JP2013527237A - ベンゾキノロン系vmat2阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
動物の体は、例えば治療薬のような異物を排除するために、例えば、チトクロームP450酵素系(CYPs)、エステル分解酵素、タンパク質分解酵素、還元酵素、脱水素酵素、モノアミン酸化酵素など、各種の酵素を発現し、異物と反応させ、異物をより極性の強い中間体または代謝産物に変換し、腎排泄する。そのような代謝反応では、しばしば炭素・水素結合(C−H)は酸化されて、炭素・酸素結合(C−O)または炭素・炭素π結合(C−C)のどちらかに変化する。それで生じた代謝産物は、生理的条件下では安定または不安定であり、親化合物に比べて、実質的に異なる、薬物動態学的、薬力学的、急性および長期毒性のプロファイルを有することがある。大部分の薬剤にとって、そのような酸化は、通常、急激に起こり、究極的に複数回投与したり、1日の服用量が多くなることにつながる。
ここで開示した化合物は、VMAT2媒介の疾患の治療に有効な他の薬剤と結合または併用して使用できる。または、例示するのみであるが、ここで開示した化合物の1つは、アジュバントの投与によって治療上の有用性を高めることができる。(即ち、アジュバント自体は最小の治療効果しかなくとも、他の治療剤と併用すると、患者への総合治療効果が増強される。)
化合物への水素同位体の導入は、本明細書に記載するように、重水素化試薬を用いた合成技術により行うことができ、この場合、導入率は予め決まっており;及び/又は、交換技術により行うことができ、この場合、導入率は平衡条件によって決まり、反応条件によって大きく変化しうる。既知の同位体含有量を有するトリチウム化試薬又は重水素化試薬によりトリチウム又は重水素を直接かつ特異的に挿入する合成技術では、高いトリチウム又は重水素の存在量を得ることができるが、必要とする化学的性質によって限定される。一方、交換技術では、トリチウム又は重水素の取り込みが低くなる場合があり、同位体が分子上の多くの部位にわたって広がる場合が多い。
塩酸ドーパミン(209g、1.11mol、1.00当量)、炭酸ナトリウム(231g、2.75mol、2.50当量)、及びジ−tert−ブチルジカルボネート(263g、1.21mol、1.10)を2.4Lのテトラヒドロフラン/水(5:1)に溶かした溶液を、20℃で2.5時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応液を酢酸エチル(2L)で希釈し、水で洗った(2x600mL)。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、2分量の溶媒が残るまで、減圧下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥し、254g(91%)のtert−ブチル3,4−ジヒドロキシフェネチルカルバメートを白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.72(s、1H)、8.62(s、1H)、6.79(m、1H)、6.62(m、1H)、6.51(m、1H)、6.40(m、1H)、3.03(m、2H)、2.50(m、2H)、1.37(s、1H)。LC−MS:m/z=254(MH)+。
tert−ブチル3,4−ジヒドロキシフェネチルカルバメート(127g、397mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(359.3g、2.604mmol、3.00当量)、及び18−クラウン−6(1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン)(68.64g、0.26mmol、0.03当量)のアセトン溶液(800mL)を、38℃で撹拌した。30分後、CD3I(362g、2.604mmol、3.00当量)を反応液に加え、混合物を38℃で12時間撹拌した。その後、さらにCD3I(120g、0.868mmol、1.00当量)を溶液に加え、5時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた固体をH2O(300mL)に溶かし、EA(3x300mL)で抽出し、有機層をまとめて真空下で濃縮し、114g(79%)のd6−tert−ブチル3,4−ジメトキシフェネチルカルバメートを白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.39(m、5H)、6.82(m、1H)、6.73(m、2H)、5.12(s、1H)、3.45(m、2H)、2.77(m、2H)。LC−MS:m/z=288(MH)+。
d6−tert−ブチル3,4−ジメトキシフェネチルカルバメート(128g、455.26mmol、1.00当量)の酢酸エチル溶液(1.5L)を、室温で撹拌した。その後、HClガスを反応混合物に2時間導入した。沈殿した固体を濾過により分離した。固体を300mLの水に溶かした。水酸化ナトリウム(固体)により、溶液のpHを12に調整した。得られた溶液を5〜10℃で1時間撹拌した。得られた溶液を、6x800mLの酢酸エチルにより抽出し、有機層をあわせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、64g(78%)のd6−2−(3,4−ジメトキシフェニル)エタンアミンを黄色油として得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ6.77(m、3H)、3.89(s、3H)、3.87(s、3H)、2.96(m、2H)、2.71(m、2H)、1.29(s、2H)。LC−MS:m/z=182(MH)+。
d6−2−(3,4−ジメトキシフェニル)エタンアミン(69g、368mmol、1.00当量)のギ酸エチル(250mL)溶液を、一晩加熱還流した。溶液を真空下で濃縮し、71g(91%)のd6−N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル]ホルムアミドを黄色固体として得た。粗生成固体は、精製を行わずに次の工程に用いた。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.17(s、1H)、6.81(m、3H)、5.53(br、1H)、3.59(m、2H)、2.81(t、2H、J=6.9Hz)。LC−MS:m/z=216(MH)+。
d6−N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エチル]ホルムアミド(71g、329mmol、1.00当量)のオキシ塩化リン(100mL)溶液を、105℃で1時間撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮してオキシ塩化リンを除去した。残った油を氷/水に溶かした。溶液を冷却しながら炭酸カリウムで塩基性にした。塩基性水溶液をジクロロメタンで抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。真空下で濃縮してジクロロメタンを除去し、橙色の油を得た。シリカゲルで精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:1〜酢酸エチル)、43g(66%)のd6−6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリンを橙色固体として得た(収率66%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ8.24(s、1H)、6.82(s、1H)、6.68(s、1H)、3.74(m、2H)、2.69(t、2H、J=7.2Hz)。LC−MS:m/z=198(MH)+。
i−PrMgBr(2Mのテトラヒドロフラン溶液500mL、1mol、1.00当量)を無水テトラヒドロフラン(1L)に溶解した、低温(−78℃)の撹拌した溶液に、CuI(19.02g、0.1mol、0.10当量)を加え、得られた混合物を−78℃で15分間撹拌した。無水ヘキサメチル亜リン酸トリアミド(358.4g、2mmol、2当量)を加え、20分後、メチルビニルケトン(70g、0.1mol、1.00当量)、トリメチルシリルクロリド(217g、0.2mol、2.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を30分かけて滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(20.2g、200mmol、2.00当量)を加え、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。これに、tert−ブチルメチルエーテル(2L)を加え、5%アンモニア水(6x300mL)で洗った。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下25℃で濃縮し、155gの粗生成物を黄色の液体として得た。液体を蒸留して精製し(64〜68℃/40mmHg)、118g(63.3%)のトリメチル(5−メチルヘキセ−2−エン−2−イルオキシ)シラン(E:Z=56:44)を無色の油として得た。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO)δ4.58(m、0.56H)、4.43(m、0.44H)、1.73(s、1.69H)、1.66(s、1.32H)、1.53(m、1H)、0.84(m、6H)、0.15(m、9H)。
撹拌したトリメチル(5−メチルヘキセ−2−エン−2−イルオキシ)シラン(118g、633mmol、1.00当量)の無水アセトニトリル(800mL)溶液に、N−メチル−N−メチレンメタンアミニウムヨージド(128.8g、696.3mmol、1.10当量)を数回に分けて加え、得られた混合物を20℃で一晩撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を400mLの1N HCl(水溶液)に溶かし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。その後、水相を2NのNaOH水溶液で塩基性にし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を真空下で乾燥、濃縮した。液体を蒸留して精製し(80℃/0.5mmHg)、50g(46%)の3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルヘキサン−2−オンを無色の油として得た。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO)δ0.92(d、3H)、0.98(d、3H)、1.11−1.23(m、1H)、1.23−1.38(m、1H)、1.54−1.70(m、1H)、2.30(s、3H)、3.01(s、9H)、3.10−3.32(m、2H)、3.81−3.88(m、1H)。
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルヘキサン−2−オン(50g、15.00mmol、1.00当量)とヨウ化メチル(4.26g、30.00mmol、2.00当量)の50mLジエチルエーテル溶液を、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、79g(86%)の2−アセチル−N,N,N,4−テトラメチルペンタン−1−アミニウムヨージドを白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO)δ0.89−0.98(m、6H)、1.11−1.20(m、1H)、1.40(m、1H)、1.66(m、1H)、2.30(s、3H)、3.01(s、9H)、3.21(m、2H)、3.85(m、1H)。
d6−6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン(33.4g、169mmol、1.10当量)と2−アセチル−N,N,N,4−テトラメチルペンタン−1−アミニウムヨージド(48g、153mmol、1.00当量)を300mlのメタノールに溶かした溶液を、48時間加熱還流した。その後、150mLの水を加えた。溶液を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、38gの粗生成d6−テトラベナジンを黄色固体として得た。粗生成テトラベナジンをtert−ブチルメチルエーテル(15分量)に溶かし、固体がほぼ溶解するまで混合物を加熱した。溶解しなかった黄色固体を濾過した。濾液を、2分量のtert−ブチルメチルエーテルが残るまで、真空下で濃縮した。固体を濾過し、回収した。上記固体をエタノール(4分量)に溶かし、その後、混合物を固体が溶解するまで加熱した。溶液を撹拌し、20℃/hの速度で室温まで冷却した。その後、混合物を0℃で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、25g(50.4%)のテトラベナジン−d6を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、CD2Cl2)δ6.61(s、1H)、6.55(s、1H)、3.84(s、3H)、3.82(s、3H)、3.50(d、1H、J=12Hz)、3.27(dd、1H、J=11.4Hz、J=6.3Hz)、3.11(m、2H)、2.84(dd、1H、J=10.5Hz、J=3Hz)、2.74(m、2H)、2.56(m、2H)、2.31(t、1H、J=12Hz)、1.76(m、1H)、1.63(m、1H)、0.98(m、1H)、0.89(m、6H)。LC−MS:m/z=324(MH)+。
D6−(±)−α−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−2,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール((±)−α−ジヒドロテトラベナジン−d6)
d6−(±)−テトラベナジン(2g、6.18mmol、1.00当量)を0℃、20mLのエタノールに溶かした溶液に、NaBH4(470mg、12.36mmol、2.00当量)を数回に分けて0℃で加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌した。余剰の溶媒を真空下で慎重に除去し、残渣を50mLのジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で3回洗った。有機抽出液をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。固体をエタノールから再結晶化してさらに精製し、610mgのd6−(±)−α−ジヒドロテトラベナジン(30%)を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ6.68(s、1H)、6.59(s、1H)、3.42(m、1H)、3.42(m、4H)、2.63(m、2H)、2.49(m、1H)、2.01(t、1H、J=11.4Hz)、1.75(m、2H)、1.56(m、3H)、1.05(dd、1H、J=9.9Hz、J=13.8Hz)、0.95(m、6H).MS:m/z=326[M+H]+。
D6−(±)−β−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−2,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール((±)−β−ジヒドロテトラベナジン−d6)
d6−(±)−テトラベナジン(1g、3.1mmol、1.00当量)を0℃、20mLのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム(K−selectride)(テトラヒドロフラン中、1M)(6.2mL、1.00当量)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で60分間撹拌した。HPLCで反応の完了を確認した。その後、混合物を氷/水(30mL)に注いだ。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、その後、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。固体をPrep−HPLCで精製し、640mgのd6−(±)−β−ジヒドロテトラベナジン(63%)を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ6.69(s、1H)、6.60(s、1H)、4.10(s、1H)、3.54(m、1H)、3.21(m、1H)、2.99(m、1H)、2.65(m、3H)、2.51(m、2H)、2.02(m、1H)、1.73(m、2H)、1.52(m、1H)、1.23(m、2H)。MS:m/z=326[M+H]+。
ジメチルアミン塩酸塩(3.78kg、46.22mol、1.30当量)、パラホルムアルデヒド(1.45kg、48.35mol、1.36当量)、5−メチル−2−ヘキサノン(4.06kg、35.55mol、1.00当量)、及び濃塩酸(284mL)を95%エタノール(14.6L)に加えた混合物を、N2下で24時間還流した。その後、エタノールを減圧下で除去した。橙−黄色の残渣を5Lの水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(2x5.2L)で抽出した。20%NaOHを用いて、水層のpHを9に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(2x4L)で抽出した。有機層をまとめ、真空下で濃縮し、1150gの粗生成物を黄色の液体として得た(GCでは、7%の不要な異性体が含まれていた)。これを生成物Aとした。上記の水層のpHを、20%NaOHを用いて、再度9に調整した。得られた水溶液を酢酸エチル(2x4L)で抽出した。有機層をまとめ、真空下で濃縮し、1350gの粗生成物を黄色の液体として得た(GCでは、15%の不要な異性体が含まれていた)。これを生成物Bとした。生成物Aを3Lの酢酸エチルで希釈し、50gのトルエンスルホン酸を加え、その後、溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を除去した。濾液を、水(2x400mL)と5%NaOH水溶液(200mL)で洗った。生成物Bを3.5Lの酢酸エチルで希釈し、200gのトルエンスルホン酸を加え、その後、溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を除去し、濾液を水(2x400mL)と5%NaOH水溶液(200mL)で洗った。上記の有機相の2つを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、2.2kgの3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルヘキサン−2−オン(36%)を黄色の液体として得た(GCでは、2%の不要な異性体が検出された)。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO)δ0.92(d、3H)、0.98(d、3H)、1.11−1.23(m、1H)、1.23−1.38(m、1H)、1.54−1.70(m、1H)、2.30(s、3H)、3.01(s、9H)、3.10−3.32(m、2H)、3.81−3.88(m、1H)。MS:m/z=172[M+H]+。
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルヘキサン−2−オン(2.2kg、12.84mol、1.00当量)のジクロロメタン(10L)溶液に、ヨウ化メチル(2kg、14.12mol、1.1当量)のジクロロメタン(2L)溶液を、5〜10℃で滴下した。その後、溶液を室温で一晩撹拌した。反応は、LCMSによって、反応完了(3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルヘキサン−2−オン<5.0%)まで観察した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、3.5kg(87%)の2−アセチル−N,N,N,4−テトラメチルペンタン−1−アミニウムヨージドを白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO)δ0.89−0.98(m、6H)、1.11−1.20(m、1H)、1.40(m、1H)、1.66(m、1H)、2.30(s、3H)、3.01(s、9H)、3.21(m、2H)、3.85(m、1H).MS:m/z=186[M+H]+。
インビトロヒト肝ミクロソーム安定性試験
試験での希釈のため、試験化合物を50%アセトニトリル/50%H2Oに溶解した。試験化合物を、二つ組で、NADPH再生系(NRS)の存在下で、指標生物の肝臓から得たミクロソームと37℃でインキュベートして結合させた。非重水素化試験化合物については、重水素化類似体を内部標準とした。重水素化試験化合物については、非重水素化形態を内部標準とした。試料は、次のLC/MS/MS分析のために、−70℃で保管した。
ヒト肝S9フラクションに対するd6−α−ジヒドロテトラベナジン及びd6−β−ジヒドロテトラベナジン(実施例2〜3)の分解半減期を表2に示す。
試験手順は、Uebelhack, Pharmacopsychiatry1998, 31(5), 187-192の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
試験手順は、Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
試験手順は、Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
試験手順は、Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
試験手順は、Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
試験手順は、Scherman et al., Journal of Neurochemistry 1988, 50(4), 1131-36の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
試験手順は、Kilbourn et al., Synapse 2002, 43(3), 188-194の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
試験手順は、Kilbourn et al., European Journal of Pharmacology 1997, 331(2-3), 161-68の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
試験手順は、Erickson et al., Journal of Molecular Neuroscience 1995, 6(4), 277-87の記載に従って実施する(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)。
Claims (42)
- 構造式I
R20は、水素、重水素、−C(O)O−アルキル、及び−C(O)−C1−6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1−6アルキルは、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;
R1〜R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含み;そして、
R23〜R29が重水素である場合、R1〜R22の少なくとも1つは重水素である)で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体。 - 前記化合物がα立体異性体である、請求項1の化合物。
- 前記化合物がβ立体異性体である、請求項1の化合物。
- R1〜R29の少なくとも1つが、独立して、約10%以上の重水素濃縮度を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1〜R29の少なくとも1つが、独立して、約50%以上の重水素濃縮度を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1〜R29の少なくとも1つが、独立して、約90%以上の重水素濃縮度を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1〜R29の少なくとも1つが、独立して、約98%以上の重水素濃縮度を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がα立体異性体である、請求項9の化合物。
- 前記化合物がβ立体異性体である、請求項9の化合物。
- Dで表される各部位が、約10%以上の重水素濃縮度を有する、請求項9に記載の化合物。
- Dで表される各部位が、約50%以上の重水素濃縮度を有する、請求項9に記載の化合物。
- Dで表される各部位が、約90%以上の重水素濃縮度を有する、請求項9に記載の化合物。
- Dで表される各部位が、約98%以上の重水素濃縮度を有する、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物がα立体異性体である、請求項18の化合物。
- 前記化合物がβ立体異性体である、請求項18の化合物。
- 構造式I
R20は、水素、重水素、−C(O)O−アルキル、及び−C(O)−C1−6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1−6アルキルは、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;そして、
R1〜R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含む)で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。 - 構造式I
R20は、水素、重水素、−C(O)O−アルキル、及び−C(O)−C1−6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1−6アルキルは、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;そして、
R1〜R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含む)で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体を、それを必要とする患者に、治療上有効な量投与することを含む、VMAT2−媒介疾患の治療方法。 - 前記疾患が、慢性運動過剰疾患、ハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、鬱病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、及び喘息からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- さらに別の治療薬の投与を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記別の治療薬が、オランザピン及びピモジドからなる群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記別の治療薬が、ベンゾジアゼピン系化合物及び抗精神病薬からなる群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピン系化合物が、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ダゾラム(dazolam)、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、及びクロルジアゼポキシドからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記抗精神病薬が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパザート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、プリピプラゾール(pripiprazole)、及びパリペリドンからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- さらに、以下からなる群より選択される少なくとも1つの効果をもたらす、請求項22に記載の方法:
a.非同位体濃縮化合物と比べて、前記化合物又はその代謝産物の血漿中濃度における個体間差異の減少;
b.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の平均血漿中濃度の増加;
c.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿中濃度の減少;
d.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿中濃度の増加;及び
e.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記対象における治療中の臨床効果が向上する。 - さらに、以下からなる群より選択される少なくとも2つの効果をもたらす、請求項22に記載の方法:
a.非同位体濃縮化合物と比べて、前記化合物又はその代謝産物の血漿中濃度における個体間差異の減少;
b.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の平均血漿中濃度の増加;
c.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿中濃度の減少;
d.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿中濃度の増加;及び
e.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記対象における治療中の臨床効果の向上。 - 前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比べて、対象における少なくとも1つの多形的に発現されるシトクロムP450イソ型による投与単位当たりの前記化合物の代謝を減少させる、請求項22に記載の方法。
- シトクロムP450イソ型が、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、及びCYP2D6からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記化合物が、非同位体濃縮化合物と比べて、対象における少なくとも1つのシトクロムP450又はモノアミンオキシダーゼのイソ型の、投与単位当たりの阻害が減少することを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 前記シトクロムP450又はモノアミンオキシダーゼのイソ型が、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、及びMAOBからなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比べて、診断上の肝胆機能のエンドポイントにおける悪化を低減する、請求項22に記載の方法。
- 診断上の肝胆機能のエンドポイントが、アラニンアミノトランスフェラーゼ(「ALT」)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(「SGPT」)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「AST」、「SGOT」)、ALT/AST比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ(「ALP」)、アンモニア濃度、ビリルビン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ(「GGTP」、「γ−GTP」、「GGT」)、ロイシンアミノペプチダーゼ(「LAP」)、肝生検、肝超音波診断、肝核スキャン、5’−ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質からなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 薬剤として用いるための化合物であって、前記化合物が構造式I
R20は、水素、重水素、−C(O)O−アルキル、及び−C(O)−C1−6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1−6アルキルは、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;そして、
R1〜R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含む)で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体である、化合物。 - VMAT2の阻害によって改善される疾患の予防又は治療のための薬剤の製造に用いるための化合物であって、前記化合物が構造式I
R20は、水素、重水素、−C(O)O−アルキル、及び−C(O)−C1−6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1−6アルキルは、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;そして、
R1〜R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含む)で表される化合物又はその塩若しくは立体異性体である、化合物。
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