CN109678855A - 一种阿维巴坦中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿维巴坦中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿维巴坦中间体的制备方法，具体为一种({[(2S,5R)‑2‑氨基甲酰基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑6‑基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(Ⅱ)的制备方法。本发明以5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐(Ⅲ)为原料，和式Ⅳ胺化物经酰胺化制备式Ⅴ化合物，所得化合物Ⅴ经羰基化试剂环脲化得到式Ⅵ化合物，经催化氢解脱苄基或取代苄基、三氧化硫络合物硫酸酯化、四丁基铵盐化制备得到最终产物(Ⅱ)。本发明的方法反应条件易于操作，可操作性强，工艺简洁，成本低，副产物少，反应原子经济性高，所得产物(Ⅱ)纯度高，收率高。

Description

一种阿维巴坦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿维巴坦中间体的制备方法，具体涉及一种({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类抑制剂，阿维巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦(I)的CAS号为1192491-61-4，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸钠，结构式如下式I：
文献CN103649051A、CN105294690A、CN106866668A、WO2012086241、US8148540、US9284273、US9567335使用5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(Ⅲ)为原料，分别经先酰胺化后环脲化路线或先环脲化后酰胺化路线制备(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，然后经过钯炭催化氢解脱苄基，三氧化硫络合物硫酸酯化，铵盐化，离子交换制备阿维巴坦(I)，见反应路线1。
1、先酰胺化后环脲化方法利用5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(Ⅲ)和氨气甲醇溶液或氨水醇溶液酰胺化，得到(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酰胺，氯甲酸-9-芴基甲基酯(FMOC-Cl)或二碳酸二叔丁酯保护哌啶环的氨基，羰基二咪唑和苄氧胺羰基化反应，二乙胺脱去哌啶环的保护剂，环脲化得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，总收率61.2-89.1％。
该方法酰胺化后存在酰胺基团，进行环脲化反应要求高，不能使用价廉易得的三光气或双光气，因为在三光气或双光气作用下，酰胺基团易于脱水生成氰基，副产物含量高，且难以纯化，见反应路线2。
即使是使用选择性高的羰基二咪唑作为环脲化试剂，也需要使用氯甲酸-9-芴基甲基酯或二碳酸二叔丁酯将哌啶环的氨基保护，否则，羰基二咪唑和两个氨基(哌啶环氨基和苄氧胺氨基)反应活性相似，生成在两个氮原子上引入咪唑羰基的衍生物，两种衍生物的摩尔比约为1:1，而哌啶环的咪唑羰基优先和其邻位的甲酰胺基团反应，不能得到目标产物，产品收率低于50％，见反应路线3。
而所用氯甲酸-9-芴基甲基酯或二碳酸二叔丁酯保护试剂价格高，并且氯甲酸-9-芴基甲基酯和羰基二咪唑仅提供一个羰基，反应原子经济性差，操作过程繁琐。
2、先环脲化后酰胺化方法是将5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(Ⅲ)经环脲化试剂(三光气-有机碱、羰基二咪唑或其它羰基化试剂)环脲化，氢氧化锂水溶液等碱性条件下制剂水解得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸，利用三甲基乙酰基氯或其它试剂活化羧基成酸酐，氨水酰胺化得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，总收率34.5-65.5％。环脲化之后所得(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苄酯活性低，不能直接使用氨气甲醇溶液酰胺化，需要水解酯基为羧基，再活化羧基为酸酐，此后才能有效酰胺化，操作步骤多。
故以上方法均不利于阿维巴坦中间体，即({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(Ⅱ)的简便工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种阿维巴坦中间体，即({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(II)的简便制备方法，该方法反应条件易于操作，可操作性强，工艺简洁，成本低，副产物少，反应原子经济性高，所得产物(II)纯度高，收率高。利用所得产物(II)经离子交换可制备阿维巴坦(Ⅰ)。
术语说明：
式II化合物：阿维巴坦中间体，即({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐，结构式中-Bu4指四丁基；
式III化合物：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐；其中，-Bn是指苄基；
式Ⅴ化合物：N,N-二(取代)苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺；其中，-Bn是指苄基；
式Ⅵ化合物：N,N-二(取代)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；其中，-Bn是指苄基。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明的技术方案如下：
一种阿维巴坦中间体的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中和碱A的存在下，式Ⅲ化合物和式Ⅳ胺化物发生酰胺化反应，得式Ⅴ化合物；
其中，式III化合物中：R为C1-6的脂肪基或烷基取代苯基；优选的，所述R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、己基、苄基、邻甲基苄基或对甲基苄基中的一种；
式Ⅳ化合物中：R'为氢、邻位甲氧基、邻位甲基、对位甲氧基或对位甲基中的一种；
式Ⅴ化合物中的R'与式Ⅳ化合物中的R'相同；
(2)于溶剂B中和碱B的存在下，式Ⅴ化合物经羰基化试剂环脲化得式Ⅵ化合物；
其中，式Ⅵ化合物中的R'与式Ⅳ化合物中的R'相同；
(3)于溶剂C中和碱C的存在下，式Ⅵ化合物经催化氢解脱苄基或取代苄基、三氧化硫络合物硫酸酯化，得产物；然后经四丁基铵盐化制备得式II化合物；
根据本发明优选的，步骤(1)所述溶剂A为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷或甲苯中的一种或两种以上的混合物。
根据本发明优选的，步骤(1)所述溶剂A与式Ⅲ化合物的质量比为4-20:1。
根据本发明优选的，步骤(1)所述碱A为无机碱或有机碱；优选的，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种的混合，所述有机碱为二苄胺。
根据本发明优选的，步骤(1)所述碱A和式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0-5.0:1。
根据本发明优选的，步骤(1)所述式Ⅳ胺化物为二苄胺、二(邻甲氧基)苄胺、二(对甲氧基)苄胺、二(邻甲基)苄胺或二(对甲基)苄胺中的一种。
根据本发明优选的，步骤(1)所述式Ⅳ胺化物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1-4:1。
根据本发明优选的，步骤(1)所述酰胺化反应温度为0-100℃；优选的，所述酰胺化反应温度为30-80℃。反应时间为1-8小时。
根据本发明优选的，步骤(2)所述溶剂B为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、正丁醇、叔丁醇或甲苯中的一种或两种的混合。
根据本发明优选的，步骤(2)所述溶剂B与式Ⅴ化合物的质量比为4-27:1。
根据本发明优选的，步骤(2)所述碱B为有机碱；优选的，所述有机碱为三乙胺或三正丁胺。
根据本发明优选的，步骤(2)所述碱B与式Ⅴ化合物的摩尔比为2-6:1。
根据本发明优选的，步骤(2)所述羰基化试剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为0.3-3:1。
根据本发明优选的，步骤(2)所述羰基化试剂为三光气、双光气、羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯中的一种。
优选的，所述三光气和式Ⅴ化合物的摩尔比为0.3-1.5:1；所述双光气和式Ⅴ化合物的摩尔比为0.5-2.0:1；所述羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯和式Ⅴ化合物的摩尔比为1.0-3.0:1。
根据本发明优选的，步骤(2)所述环脲化反应温度为-20-100℃；优选的，所述环脲化反应温度为10-40℃。反应时间为4-10小时。
根据本发明优选的，步骤(3)所述溶剂C为异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或水中的一种或两种以上的混合物。
根据本发明优选的，步骤(3)所述溶剂C与式Ⅵ化合物的质量比为4-20:1。
根据本发明优选的，步骤(3)所述碱C为有机碱；优选的，所述有机碱为三乙胺。
根据本发明优选的，步骤(3)所述碱C与式Ⅵ化合物的摩尔比为0.1-0.3:1。
根据本发明优选的，步骤(3)所述催化氢解的催化剂为钯质量含量为5％的钯碳或钯质量含量为10％的钯碳；所述钯碳中含水量为5-55wt％。
根据本发明优选的，步骤(3)所述催化氢解的催化剂的质量是式Ⅵ化合物质量的1.0-20.0％；所述催化氢解所使用的氢气压力为0.05-0.30Mpa。
根据本发明优选的，步骤(3)所述三氧化硫络合物为三氧化硫三甲胺、三氧化硫吡啶或三氧化硫三乙胺中的一种。
根据本发明优选的，步骤(3)所述三氧化硫络合物和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1。
根据本发明优选的，步骤(3)所述四丁基铵盐化所用四丁基铵源为四丁基氢氧化铵或四丁基醋酸铵。
根据本发明优选的，步骤(3)所述四丁基铵盐化所用四丁基铵源和式Ⅵ化合物的摩尔比为0.8-1.2:1。
根据本发明优选的，步骤(3)所述催化氢解、硫酸酯化的反应温度均为-10-60℃；优选的，所述催化氢解、硫酸酯化的反应温度均为10-40℃。所述催化氢解、硫酸酯化为“一锅法”反应。
根据本发明优选的，步骤(3)所述催化氢解、硫酸酯化的反应时间均为1-6小时。
根据本发明优选的，步骤(3)所述四丁基铵盐化反应温度为0-50℃；优选的，所述四丁基铵盐化反应温度为10-30℃。
根据本发明优选的，步骤(3)所述四丁基铵盐化反应时间为1-15小时；优选的，所述四丁基铵盐化反应时间为2-4h。
本发明以5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(Ⅲ)为原料，和式Ⅳ胺化物经酰胺化制备N,N-二(取代)苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ)，所得化合物Ⅴ经羰基化试剂环脲化得到N,N-二(取代)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ)，经催化氢解脱苄基或取代苄基、三氧化硫络合物硫酸酯化、四丁基铵盐化制备({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(II)(反应路线4)，利用所得II经离子交换可制备阿维巴坦(I)。
有益效果：
1、本发明所得N,N-二(取代)苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ)的稳定性高，从设计反应角度避免了其2-位甲酰胺的副反应，不需要保护哌啶环，可直接使用价廉易得的羰基化试剂进行环脲化，反应条件易于操作，可操作性强，工艺简洁，反应原子经济性高，成本低。
2、同时，出乎意料的是，N,N-二(取代)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ)氢解反应活性合适，减少了体系中氢解产物(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的累积，氢解产物一旦生成，能及时进行硫酸酯化；并且所得产物(II)的纯度、收率高。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外。
所用原料5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(Ⅲ)可市购获得，济南勤思药业公司有售，白色粉末固体，光学纯度99.6％。
利用液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和e.e％值。
实施例1：N,N-二苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入250克四氢呋喃，28.0克碳酸钾，43.0克(0.1摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯草酸盐(Ⅲ)，30克(0.15摩尔)二苄胺，40-45℃搅拌反应5小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，每次30克。合并有机相，蒸馏回收四氢呋喃，向剩余物加入40克甲基叔丁醚，打浆洗涤，过滤得到41.1克N,N-二苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺，液相纯度99.92％,收率为95.8％。
产品核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.12(1H，q)，1.29(1H，q)，1.86(2H，d)，2.29(1H，t)，2.76(1H，m)，2.95(1H，d)，3.18(1H，d)，4.62(4H，s)，4.83(2H，s)，6.50(1H，d)，7.28-7.47(15H，m)。
实施例2：N,N-二苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入300克1,2-二氯乙烷，43.0克(0.1摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸苄酯草酸盐(Ⅲ)，60克(0.30摩尔)二苄胺，50-55℃搅拌反应4小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤两次，每次30克。合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物加入50克甲基叔丁醚，打浆洗涤，过滤得到40.5克N,N-二苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺，液相纯度99.86％,收率为94.4％。
实施例3：N,N-二(对甲氧基苄基)-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入250克四氢呋喃，28.0克碳酸钾，37.0克(0.1摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯草酸盐(Ⅲ)，40克(0.16摩尔)二(对甲氧基)苄胺，50-55℃搅拌反应4小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，每次30克。合并有机相，蒸馏回收四氢呋喃，向剩余物加入40克甲基叔丁醚，打浆洗涤，过滤得到45.7克N,N-二(对甲氧基苄基)-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺，液相纯度99.93％,收率为93.5％。
产品核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15(1H，q)，1.34(1H，q)，1.88(2H，d)，2.30(1H，t)，2.90(1H，m)，3.01(1H，d)，3.21(1H，d)，3.80(6H，s)，4.46(4H，s)，4.76(2H，s)，6.48(1H，d)，6.90(4H，d)，7.25(4H，d)，7.55(5H，m)。
实施例4：N,N-二(对甲基苄基)-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ3)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入250克2-甲基四氢呋喃，30.0克碳酸钾，39.5克(0.1摩尔)5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸叔丁酯草酸盐(Ⅲ)，40克(0.18摩尔)二(对甲基)苄胺，60-65℃搅拌反应4小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃洗涤两次，每次30克。合并有机相，蒸馏回收2-甲基四氢呋喃，向剩余物加入40克甲基叔丁醚，打浆洗涤，过滤得到43.6克N,N-二(对甲基苄基)-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺，液相纯度99.89％,收率为95.5％。
产品核磁数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.13(1H，q)，1.31(1H，q)，1.85(2H，d)，2.06(6H，s)，2.27(1H，t)，2.85(1H，m)，2.91(1H，d)，3.17(1H，d)，4.60(4H，s)，4.78(2H，s)，6.54(1H，d)，7.08(4H，d)，7.19(4H，d)，7.48(5H，m)。
化合物Ⅴ1、Ⅴ2、Ⅴ3的结构式如下：
实施例5：N,N-二苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ1)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入250克四氢呋喃，43克(0.1摩尔)按实施例1方法制备的N,N-二苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ1)，50克三乙胺，冷却，于-10-0℃，加入30克(0.1摩尔)三光气和100克四氢呋喃的溶液，10-20℃搅拌反应8小时。将反应液体倒至400克冰水混合物中，分层，水层以二氯甲烷萃取三次，每次100克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次50克，所得有机相回收溶剂后，向剩余物加入60克甲基叔丁醚，打浆洗涤，过滤，得到42.1克N,N-二苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，液相纯度99.96％,收率为92.5％。
所得产品核磁数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.65(2H，m)，1.84(1H，br)，2.06(1H，m)，2.90(2H，s)，3.62(1H，s)，3.68(1H，d)，4.58(4H，s)，4.93(2H，dd)，7.28-7.47(15H，m)。
实施例6：N,N-二苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入60克四氢呋喃，4.3克(0.01摩尔)按实施例1方法制备的N,N-二苄基-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ1)，5.0克三正丁胺，冷却，于-10-0℃，加入3.0克(0.015摩尔)双光气和20克四氢呋喃的溶液，10-20℃搅拌反应8小时。将反应液体倒至200克冰水混合物中，分层，水层以二氯甲烷萃取三次，每次50克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，向剩余物加入20克甲基叔丁醚，打浆洗涤，过滤，得到4.15克N,N-二苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，液相纯度99.9％,收率为91.2％。
实施例7：N,N-二(对甲氧基)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入100克二氯甲烷，4.9克(0.01摩尔)实施例3制备的N,N-二(对甲氧基苄基)-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ2)，5.0克三正丁胺，冷却，于-10-0℃，滴加3.0克(0.01摩尔)三光气和20克二氯甲烷的溶液，10-20℃搅拌反应8小时。将反应液体倒至200克冰水混合物中，分层，水层以二氯甲烷萃取三次，每次50克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，向剩余物加入20克甲基叔丁醚，打浆洗涤，过滤，得到4.75克N,N-二(对甲氧基)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，液相纯度99.92％,收率为92.2％。
所得产品核磁数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.60(2H，m)，1.81(1H，br)，2.02(1H，m)，2.88(2H，s)，3.59(1H，s)，3.62(1H，d)，3.78(6H，s)，4.55(4H，s)，4.85(2H，dd)，6.82(4H，d)，7.16(4H，d)，7.47(5H，m)。
实施例8：N,N-二(对甲基)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ3)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入100克二氯甲烷，4.6克(0.01摩尔)实施例4制备的N,N-二(对甲基苄基)-5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酰胺(Ⅴ3)，4.0克三乙胺，冷却，于0-10℃，滴加3.0克(0.01摩尔)三光气和20克二氯甲烷的溶液，20-30℃搅拌反应6小时。将反应液体倒至200克冰水混合物中，分层，水层以二氯甲烷萃取三次，每次50克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，向剩余物加入20克甲基叔丁醚，打浆洗涤，过滤，得到4.47克N,N-二(对甲基)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，液相纯度99.96％,收率为92.5％。
所得产品核磁数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.63(2H，m)，1.85(1H，br)，2.05(1H，m)，2.10(6H，s)，2.91(2H，s)，3.62(1H，s)，3.68(1H，d)，3.83(6H，s)，4.61(4H，s)，4.88(2H，dd)，6.84(4H，d)，7.19(4H，d)，7.51(5H，m)。
化合物Ⅵ1、Ⅵ2、Ⅵ3的结构式如下：
实施例9：({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(Ⅱ)的制备
向不锈钢反应釜中，加入14g异丙醇，17g水，4.9g(0.01摩尔)按实施例5方法制备得到的N,N-二苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ1)，1.56g(0.0112摩尔)三氧化硫三甲胺，0.2g(0.002摩尔)三乙胺，0.11g钯质量含量为10％的钯碳(水含量为55wt％)。合釜后，氮气保护。间断性的通入氢气，使氢气压力保持于0.07-0.13MPa,室温保温1小时，直至原料Ⅵ1反应完全(此时压力会升高)。以氮气置换后，室温继续保温1.5小时。加入0.16g(0.0026摩尔)醋酸中和后，过滤滤除钯碳，并以8.6g水洗涤滤饼。以26ml醋酸正丁酯洗涤滤液，分层取水相。
事先将3.68g(0.0122摩尔)四丁基醋酸铵、0.06g(0.001摩尔)醋酸溶于6.5g水中制成四丁基醋酸铵溶液。将上述四丁基醋酸铵溶液的70wt％加入上述经洗涤分层的水相中，室温盐化1-2h。并以26ml二氯甲烷萃取有机相，分层取有机相。向有机相中加入剩余的30wt％的四丁基醋酸铵溶液，室温盐化1-2h。再以9ml二氯甲烷萃取。合并有机相并浓缩至20ml后，加入50ml甲基异丁基酮。浓缩至40ml并冷却至0℃。抽滤，以10ml甲基异丁基酮洗涤滤饼。真空干燥，最终得到4.5g({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(II)，液相纯度99.3％，收率88.7％。
所得产品核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：1.00(12H,t),1.45(8H,m),1.67(9H,m),1.87(1H,m),2.16(1H,m),2.37(1H,dd),2.87(1H,d),3.31(9H,m),3.91(1H,d),4.33(1H,s),5.87(1H,s),6.69(1H,s).
实施例10：({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(Ⅱ)的制备
氢化反应釜中，加入16g异丙醇，20g水，4.9g(0.01摩尔)实施例7制备的N,N-二(对甲氧基)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ2)，1.56g(0.0112摩尔)三氧化硫三甲胺，0.2g(0.002摩尔)三乙胺，0.12g钯质量含量为10％的钯碳(水含量为55wt％)。合釜后，氮气保护。间断性的通入氢气，使氢气压力保持于0.07-0.13MPa,室温保温1小时，直至原料Ⅵ2反应完全(此时压力会升高)。以氮气置换后，室温继续保温1.5小时。加入0.16g(0.0026摩尔)醋酸中和后，过滤滤除钯碳，并以10g水洗涤滤饼。以30ml醋酸正丁酯洗涤滤液，分层取水相。
事先将3.68g(0.0122摩尔)四丁基醋酸铵、0.06g(0.001摩尔)醋酸溶于7.5g水中制成四丁基醋酸铵溶液。将上述四丁基醋酸铵溶液的70wt％加入上述经洗涤分层的水相中，室温盐化1-2h。并以30ml二氯甲烷萃取有机相，分层得有机相。向有机相中加入剩余的30wt％的四丁基醋酸铵溶液，室温盐化1-2h。再以10ml二氯甲烷萃取。合并有机相并浓缩至20ml后，加入50ml甲基异丁基酮。将混合液浓缩至40ml并冷却至0℃。抽滤，以10ml甲基异丁基酮洗涤滤饼。真空干燥，最终得到4.7g({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(II)，液相纯度99.1％，收率92.7％。
实施例11：({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(Ⅱ)的制备
氢化反应釜中，加入15g异丙醇，18g水，4.6g(0.01摩尔)实施例8制备的N,N-二(对甲基)苄基-(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅵ3)，1.56g(0.0112摩尔)三氧化硫三甲胺，0.2g(0.002摩尔)三乙胺，0.11g钯质量含量为10％的钯碳(水含量为55wt％)。合釜后，氮气保护。间断性的通入氢气，使氢气压力保持于0.07-0.13MPa,室温保温1小时，直至原料Ⅵ3反应完全(此时压力会升高)。以氮气置换后，室温继续保温1.5小时。加入0.16g(0.0026摩尔)醋酸中和后，过滤滤除钯碳，并以8.6g水洗涤滤饼。以26ml醋酸正丁酯洗涤滤液，分层取水相。
事先将3.68g(0.0122摩尔)四丁基醋酸铵、0.06g(0.001摩尔)醋酸溶于6.5g水中制成四丁基醋酸铵溶液。将上述四丁基醋酸铵溶液的70wt％加入上述经洗涤分层的水相中，室温盐化1-2h。并以26ml二氯甲烷萃取有机相，分层得有机相。向有机相中加入剩余的30wt％的四丁基醋酸铵溶液，室温盐化1-2h。再以9ml二氯甲烷萃取。合并有机相并浓缩至20ml后，加入50ml甲基异丁基酮。将混合液浓缩至40ml并冷却至0℃。抽滤，以10ml甲基异丁基酮洗涤滤饼。真空干燥，最终得到4.4g({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(II)，液相纯度99.4％，收率86.8％。

Claims (10)

1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中和碱A的存在下，式Ⅲ化合物和式Ⅳ胺化物发生酰胺化反应，得式Ⅴ化合物；
其中，式III化合物中：R为C1-6的脂肪基或烷基取代苯基；优选的，所述R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、己基、苄基、邻甲基苄基或对甲基苄基中的一种；
式Ⅳ化合物中：R'为氢、邻位甲氧基、邻位甲基、对位甲氧基或对位甲基中的一种；
式Ⅴ化合物中的R'与式Ⅳ化合物中的R'相同；
(2)于溶剂B中和碱B的存在下，式Ⅴ化合物经羰基化试剂环脲化得式Ⅵ化合物；
其中，式Ⅵ化合物中的R'与式Ⅳ化合物中的R'相同；
(3)于溶剂C中和碱C的存在下，式Ⅵ化合物经催化氢解脱苄基或取代苄基、三氧化硫络合物硫酸酯化，得产物；然后经四丁基铵盐化制备得式II化合物；
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂A为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷或甲苯中的一种或两种以上的混合物；步骤(1)所述溶剂A与式Ⅲ化合物的质量比为4-20:1；
优选的，步骤(1)所述碱A为无机碱或有机碱，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种的混合，所述有机碱为二苄胺；步骤(1)所述碱A和式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0-5.0:1。
3.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述式Ⅳ胺化物为二苄胺、二(邻甲氧基)苄胺、二(对甲氧基)苄胺、二(邻甲基)苄胺或二(对甲基)苄胺中的一种；
优选的，步骤(1)所述式Ⅳ胺化物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1-4:1。
4.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述酰胺化反应温度为0-100℃；优选的，所述酰胺化反应温度为30-80℃。
5.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂B为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、正丁醇、叔丁醇或甲苯中的一种或两种的混合；步骤(2)所述溶剂B与式Ⅴ化合物的质量比为4-27:1；
优选的，步骤(2)所述碱B为有机碱；步骤(2)所述碱B与式Ⅴ化合物的摩尔比为2-6:1。
6.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述羰基化试剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为0.3-3:1。
7.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述羰基化试剂为三光气、双光气、羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯中的一种；
优选的，所述三光气和式Ⅴ化合物的摩尔比为0.3-1.5:1；所述双光气和式Ⅴ化合物的摩尔比为0.5-2.0:1；所述羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯和式Ⅴ化合物的摩尔比为1.0-3.0:1。
8.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述环脲化反应温度为-20-100℃；优选的，所述环脲化反应温度为10-40℃。
9.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述溶剂C为异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或水中的一种或两种以上的混合物；步骤(3)所述溶剂C与式Ⅵ化合物的质量比为4-20:1；
优选的，步骤(3)所述碱C为有机碱；步骤(3)所述碱C与式Ⅵ化合物的摩尔比为0.1-0.3:1；
优选的，步骤(3)所述催化氢解的催化剂为钯质量含量为5％的钯碳或钯质量含量为10％的钯碳；所述钯碳中含水量为5-55wt％；步骤(3)所述催化氢解的催化剂的质量是式Ⅵ化合物质量的1.0-20.0％；所述催化氢解所使用的氢气压力为0.05-0.30Mpa；
优选的，步骤(3)所述三氧化硫络合物为三氧化硫三甲胺、三氧化硫吡啶或三氧化硫三乙胺中的一种；步骤(3)所述三氧化硫络合物和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-2.0:1；
优选的，步骤(3)所述四丁基铵盐化所用四丁基铵源为四丁基氢氧化铵或四丁基醋酸铵；步骤(3)所述四丁基铵盐化所用四丁基铵源和式Ⅵ化合物的摩尔比为0.8-1.2:1。
10.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述催化氢解、硫酸酯化的反应温度均为-10-60℃；优选的，所述催化氢解、硫酸酯化的反应温度均为10-40℃；
优选的，步骤(3)所述四丁基铵盐化反应温度为0-50℃；进一步优选的，所述四丁基铵盐化反应温度为10-30℃。
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