CN111960999B

CN111960999B - 一种丁苯那嗪中间体的合成方法

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Publication number: CN111960999B
Application number: CN202010701220.2A
Authority: CN
Inventors: 陈剑戈; 李斌峰; 顾志锋
Original assignee: JIMING PHARMATECH (SUZHOU) Ltd
Current assignee: JIMING PHARMATECH (SUZHOU) Ltd
Priority date: 2020-07-20
Filing date: 2020-07-20
Publication date: 2021-11-02
Anticipated expiration: 2040-07-20
Also published as: CN111960999A

Abstract

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种丁苯那嗪中间体6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐的合成方法。首先，将3,4‑二甲氧基苯乙胺与甲酸乙酯混合，发生酯的胺解反应得到N‑(3,4‑二甲氧基苯乙基)甲酰胺，随后将N‑(3,4‑二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品，溶解于有机溶剂，加入邻苯二甲酰氯发生关环反应，得到产物6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐。本方法提供一种丁苯那嗪中间体6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐的合成方法，以解决现有技术中反应成本高、收率低、副产物不易处理且产物质量低的问题。

Description

一种丁苯那嗪中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种丁苯那嗪中间体的合成方法。

背景技术

丁苯那嗪，商品名“Xenazine”，英文名为tetrabenazine，化学名顺式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11β-六氢-3-异丁基-2H-苯并[α]喹嗪-2-酮，该化合物结构式为：

丁苯那嗪是一种治疗亨廷顿舞蹈症的特效药。亨廷顿舞蹈症是一种遗传性，致死性脑部变性疾病，以人格改变，言语不清，情绪不稳，不自主运动和醉态为特征。通常于中年发病，由于大脑尾状核中细胞的死亡，导致患者智力，平衡能力，语言能力和情绪控制能力的衰退。丁苯那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2来降低单胺类化合物，如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素等的供应从而产生药理活性。

目前工业上合成丁苯那嗪的主要方法为先合成中间体6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，再通过进一步缩合反应得到丁苯那嗪。

Tetrahedron,2002(58),8,1471-1478报道的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐合成方法以3,4-二甲氧基苯乙胺为原料和多聚甲醛进行Pictet Spengler环合反应得到6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后在贵金属钌催化下氧化制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉，合成路线具体如下：

该方法由于需要用到贵金属催化剂，成本高，且容易产生过度氧化副产物6,7-二甲氧基异喹啉。

Heterocycles,2001(55),8,1569-1580报道的另一条路线以3,4-二甲氧基苯乙胺为原料和乌托品在TFA(三氟乙酸)作用下一步反应生成6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉；该反应用到比较昂贵的溶剂三氟乙酸，成本比较高，同时会生成约10％的N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，难易得到符合cGMP要求的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。

目前工业上主要采用的路线为：

该路线为两步反应，反应液纯度高，容易纯化，较低成本得到符合cGMP要求的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。该路线的第二步关环反应，文献报道用到的试剂有三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜、五氧化二磷、二氯亚砜、磺酰氯、草酰氯等。采用草酰氯作为关环试剂，虽然收率比较高，但反应过程会放出大量一氧化碳，无法有效吸收，对环境造成比较大的污染；其他关环试剂，反应过程中有颜色深的粘状杂质产生，得到的产品颜色比较深，收率仅在50％左右。另外这些关环试剂反应过程中会放出大量盐酸气体，可能会引起冲料；后处理淬灭过程，放热量极大，反应危险级别比较高。

鉴于以上各种合成方法的利弊，需要一条产率高、成本低且环境友好的合成路线来满足目前对丁苯那嗪中间体6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的生产需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丁苯那嗪中间体6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的合成方法，以解决现有技术中反应成本高、收率低、副产物不易处理且产物质量低的问题。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其反应式如下所示：

包括如下步骤：

一种丁苯那嗪中间体的合成方法，其特征在于，所述丁苯那嗪中间体为6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，所述丁苯那嗪中间体的合成方法包括以下步骤：

(1)3,4-二甲氧基苯乙胺与甲酸乙酯混合反应得到含有N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺的体系一；

(2)将体系一减压浓缩得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品，将其溶解于有机溶剂，加入邻苯二甲酰氯，在邻苯二甲酰氯作用下发生关环反应，得到含有产物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的体系二。

本发明的优选技术方案中，步骤(1)所述反应温度为10-70℃。

更优选地，步骤(1)所述反应温度为60-65℃。

本发明的优选技术方案中，步骤(2)所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或乙腈。

更优选地，步骤(2)所述有机溶剂为二氯甲烷。

本发明的优选技术方案中，步骤(2)所述关环反应温度为20-30℃，反应时间为4-5h。

本发明的优选技术方案中，步骤(2)所述邻苯二甲酰氯的当量为1.0-2.0。

更优选地，步骤(2)所述邻苯二甲酰氯的当量为1.1-1.2。

本发明的优选技术方案中，所述合成方法还包括从所述体系二中分离所述产物的分离过程，所述分离过程包括：

A.将体系二降温至10-20℃，过滤得到产物粗品与母液；

B.将步骤A得到的产物粗品重结晶得到产物成品。

本发明的优选技术方案中，步骤B所述重结晶溶剂为乙醇、异丙醇或乙腈，优选地，所述重结晶溶剂为异丙醇。

本发明的优选技术方案中，所述合成方法还包括母液的回收过程，所述回收过程包括：将母液水洗浓缩回收二氯甲烷，残余物加水过滤回收邻苯二甲酸酐。

本发明的有益效果：

本发明采用邻苯二苯甲酰氯为关环试剂，不采用价格昂贵的贵金属催化剂，原料及试剂价格低廉、商业易得；

(1)该工艺反应条件温和，副产物邻苯二甲酸酐后处理简单；经过过滤以及重结晶后，纯度达到99.50％以上，单杂达到原料药起始原料指标，最大单一杂质不大于0.1％。

(2)总收率达79-85％，收率明显提高，具有很好的工业应用前景。

附图说明

图1示出了根据本发明的实施例1的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的核磁共振谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例一

首先，将3,4-二甲氧基苯乙胺(18.1g，0.1mol)和甲酸乙酯(22.1g)加入100mL三口烧瓶中，氮气保护，60℃保温搅拌反应24小时。减压浓缩得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品。将上述粗品溶解于180mL二氯甲烷，加入邻苯二甲酰氯(20.3g，0.1mol)，20℃搅拌反应4h，固体逐渐析出。冷却至10℃，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐粗品(母液用50mL水洗涤两次，浓缩回收二氯甲烷，残余物加入100mL水，过滤回收邻苯二甲酸酐)。将上述粗品中加入异丙醇(180mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；加入活性炭1.8g，80℃继续搅拌2-3h，50℃保温过滤，滤液重新升温至70℃，搅拌0.5h；自然冷却至20℃，约需2h，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐成品19.0g。收率83％，HPLC纯度99.61％。

对上述实施例1得到的化合物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的结构进行核磁分析，所对应的谱图如图1所示，相应的核磁结构确认了产物结构式的正确性。图1显示谱图结果为：¹H NMR(400MHz,DMSO):δ13.8(br,1H),9.04(s,1H),7.63(s,1H),7.22(s,1H),3.96(s,3H),3.87-3.91(t,2H),3.83(s,3H),3.09-3.13(t,2H)。

实施例二

首先，将3,4-二甲氧基苯乙胺(18.1g，0.1mol)和甲酸乙酯(22.1g)加入100mL三口烧瓶中，氮气保护，65℃保温搅拌反应24小时。减压浓缩得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品。将上述粗品溶解于180mL二氯甲烷，加入邻苯二甲酰氯(22.3g，0.11mol)，30℃搅拌反应5h，固体逐渐析出。冷却至20℃，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐粗品(母液用50mL水洗涤两次，浓缩回收二氯甲烷，残余物加入100mL水，过滤回收邻苯二甲酸酐)。将上述粗品中加入异丙醇(180mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；加入活性炭1.8g，80℃继续搅拌2-3h，60℃保温过滤，滤液重新升温至70℃，搅拌0.5h；自然冷却至30℃，约需2h，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐成品19.4g。收率85％，HPLC纯度99.61％。

实施例三

首先，将3,4-二甲氧基苯乙胺(18.1g，0.1mol)和甲酸乙酯(22.1g)加入100mL三口烧瓶中，氮气保护，70℃保温搅拌反应24小时。减压浓缩得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品。将上述粗品溶解于180mL乙腈，加入邻苯二甲酰氯(22.3g，0.11mol)，20℃搅拌反应5h，固体逐渐析出。冷却至20℃，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐粗品(母液用50mL水洗涤两次，减压浓缩回收乙腈，残余物加入100mL水，过滤回收邻苯二甲酸酐)。将上述粗品中加入异丙醇(180mL)，加热至75℃，搅拌1h，至固体全部溶解；加入活性炭1.8g，70℃继续搅拌2-3h，60℃保温过滤，滤液重新升温至70-80℃，搅拌0.5-1h；自然冷却至25℃，约需2h，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐成品18.0g。收率79％，HPLC纯度99.50％。

实施例四

首先，将3,4-二甲氧基苯乙胺(18.1g，0.1mol)和甲酸乙酯(22.1g)加入100mL三口烧瓶中，氮气保护，10℃保温搅拌反应72小时。减压浓缩得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品。将上述粗品溶解于180mL乙腈，加入邻苯二甲酰氯(22.3g，0.11mol)，30℃搅拌反应4h，固体逐渐析出。冷却至10℃，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐粗品(母液用50mL水洗涤两次，减压浓缩回收乙腈，残余物加入100mL水，过滤回收邻苯二甲酸酐)。将上述粗品中加入异丙醇(180mL)，加热至80℃，搅拌0.5-1h，至固体全部溶解；加入活性炭1.8g，70℃继续搅拌2-3h，55℃保温过滤，滤液重新升温至80℃，搅拌1h；自然冷却至20℃，约需2h，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐成品18.2g。收率82％，HPLC纯度99.50％。

本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims

1.一种丁苯那嗪中间体的合成方法，其特征在于，所述丁苯那嗪中间体为6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，所述丁苯那嗪中间体的合成方法包括以下步骤：

(2)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺在邻苯二甲酰氯作用下发生关环反应，得到含有产物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的体系二。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中3,4-二甲氧基苯乙胺与甲酸乙酯摩尔比为1:3。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应温度为10-70℃。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为60-65℃。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或乙腈。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述关环反应温度为20-30℃，反应时间为4-5h。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述邻苯二甲酰氯的当量为1.0-2.0。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述邻苯二甲酰氯的当量为1.1-1.2。

10.根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括从所述体系二中分离所述产物的分离过程，所述分离过程包括：

A.将体系二降温至10-20℃，过滤得到产物粗品与母液；

B.将步骤A得到的产物粗品重结晶得到产物成品。

11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，步骤B所述重结晶溶剂为乙醇、异丙醇或乙腈。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶溶剂为异丙醇。

13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括母液的回收过程，所述回收过程包括：将母液水洗浓缩回收二氯甲烷，残余物加水过滤回收邻苯二甲酸酐。