CN108586517B - 一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法 - Google Patents
一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，以(R)‑3‑羟基丁酸酯为原料，制备了碳青霉烯类抗生素药物中间体4‑AA，该路线原料便宜易得，能够大量购买。本发明步骤简单，各步骤的收率高，反应简单。利用手性柱拆分手性中心，避免了贵金属手性还原催化剂的使用，本发明具有成本低，收率高，反应条件易得的优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域的中间体的合成方法，具体涉及一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法。
背景技术
青霉烯和碳青霉烯是20世纪80年代研发成功的新型非典型β-内酰胺类抗生素，已上市的品种有亚胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美罗培南(meropenem)、法罗培南(faropenem)、厄他培南(ertapenem)、比阿培南(biapenem)、多尼培南(doripenem)等，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌、厌氧菌均具有广谱强效抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，对头孢菌素耐药菌也有良好的抗菌作用，现已成为治疗重症感染和多重感染的首选药物，是抗菌药物研发的热点之一。
(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4-AA)是合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素的关键中间体，其结构中有3个手性碳原子，因此存在8个立体异构体，如何立体选择性地构建β-内酰胺环是合成的关键和难点。国内已有很多科研机构对4-AA的合成工艺进行了研究，目前虽有少量生产，但尚未取得突破性进展。
目前，4-AA的主要全合成路线以不同原料分类可归纳为以下五条主要的生产路线：
第一种以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，但该路线由于原料成本太高、总收率太低不适合工业化生产。
第二种以3-羟基丁酸酯为起始原料，但该路线总收率低，成本偏高。
第三种以乙酰乙酸甲酯为起始原料，以(R)-BINAP-Ru为手性催化剂，因为使用贵金属催化剂，价格相对较高。
第四种以手性1，3-丁二醇为起始原料，是一条较好的工业化路线，日本企业主要采用这条路线，但国内这种原料尚无生产，不适合国内工业化大生产。
第五种以L-苏氨酸为起始原料，该路线原料方便易得，反应条件较容易，适合工业化生产，但中间体制备、分离、纯化很困难，且使用大量的四氧化三铅、硝酸铈作氧化剂，有重金属污染等缺点。
因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉、环境友好且适合规模化生产的合成路线。
发明内容
为克服上述的缺点，尤其是重金属污染，产率低的不足，本发明提出一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，该合成方法具有原料易得，各步反应条件稳定温和，且避免使用手性还原剂的优点。
本发明采用的技术方案如下：
一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)以(R)-3-羟基丁酸酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式(Ⅰ)所示的中间体A；
(2)在催化剂作用下，中间体A和氢气发生氢化加氢反应，得到式(Ⅱ)所示的中间体B；
(3)中间体B与对甲氧基苯胺反应，得到式(Ⅲ)所示的中间体C；
(4)中间体C通过拆分手性中心，得到式(Ⅳ)所示的中间体D；
(5)中间体D水解得到式(Ⅴ)所示的中间体E；
(6)在碱性试剂下，中间体E发生关环反应，得到式(Ⅵ)所示的中间体F；
(7)在缚酸剂作用下，中间体F与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到式(Ⅶ)所示的中间体G；
(8)中间体G在氧化剂作用下脱去氮上的保护基，得到式(Ⅷ)所示的中间体H；
(9)在三氯化钌的催化下，中间体H与过氧乙酸反应，得到式(Ⅸ)所示的(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮；
其中，R为甲基或乙基。
本发明的合成路线如下所示：
所述的(R)-3-羟基丁酸酯为(R)-3-羟基丁酸甲酯或(R)-3-羟基丁酸乙酯。
步骤(1)中，将(R)-3-羟基丁酸酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和反应溶剂在30～150℃下进行缩合反应1～5h，洗涤，分液，浓缩后得中间体A，中间体A无需进一步处理，直接用于下步反应；
其中，(R)-3-羟基丁酸酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的摩尔比为1：0.5～2，作为优选，(R)-3-羟基丁酸酯与DMF-DMA的摩尔比为1：1.5；
步骤(1)中，反应溶剂为甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷和乙腈中的一种或其任意比例混合物，作为优选，反应溶剂为甲基四氢呋喃，原料(R)-3-羟基丁酸酯在甲基四氢呋喃中溶解度较好，更高浓度的(R)-3-羟基丁酸酯溶液有利于反应的正向进行；
优选地，步骤(1)中，反应温度为70～120℃，反应时间为1～3h。
步骤(2)中，将催化剂、中间体A和反应溶剂混合，每mol中间体A充入1～6MPa氢气，在30～100℃下发生氢化加氢反应，反应时间为4～12h，得到中间体B；
所述催化剂为Pd/C、Renay-Ni或氧化铜-氧化铝-氧化铬，催化剂的用量为中间体A质量的3～6％。作为优选，所述催化剂为Pd/C；
步骤(2)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、甲苯和氯仿中的一种或其任意比例混合物，作为优选，反应溶剂为乙醇，原料在乙醇中的溶解性更好，同时沸点适中，能够达到反应所需的温度，且较其他溶剂，环保性能优越，途径简单易得，通过简单的蒸馏就能实现溶剂的回收；
优选地，步骤(2)中，反应温度为50～80℃，反应时间为5～10h，反应温度显著影响该步反应的产率，当温度从80℃降低到50℃的过程中，产率从95％降低到72％，主要原因是，该反应能垒较高，需要反应的活化能大，较低的温度，能量不足以完全驱动反应的进行，需要较高的温度。
步骤(3)中，将中间体B和反应溶剂混合，滴加对甲氧基苯胺溶液在30～120℃下反应2～5h，升温回收副产物，过滤，洗涤，干燥，得中间体C；
其中，对甲氧基苯胺溶液由对甲氧基苯胺与相应的反应溶剂配制得到，浓度为0.3～1.0mol/L；
以有效成分计，中间体B与对甲氧基苯胺的摩尔比为0.5～2：1，作为优选，中间体B与对甲氧基苯胺的摩尔比为0.5～1:1；
步骤(3)中，反应溶剂为甲苯、甲醇、乙腈、苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或其任意比例混合物，作为优选，该步反应溶剂为甲苯；
优选地，步骤(3)中，反应温度为80～110℃，反应时间为2～5h，该条件下，产率最高。
步骤(4)中，通过重结晶或柱层析对中间体C拆分手性中心，分离出R型的中间体D；其中，柱层析采用
IA、
IB或
IC手性硅胶柱；作为优选，柱层析采用
IC手性硅胶柱，
IC型的手性硅胶柱在μ硅胶表面共价键合有纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)，与中间体C的作用更为明显，能够有效地与手性中间体C的羟基，氨基作用，柱效远高于其他手性硅胶柱。
步骤(5)中，将中间体D、碱、反应溶剂在30～100℃下进行水解反应，反应1～3h后酸化，过滤，干燥，得到中间体E；
其中，中间体D与碱的摩尔比为0.5～2:1；
所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或乙醇钠，所用碱的碱性强度会显著影响反应的进行，对原料的水解度影响巨大，只有选择合适的碱，水解反应才能顺利进行；作为优选，所述的碱为碳酸钠，碳酸钠的碱性适中，有利于中间体D的水解反应；
步骤(5)中，反应溶剂为DMF、DMAC和吡啶中的一种或其任意比例混合物；
优选地，步骤(5)中，反应温度为70～100℃，反应时间为1～3h。
步骤(6)中，所述的碱性试剂为三苯基磷与2,2’-二硫二吡啶的混合物或三乙胺，作为优选，所述的碱性试剂为三乙胺；
步骤(6)中，将中间体E和碱性试剂混合，加入反应溶剂，在30～120℃下反应10～24h，经后处理得到中间体F，其中，反应溶剂为甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或其任意比例混合物。作为优选，反应溶剂为乙腈。
步骤(7)中，所述的缚酸剂为三乙胺、咪唑或4-N,N-二甲氨基吡啶，在反应溶剂中进行反应，反应温度为30～100℃，反应时间为8～15h，其中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷和氯仿的一种或其任意比例混合物。
步骤(8)中，所述的氧化剂为臭氧或硝酸铈铵，在反应溶剂中进行反应，其中，反应溶剂为甲醇、乙腈和丙酮的一种或其任意比例混合物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一条新的4-AA合成路线，该路线原料便宜易得，能够大量购买。
(2)本发明步骤简单，各步骤的收率高，反应简单。
(3)利用手性柱拆分手性中心，避免了贵金属手性还原催化剂的使用，本发明具有成本低，收率高，反应条件易得的优势。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明要求的保护范围并不仅限于实施例所表述的范围。
实施例1
一种碳青霉烯类抗生素药物中间体(3R,4R)-3-(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(简称：4-AA)的新合成方法，该方法有下列步骤组成：
(1)中间体A的合成
在反应釜中加入5.9kg(R)-3-羟基丁酸甲酯，7.1L DMF-DMA和10L甲基四氢呋喃(MTHF)，搅拌，于90℃下回流反应3h，完成后，将反应釜冷却到室温。加入10L蒸馏水洗涤3次。分液，将上层有机层于70℃下减压回收MTHF，回收得到的MTHF可循环利用，所得的泡沫状物为中间体A无需处理，直接用于下一步。该步反应收率为95％。
用1H-NMR，13C-NMR，FT-IR检测，数据如下：1H-NMR:1.18(m,3H,CH3),3.25(m,6H,N(CH3)2),3.31(q,J＝2.4,1H,CH),3.71(s,3H,CH3),4.90(m,lH,OC-CH＝),5.14(m,1H,OH),7.62(m,1H,C＝CH-N).13C-NMR:171.54,153.81,155.25,140.90,114.21,62.65,61.94,52.08,44.25,21.83.IR(KBr):v 3415,2974,2849,2621,1741,1703,1652,1366,1332,1301,1244,1186,1129,1081,1023,981,921,829,805cm-1。
(2)中间体B的合成
在反应釜中取3kg中间体A，0.15kg的Pd/C，加入5L的乙醇做溶剂。充入3MPa的氢气，在80℃下反应6h，完成后，将反应釜冷却到室温。排除气体后过滤除去催化剂Pd/C，滤液减压蒸馏除去乙醇溶剂。干燥所得的固体用丙酮洗涤三次，得到的白色固体2.78kg为需要的中间体B，该步骤的产率为92.8％。
所得的中间体B用1H-NMR，13C-NMR，FT-IR检测得到数据如下：1H-NMR:1.07(m,3H,CH3),3.01(q,J＝2.4,1H,CH),3.25(m,6H,N(CH3)2),3.79(s,3H,CH3),3.90(m,lH，OC-CH),5.14(m,1H，OH),5.62(m,2H,CH2-N).13C-NMR:170.42,161.84,153.25,139.03,130.90,114.21,65.65,53.26,55.81,21.83.IR(KBr):v 3418,2975,2853,2625,1744,1709,1363,1338,1301,1247,1188,1132,1079,1021,833,808cm-1。
(3)中间体C的合成
在反应釜中加入2.81kg中间体B，加入5L溶剂甲苯，室温下滴加2L的浓度为0.5mol/L的对甲氧基苯胺甲苯溶液，1h滴加完毕，搅拌升温至60℃保温反应4h，用TLC监测反应。反应结束后冷却至0℃，抽滤，滤饼用冷甲醇淋洗，烘干得白色晶体，收率88.6％。
所得的中间体C用1H-NMR，13C-NMR，FT-IR检测得到数据如下：1H-NMR:1.29(m,3H,CH3),3.29(q,J＝2.4,1H，CH),3.74(s,3H，CH3),3.97(s,3H，CH3),3.88(s,2H,CH2-N),4.52(m,lH,OC-CH),4.19(m,1H,OH),6.95(m,2H,CH),7.04(s,lH,NH),7.15(m,2H,CH).13C-NMR:171.52,73.41,65.65,57.82,52.26,45.81,21.83.IR(KBr):v 3410,2966,2848,2625,2523,1741,1709,1589,1511,1452,1361,1348,1305,1246,1190,1133,1080,1022,966,923,831,799cm-1。
(4)中间体D的合成
取上述所得2.7kg白色晶体用5L乙醚溶解，依次用2L水、2L饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经浓缩后，用
IC手性硅胶柱(其型号为
IC半制备柱：内径(20mm)*长度(250mm)*填料粒径(5mm))进行柱层析分离，得到中间体D化合物(1.75kg，收率64.8％；光学纯度：99.1％)。
(5)中间体E的合成
在反应釜中加入1.75kg中间体D，6kg Na2CO3和5L DMF，搅拌升温至80℃，保温反应2h。热过滤，滤液冷至5℃，加入盐酸酸化至pH＝5,得到白色固体，过滤，滤饼干燥得白色固体1.57kg，为中间体E。收率95.4％。
所得的中间体D用1H-NMR,13C-NMR，FT-IR检测得到数据如下：1H-NMR:1.17(m,3H,CH3),3.31(q,J＝2.4,1H,CH),3.61(s,3H,CH3),3.85(s,2H，CH2-N),4.14(m,1H，OH),4.50(m,1H,OC-CH),5.14(m,1H，OH),6.91(m,2H，CH),7.07(m,2H，CH).13C-NMR:175.54,153.25,130.90,115.16,114.21,75.65,62.94,55.25,55.08,21.83.(KBr):v 3425,2936,2858,2615,1743,1712,1589,1514,1448,1365,1342,1300,1246,1200,1138,1079,1024,968,927,835,802cm-1。
(6)中间体F的合成
在反应釜中加入1kg中间体E，并加入等摩尔量的三乙胺，并加入20L的乙腈，溶解混合物，将混合物加热到80℃下，搅拌下反应15h，结果用TLC监测。反应完成后，冷却至室温。在60℃下减压蒸馏回收溶剂，将残留的油状物以通过重结晶的方式纯化获得中间体E，产物的产率为92％，用HPLC检测，纯度为97％。
用1H-NMR，13C-NMR，FT-IR检测，数据如下：1H-NMR:1.21(m,3H,CH3),3.35(q,J＝2.4,1H,CH),3.71(s,3H,CH3),4.05(s,2H,CH2-N),4.14(m,1H,OH),4.50(m,1H,OC-CH),6.91(m,2H,CH),7.15(m,2H,CH).13C-NMR:173.54,163.87,135.90,118.16,114.21,69.05,61.54,54.25,52.28,21.53.(KBr):v 3405,2956,2846,2610,1733,1711,1592,1514,1445,1363,1337,1300,1256,1193,1128,1075,1014,958,925,867,833,795cm-1。
(7)中间体G的合成
在反应釜中依次加入3L DMF，0.5kg中间体F，搅拌均匀，降温至-8℃的温度下。再次缓慢滴加0.25kg咪唑和0.25kg叔丁基二甲基氯硅烷，45min滴加完毕，保温反应45min，升温至80℃，并在该温度下反应10h。在此期间用TLC监测化合物的反应程度。反应完毕后，在搅拌下加入3L水，用500mL氯仿萃取三次，合并有机相。有机相经1L饱和食盐水洗涤三次，减压干燥24h，得粗产品。用甲醇-水溶液重结晶得灰色固体G，产率为91％。
用1H-NMR，13C-NMR，FT-IR检测，数据如下：1H-NMR 0.06(s,3H,CH3),0.07(s,3H,CH3),0.76(s,9H,C(CH3)3),1.27(d,J＝6.0Hz,3H,CH3),3.40(s,1H,CH),3.77(s,3H,CH3),3.11(t,J＝2.4,lH，CH)，3.76(s,2H,CH2-N),6.83(d,J＝9.2,2H,CH),7.25(d,J＝9.2,2H,CH).13C-NMR:175.13,164.20,156.17,130.47,117.87,114.20,64.16,62.82,55.43,51.99,25.58,22.39,17.78,-4.20,-5.02.(KBr):v 2954,2936,2855,1751,1586,1502,1434,1384,1365,1337,1289,1256,1209,1155,1138,1071,1024,968,925,823cm-1。
(8)中间体H的合成
在反应釜中加入4L甲醇、1.5kg中间体G，通入臭氧(臭氧质量浓度25～26mg/L)，开始加入1.35kg硫代硫酸钠、8kg水，控制温度在5℃以下，再加0.45kg硫脲(1h加完)。反应完成后，将料抽到浓缩釜内开始减压蒸馏回收甲醇，蒸馏完成后，加10kg水，冷却、结晶，烘干得0.95kg中间体H，收率93.1％。
用1H-NMR，13C-NMR，FT-IR检测，数据如下：1H-NMR:0.07-0.06(d,J＝6.0,6H,Si(CH3)2),0.86(s,9H,C(CH3)3),1.19(d,J＝6.4,3H,CH3),2.04(s,3H,CH3),3.11(t,J＝2.4,lH,CH),3.53(s,2H,CH2-N),7.04(s,lH,NH).13C-NMR:170.7,166.4,74.9,64.8,63.7,25.6,20.8,20.5,17.8,-4.4,-5.1.IR(KBr):v 3203,2955,2929,2856,1782,1745,1387,1365,1339,1290,1251,1214,1143,1107,1074,1029,978,900,822,790cm-1。
(9)4-AA的合成
将上一步0.78kg所得到的中间体H溶解于2L二氯甲烷、1L乙酸和1L乙腈组成的混合溶剂中，加入42g的RuCl3作为催化剂。将温度控制在0℃，搅拌下不断滴加2.5L浓度为1mol/L的过氧乙酸的乙酸溶液，用TLC监测反应进程，反应完毕后，在30℃下减压蒸馏浓缩产物，反应结束后加入饱和食盐水洗涤3次，减压蒸馏浓缩，重结晶得到白色晶体，过硅胶柱得0.87kg 4-AA，产率为93.3％，HPLC纯度99.34％，熔点105-106℃。
用1H-NMR，13C-NMR，FT-IR检测，数据如下：1H-NMR:0.07-0.06(d,J＝6.0,6H,Si(CH3)2),0.86(s,9H,C(CH3)3),1.19(d,J＝6.4,3H,CH3),2.04(s,3H,CH3),3.11(t,J＝2.4,lH,CH),4.23-4.21(m,lH，OCH-),5.83(s,lH,OCH-N),7.04(s,lH，NH).13C-NMR:171.6,166.4,74.9,64.8,63.7,25.6,20.8,20.5,17.8,-4.4,-5.1.IR(KBr):v 3205,2963,2934,2893,2852,1772,1755,1463,1379,1359,1340,1250,1231,1165,1107,1074,1036,978,944,889,868cm-1。
实施例2
一种碳青霉烯类抗生素药物中间体(3R,4R)-3-(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(简称：4-AA)的新合成方法，该方法有下列步骤组成：
(1)中间体A的合成
在反应釜中加入5.9kg(R)-3-羟基丁酸甲酯，8L DMF-DMA和8kg甲苯，搅拌，于110℃下回流反应3h，完成后，将反应釜冷却到室温。将所得的混合物于70℃下减压浓缩回收甲苯，将所得的浓缩液以甲醇/石油醚(20:80)为流动相进行硅胶柱层析提纯，得中间体A，该步反应收率为85％。
(2)中间体B的合成
在反应釜中取3kg中间体A，0.15kg的Pd/C，加入5L的乙醇做溶剂。充入3MPa的氢气，在70℃下反应8h，完成后，将反应釜冷却到室温。排除气体后过滤除去催化剂Pd/C，所得滤液减压蒸除溶剂。干燥所得的固体用丙酮洗涤三次，得到的白色固体，为需要的中间体B，该步骤的产率为83％。
(3)中间体C的合成
在反应釜中加入2.81kg中间体B，加入7.5L溶剂乙腈，室温下滴加2L的浓度为0.5mol/L的对甲氧基苯胺乙腈溶液，1h滴加完毕，搅拌升温至60℃保温反应6h，用TLC监测反应。反应结束后，升温到80℃回收乙腈，粗品冷却至0℃，抽滤，滤饼用冷甲醇淋洗，烘干得白色晶体，收率80.1％。
(4)中间体D的合成
取上述所得2.7kg白色晶体用5L乙醚溶解，依次用2L水、2L饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经浓缩后，用
IC手性硅胶柱层析分离，得到中间体D化合物(1.75kg，64.8％；光学纯度：99.1％)。
(5)中间体E的合成
在反应釜中加入1.75kg中间体D，5kg Na2CO3和5L二甲基乙酰胺(DMAC)，搅拌升温至100℃，保温反应1h。热过滤，滤液冷至5℃，加入盐酸酸化至pH＝5,得到白色固体，过滤，滤饼干燥得白色固体，为中间体E，收率90.7％。
(6)中间体F的合成
在反应釜中加入1kg中间体E，并加入等质量的三苯基磷和0.25kg的二硫吡啶，并加入5L的乙腈，溶解混合物，将混合物加热到80℃的温度下，搅拌下反应15小时，结果用TLC监测。反应完成后，冷却至室温。溶剂在65℃下减压蒸馏回收溶剂，将残留的油状物通过重结晶的方式纯化获得中间体F，产物的产率为89％，用HPLC检测，纯度为97％。
(7)中间体G的合成
在反应釜中依次加入3L DMF，0.5kg中间体F，搅拌均匀，加入0.50kg三乙胺、0.25kg叔丁基二甲基氯硅烷，温度升至30～35℃，保温12～16h。在此期间用TLC监测化合物的反应程度。反应完毕后，在搅拌下加入3L水，冷却至5℃用500mL氯仿萃取三次，合并有机相。有机相经1L饱和食盐水洗涤三次，减压干燥24h，得粗产品。用甲醇-水溶液重结晶得灰色固体G，产率为85％。
(8)中间体H的合成
在反应釜中加入4L甲醇、1.50kg中间体G，通入臭氧(臭氧质量浓度25～26mg/L)，开始加入1.35kg硫代硫酸钠、8kg水，控制温度在5℃以下，再加0.45kg硫脲(1h加完)。反应完成后，将料抽到浓缩釜内开始减压蒸馏回收甲醇，蒸馏完成后，加10kg水，冷却、结晶，烘干得0.95kg中间体G，收率93.1％。
(9)4-AA的合成
将上一步0.78kg所得到的中间体H溶解于2L二氯甲烷、1L乙酸和1L乙腈组成的混合溶剂中，加入42g的RuCl3作为催化剂。将温度控制在0℃，搅拌下不断滴加2.5L浓度为1mol/L的过氧乙酸的乙酸溶液，用TLC监测反应进程，反应完毕后，在30℃下减压蒸馏浓缩产物，反应结束后加入饱和食盐水洗涤3次，减压蒸馏浓缩，重结晶得到白色晶体，过硅胶柱得0.87kg 4-AA，产率为93.3％。
实施例3
一种碳青霉烯类抗生素药物中间体(3R,4R)-3-(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(简称：4-AA)的新合成方法，该方法有下列步骤组成：
(1)中间体A的合成
在反应釜中加入5.9kg(R)-3-羟基丁酸甲酯，8L DMF-DMA和15L二氯甲烷，搅拌，于90℃下回流反应4h，完成后，将反应釜冷却到室温。加入10L蒸馏水洗涤3次。分液，将有机层于60℃下减压回收二氯甲烷，回收得到的二氯甲烷可循环利用，所得的泡沫状物为中间体A无需处理，直接用于下一步。该步反应收率为76％。
(2)中间体B的合成
在反应釜中取3kg中间体A，0.45kg的Raney Ni，加入5L的乙醇做溶剂。充入3MPa的氢气，在60℃下反应8h，完成后，将反应釜冷却到室温。排除气体后过滤除去催化剂，所得滤液减压蒸除溶剂。干燥所得的固体用丙酮洗涤三次，得到的白色固体为中间体B，该步骤的产率为75％。
(3)中间体C的合成
在反应釜中加入2.81kg中间体B，加入7.5L溶剂甲醇，室温下滴加2L的浓度为0.5mol/L的对甲氧基苯胺甲醇溶液，1h滴加完毕，搅拌升温至60℃保温反应6h，用TLC监测反应。反应结束后升温到80℃回收甲醇。浓缩后产品冷却至0℃，抽滤，滤饼用冷甲醇淋洗，烘干得白色晶体，收率78.3％。
(4)中间体D的合成
取上述所得2.7kg白色晶体用5L乙醚溶解，依次用2L水、2L饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经浓缩后，用
IC手性硅胶柱层析分离，得到中间体D化合物(1.75kg，64.8％；光学纯度：99.1％)。
(5)中间体E的合成
在反应釜中加入1.75kg中间体D，6kg Na2CO3和7.5L吡啶，搅拌升温至80℃，保温反应2h。热过滤，滤液冷至5℃，加入盐酸酸化至pH＝5,得到白色固体，过滤，滤饼干燥得白色固体，为中间体E。收率89.4％。
(6)中间体F的合成
在反应釜中加入1kg中间体E，并加入等摩尔量的三乙胺，并加入20L的MTHF，溶解混合物，将混合物加热到80℃下，搅拌下反应15h，结果用TLC监测。反应完成后，冷却至室温。在70℃下减压蒸馏回收溶剂，将残留的油状物以通过重结晶的方式纯化获得中间体F，产物的产率为83％，用HPLC检测，纯度为97％。
(7)中间体G的合成
在反应釜中依次加入3L DMF，0.5kg中间体F，搅拌均匀，加入0.50kg三乙胺、0.25kg叔丁基二甲基氯硅烷，温度升至30～35℃，保温12～16h。在此期间用TLC监测化合物的反应程度。反应完毕后，在搅拌下加入3L水，冷却至5℃用500mL氯仿萃取三次，合并有机相。有机相经1L饱和食盐水洗涤三次，减压干燥24h，得粗产品。用甲醇-水溶液重结晶得灰色固体G，产率为85％。
(8)中间体H的合成
在反应釜中加入7.50L甲醇、0.50kg中间体G，在5℃以下缓慢加入1.25kg硝酸铈铵，加完后将混合物加热到80℃，反应8小时，并用TLC监测反应。反应完成后，将料抽到浓缩釜内开始减压蒸馏回收甲醇，蒸馏完成后，加10kg水，冷却、结晶，烘干得0.288kg中间体G，收率84.2％。
(9)4-AA的合成：
将上一步0.78kg所得到的中间体H溶解于由2L二氯甲烷、1L乙酸和1L乙腈组成的混合溶剂中，加入42g的RuCl3作为催化剂。将温度控制在0℃，搅拌下不断滴加2.5L浓度为1mol/L的过氧乙酸的乙酸溶液，用TLC监测反应进程，反应完毕后，在30℃下减压蒸馏浓缩产物，反应结束后加入饱和食盐水洗涤3次，减压蒸馏浓缩，重结晶得到白色晶体，过硅胶柱得0.87kg 4-AA，产率为93.3％。
对比例1
与实施例1的区别仅在于步骤(1)中，所用溶剂为乙腈，于80℃下回流反应3h，完成后，将反应釜冷却到室温。加入4L蒸馏水，用2L的环己烷洗涤萃取3次。分液，将上层有机层于50℃下减压回收环己烷，剩余得的固体泡沫状物为中间体A无需处理，直接用于下一步。该步反应收率为50％。
对比例2
与实施例1的区别仅在于步骤(4)中，所用手性硅胶柱为
IA，结果分离效果不佳，光学活性低。
对比例3
与实施例1的区别仅在于步骤(4)中，所用手性硅胶柱为
IB，结果分离效果不佳，光学活性低。
对比例4
与实施例1的区别仅在于步骤(5)中，所用的碱为乙醇钠，其余条件相同，则该步反应收率为77.3％。
对比例5
与实施例1的区别仅在于步骤(5)中，所用的碱为氢氧化钠，其余条件相同，则该步反应收率为85.4％。
Claims (5)
1.一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以(R)-3-羟基丁酸酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式(Ⅰ)所示的中间体A；
(2)在催化剂作用下，中间体A和氢气发生氢化加氢反应，得到式(Ⅱ)所示的中间体B；
(3)中间体B与对甲氧基苯胺反应，得到式(Ⅲ)所示的中间体C；
(4)中间体C通过拆分手性中心，得到式(Ⅳ)所示的中间体D；
(5)中间体D碱性条件下水解得到式(Ⅴ)所示的中间体E；
(6)在碱性试剂下，中间体E发生关环反应，得到式(Ⅵ)所示的中间体F；
(7)在缚酸剂作用下，中间体F与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到式(Ⅶ)所示的中间体G；
(8)中间体G在氧化剂作用下脱去氮上的保护基，得到式(Ⅷ)所示的中间体H；
(9)在三氯化钌的催化下，中间体H与过氧乙酸反应，得到式(Ⅸ)所示的(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮；
其中，R为甲基或乙基；
步骤(1)中，反应溶剂为甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷和乙腈中的一种或其任意比例混合物；
步骤(2)中，反应温度为30～100℃，反应时间为4～12h；
步骤(4)中，通过重结晶或柱层析对中间体C拆分手性中心，分离出R型的中间体D；其中，柱层析采用
IA、
IB或
IC手性硅胶柱；
步骤(5)中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或乙醇钠。
2.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，将催化剂、中间体A和反应溶剂混合，每mol中间体A充入1～6MPa氢气，在30～100℃下发生氢化加氢反应，反应时间为4～12h，得到中间体B。
3.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为50～80℃，反应时间为5～10h。
4.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，柱层析采用
IC手性硅胶柱。
5.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，将中间体D、碱、反应溶剂在30～100℃下进行水解反应，反应1～3h后酸化，过滤，干燥，得到中间体E。
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