JP2017501141A - ベンゾキノリン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
テトラベナジンは、VMAT2阻害剤である。テトラベナジンの炭素-水素結合には、水素同位体の天然に存在する分布、すなわち、1Hもしくはプロチウム(約99.9844%)、2Hもしくは重水素(約0.0156%)、及び3Hもしくはトリチウム(1018プロチウム元素につき約0.5から67の範囲のトリチウム原子)が含まれる。重水素取り込みレベルの増加は、天然に存在するレベルの重水素を有するテトラベナジンと比較して、テトラベナジンの薬物動態、薬理学的、及び/または毒物学的プロファイルに影響を与えうる、検出可能な重水素速度論的同位体効果(DKIE)を生み出しうる。
式II:
ここで、
R7-R12及びR15は、水素及び重水素から成る群より個別に選択され、
Y1は、いずれが任意に置換されていても良い、アセトキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、及びアリールオキシから成る群より選択される、方法が開示される。
式IV:
ここで、
R1-R12及びR15は、水素及び重水素から成る群より個別に選択され、
Y2は、いずれが任意に置換されていても良い、ハロゲン、アルキルサルフェート、アルキルスルホネート、ハロスルホネート、ペルハロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、ジアルキルオキソニウム、アルキルホスフェート、及びアルキルカーボネートから成る群より選択される方法である。
式VI:
クエンチ溶媒及び貧溶媒を反応混合物に添加する第二工程;及び
式VIIの化合物の塩を反応混合物から単離する第三工程を含み、
ここで、R1-R12及びR15は、水素及び重水素から成る群より個別に選択される方法である。
式VIIの化合物を一つ以上の溶媒と混合する第一工程;
式VIIの化合物の塩を混合物から濾過する第二工程
を含み、
ここで、
R1-R12及びR15は、水素及び重水素から成る群より個別に選択される方法である。
式VII:
ここで、
R1-R27は、水素及び重水素から成る群より個別に選択され、
Xは、いずれが任意に置換されていても良い、ハロゲン、アルキルサルフェート、アルキルスルホネート、ハロスルホネート、ペルハロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、ジアルキルオキソニウム、アルキルホスフェート、及びアルキルカーボネートから成る群より選択される方法である。
式X:
酸の添加により反応混合物のpHを調節する第二工程;
ジメチルアミンまたはその塩及びホルムアルデヒド等価物を反応混合物に添加する第三工程;
酸の添加により反応混合物のpHを低下させる第四工程;
塩基の添加により反応混合物のpHを上昇させる第五工程;
ジメチルアミンまたはその塩を反応混合物に添加する第六工程;
を含み、
ここで、R16-R27は、水素及び重水素から成る群より個別に選択される方法である。
同位体水素は、本明細書中に開示される通り、重水素化試薬を利用し、取り込み速度が予め決定されている合成技術によって;且つ/または、取り込み速度が平衡条件によって決定され、反応条件によって非常にばらつきがあって良い交換技術によって、化合物中に取り込むことができる。トリチウムまたは重水素が、既知の同位体含量のトリチウム化または重水素化試薬によって直接且つ特異的に導入される合成技術は、高度に多量のトリチウムまたは重水素をもたらし得るが、必要とされる化学によって制限されうる。これに対して、交換技術は、より低率のトリチウムまたは重水素の取り込みをもたらしてよく、同位体はしばしば分子上の多数に部位に分布する。
N-(2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド):ドーパミン塩酸塩(250.0g、1.323mol、1.0当量)を25-30℃にてギ酸エチル(2.5L、10.0容量)中に懸濁させた。懸濁液を10-15℃に冷却し、同じ温度を維持しながらナトリウムtert-ブトキシド(202g、2.12mol、1.60当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を50-55℃に12時間に亘って加温し、減圧下で濃縮した。残渣に水(125mL、0.5容量)を添加し、15分間に亘り撹拌した。揮発性有機溶媒を真空下で蒸留したところ、生成物が沈降した。懸濁液を25-30℃に冷却して精製水(125mL、0.5容量)を添加した。固形物を濾過し、水(125mL、0.25容量)で洗浄し、55-60℃の熱風オーブン中で8時間に亘って乾燥させて、表題化合物を褐色粉末として得た(203g、収率84.5%)。
1Η NMR (300 MHz, CDCl3), δ 8.72 (s, broad, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.548-6.630 (dd, 2H, J = 8.1), 6.407-6.441 (d, 1H, J = 2.1), 3.169-3.237 (q, 2H, J = 6.9), 2.485-2.535 (t, 2H, J = 7.8); LC-MS: m/z = 181.92(MH)+.
d6-N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド:N-(2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド(190g、1.049mol、1.00当量)を、アセトン(1.52L、8.0容量)と共に仕込み、次いでK2CO3(434g、3.149mol、3.00当量)を25-30°Cで加えた。CD3I(334g、2.309mol、2.20当量)を、反応混合物に、1時間かけて25-30℃で添加した。反応温度を25-30℃に36時間に亘って維持した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留し、粗製生成物をジクロロメタン(1.14L、6.0容量)と水(760mL、4.0容量)とに分配した。層を分離し、有機層をNaOHの3%水溶液で二度(2x760mL、2x4.0容量)、次いで水で(760mL、4.0容量)洗浄した。有機層を減圧下で蒸留して158gの粗製d6-N-(2(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミドを得た。
d6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩:工程1による粗製d6-N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド(158g、0.734mol、1.00当量)に、アセトニトリル(316mL、2.0容量)を添加し、次いでPOCl3(202g、1.322mol、1.80当量)を10-15℃にて添加した。反応混合物を2時間に亘って加熱還流させた後、25-35℃に冷却した。この温度を12時間に亘って維持した後、n-ブタノール(255mL、2.79mol、3.8当量)及びメチル-tert-ブチルエーテル(1.26L、8.0容量)でクエンチした。沈降した反応物を濾過し、酢酸エチル(632mL、4.0容量)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製生成物をMTBE中10%のメタノール(944mL、8.0容量)中のスラリーとすることによりさらに精製したところ、乾燥後に橙褐色の生成物を得た(108g、収率44.0%)。
1Η NMR (300 MHz, CDCl3), δ 14.456 (br s, 1H), 9.105-9.133 (d, 1H, J = 8.4), 7.497 (s, 1H), 6.806 (s, 1H), 3.951-4.000 (t, 2H, J = 7.5), 3.089-3.144 (t, 2H, J = 8.4); LC-MS : m/z = 198.06 (MH)+.
d6-6,7ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩の純度を改善するために、様々な精製方法が試みられてきた。
2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨーダイド:3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチル-ヘキサン-2-オン(90g、0.526mol、1.00当量)を、メチルtert-ブチルエーテル(1.35L、15.0容量)と共に仕込み、0-10℃に冷却した。ヨウ化メチル(171g、1.209mol、2.3当量)を反応混合物にゆっくりと加え、25-35℃で15時間に亘って撹拌した。反応物を、35-40℃に2時間に亘って加温した。沈降した固形物を窒素下で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(900mL、10.0容量)で洗浄した。粗製生成物を、酢酸エチル(1.46L、10容量)中にスラリー化することによってさらに精製し、濾過して、白色固体として2-アセチルN,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨーダイド(146 g)を得た。
(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-d3)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オン:工程1による2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨーダイド(146g)を、d6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩(90g、0.385mol、1.00当量)、メタノール(405mL、4.5容量)、及び水(135mL、1.5容量)を含有する懸濁液に25-30℃にて加えた。反応混合物にK2CO3(54g、0.385mol、1.00当量)を25-30℃で加え、40-45℃にて30時間に亘って撹拌した。反応混合物を冷却し、水(270mL、3.0容量)を添加した。反応物を濾過し、固形物を水(270mL、3.0容量)で洗浄し、オーブンで12時間に亘って50-55℃にて乾燥させて、粗製の表題化合物を淡褐色の粉末として得た(100g、収率80.6%)。
1Η NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.54 (d, 1H, J = 11.7), 3.31 (dd, 1H, J = 11.4 and 6.3), 3.11 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H, J = 13.5 and 3.3), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, J = 11.7), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (m, 6H); LC-MS: m/z = 324.18(MH)+.
代表的実施例:工程2からの粗製(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-d3)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オン(90g)を、無水エタノール(540mL、6.0容量)に入れ、75-85°Cに1時間に亘って加熱した。反応物をブフナー漏斗で75-85°Cにて濾過し、濾過ケークを熱エタノール(45mL、0.5容量)で洗浄した。ろ液を4時間かけて25-30℃に冷却し、3-4時間かけて0-5℃にさらに冷却した。得られる固形物を濾過し、冷エタノール(180mL、2.0容量)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の結晶性粉末として得た(75g、収率83.3%)。
1Η NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.54 (d, 1H, J = 11.7), 3.31 (dd, 1H, J = 11.4 and 6.3), 3.11 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H, J = 13.5 and 3.3), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, J = 11.7), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (m, 6H); LC-MS: m/z = 324.18(MH)+.
1Η NMR (300 MHz, CDCl3), δ 2.7-2.85 (m, 1H), 2.56-2.6 (m, 1H), 2.16 (s, 7H), 2.13 (s, 3H), 1.12-1.55 (m, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.89 (d, 3H); LC-MS : m/z = 172.11(MH)+.
Claims (137)
- Y1が、C1-C4アルコキシである、請求項1の方法。
- Y1が、エトキシである、請求項2の方法。
- Y1が、アセトキシである、請求項1の方法。
- Y1が、フッ素、塩素、及び臭素から成る群より選択される、請求項1の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、及びトリアルキルアミンから成る群より選択される、請求項1の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属アルコキシドである、請求項6の方法。
- 前記塩基が、ナトリウムtert-ブトキシドである、請求項7の方法。
- Y1が、エトキシである、請求項8の方法。
- Y2が、ヨウ素またはメチルサルフェートである、請求項10の方法。
- Y2が、ヨウ素である、請求項11の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、及びトリアルキルアミンから成る群より選択される、請求項10の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩である、請求項13の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項14の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、2-メチルテトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフランから成る群より選択される、請求項10の方法。
- 前記溶媒が、アセトンである、請求項16の方法。
- 前記溶媒の容量が、式IVの化合物の質量の約5倍から約15倍である、請求項16の方法。
- 前記溶媒の容量が、式IVの化合物の質量の約6倍から約10倍である、請求項18の方法。
- 前記溶媒の容量が、式IVの化合物の質量の約8倍である、請求項19の方法。
- 前記反応工程が、相間移動触媒の存在下で実施される、請求項10の方法。
- 前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、及び18-クラウン-6から成る群より選択される、請求項21の方法。
- 前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムである、請求項22の方法。
- 式Iの化合物の前記塩が、塩酸塩である、請求項24の方法。
- 前記脱水剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルから成る群より選択される、請求項25の方法。
- 前記オキシ塩化リンの量が、式VIの化合物に対して約0.5から約4モル当量である、請求項26の方法。
- 前記オキシ塩化リンの量が、式VIの化合物に対して約1.6から約2.0モル当量である、請求項27の方法。
- 前記オキシ塩化リンの量が、式VIの化合物に対して約1.8モル当量である、請求項28の方法。
- 前記反応溶媒が、メチルtert-ブチルエーテル、トルエン、及びアセトニトリルから成る群より選択される、請求項24の方法。
- 前記反応溶媒が、アセトニトリルである、請求項30の方法。
- 前記アセトニトリルの容量が、式VIの化合物の質量の約1から約4倍である、請求項31の方法。
- 前記アセトニトリルの容量が、式VIの化合物の質量の約1.5から約2.5倍である、請求項32の方法。
- 前記アセトニトリルの容量が、式VIの化合物の質量の約2倍である、請求項33の方法。
- 前記クエンチ溶媒が、水、アルコール、プロトン酸から成る群より選択されるプロトン性溶媒である、請求項24の方法。
- 前記クエンチ溶媒が、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、2-メチルプロパノール、tert-ブタノール、及び1-ペンタノールからなる群より選択される、請求項35の方法。
- 前記クエンチ溶媒は、1-ブタノールである、請求項36の方法。
- 前記1-ブタノールの量が、式VIの化合物に対して約2から約8モル当量である、請求項37の方法。
- 前記1-ブタノールの量が、式VIの化合物に対して約2.4から約6モル当量である、請求項38の方法。
- 前記1-ブタノールの量が、式VIの化合物に対して約3.4から約4.2モル当量である、請求項39の方法。
- 前記1-ブタノールの量が、式VIの化合物に対して約3.8モル当量である、請求項40の方法。
- 前記クエンチ溶媒が、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸から成る群より選択される、請求項35の方法。
- 前記貧溶媒が、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ペンタン、及びシクロヘキサンから成る群より選択される、請求項24の方法。
- 前記貧溶媒が、メチルtert-ブチルエーテルである、請求項43の方法。
- 前記メチルtert-ブチルエーテルの容量が、式VIの化合物の質量の約1から約10倍である、請求項44の方法。
- 前記メチルtert-ブチルエーテルの容量が、式VIの化合物の質量の約3から約5倍である、請求項45の方法。
- 前記メチルtert-ブチルエーテルの容量が、式VIの化合物の質量の約4倍である、請求項46の方法。
- 前記第一反応工程が、還流下で実施される、請求項24の方法。
- 前記第一反応工程が、約0℃から約100℃の温度に維持される、請求項24の方法。
- 前記第一反応工程が、約75℃から約95℃の温度に維持される、請求項49の方法。
- 前記第一反応工程が、約80℃から約85℃の温度に維持される、請求項50の方法。
- 前記第一反応工程が、約80℃から約85℃の温度に約2時間に亘って維持される、請求項51の方法。
- 前記第一反応工程が、約80℃から約85℃に加熱することであり、その後反応混合物が約25℃から約35℃の温度に冷却される、請求項52の方法。
- 前記第二反応工程が、約0℃から約100℃で実施される、請求項24の方法。
- 前記第二反応工程が、約10℃から約50℃で実施される、請求項54の方法。
- 前記第二反応工程が、約25℃から約35℃で実施される、請求項55の方法。
- 反応混合物が、前記クエンチ溶媒及び前記貧溶媒の添加後に、約25℃から約35℃の温度に約12時間に亘って維持される、請求項56の方法。
- 式VIIの化合物の前記塩が、濾過によって単離される、請求項24の方法。
- 前記溶媒が、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、2-メチルプロパノール、tert-ブタノール、1-ブタノール、1-ペンタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群より選択される、請求項59の方法。
- 前記溶媒が、エタノールとメチルtert-ブチルエーテルとの混合物である、請求項60の方法。
- 前記溶媒が、エタノール10%とメチルtert-ブチルエーテル90%との混合物である、請求項61の方法。
- 前記第一混合工程が、約0℃から約60℃の間で実施される、請求項59の方法。
- 前記第一混合工程が、約20℃から約40℃の間で実施される、請求項63の方法。
- 前記第一混合工程が、約28℃から約32℃の間で実施される、請求項64の方法。
- 前記溶媒が、水、メタノール、及びエタノールからなる群より選択される、請求項66の方法。
- 前記溶媒が、メタノールと水との混合物である、請求項67の方法。
- 前記メタノールと水との混合物が、約5部のメタノール対約1部の水から約1部のメタノール対約1部の水の間である、請求項68の方法。
- 前記メタノールと水との混合物が、約4部のメタノール対約1部の水から約2部のメタノール対約1部の水の間である、請求項69の方法。
- 前記メタノールと水との混合物が、約3部のメタノール対約1部の水である、請求項70の方法。
- メタノールと水との前記混合物の容量が、式VIIの化合物の質量の約2から約10倍である、請求項68の方法。
- メタノールと水との前記混合物の容量が、式VIIの化合物の質量の約4から約8倍である、請求項72の方法。
- メタノールと水との前記混合物の容量が、式VIIの化合物の質量の約6倍である、請求項73の方法。
- 前記溶媒が、エタノールと水との混合物である、請求項67の方法。
- 前記エタノールと水との混合物が、約5部のエタノール対約1部の水から約1部のエタノール対約1部の水の間である、請求項75の方法。
- 前記エタノールと水との混合物が、約4部のエタノール対約1部の水から約2部のエタノール対約1部の水の間である、請求項76の方法。
- 前記エタノールと水との混合物が、約3部のエタノール対約1部の水である、請求項77の方法。
- エタノールと水との前記混合物の容量が、式VIIの化合物の質量の約2から約10倍である、請求項75の方法。
- エタノールと水との前記混合物の容量が、式VIIの化合物の質量の約4から約8倍である、請求項79の方法。
- エタノールと水との前記混合物の容量が、式VIIの化合物の質量の約6倍である、請求項80の方法。
- 前記反応工程が、約0℃から約100℃の温度で維持される、請求項66の方法。
- 前記反応工程が、約25℃から約70℃の温度で維持される、請求項82の方法。
- 前記反応工程が、約40℃から約60℃の温度で維持される、請求項83の方法。
- 前記反応工程が、約45℃から約50℃の温度で維持される、請求項84の方法。
- 前記反応工程が、約1から約96時間に亘って実施される、請求項85の方法。
- 前記反応工程が、約24から約72時間に亘って実施される、請求項86の方法。
- 前記反応工程が、約48時間に亘って実施される、請求項87の方法。
- 式VIIの化合物が塩酸塩であり、反応工程中に塩基が添加される、請求項66の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、及びトリアルキルアミンから成る群より選択される、請求項89の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩である、請求項90の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項91の方法。
- 第一加水分解工程又は第五pH調節工程において使用される塩基が、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物から成る群より選択される、請求項93の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項94の方法。
- 前記塩基が、水酸化カリウムである、請求項95の方法。
- 前記ジメチルアミンが、ジメチルアミン塩酸塩である、請求項93の方法。
- 前記ホルムアルデヒド等価物が、ホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド水溶液、パラホルムアルデヒド、及びトリオキサンからなる群より選択される、請求項93の方法。
- 前記ホルムアルデヒド等価物が、ホルムアルデヒド水溶液である、請求項98の方法。
- 第二pH調節工程または第四pH調節工程において使用される酸が、塩酸、硫酸、リン酸、及びメタンスルホン酸から成る群より選択される、請求項93の方法。
- 前記酸が、塩酸である、請求項100の方法。
- 相間移動触媒が、第三反応工程中に添加される、請求項93の方法。
- 前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムである、請求項102の方法。
- 前記臭化テトラブチルアンモニウムの量が、式Xの化合物に対して約0.1モル当量である、請求項103の方法。
- 前記溶媒が水である、請求項93の方法。
- 第一加水分解工程が、式Xの前記化合物に対して約1から約2モル当量の水酸化カリウムの添加によって実施される、請求項93の方法。
- 第一加水分解工程が、式Xの前記化合物に対して約1から約1.2モル当量の水酸化カリウムの添加によって実施される、請求項106の方法。
- 第一加水分解工程が、式Xの前記化合物に対して約1.1モル当量の水酸化カリウムの添加によって実施される、請求項107の方法。
- 第一加水分解工程が、約0℃から約100℃の温度で実施される、請求項93の方法。
- 第一加水分解工程が、約20℃から約40℃の温度で実施される、請求項109の方法。
- 第二pH調節工程が、約6から約8のpHをもたらす、請求項93の方法。
- 第二pH調節工程が、約6.8から約7.2のpHをもたらす、請求項111の方法。
- 第二pH調節工程が、約10℃から約60℃の温度で実施される、請求項93の方法。
- 第三添加工程が、式Xの前記化合物に対して約1から約2モル当量のジメチルアミン及びホルムアルデヒド等価物の添加によって実施される、請求項93の方法。
- 第三添加工程が、式Xの前記化合物に対して約1.25から約1.75モル当量のジメチルアミン及び約1.25から約1.75モル当量のホルムアルデヒド等価物の添加によって実施される、請求項114の方法。
- 第三添加工程が、式Xの前記化合物に対して約1.5モル当量のジメチルアミン及び約1.68モル当量のホルムアルデヒド等価物の添加によって実施される、請求項115の方法。
- 第三添加工程が、約10℃から約60℃の温度で実施される、請求項93の方法。
- 第三添加工程が、約25℃から約35℃の温度で実施される、請求項93の方法。
- 反応温度が、第三添加工程の後に約1から約24時間に亘って維持される、請求項93の方法。
- 反応温度が、第三添加工程の後に約9から約15時間に亘って維持される、請求項119の方法。
- 反応工程が、第三添加工程の後に約12時間に亘って維持される、請求項120の方法。
- 第四pH調節工程が、3未満のpHをもたらす、請求項93の方法。
- 第四pH調節工程が、1未満のpHをもたらす、請求項122の方法。
- 第四pH調節工程が、約10℃から約60℃の温度で実施される、請求項93の方法。
- 第四pH調節工程が、約25℃から約35℃の温度で実施される、請求項124の方法。
- 第五pH調節工程が、10超のpHをもたらす、請求項93の方法。
- 第五pH調節工程が、約12から約13のpHをもたらす、請求項126の方法。
- 第五pH調節工程が、約10℃から約60℃の温度で実施される、請求項93の方法。
- 第五pH調節工程が、約25℃から約35℃の温度で実施される、請求項128の方法。
- 第六の付加的工程が、式Xの前記化合物に対して約1から約2モル当量のジメチルアミンの添加によって実施される、請求項93の方法。
- 第六の付加的工程が、式Xの前記化合物に対して約1.25から約1.75モル当量のジメチルアミンの添加によって実施される、請求項130の方法。
- 第六の付加的工程が、式Xの前記化合物に対して約1.5モル当量のジメチルアミンの添加によって実施される、請求項131の方法。
- 第六の付加的工程が、約10℃から約60℃の温度で実施される、請求項93の方法。
- 第六の付加的工程が、約25℃から約35℃の温度で実施される、請求項133の方法。
- 反応温度が、第三添加工程の後に約1から約96時間に亘って維持される、請求項93の方法。
- 反応温度が、第三添加工程の後に約24から約48時間に亘って維持される、請求項135の方法。
- 反応温度が、第三添加工程の後に約36時間に亘って維持される、請求項136の方法。
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