화합물을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다.

화합물을 제조하는 일반적 합성 방법

동위원소 수소는, 중수소화된 시약을 사용하는 합성 기술에 의해 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 도입될 수 있고 (이로써 혼입 속도는 사전 결정됨); 및/또는 교환 기술에 의해 (이때 혼입 속도는 평형 조건에 의해 결정되며, 반응 조건에 따라 매우 다양할 수 있음) 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 도입될 수 있다. 합성 기술 (여기서 삼중수소 또는 중수소는 공지된 동위원소 함량의 삼중수소화된 또는 중수소화된 시약에 의해 구체적으로 삽입되나, 고 삼중수소 또는 중수소 농축을 산출할 수 있으나, 요구되는 화학에 의해 한정될 수 있다. 반면, 교환 기술은 분자에 많은 자리에 걸쳐 분포되는 동위원소와 자주 보다 낮은 삼중수소 또는 중수소 혼입을 산출할 수 있다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고 이의 일상적 변형이 가능하고 본원의 실시예 구획에서 기술된 바와 유사한 과정을 이용하여 제조될 수 있고 이의 일상적 변형이 가능하며, 본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 본원에 인용되는 참조에서 발견되는 방법 및 이의 변형에 따라 제조될 수 있다: WO 2004/014382; WO 2005/012294; WO 2008/064274; WO 2006/078846; Gong et al., Bioorg . Med . Chem ., 2009, 17, 3414-3425; Clauson-Hass et al., Acta Chem . Scand ., 1969, 23, 2322-2324. 또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 하기 반응식 및 이의 일상적 변형에 의해 제조될 수 있다.

하기 반응식은 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 수소로서 나타내는 임의의 위치는 임의로는 중수소으로 대체될 수 있다.

반응식 I

화합물 1 을 승온에서 포스포러스 옥시클로라이드 및 포스포러스 펜타클로라이드의 조합과 같은 적절한 염소화 작용제로 처리하여 화합물 2 를 생성한다. 화합물 2 를 물 및 메탄올의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 화합물 3 과 반응시켜 화합물 4 를 생성한다. 화합물 4 를 승온에서 물 및 메탄올의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 화합물 5 와 반응시켜 화학식 I 의 화합물 6 을 생성한다. 화합물 6 을 탄산세슘과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 화합물 7 과 반응시켜 화합물 8 을 생성한다. 화합물 8 을 승온에서 아세트산 및 물의 혼합물과 같은 적절한 탈보호 시약으로 처리하여 화합물 9 를 생성한다. 화합물 9 를 물과 같은 적절한 용매에서 나트륨 히드록시드와 같은 적절한 염기로 처리하여 화학식 I 의 화합물 10 을 생성한다.

중수소는, 적절한 중수소화된 중간체를 사용함으로써, 반응식 I 에서 나타낸 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, R₉ 에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환한 화합물 1 을 사용할 수 있다. R₄-R₅ 및R₁₁-R₁₂ 의 하나 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 화합물 3 을 상응하는 중수소 치환하여 사용할 수 있다. R₁-R₃ 및R₆-R₇ 의 하나 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 화합물 5 를 상응하는 중수소 치환하여 사용할 수 있다. R₁₄-R₁₅ 중 하나 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 화합물 7 을 상응하는 중수소 치환하여 사용할 수 있다.

중수소는 양자-중수소 평형 교환을 통해 아민 N-H 와 같은 교환가능한 양자를 갖는 다양한 위치로 혼입될 수 있다. 예를 들어, R₈, R₁₀, 및 R₁₃ 에서 중수소를 도입하기 위해, 이들 양자는 당업계에 공지된 양자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비선택적으로 중수소으로 대체될 수 있다.

반응식 II

화합물 11 을 디메틸 술폭시드와 같은 적절한 용매에서 나트륨 히드라이드와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 화합물 12 와 반응시켜 화합물 3 을 생성한다.

중수소는 적절한 중수소화된 중간체를 사용함으로써, 반응식 II 에 나타낸 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치로 혼입될 수 있다. 예를 들어, R₁₁-R₁₂ 에서 중수소를 도입하기 위해, 화합물 11 을 상응하는 중수소 치환하여 사용할 수 있다. R₄-R₅ 중 하나 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 화합물 12 를 상응하는 중수소 치환하여 사용할 수 있다.

반응식 III

화합물 13 을 아세톤과 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 화합물 14 와 반응시켜 화합물 15 를 생성한다. 화합물 15 를 에탄올 및 물의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 수산화 나트륨과 같은 적절한 염기로 처리하여 화합물 16 을 생성한다. 화합물 16 을 아세트산과 같은 적절한 용매에서 질산과 같은 적절한 질소화제로 처리하여 화합물 17 을 생성한다. 화합물 17 을 에탄올과 같은 적절한 용매에서 탄소 상의 팔라듐과 같은 적절한 촉매 및 히드라진 히드레이트의 조합과 같은 적절한 환원제로 처리하여 화합물 5 를 생성한다.

중수소를 적절한 중수소화된 중간체를 사용함으로써, 반응식 III 에 나타낸 바와 같은 합성 과정에 따라, 상이한 위치에 합성적으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, R₆-R₇ 에서 중수소를 도입하기 위해, 화합물 13 을 상응하는 중수소 치환하여 사용할 수 있다. R₁-R₃ 중 하나 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 화합물 14 를 상응하는 중수소 치환하여 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 하기 실시예에 의해 설명된다. 모든 IUPAC 명명법은 CambridgeSoft's ChemDraw 10.0 을 사용하여 명명하였다.

하기 화합물은 상기 기술된 방법을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 제조될 때 이들 화합물은 상기 실시예에 기술된 바와 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.

이들의 비-동위원소 농축 유사체와 비교한 본원에 개시되는 화합물의 대사성 특성에서의 변화는 하기 검정을 사용하여 나타낼 수 있다. 아직 제조되지 않거나 시험되지 않은 상기 목록의 화합물은 이들 검정 중 하나 이상에 의해 나타낸 것과는 변화된 대사 특성을 갖는 것으로 예상된다.

생물학적 활성 검정

생체 외 간 마이크로솜 안정도 검정

간 마이크로솜 안정도 검정을 2% NaHCO₃ 에서 NADPH-생성 시스템을 갖는 간 마이크로좀 단백질 1 mL 당 1 mg 에서 수행하였다 (2.2 mM NADPH, 25.6 mM 글루코오스 6-포스페이트, 글루코오스 6-포스페이트 디히드로게나아제 1 mL 당 6 단위 및 3.3 mM MgCl₂). 시험 화합물을 20% 아세토니트릴-물 중 용액으로서 제조하고 검정 혼합물 (최종 검정 농도 5 ㎍/mL) 에 첨가하고 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 검정에서 아세토니트릴의 최종 농도는 <1% 이어야 한다. 부분 표본 (50 ㎕) 을 시간 0, 15, 30, 45, 및 60 분에서 채취하고, 빙냉 아세토니트릴 (200 ㎕) 로 희석시켜 반응을 중지시켰다. 샘플을 10 분 동안 12,000 RPM 에서 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 상청액을 마이크로원심 튜브에 이동시키고 시험 화합물의 분해 반감기의 LC/MS/MS 분석을 위해 저장하였다.

인간 사이토크롬 P ₄₅₀ 효소를 사용하는 생체 외 대사

사이토크롬 P₄₅₀ 효소를 바큐로바이러스 발현계 (BD Biosciences, San Jose, CA) 를 사용하는 상응하는 인간 cDNA 로부터 발현시켰다. 0.8 mg/단백질ml, 1.3 mmol NADP⁺, 3.3 mmol 글루코오스-6-포스페이트, 0.4 U/mL 글루코오스-6-포스페이트 디히드로게나아제, 3.3 mmol 마그네슘 클로라이드 및 0.2 mmol 의 화학식 I 의 화합물, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물 또는 표준 또는 제어 (100 mmol 칼륨 포스페이트 (pH 7.4) 에서) 을 함유하는 0.25 ml 의 반응 혼합물을 20 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 적절한 용매를 첨가하여 반응을 중지시키고 (예를 들어, 아세토니트릴, 20% 트리클로로아세트산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산, 70% 과염소산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산) 및 3 분 동안 원심분리하였다 (10,000 g). 상청액을 HPLC/MS/MS 로 분석하였다.

모노아민 옥시다아제 A 저해 및 산화성 턴오버

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌 [Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207] 에 기술된 방법을 사용하여 그 과정을 수행하였다. 모노아민 옥시다아제 A 활성을 4-히드록시퀴놀린이 형성되는 키누라민의 산화에 대해 314 nm 에서 흡수 증가를 모니터링함으로써 분광측정하였다. 총 부피 1 mL 에서 효소의 원하는 양 및 0.2% Triton X-100 (모노아민 옥시다아제 검정 완충제), + 1 mM 키누라민을 함유하는 50mM NaP_i 완충제 (pH 7.2) 에서 30 ℃ 에서 측정을 수행하였다.

모노아민 옥시다아제 B 저해 및 산화 턴오버

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌 [Uebelhack, Pharmacopsychiatry 1998, 31 (5), 187-192] 에 기술된 바에 따른 과정을 수행하였다.

역 수동 아투스 반응 모델

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 WO 2005/012294, WO 2008/064274, 및 2006/078846 에서 기술된 바와 같은 과정을 수행하였다.

동물 독성 검정

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 WO 2008/064274 및 2006/078846 에 기술된 바와 같은 과정을 수행하였다.

Fc ε RI -의존적 비만 세포 활성화

역 수동 아투스 반응 모델

콜라겐 항체-유도 관절염 모델

콜라겐-유도 관절염 모델

경구 생이용성 검정

인간 류마티스 관절염 시험

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌 [Weinblatt et al., Arthritis Rheum., 2008, 58 (11), 3309-3318] 에 기술된 바와 같은 과정을 수행하였다.

쥐과 루푸스 모델

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌 [Bajhat et al., Arthritis & Rheumatism, 2008, 58 (5), 1433-1444] 에 기술된 바와 같은 과정을 수행하였다.

Syk 키나아제 저해 연구

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌 [Brasselmann et al., J. Pharmacol. Exp . Ther ., 2006, 319 (3), 998-1008] 에 기술된 바와 같은 과정을 수행하였다.

포스타마티니브 및 R- 406 의 인간 약물동태학 연구

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌 [Sweeny et al., Drug Metab. Disp ., 2010, 38 (7), 1166-1176] 에 기술된 바와 같은 과정을 수행하였다.

게잡이원숭이에서 포스타마티니브 및 R- 406 의 약물동태학 연구

본원에 그 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌 [Sweeny et al., Xenobiotica, 2010, 40 (6), 415-423] 에 기술된 바와 같은 과정을 수행하였다.

상기 기술로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특성을 알 수 있으며, 다양한 이용 및 조건에 부합하도록 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 다양한 변화 및 변형이 가능하다.

Claims

구조식 I 의 화합물 또는 이의 염:

[식 중,
R₁-R₃ 은 수소, 중수소, -CH₃, -CH₂D, -CD₂H, 및 -CD₃ 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₄-R₅ 는 -CH₃, -CH₂D, -CD₂H, 및 -CD₃ 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₆-R₁₂ 및R₁₄-R₁₅ 는 수소 및 중수소으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₁₃ 은 수소, 중수소, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
하나 이상의 R₁-R₁₅ 는 중수소이거나 중수소를 함유함].
제 1 항에 있어서, 하나 이상의 R₁-R₁₅ 가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하나 이상의 R₁-R₁₅ 가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하나 이상의 R₁-R₁₅ 가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하나 이상의 R₁-R₁₅ 가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조식을 갖는 화합물:
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, D 로 표시되는 각 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 화합물.
제 7 항에 있어서, D 로 표시되는 각 위치가 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 화합물.
제 7 항에 있어서, D 로 표시되는 각 위치가 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 화합물.
제 7 항에 있어서, D 로 표시되는 각 위치가 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 화합물.
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 7 항에 있어서, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
제 1 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 티로신 키나아제-매개 장애의 치료 방법.
제 19 항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 고형 종양, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 사구체신염, 용혈성 빈혈, 급성 골수성 백혈병, 대장암, 비소세포성 폐암, 두경부암, 간암, 신장암, 크롬친화 세포종, 갑상선 암, 간세포 암, 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 19 항에 있어서, 추가의 치료제의 투여를 또한 포함하는 방법.
제 21 항에 있어서, 추가의 치료제가 알킬화제, 항-대사 작용제, 유사분열 저해제, 티로신 키나아제 저해제, 위상이성질체라제 저해제, 암 면역요법 모노클로날 항체, 항-종양 항생제, 항암제, 비-스테로이드성 소염제, 아닐라이드 진통제, 질환-변형 항-류마티즘 작용제, 글루코코르티코이드, 및 면역억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 알킬화제가 클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, BBR3464, 부술판, 다카르바진, 프로카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 및 우라무스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 항-대사 작용제가 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 머캅토푸린, 펜토스타틴, 티오구아닌, 사이타라빈, 플루오로우라실, 플록수리딘, 테가푸르, 카르모푸르, 카페시타빈 및 겜시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 유사분열 저해제가 도세탁셀, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 티로신 키나아제 저해제가 이마티니브, BIBW-2992, BIBF-1120, 다사티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 라파티니브, 펠리티니브, 닐로티니브, 소라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 위상이성질체라제 저해제가 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 캄프토테신, 토포테칸 및 이리노테칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 암 면역요법 모노클로날 항체가 리툭시마브, 알렘투주마브, 베바시주마브, 세툭시마브, 젬투주마브, 파니투무마브, 토시투모마브 및 트라스투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 항-종양 항생제가 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 발루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 플리카마이신 및 히드록시우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 항암제가 암사크린, 아스파라기나제, 알트레타민, 히드록시카르바미드, 로니다민, 펜토스타틴, 밀테포신, 마소프로콜, 에스트라무스틴, 트레티노인, 미토구아존, 토포테칸, 티아조푸린, 이리노테칸, 알리트레티노인, 미토탄, 페가스파르가제, 벡사로텐, 아르세닉 트리옥시드, 이마티니브, 데닐루킨 디프티톡스, 보르테조미브, 셀레콕시브 및 아나그렐리드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 비-스테로이드성 소염제가 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토도락, 에토라콕시브, 파이즐아민, 펜부텐, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 멜록시캄, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀프라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 및 톨메틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 아닐라이드 진통제가 아세트아미노펜 및 페나세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 질환-변형 항-류마티즘 작용제가 아자티오프린, 시클로포린 A, D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노시클린, 술파살라진, 시클로포스파미드, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 아달리무마브, 아나킨라, 리툭시마브 및 아바타셉트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 글루코코르티코이드가 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 베타메타손, 플루티카손, 트리암시놀론, 모메타손, 시클레소니드, 히드로코르티손, 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프로드니솔론 및 덱사메타손으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 22 항에 있어서, 면역억제제가 핀골리모드, 시클로스포린 A, 아자티오프린, 덱사메타손, 타크로리무스, 시롤리무스, 피메크롤리무스, 마이코페놀레이트 염, 에베롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 항-흉선세포 글로불린, 항-림프구 글로불린, CTLA4IgG, 및 CP-690550 으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
제 19 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 효과를 추가로 야기하는 방법:
a. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 상기 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서 개체간 편차를 감소시키는 것;
b. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 화합물의 평균 혈장 수준을 증가시키는 것;
c. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준을 감소시키는 것;
d. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준을 증가시키는 것; 및
e. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 대상체에서 치료 동안 임상 효과를 개선시키는 것.
제 19 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 개 이상의 효과를 추가로 야기하는 방법:
a. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 상기 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서 개체간 편차를 감소시키는 것;
b. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 화합물의 평균 혈장 수준을 증가시키는 것;
c. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준을 감소시키는 것;
d. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준을 증가시키는 것; 및
e. 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 대상체에서 치료 동안 임상 효과를 개선시키는 것.
제 19 항에 있어서, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교시, 대상체에서 하나 이상의 다형적으로 발현되는 사이토크롬 P₄₅₀ 아형에 의해, 투여량 단위 당 화합물의 대사가 감소되는 결과를 내는 방법.
제 38 항에 있어서, 사이토크롬 P₄₅₀ 아형이 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 19 항에 있어서, 화합물이 비-동위원소 농축 화합물과 비교시 투여량 단위 당 상기 대상체에서 하나 이상의 사이토크롬 P₄₅₀ 또는모노아민 옥시다아제 아형의 저해를 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 40 항에 있어서, 사이토크롬 P₄₅₀ 또는모노아민 옥시다아제 아형이 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAO_A, 및 MAO_B 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 19 항에 있어서, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교시, 진단학적 간담즙성 기능 종결점에서 해로운 변화를 감소시키는 방법.
제 42 항에 있어서, 진단적 간담즙 기능 종결점이 알라닌 아미노전이효소 (alanine aminotransferase; "ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나아제 (serum glutamic-pyruvic transaminase; "SGPT"), 아스파르테이트 아미노전이효소 (aspartate aminotransferase; "AST", "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라아제, 알칼리성 인산분해효소 (alkaline phosphatase; "ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제 (gamma-glutamyl transpeptidase; "GGTP", "γ-GTP", "GGT"), 류신 아미노펩티다아제 (leucine aminopeptidase; "LAP"), 간 생검, 간 초음파검사, 간 핵의학 스캔, 5’-뉴클레오티다아제, 및 혈액 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항에 있어서, 티로신 키나아제의 저해에 의해 호전되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.