CN116396290A - 一种制备莫西沙星中间体(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种制备莫西沙星中间体(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，所述方法包括以下步骤：式II和式III所示化合物在碱性条件下进行环合反应制得式IV化合物；式IV化合物进行氨解反应制得式V化合物；式V化合物脱保护以及还原反应制得式VII化合物；式VII化合物进行脱Boc反应制得式I所示化合物；本发明以式II、式III为原料，通过加成反应、还原、脱保护等简单的步骤，制备式I，纯度>98％，手性纯度ee>98.5％。本发明是一种成本低、操作简便的合成技术，适合大规模的商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法。
背景技术
莫西沙星(Moxifloxacin)，属于属第四代喹诺酮类抗菌药物，临床上主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18岁)，如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染。莫西沙星分为口服常释剂型、莫西沙星注射剂、莫西沙星氯化钠注射剂有区别，以及滴眼液等。
(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷化合物(I)是莫西沙星的关键手性中间体，分子结构中含有哌啶和吡咯两个氮杂环和两个手性中心。目前已报道的路线关键点主要在合成杂环和手性中心。
路线一、目前已经商业化生产的路线是以2,3-吡啶二甲酸为原料，通过氨化制备五元氮杂环，再通过高压氢化还原吡啶，四氢铝锂还原亚胺，以及拆分、脱保护基等步骤制备化合物(I)。该路线原料成本低，但是使用了高压氢化和四氢铝锂等条件，对设备以及操作要求高；并且通过拆分获得高ee值的化合物(I)；整体工艺收率低，反应既不不经济也不环保。
路线二、以2,3-吡啶二甲酸为起始物料，通过酯化氯代等条件制备2,3-二氯吡啶，然后制备吡咯环；所得中间体再通过吡啶还原、拆分、脱保护等步骤制备化合物(I)。该路线不需要进行酰胺的还原，但是氯代使用了氢化铝锂，操作繁琐，成本增加；整体路线并无明显优势。
路线三、以取代的吡咯环为起始物料，通过不对称氨化引入手性；在通过氯丙基或丙酸酯关环形成六氢哌啶环。该路线不需要通过吡啶还原备哌啶环，拆分步骤，与目前工艺比路线简单，易操作，收率高；但是原料来源单一，制备成本高，不适合工业化生产。
路线四、以天冬氨酸为起始物料，路线中无吡啶还原和拆分的步骤。反应路线较长，并且制备哌啶环和吡咯环的条件较复杂，整体收率较低，不适合商业化生产。
已报道的方法均存在不同的问题如高压加氢还原吡啶、使用氢化铝锂还原酰胺、拆分等繁琐工艺，同时对设备及反应条件要求高，存在工艺成本高，对环境不友好等缺点。由于(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷化合物(I)是制备莫西沙星的关键手性中间体，因此开发一种操作简便、成本低、适合商业化生产的技术，将具有巨大的市场应用价值。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，所述方法包括以下步骤：
S1式II和式III所示化合物在碱性条件下进行环合反应制得式IV化合物；
S2式IV化合物进行氨解反应制得式V化合物；
S3式V化合物脱保护以及还原反应制得式VII化合物；
S4式VII化合物进行脱Boc反应制得式I所示化合物；
进一步的，所述步骤S3还可以先由式V所示化合物进行脱保护制备得到式VI所示化合物，再由VI所示化合物进行还原反应制得VII所示化合物，
进一步的，步骤S1中的溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、无水乙醇，甲苯中的一种或几种；
步骤S1中的碱选用叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、三乙胺、DMAP、NMP中的一种或几种。
进一步的，步骤S1中碱的添加量以式III为参照碱添加量为1～3摩尔当量，反应温度为-20℃～30℃。
进一步的，步骤S1中式II的用与式III摩尔比例0.8:1～1.5:1，
进一步的，步骤S2中氨解反应的胺源选用氨气和氨水中的一种，以式IV为参照，折算后所加入氨的用量为1～3当量。
进一步的，步骤S3中以式V为参照所用还原剂的摩尔比例为1～3当量；
还原剂采用硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠中的一种；
溶剂选用无水乙醇，甲醇，四氢呋喃，水，甲苯，冰醋酸中的一种或几种混合。
进一步的，步骤S4中脱Boc反应采用的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮、水中的一种或几种混合；
脱Boc反应采用的酸为浓盐酸、HCl气体、三氟乙酸中的一种，以式VI为参考，所使用酸的用量为1～5当量。
进一步的，步骤S3中脱保护采用的还原剂选用硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠中的一种；
溶剂选自无水乙醇，甲醇，四氢呋喃，水，甲苯，冰醋酸中的一种或几种混合。
进一步的，步骤S3中还原剂选自硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠中的一种；
溶剂选自无水乙醇，甲醇，四氢呋喃，水，甲苯，冰醋酸中的一种或几种混合。
采用本发明中技术方案具有以下有益效果：
本发明以式II、式III为原料，通过加成反应、还原、脱保护等简单的步骤，制备式I，纯度>98％，手性纯度ee>98.5％。本发明是一种成本低、操作简便的合成技术，适合大规模的商业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
需要指出的是：步骤S1中的环合反应中，所使用的反应温度为该类反应常用温度，较佳温度范围-20℃～30℃。
所述环合反应所得式IV粗品可以使用本领域常规精制方法精制，包括不限于使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、无水乙醇、甲醇、正丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚等单一或混合溶剂重结晶。
所述环合反应中式II、式III可以通过购买或通过本领域常规反应制备，其中式III所使用原料包括不限于D-薄荷醇、L-薄荷醇，较佳的，所述式III化合物选用D-薄荷醇制备所得。
本发明中所涉及的氨水的浓度为浓度0～25％，优选为10％～25％，盐酸的浓度为浓度10～37％。
氨解反应中，所使用的反应温度为该类反应常用温度，较佳温度范围50℃～100℃。
脱保护反应所得粗品可以使用本领域常规精制方法精制，包括不限于使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、无水乙醇、甲醇、正丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚等单一或混合溶剂重结晶。
还原反应中，所使用的反应温度为该类反应常用温度，较佳温度范围0℃～50℃。反应所得粗品可以使用本领域常规精制方法精制，包括不限于使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、无水乙醇、甲醇、异丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚等单一或混合溶剂重结晶。
脱Boc反应中，所使用的反应温度为该类反应常用温度，较佳温度范围30℃～60℃。反应所得粗品可以使用本领域常规精制方法精制，包括不限于使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、无水乙醇、甲醇、异丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚等单一或混合溶剂重结晶，较佳的，所述溶剂为无水乙醇。
实施例1
化合物II的制备
向反应瓶中加入二氯甲烷(150ml)、三氯丙胺盐酸盐(13g，0.1mol)、BOC酸酐(23.98g，0.11mol)，控温0～10℃滴加三乙胺(30.4g，0.3mol)；升温至回流反应1h。后处理加水萃取分液，有机相通过水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得产物18.4g。
化合物III的制备
搅拌条件下向反应瓶中加入D-薄荷醇(15.6g，0.1mol)、5-羟基-2-(5H)-呋喃酮(10g，0.1mol)、甲苯(100ml)、p-TSA(0.2g，0.01mol)，回流反应20h，反应结束后，加水萃取分液，有机层浓缩，石油醚重结晶得白色结晶性固体19.3g，纯度97％，收率81％。
化合物IV的制备
向反应瓶中加入式II(10.0g，0.051mol)、式III(12.3g，0.051mol)、DMF(80ml)，搅拌均匀；加入叔丁醇钾(8.57g，0.076mol)，室温反应1h；监控之反应结束，反应完成后，加入乙酸乙酯、水萃取分液；乙酸乙酯/石油醚精制得目标产物，14.5g。质谱：m/s 396.28[M]+，核磁1HNMR(CDCl3,400Mz):0.83(9H,m),1.42(9H,s),1.44(6H,m),1.62(1H,m),1.77(6H,m),2.82(1H,m),3.14(1H,m),3.49(2H,m),4.30(1H,m),6.72(1H,m)。
化合物V的制备
向反应瓶中加入式IV(10.0g，0.025mol)、浓氨水(浓度25％，10ml)，回流反应15h至反应完全；加水，过滤得目标产物，9.1g，92％。
化合物VII的制备
向反应瓶中加入式V(15g，0.038mol)、冰醋酸(3ml)，四氢呋喃(80ml)搅拌溶解，分批加入硼氢化钠(3.58g，0.095mol)，反应结束后，冰浴条件下缓慢滴加少量甲醇淬灭，再加水继续搅拌析固，抽滤干燥得目标产物7.31g，收率85％。质谱：m/s 227.18[M]+，核磁1HNMR(CDCl3,400Mz):1.36(2H,m),1.42(9H,s),1.61(4H,m),2.11(1H,m),2.56(2H,m),2.85(2H,m),3.45(2H,m)。
化合物I的制备
向反应瓶中加入式VII(10.0g，0.044mol)、四氢呋喃(50ml)、浓盐酸(5ml)，搅拌均匀，升温至40-50℃反应2-3h，TLC监控至反应结束；反应结束后，减压构体检测浓缩出去四氢呋喃，残留物用无水乙醇重结晶；所得固体加乙酸乙酯、碳酸钠水溶液游离，将有机相干燥，浓缩得微黄色油状物式I，收率89％。所得产品纯度为99.8％，异构体含量<0.6％；核磁1HNMR(CDCl3,400Mz):1.40(1H,m),1.42(1H,m),1.52(2H,m),2.0 5(1H,m),2.56(1H,m),2.75(1H,d),2.97(4H,m)，3.10(1H,t)。
实施例II
化合物VII的制备
向反应瓶中加入式V(15g，0.038mol)，四氢呋喃(80ml)搅拌溶解，分批加入硼氢化钠(1.79g，0.0475mol)，反应结束后，冰浴条件下缓慢滴加少量甲醇淬灭，再加水继续搅拌析固，抽滤干燥得目标产物VI；将所得VI加入四氢呋喃(80ml)中搅拌溶解，加入冰醋酸(3ml)搅拌均匀，分批加入硼氢化钠(1.79g，0.0475mol)，反应结束后，冰浴条件下缓慢滴加少量甲醇淬灭，再加水继续搅拌析固，抽滤干燥得目标产物VII 7.31g，收率85％。质谱：m/s227.18[M]+，核磁1HNMR(CDCl3,400Mz):1.36(2H,m),1.42(9H,s),1.61(4H,m),2.11(1H,m),2.56(2H,m),2.85(2H,m),3.45(2H,m)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
S1式II和式III所示化合物在碱性条件下进行环合反应制得式IV化合物；
S2式IV化合物进行氨解反应制得式V化合物；
S3式V化合物脱保护以及还原反应制得式VII化合物；
S4式VII化合物进行脱Boc反应制得式I所示化合物；
2.根据权利要求1所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：所述步骤S3还可以先由式V所示化合物进行脱保护制备得到式VI所示化合物，再由VI所示化合物进行还原反应制得VII所示化合物，
3.根据权利要求1所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：步骤S1中的溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、无水乙醇，甲苯中的一种或几种；
步骤S1中的碱选用叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、三乙胺、DMAP、NMP中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：步骤S1中碱的添加量以式III为参照碱添加量为1～3摩尔当量，反应温度为-20℃～30℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：步骤S1中式II的用与式III摩尔比例0.8:1～1.5:1。
6.根据权利要求1所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：步骤S2中氨解反应的胺源选用氨气和氨水中的一种，以式IV为参照，折算后所加入氨的用量为1～3当量。
7.根据权利要求1所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：步骤S3中以式V为参照所用还原剂的摩尔比例为1～3当量；
还原剂采用硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠中的一种；
溶剂选用无水乙醇，甲醇，四氢呋喃，水，甲苯，冰醋酸中的一种或几种混合。
8.根据权利要求1所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：步骤S4中脱Boc反应采用的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮、水中的一种或几种混合；
脱Boc反应采用的酸为浓盐酸、HCl气体、三氟乙酸中的一种，以式VI为参考，所使用酸的用量为1～5当量。
9.根据权利要求2所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：步骤S3中脱保护采用的还原剂选用硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠中的一种；
溶剂选自无水乙醇，甲醇，四氢呋喃，水，甲苯，冰醋酸中的一种或几种混合。
10.根据权利要求2所述的一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于：步骤S3中还原剂选自硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠中的一种；
溶剂选自无水乙醇，甲醇，四氢呋喃，水，甲苯，冰醋酸中的一种或几种混合。
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