CN116375706A - 阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法，一种中间体如式9所示，其中LG为叔丁氧碳酰氧基、正丁氧碳酰氧基、正丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、甲氧碳酰氧基或苄氧碳酰氧基。该中间体的制备方法：将(2S,5R)‑6‑苄氧基‑7‑氧‑1,6‑二氮双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酸溶解在非质子型极性有机溶剂中，在有机碱存在的条件下与羧基活化剂反应，生成如式9所示化合物。本发明还公开了另一中间体的制备方法：将(2S,5R)‑6‑苄氧基‑7‑氧‑1,6‑二氮双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酸溶解在非质子型极性有机溶剂中，在有机碱存在的条件下与羧基活化剂和氨源反应，生成(2S,5R)‑6‑苄氧基‑7‑氧代‑1,6‑二氮双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺。本发明的制备方法操作简单，副产物少，产物产率和纯度较高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法。
背景技术
头孢他啶阿维巴坦钠(Ceftazidime-avibactam,CAZ-AVI)是第三代头孢菌素抗菌药物头孢他啶和阿维巴坦钠(NXL104,AVE1330，式1化合物)的复方，阿维巴坦钠含非β-内酰胺结构，为β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠可保护头孢他啶免受β-内酰胺酶的降解，并维持头孢他啶对分离的肠杆菌科和铜绿假单胞菌的抗菌活性，这些分离的肠杆菌科和铜绿假单胞菌表达多种丝氨酸β-内酰胺酶。阿维巴坦钠单独没有直接的抗菌活性，并且不影响头孢他啶对头孢他啶敏感菌或大多数厌氧革兰氏阴性菌的活性。
头孢他啶最初于1985年以商品名
获得批准，临床用于治疗下呼吸道感染、皮肤和皮肤结构感染、尿路感染、细菌性败血症、骨和关节感染、妇科感染、腹腔内感染和中枢神经系统感染。头孢他啶已被证实用于治疗由以下敏感细菌感染，包括铜绿假单胞菌、肠杆菌、变形杆菌、克雷伯氏菌和大肠杆菌引起的复杂尿路感染，以及严重的腹腔内感染，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌引起的腹膜炎。金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)和由需氧和厌氧生物引起的多微生物感染。
日益增加的对头孢菌素类药物耐药性的增加，尤其是院内感染，而碳青霉烯类抗生素固有的对众多β-内酰胺酶和AmpCβ-内酰胺酶具有高度稳定性，导致碳青霉烯类的使用日益广泛。虽然已经批准了其他β-内酰胺与β-内酰胺酶抑制剂药物的组合使用，但这些药物的活性不包括Ambler A类肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)、B类酶(金属-β-内酰胺酶)、C类酶(如AmpC)，并且可能诱导ESBL的产生。阿维巴坦钠可以抑制A类ESBLs、KPCs、AmpC和一些D类酶。CAZ-AVI的临床开发计划旨在解决这一未满足的需求。
(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(式2化合物)是合成阿维巴坦钠(式1化合物)的关键中间体，目前公开报道的合成方法有很多，主要为两类，如下图所示：
两条合成途径都由(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸烷基酯草酸盐3作为起始原料，特别是以(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸苄基酯草酸盐3a(R＝Bn)和(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸乙基酯草酸盐3b(R＝Et)或甲酯草酸盐3c(R＝Me)作为起始原料。
途径一，(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸烷基酯3在适当的溶剂中有机碱存在下与氨源，或其草酸盐3先用适当的碱处理后，再与氨源反应得到(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酰胺(式4化合物)。式4化合物先用适当的保护剂对1-位氨基进行保护得到中间体5，然后把碳酰环化试剂先连接在苄氧氨基的氮上，再在活化剂作用下关环反应得到式2化合物。
途径二，(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸烷基酯在适当的溶剂中与碳酰环化试剂反应，或其草酸盐3在适当的溶剂中先用适当的碱处理，再与碳酰环化试剂反应得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸烷基酯(式7化合物)。式7化合物再在适当的碱的水溶液和有机溶剂中进行水解反应，酸化后得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(式8化合物)。式8化合物在缚酸剂存在下与适当的活化剂作用后，再与适当的氨源反应得到式2化合物。
公开号为CN 105294690A的中国专利文献(阿利斯康2016)公开了一种式2化合物的合成方法，并应用于工业化大生产(Org.Process Res.Dev.2016,20,1799-1805)。该方法利用来源方便的(2S,5R)-5-(苄氧氨基)哌啶-2-甲酸苄酯的草酸盐(式3a化合物)，用无机碱的水溶液处理后，用氨的甲醇溶液在甲苯中进行酰胺化，可高产率地得到化合物(2S,5R)-5-(苄氧氨基)哌啶-2-甲酰胺(式4化合物)，该甲酰胺在氯苯中，二异丙基乙胺(DIPEA)作为捕酸剂，用芴氧碳酰氯将1-位氨基保护起来，再在苄氧氨基的氮上用碳酰二咪唑(CDI)先连接咪唑碳酰基，最后用二乙胺活化进行脱保护环化反应，得到式2化合物，总收率为83％。该方法有较高的产率，而且从式4化合物进行碳酰环化合成式2化合物可“一锅法”反应完成，操作简便，已成为原料药(API)放大生产的关键中间体。但其缺点是该碳酰环化过程，即上一个羰基，需要采用价格昂贵的芴氧碳酰氯作为保护试剂，二异丙基乙胺作为缚酸剂，碳酰二咪唑(CDI)作为碳酰化试剂以及二乙胺作为环化反应活化剂，原子经济性差，生产成本高(Org.Process Res.Dev.2016,20,1799-1805)。
该专利公开的另一合成路线是先将(2S,5R)-5-(苄氧氨基)哌啶-2-甲酸苄酯的草酸盐3a溶于2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)中，先用碳酸氢钾的水溶液处理后，有机相在三乙胺存在下，与三光气反应，得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苄酯7a，然后在丙酮中用氢氧化锂的水溶液水解，酸化处理得到的式8化合物，再在二氯甲烷中三乙胺存在下用特戊酰氯活化羧基，并在-20度下用浓氨水酰胺化得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺2。但四步产率仅为36.8％，在放大规模化生产时，产率低于30％(Org.Process Res.Dev.2016,20,1799-1805)，因此，不适合于工业化大生产。
该专利还公开了以氨基甲酸铵作为氨源，在固载的南极假丝酵母脂肪酶B(Novozyme 435)的作用下，直接将(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯7b进行酰胺化合成(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺2的方法，产率为65％。该方法虽有良好的产率，但其所用的酶价格昂贵，用量大，生产周期较长，也不适合于工业化生产。
公开号为CN07417686A的中国专利文献(2017)公开了一种以(2S,5R)-5-(苄氧氨基)哌啶-2-甲酰胺4为原料，乙腈中与二甲基二氯硅烷在二异丙基乙胺的存在下反应，先将1-位的氨基进行保护，再用碳酰二咪唑(CDI)作为酰化环化试剂，直接合成式2化合物的方法，两步收率达到了90％。但存在原子经济性不佳的问题，并且所用的原料式4化合物受到了公开号为CN 105294690B的中国专利的限制。
专利WO2012082641A(2014)公开了由(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯7c，在四氢呋喃中氢氧化锂水解酸化后得到的式8化合物，再在二氯甲烷中三乙胺存在下用氯甲酸异丙酯活化后，用浓氨水作为氨源酰胺化得到式2化合物，硅胶柱分离后，再经重结晶产率仅为79％。这说明含有较多由副反应产生的杂质，也不适合于工业化生产。
专利WO20131B59325(2013)公开了由(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸8的钠盐与HOBt-NH3、EDC-HCl和1-羟基苯并三唑混合在水中搅拌反应20小时，产率仅为60％。产率低，原子经济性差，也不适合于工业化生产。
公开号为CN106866668B的中国专利(2017)公开了由(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸乙酯(式3c化合物)“一锅法”合成API的方法。式3b化合物在四氢呋喃中二异丙基乙胺存在下，用三光气进行碳酰环化反应得到的(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(式7b化合物)，再加氢氧化锂水溶液水解，经酸化形成羧酸，在二氯甲烷中三乙胺存在下用氯甲酸异丙酯活化后，并在-25～5℃用浓氨水作为氨源酰胺化得到式2化合物，接着进行脱苄基磺酸化等步骤得到[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛基]硫酸钠(式1化合物)，四步反应总收率为60％。该方法虽然工艺简单，并有工业化生产可接受的收率，但也存在一些缺陷，如在羧基活化酰胺化反应步骤中需要当量以上的有机胺作为缚酸剂以及较大过量的氨水，会产生大量的含氮废水，有较大的环保压力；所用的氯甲酸烷基酯属于基因毒化合物，有安全风险。
公开号为CN109678856A的中国专利(2019)公开了一种将式3b化合物先在二氯甲烷中，用氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液水解并酸化得到(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸(式10化合物)，再将式10化合物的四氢呋喃或二氯甲烷溶液，在三丁胺的存在下与三光气反应，并用氨气、氨水或氨的甲醇溶液酰胺化得到式2化合物。该方法将碳酰环化反应和酰胺化反应一锅法完成，具有产率高，操作简便和成本低廉等特点。但是该步反应需要较大过量的三丁胺、三乙胺或二异丙基乙胺作为缚酸剂，环保压力较大；使用氨气有爆炸风险。
按合成途径二，式3化合物(包括甲酯、乙酯和苄酯)可用三光气碳基化环化，并用无机碱水解再酸化，以较好产率得到式8化合物，具有很好的原子经济性。后续则是通过羧基活化酰胺化反应，即以有机碱作缚酸剂，用氯甲酸烷基酯活化后，再用氨水、或氨的甲醇溶液等含有质子性溶剂的溶液、或用氨气进行酰胺化得到式2化合物。专利US7112592B2显示式8化合物用氯甲酸正丙酯在二氯甲烷中三乙胺存在下活化后，再用浓氨水酰胺化可以定量地得到式2化合物；专利WO2012082641A(2014)则显示用氯甲酸异丙酯代替氯甲酸正丙酯时，酰胺化得到的式2化合物，硅胶柱分离再结晶纯化，产率为79％。专利CN 105294690A(2016)显示换用特戊酰氯作为酰胺化活化剂时，从式3化合物开始的四步总收率仅为34.5％。
综上看来，酰胺化过程中，用氯甲酸烷基酯或特戊酰氯作为活化剂，需要1当量以上的有机胺作为缚酸剂，较大过量的氨气、氨的甲醇溶液或氨水，会产生大量的含氮废水，有较大环境污染压力；由于张力脲环对亲电试剂的敏感性，用氨气、或氨水、或氨的甲醇溶液进行酰胺化试剂，容易发生去羰基化副反应(Org.Process Res.Dev.2016,20,1799-1805)，从而导致杂质多、纯化困难及收率不高；羧基活化和酰胺化需要在不同的温度下进行，操作复杂。因此，如何克服酰胺化过程中存在的上述问题，有着重要的创新意义和工业化应用价值。
发明内容
本发明提供了一种阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法，以式8化合物(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸为原料，该制备方法产生废液少，操作简单，副产物少，产物收率和纯度较高，适用于工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，包括：将式8化合物((2S,5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸)溶解在非质子型极性有机溶剂中，在有机碱存在的条件下与羧基活化剂和氨源反应；
式8化合物与羧基活化剂反应得到式9化合物；
式9化合物与氨源反应生成式2化合物((2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺)；
其中，式9化合物中LG为叔丁氧碳酰氧基、正丁氧碳酰氧基、异丁氧碳酰氧基、正丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、甲氧碳酰氧基或苄氧碳酰氧基。
式9化合物和式2化合物均为阿维巴坦钠关键中间体。
在本发明的制备方法中，式8化合物经羧基活化生成式9化合物，再酰胺化反应得到式2化合物。反应过程如下式所示：
其中，式9化合物中LG为叔丁氧碳酰氧基、正丁氧碳酰氧基、异丁氧碳酰氧基、正丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、甲氧碳酰氧基或苄氧碳酰氧基。
底物式8化合物中的张力脲环对亲电试剂的敏感性，现有技术中用氨气、或氨水、或氨的甲醇溶液进行酰胺化反应时，容易发生去羰基化副反应，从而导致产物杂质多、纯化困难及收率不高。在研发过程中，发明人发现式8化合物中的张力脲环在非质子型极性有机溶剂反应体系中有极好的耐受性，可以明显降低副产物的产生，从而提高产物的产率和纯度，大大简化后处理过程。
所述的非质子型极性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的至少一种。
优选的，所述的非质子型极性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；最优选为乙腈和/或N,N-二甲基甲酰胺。
所述的有机碱为氮杂芳香化合物。
优选的，所述的有机碱为吡啶、取代吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、取代咪唑、苯并咪唑、取代苯并咪唑和1-甲基苯并三唑中的至少一种；进一步优选为吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、喹啉、异喹啉、N-甲基咪唑、N-甲基苯并咪唑和1-甲基苯并三唑中的至少一种；再优选为吡啶、3-甲基吡啶和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶中的至少一种；最优选为吡啶。
所述的羧基活化剂为二烷基二碳酸酯。
优选的，所述的羧基活化剂为二叔丁基二碳酸酯、二正丁基二碳酸酯、二异丁基二碳酸酯、二仲丁基二碳酸酯、二正丙基二碳酸酯、二异丙基二碳酸酯、二乙基二碳酸酯、二甲基二碳酸酯、二苄基二碳酸酯。
进一步优选的，所述的羧基活化剂为二叔丁基二碳酸酯和/或二乙基二碳酸酯。
所述的氨源为碳酸氢铵和/或碳酸铵。
向式8化合物的非质子型极性有机溶剂的溶液中，加入有机碱、羧基活化剂和氨源的先后顺序不限，进行一锅法反应。
优选的，式8化合物、有机碱、羧基活化剂和氨源的当量比为1.0:(0.01～2.0):(1.0～3.0):(1.0～3.0)；进一步优选为1.0:(0.05～1.0):(1.2～1.8):(1.2～1.8)。
本发明的酰胺化过程中，有机碱与式8化合物的当量比可以小于1，即使用催化量的有机碱即可实现反应的顺利进行，产生的含氮废水较少，对环境比较友好。
最优选的，式8化合物、有机碱、羧基活化剂和氨源的当量比为1.0:(0.1～0.5):(1.2～1.5):(1.2～1.5)。
优选的，所述的式8化合物与非质子型极性有机溶剂的质量比为1:4～20；进一步优选为1:5～8。
优选的，反应温度为0～40℃；进一步优选为10～30℃；最优选为15～25℃。
本发明的反应在室温下即可进行。
优选的，反应时间为0.1～10h；进一步优选为0.5～5h；最优选为1～2h。
本发明还提供了式9化合物：
其中，LG为叔丁氧碳酰氧基、正丁氧碳酰氧基、正丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、甲氧碳酰氧基或苄氧碳酰氧基。
优选的，式9化合物的结构如式9a或式9b所示：
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的酰胺化过程中仅用催化量的有机碱，排污少，对环境友好；
(2)本发明的制备方法所用原料来源方便，价格便宜，生产成本低；
(3)本发明的反应可以在常温下进行，条件温和，操作简便安全；
(4)本发明的副产物少，易于纯化，收率好纯度高。本发明方法可实现工业级放大生产。
附图说明
图1为实施例1后处理前产物的HPLC图谱；
图2为对比例1后处理前产物的HPLC图谱。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明方法可以由许多不同的组合来实现，但并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容更加透彻全面地理解。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例1
将化合物8(45.0g，163mmol，1.0eq.)溶解于乙腈(600mL)中，在室温下，依次加入吡啶(2.57g，32.6mmol，0.2eq.)、碳酸氢铵(15.4g，195mmol，1.2eq.)、二叔丁基二碳酸酯(42.5g，195mmol，1.2eq.)，加完后继续反应1小时，HPLC检测化合物8基本消失，化合物2纯度为97.3％(见图1，图1中，保留时间介于2和3之间的峰为吡啶峰)。过滤除去固体，并用少量乙腈(45mL)淋洗固体。滤液减压蒸馏除去溶剂得固体。将该固体用二氯甲烷(300mL)溶解，用2N盐酸(18mL)洗一次，有机相再用水(2×45mL)洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入甲苯(20mL)，蒸出二氯甲烷后析出固体物。过滤，固体用氯丁烷淋洗两次，减压加热干燥得产物2，38.7g，产率为86％，纯度99.2％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46-7.44(2H,m),7.15-7.34(4H,m),7.27(1H,s),4.92(2H,dd,J＝18.0Hz,J＝11.2Hz),3.69(1H,d,J＝7.2Hz),3.63(1H,s),2.91(2H,s),2.09-2.01(1H,m),1.85-1.81(1H,m),1.72-1.58(2H,m)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ171.8,168.0,136.4,129.4(x 2),128.9,128.8(x 2),77.4,60.0,57.5,47.2,21.1,18.6。
实施例2
将化合物8(4.5g，16.3mmol，1.0eq.)溶解于乙腈(30mL)中，在室温下，依次加入吡啶(0.25g，3.2mmol，0.2eq.)、碳酸铵(0.94g，9.8mmol，1.2eq.)、二叔丁基二碳酸酯(4.25g，19.5mmol，1.2eq.)，加完后继续反应1小时，HPLC检测化合物8基本消失，化合物2纯度为97.5％。过滤除去固体，并用少量乙腈淋洗固体。滤液减压蒸馏除去溶剂得固体。将该固体用二氯甲烷溶解，用2N盐酸洗一次，有机相再用水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离得产物2，4.27g，产率为94.9％，纯度99.5％。
实施例3
将化合物8(4.5g，16.3mmol，1.0eq.)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在室温下，依次加入3-甲基吡啶(0.30g，3.2mmol，0.2eq.)、碳酸氢铵(1.55g，19.5mmol，1.2eq.)、二叔丁基二碳酸酯(4.25g，19.5mmol，1.2eq.)，加完后继续反应4小时，HPLC检测化合物8基本消失，化合物2为96.4％。用2N盐酸洗酸化，加二氯甲烷分层，分得的水相再用二氯甲烷提取两次，合并有机相用水洗两次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离得产物2，4.19g，产率为93.1％，纯度99.3％。
实施例4
将化合物8(4.5g，16.3mmol，1.0eq.)溶解于乙腈(30mL)中，在室温下，依次加入吡啶(0.25g，32mmol，0.2eq.)、碳酸氢铵(1.55g，19.5mmol，1.2eq.)、二乙基二碳酸酯(3.16g，19.5mmol，1.2eq.)，加完后继续反应5小时，HPLC检测纯度为化合物8基本消失，化合物2为96.7％。过滤除去固体，并用少量乙腈淋洗固体。滤液减压蒸馏除去溶剂得固体。将该固体用二氯甲烷溶解，用2N盐酸洗一次，有机相再用水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离得产物2，4.22g，产率为93.8％，纯度99.5％。
实施例5
将化合物8(4.5g，16.3mmol，1.0eq.)溶解于四氢呋喃(45mL)中，在室温下，依次加入吡啶(0.064g，0.81mmol，0.05eq.)、碳酸氢铵(1.55g，19.5mmol，1.2eq.)、二叔丁基二碳酸酯(4.25g，19.5mmol，1.2eq.),加完后继续反应14小时，HPLC检测化合物8剩余21.1％，中间体9 5.9％，化合物2为68.0％。过滤除去固体，并用少量四氢呋喃淋洗固体。滤液减压蒸馏除去溶剂得固体。将该固体用二氯甲烷溶解，用少量2N盐酸洗一次，有机相再用水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离得产物2，2.79g，产率为62.5％，纯度99.1％。
实施例6
将化合物8(4.5g，16.3mmol，1.0eq.)溶解于乙腈(45mL)中，在室温下，依次加入吡啶(1.29g，16.3mmol，1.0eq.)、碳酸氢铵(1.55g，19.5mmol，1.2eq.)、二叔丁基二碳酸酯(4.25g，19.5mmol，1.2eq.)，加完后继续反应0.5小时，HPLC检测纯度为化合物8基本消失，化合物2为97.1％。过滤除去固体，并用少量乙腈淋洗固体。滤液减压蒸馏除去溶剂，得固体。将固体用二氯甲烷溶解，再用2N盐酸洗，分去水层，有机相再用水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离得产物2，4.2g，产率为93.3％，纯度99.6％。
实施例7
将化合物8(4.5g，16.3mmol，1.0eq.)溶解于乙腈(45mL)中，在零度下，依次加入4-N,N-二甲基吡啶(0.25g，3.2mmol，0.2eq.)、碳酸铵(0.94g，9.8mmol，1.2eq.)、二叔丁基二碳酸酯(4.25g，19.5mmol，1.2eq.),加完后继续反应3小时，HPLC检测化合物8基本消失，化合物纯度2为96.7％。过滤除去固体，并用少量乙腈淋洗固体。滤液减压蒸馏除去溶剂，得固体。将固体用二氯甲烷溶解,再用2N盐酸洗，分去水层，有机相再用水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离得产物2，4.25g，产率为94.4％，纯度99.5％。
对比例1
将化合物8(4.5g，16.3mmol，1.0eq.)溶解于二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃，加入三乙胺(2.3g，22.8mmol，1.4eq.)、氯甲酸正丁酯(2.68g，19.6mmol，1.2eq.)，搅拌反应1小时，HPLC检测8基本消失，再加入25～28％的氨水(12.5mL，17.3～19.4mol，10.6～12eq.)，加完后升至室温继续反应1小时，HPLC检测化合物纯度为87.6％(见图2)。用水(2×30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯：1/4)分离得产物2，3.75g，产率为83.6％，纯度99.3％。
实施例8中间体9a的确正
将化合物8(10mg)溶解于CDCl3(0.5mL)中，加入0.5mL二叔丁基二碳酸酯的氘代氯仿溶液(19.0mg/1mL CDCl3)，加入0.1mL吡啶的氘代氯仿溶液(6mg/1mL CDCl3)，在室温下摇匀，扫描1H-NMR和13C-NMR谱，室温放置2小时后扫描1H-NMR和13C-NMR谱。经图谱比较为中间体9a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.33(m,5H),5.03和4.88(ABq,J＝11.2Hz,2H),4.08(d,6.8Hz,1H),3.31(d,J＝2.8Hz,1H),3.07(d,J＝12.0Hz,1H),2.91(d,J＝12.0Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.67-1.60(m,1H),1.50(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.2,167.7,146.6,135.5,129.2(x 2),128.7,128.5(x 2),85.1,78.2,59.7,58.0,47.6,27.3(x 9),20.9,19.3。
实施例9中间体9b的确正
将化合物8(10mg)溶解于CDCl3(0.5mL)中，加入0.5mL二乙基二碳酸酯的氘代氯仿溶液(14.0mg/1mL CDCl3),加入0.1mL吡啶的氘代氯仿溶液(6mg/1mL CDCl3)，在室温下摇匀，扫描1H-NMR和13C-NMR谱，室温放置2小时后再扫描1H-NMR和13C-NMR谱。经图谱比较为中间体9b，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.32(m,5H),5.04和4.89(ABq,J＝11.2Hz,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.06(m,1H),3.30(s,1H),3.04(d,J＝12.0Hz,1H),2.92(d,J＝12.0Hz,1H),2.12-1.99(m,3H),1.70-1.61(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,168.1,155.1,135.7,129.2(x 2),128.7,128.5(x 2),78.2,61.6,59.6,58.3,47.4,21.1,19.8,14.1。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.一种阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，包括：将式8化合物溶解在非质子型极性有机溶剂中，在有机碱存在的条件下与羧基活化剂和氨源反应；
式8化合物与羧基活化剂反应得到式9化合物；
式9化合物与氨源反应生成式2化合物；
其中，式9化合物中LG为叔丁氧碳酰氧基、正丁氧碳酰氧基、异丁氧碳酰氧基、正丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、甲氧碳酰氧基或苄氧碳酰氧基。
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的非质子型极性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的非质子型极性有机溶剂为乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为氮杂芳香化合物。
5.根据权利要求4所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为吡啶、取代吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、取代咪唑、苯并咪唑、取代苯并咪唑和1-甲基苯并三唑中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、喹啉、异喹啉、N-甲基咪唑、N-甲基苯并咪唑和1-甲基苯并三唑中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为吡啶、3-甲基吡啶和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的羧基活化剂为二烷基二碳酸酯。
9.根据权利要求8所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的羧基活化剂为二叔丁基二碳酸酯、二正丁基二碳酸酯、二异丁基二碳酸酯、二仲丁基二碳酸酯、二正丙基二碳酸酯、二异丙基二碳酸酯、二乙基二碳酸酯、二甲基二碳酸酯、二苄基二碳酸酯。
10.根据权利要求9所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，二叔丁基二碳酸酯和/或二乙基二碳酸酯。
11.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的氨源为碳酸氢铵和/或碳酸铵。
12.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，式8化合物、有机碱、羧基活化剂的当量比为1.0:(0.01～2.0):(1.0～3.0)。
13.根据权利要求12所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，式8化合物、有机碱、羧基活化剂和氨源的当量比为1.0:(0.1～0.5):(1.2～1.5):(1.2～1.5)。
14.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的式8化合物与非质子型极性有机溶剂的质量比为1:4～20。
15.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，反应温度为0～40℃；反应时间为0.1～10h。
16.一种式9化合物，其特征在于，
其中，LG为叔丁氧碳酰氧基、正丁氧碳酰氧基、正丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、甲氧碳酰氧基或苄氧碳酰氧基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，式9化合物的结构如式9a或式9b所示：
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