KR20190050969A - 아비박탐 중간체의 제조 방법 - Google Patents

아비박탐 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아비박탐 중간체(Avibactam intermediate)의 제조 방법, 구체적으로 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (Ⅱ)의 제조 방법을 개시하였다. 본 발명은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (III)를 원료로 화학식 IV의 아마이드와의 아미드화 반응에 의해 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하며, 수득한 화합물Ⅴ을 카르 보닐화 시약을 통한 고리형 우레아 반응에 의해 화학식 Ⅵ의 화합물을 얻고, 촉매 가수소 분해 탈벤질 또는 치환벤질, 삼산화황 착물의 황화반응, 테트라부틸 암모늄염 반응에 의해 생성물 II을 제조한다. 본 발명의 방법은 반응 조건의 조작이 쉽고, 조작성이 강하며, 공정이 간단하고, 원가가 낮으며, 부산물이 적고, 반응 원자의 경제성이 높으며, 얻은 생성물 (II)의 순도와 수율이 높다.

Description

아비박탐 중간체의 제조 방법
본 발명은 아비박탐 중간체(Avibactam intermediate)의 제조 방법, 특히 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄 -6- 일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염의 제조 방법에 관한 것으로 제약 생화학 분야에 속한다.
아비박탐은 디아자비시클로 옥타논(Diazabicyclo octanone)화합물의 비 벡타 락탐(Non-β-lactam inhibitor) 억제제 계열에 속하며, A형(ESBL과 KPC포함)과 C형 β-락타마제(lactamase)의 억제가 가능하고, 다양한 세팔로스포린(cephalosporin) 및 카바페넴(carbapenem) 항생제와 함께 사용하면 광범위 스펙트럼 항균 활성을 가지며, 특히 확장 스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL)를 함유한 대장균과 폐렴간균 및 과량의 AmpC효소가 포함된 대장균 및 AmpC효소와 확장 스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL)를 모두 함유한 대장균에 대해 현저한 활성을 가진다. 아비박탐 (I)은 CAS 번호가 1192491-61-4이고, 화학명은 [(1R, 2S, 5R)-2-(아미노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 황산나트륨이며, 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00001
문헌 CN103649051A, CN105294690A, CN106866668A, WO2012086241, US8148540, US9284273 및 US9567335는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (III)를 원료로 각각 먼저 아미드화한 후에 고리형 우레아 반응을 하거나 또는 먼저 고리형 우레아 반응을 한 후에 아미드화하는 경로를 통해 (2S, 5R)-6-벤질옥시 -7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드를 제조하고, 팔라듐 탄소 촉매 가수소 분해 탈벤질화, 삼산화황 착물의 황화 반응, 암모늄염 반응, 이온 교환을 거쳐 아비박탐 (I)을 제조한다. 반응경로1 참조.
Figure pct00002
1. 먼저 아미드화한 후에 고리형 우레아 반응을 하는 방법은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (III) 및 암모니아 메탄올 용액 또는 암모니아 알코올 용액으로 아미드화하여 (2S, 5R)-5-벤질옥시아미노 피페리딘-2-카르복사미드를 얻고, 9-메르캅토메틸 클로로 포르 메이트(FMOC-Cl) 또는 디-tert-부틸디카보네이트로 피페리딘 고리의 아미노기를 보호하고, 카르보닐디이미다졸 및 벤질옥시아민카르보닐화 반응을 수행하며, 디에틸아민으로 피페리딘 고리의 보호제를 제거하고, 고리형 우레아 반응으로 (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드를 수득하며, 총수율은 61.2-89.1%이다.
해당 방법은 아미드화 후에 아미드기가 존재하고 고리형 우레아 반응에 대한 요구가 높으며, 또한 아미드기가 트리포스겐과 디포스겐의 작용에 의해 쉽게 탈수되어 시아노기를 형성하므로 가격이 싸고 얻기 쉬운 트리포스겐 또는 디포스겐을 사용할수 없으며, 부산물 함량이 높고 정제가 어렵다. 반응경로2 참조.
Figure pct00003
고리형 우레아 반응 시약으로서 선택도가 높은 카르보닐디이미다졸을 사용하더라도, 9-메르캅토메틸 클로로 포르 메이트 또는 디-tert-부틸디카보네이트로 피페리딘 고리의 아미노기를 보호하는 것이 필요한데, 그렇지 않을 경우, 카르보닐디이미다졸과 두개의 아미노기(피 페리딘고리형아미노기 및 벤질옥시아미노)가 유사한 반응활성을 가지기에 2개의 질소원자에 이미다졸 카르보닐기가 도입된 유도체를 형성하며, 두 유도체의 몰비는 약 1 : 1 이고, 피페리딘 고리의 이미다졸 카르보닐기가 인접하는 포름아미드기와 우선적으로 반응하므로 목적 생성물을 얻을 수 없게 되며, 제품수율이 50% 미만이다. 반응경로3 참조.
Figure pct00004
또한, 9-메르캅토메틸 클로로 포르 메이트 또는 디-tert-부틸디카보네이트보호시약의 가격이 비싸며, 9-메르캅토메틸 클로로 포르 메이트 및 카르보닐디이미다졸이 카르보닐기를 하나만 제공하며, 반응 원자의 경제성이 떨어지고, 조작과정이 번거롭다.
2. 먼저 고리형 우레아 반응을 수행한 후에 아미드화 하는 방법은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (III)를 원료로 고리형 우레아 반응 시약(트리포스겐-유기염기, 카르보닐디이미다졸 또는 기타 카르보닐화 시약)을 통해 고리형 우레아 반응을 하고, 수산화리튬 수용액과 같은 알칼리성 조건하에서 제조물을 가수분해하여 (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄 -2-포름산을 수득하고, 트리메틸 아세틸 클로라이드 또는 다른 시약을 사용하여 카르복실기를 활성화시켜 산무수물을 형성하고, 수산화암모늄의 아미드화에 의해 (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드를 수득하며, 총수율은 34.5-65.5%이다. 고리형 우레아 반응을 통해 수득한 (2S, 5R) -6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-벤질포메이트는 활성이 낮기에 암모니아 메탄올 용액을 직접 사용하여 아미드화를 수행할 수 없으며, 반드시 에스테르기를 카르복실기로 가수 분해 후 카르복실기를 활성화시켜 산무수물을 형성시킨 후에야만 효과적으로 아미드화 할 수 있는데, 작업과정이 번거롭다.
따라서, 상기와 같은 방법은 모두 아비박탐 중간체(Avibactam intermediate), 특히 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄 -6- 일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)의 간단한 산업화 생산에 불리하다.
상기와 같은 기존 기술에 존재하는 부족점을 감안하여, 본 발명은 아비박탐 중간체, 즉 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄 -6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)의 제조방법을 제공하며, 해당 방법은 반응 조건의 조작이 쉽고, 조작성이 강하며, 공정이 간단하고, 원가가 낮으며, 부산물이 적고, 반응 원자의 경제성이 높으며, 얻은 생성물 (II)의 순도와 수율이 높다. 얻은 생성물 (II)을 사용하여 이온교환으로 아비박탐 (I)을 제조할 수 있다.
본 발명에서 용어의 의미는 다음과 같다.
화학식 II의 화합물: 아비박탐 중간체, 즉 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소 -1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄 -6- 일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염이며, 구조식에서 -Bu4는 테트라부틸을 의미하며,
화학식 III의 화합물 : 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트이며, 여기서, -Bn은 벤질을 의미하며,
화학식 Ⅴ의 화합물 : N, N-디 (치환 된) 벤질-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드, 여기서, -Bn은 벤질을 의미하며,
화학식 Ⅵ의 화합물 : N, N-디 (치환 된) 벤질-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소 -1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드, 여기서, -Bn은 벤질을 의미한다.
본 명세서에서 화합물 번호는 구조식 번호와 완전히 일치하며, 동일한 지칭관계를 갖는다.
본 발명의 기술방안은 다음과 같다.
본 발명에 따른 아비박탐 중간체의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다.
(1) 용매 A 및 염기 A의 존재하에, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 아마이드의 아미드화 반응에 의해 화학식 V의 화합물을 얻으며,
Figure pct00005
여기서, 화학식 III의 화합물에서 R은 C1-6 지방족 또는 알킬 치환 된 페닐기이고, 바람직하게는 상기 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, n-부틸, 이소 부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소 펜틸, tert-아밀, 헥실, 벤질, o-메틸벤질 또는 p- 메틸벤질 중의 한가지이며,
화학식 IV의 화합물에서 R '은 수소, 오르토-메톡시, 오르토-메틸, 파라-메톡시 또는 파라-메틸 중의 하나이고,
화학식 V의 화합물의 R '과 화학식 IV의 화합물의 R'이 동일하며,
(2) 용매 B 및 염기 B의 존재하에, 화학식 V의 화합물의 카르 보닐화 시약을 통한 고리형 우레아 반응에 의해 화학식 VI의 화합물을 얻으며,
Figure pct00006
여기서, 화학식 Ⅵ의 화합물의 R '과 화학식 IV의 화합물의 R'이 동일하며,
(3) 용매 C 및 염기 C의 존재하에, 화학식 Ⅵ의 화합물에 대해 촉매 가수소 분해 탈벤질 또는 치환벤질, 삼산화황 착물의 황화반응에 의해 생성물을 얻은 후, 테트라부틸 암모늄염 반응으로 화학식 II의 화합물을 제조한다.
Figure pct00007
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (1)에서 상기 용매 A는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메톡시 시클로펜탄 또는 톨루엔 중의 한가지 또는 두가지 이상의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (1)에서 상기 용매 A와 화학식 III의 화합물의 질량비는 4 내지 20 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (1)에서 상기 염기 A는 무기염기 또는 유기염기이며, 바람직하게는 상기 무기염기는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 중의 한가지 또는 두가지의 혼합물이며, 상기 유기염기는 디벤질아민이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (1)에서 상기 염기 A와 화학식 III의 화합물의 몰비는 2.0 내지 5.0 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (1)에서 상기 화학식 Ⅳ의 아마이드는 디벤질아민, 디 (o-메톡시) 벤질아민, 디 (p-메톡시) 벤질 아민, 디 (o-메틸) 벤질아민 또는 디 (p-메틸) 벤질아민중의 한가지이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (1)에서 상기 화학식 IV의 아마이드와 화학식 III의 화합물의 몰비는 1 내지 4 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (1)에서 상기 아미드화 반응온도는 0 내지 100℃이며, 바람직하게는, 상기 아미드화 반응온도는 30 내지 80℃이다.반응시간은 1 내지 8시간이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (2)에서 상기 용매 B는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메톡시 시클로펜탄, n-부탄올, tert-부탄올 또는 톨루엔 중의 한가지 또는 두가지의 혼합이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (2)에서 상기 용매 B와 화학식 Ⅴ의 화합물의 질량비는 4 내지 27 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (2)에서 상기 염기 B는 유기염기이며, 바람직하게는, 상기 유기염기는 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (2)에서 상기 염기 B와 화학식 Ⅴ의 화합물의 몰비는 2 내지 6 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (2)에서 상기 카르보닐화 시약과 화학식 Ⅴ의 화합물의 몰비는 0.3 내지 3 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (2)에서 상기 카르보닐화 시약은 트리포스겐, 디포스겐, 카르보닐디이미다졸 또는 디-tert-부틸디카보네이트중의 한가지이다.
바람직하게는, 상기 트리포스겐과 화학식 V의 화합물의 몰비는 0.3 내지1.5 : 1 이고, 상기 디포스겐과 화학식 V의 화합물의 몰비는 0.5 내지 2.0 : 1 이며, 상기 카르보닐디이미다졸 또는 디-tert-부틸디카보네이트와 화학식 V의 화합물의 몰비는 1.0 내지 3.0 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (2)에서 상기 고리형 우레아 반응의 반응온도는 -20 내지 100℃이고, 바람직하게는, 상기 고리형 우레아 반응의 반응온도는 10 내지 40℃이다. 반응시간은 4 내지 10 시간이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 용매 C는 이소프로판올, n-부탄올, t-부틸알코올, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드 또는 물 중의 한가지 또는 두가지 이상의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 용매 C와 화학식 Ⅵ의 화합물의 질량비는 4 내지 20 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 염기 C는 유기염기이며, 바람직하게는, 상기 유기염기는 트리에틸아민이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 염기 C와 화학식 Ⅵ의 화합물의 몰비는 0.1 내지 0.3 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 촉매 가수소 분해 촉매는 팔라듐 함유량이 5%인 팔라듐 탄소 또는 팔라듐 함유량이 10%인 팔라듐 탄소이며, 상기 팔라듐 탄소의 함수량은 5 내지 55wt% 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 촉매 가수소 분해 촉매의 질량은 화학식 Ⅵ의 화합물의 1.0 내지 20.0%이며, 상기 촉매 가수소 분해에 사용하는 수소 압력은 0.05 내지 0.30Mpa이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 삼산화황 착물은 트리메틸 아민 삼산화물, 삼산화황 피리딘 또는 트리에틸아민 삼산화물 중의 한가지이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 삼산화황 착물과 화학식 Ⅵ의 화합물의 몰비는 1.0 내지 2.0 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 테트라부틸 암모늄염 반응에 사용되는 테트라부틸 암모늄염 공급원은 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드 또는 테트라부틸 암모늄 아세테이트이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 테트라부틸 암모늄염 반응에 사용되는 테트라부틸 암모늄염 공급원과 화학식 Ⅵ의 화합물의 몰비는 0.8 내지 1.2 : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 촉매 가수소 분해와 황화 반응의 반응온도는 모두 -10 내지 60℃이며, 바람직하게는, 상기 촉매 가수소 분해와 황화 반응의 반응온도는 10 내지 40℃이다. 상기 촉매 가수소 분해와 황화 반응은 원 포트 반응(one-pot reaction)에 의해 완성된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 촉매 가수소 분해와 황화 반응의 반응시간은 1 내지 6시간이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 테트라부틸 암모늄염 반응의 반응온도는 0 내지 50℃이고, 바람직하게는, 상기 테트라부틸 암모늄염 반응의 반응온도는 10 내지 30℃이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (3)에서 상기 테트라부틸 암모늄염 반응의 반응시간은 1 내지 15시간이고, 바람직하게는, 상기 테트라부틸 암모늄염 반응의 반응시간은 2 내지 4시간이다.
본 발명은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (III)를 원료로 화학식 IV의 아마이드와의 아미드화 반응에 의해 N, N-디 (치환 된) 벤질-5R- 벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드 (Ⅴ)를 제조하며, 수득한 화합물 (Ⅴ)을 카르 보닐화 시약을 통한 고리형 우레아 반응에 의해 N, N-디 (치환 된) 벤질-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드 (Ⅵ)를 얻고, 촉매 가수소 분해 탈벤질 또는 치환벤질, 삼산화황 착물의 황화반응, 테트라부틸 암모늄염 반응에 의해 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)(반응경로 4)을 제조하며, 얻은 생성물 (II)을 이용하여 이온교환에 의해 아비박탐 (I)을 제조한다.
Figure pct00008
1. 본 발명에 의해 수득한 N, N-디 (치환 된) 벤질-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드 (Ⅴ)는 안정성이 높고, 반응의 설계 측면에서 2-포름아미드의 부반응을 배제하였으며, 피페리딘 고리의 보호가 필요 없고, 가격이 저렴하고 입수가 용이한 카르보닐화 시약을 직접 사용하여 고리형 우레아 반응을 할수 있으며, 반응 조건의 조작이 용이하고, 조작성이 강하며, 공정이 간단하고, 반응 원자의 경제가 높으며, 원가가 낮다.
2. 동시에, 예상 밖으로 N, N-디 (치환 된) 벤질-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드 (Ⅵ)의 가수소 분해 반응 활성이 적당하기에 가수소 분해 생성물인 (2S, 5R)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드의 누적을 감소시키며, 일단 가수소 분해 생성물이 형성되면 적시에 황산화 반응이 가능하고, 수득된 생성물 (II)이 높은 순도와 수율을 갖는다.
이하, 실시예를 결부하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예에 있어서, %는 특별히 기재하지 않는 한 질량 백분율이다.
사용되는 원료인 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (III)는 시장에서 구매 가능하고, 광학순도가 99.6%인 백색 분말 고체로서 중국 지난 친스 제약회사에서 판매하고 있다.
반응 공정 및 생성물 순도는 액체 크로마토 그래피로 모니터링하고, 키랄 칼럼 (ES-OVS, 150mm Х 4.6mm, 애질런트)이 장착 된 액체 크로마토 그래피로 광학순도 (면적비%)를 측정하며, 수율과 ee%값을 계산한다.
<실시예 1>
N, N-디벤질-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드(Ⅴ 1 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 테트라히드로푸란 250g, 탄산칼륨 28.0g, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-벤질포메이트 옥살 레이트 (III) 43.0g (0.1 몰), 디벤질아민 30g (0.15 몰)을 첨가하고, 40 내지 45℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시킨다. 20~25℃로 냉각 후, 여과하고, 매번 30g의 테트라히로 푸란으로 여과 케이크를 2회 세척한다. 유기상을 합하고, 테트라히드로푸란을 증류 회수하고, 잔류물에 메틸 tert-부틸에테르를 40g을 첨가하고, 슬러리로 세정하고, 여과하여 N, N-디벤질-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드를 41.1g을 얻으며, 액상순도는 99.92%이고 수율은 95.8%이다.
제품의 NMR 데이터는 다음과 같다. 즉: 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.12（1H，q），1.29（1H，q），1.86（2H，d），2.29（1H，t），2.76（1H，m），2.95（1H，d），3.18（1H，d），4.62（4H，s），4.83（2H，s），6.50（1H，d），7.28-7.47（15H，m）.
<실시예 2>
N, N-디벤질-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드(Ⅴ 1 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 1,2-디클로로에탄 300g, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-벤질포메이트 옥살 레이트 (III) 43.0g (0.1 몰), 디벤질아민 60g (0.30 몰)을 첨가하고, 50 내지 55℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 20~25℃로 냉각 후, 여과하고, 매번 30g의 1,2-디클로로에탄으로 여과 케이크를 2회 세척한다. 유기상을 합하고, 1,2-디클로로에탄을 증류 회수하고, 잔류물에 메틸 tert-부틸에테르를 50g을 첨가하고, 슬러리로 세정하고, 여과하여 N, N-디벤질-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드를 40.5g을 얻으며, 액상순도는 99.86%이고 수율은 94.4%이다.
<실시예 3>
N, N-디 (p-메톡시벤질)-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드(Ⅴ 2 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 테트라히드로푸란 250g, 탄산칼륨 28.0g, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산에틸 옥살레이트 (III) 37.0g (0.1 몰), 디 (p-메톡시) 벤질 아민 40g (0.16 몰)을 첨가하고, 50 내지 55℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 20~25℃로 냉각 후, 여과하고, 매번 30g의 테트라히로 푸란으로 여과 케이크를 2회 세척한다. 유기상을 합하고, 테트라히드로푸란을 증류 회수하고, 잔류물에 메틸 tert-부틸에테르를 40g을 첨가하고, 슬러리로 세정하고, 여과하여 N, N-디 (p-메톡시벤질)-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드를 45.7g을 얻으며, 액상순도는 99.93%이고 수율은 93.5%이다.
제품의 NMR 데이터는 다음과 같다. 즉: 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.15（1H，q），1.34（1H，q），1.88（2H，d），2.30（1H，t），2.90（1H，m），3.01（1H，d），3.21（1H，d），3.80（6H，s），4.46（4H，s），4.76（2H，s），6.48（1H，d），6.90（4H，d），7.25（4H，d），7.55（5H，m）.
<실시예 4>
N, N-디 (p-메틸벤질)-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드(Ⅴ 3 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 2-메틸테트라히드로푸란 250g, 탄산칼륨 30.0g, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산 부틸아세테이트 옥살레이트(III) 39.5g (0.1 몰), 디 (p-메틸) 벤질아민 40g (0.18 몰)을 첨가하고, 60 내지 65℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 20~25℃로 냉각 후, 여과하고, 매번 30g의 2-메틸테트라히드로푸란으로 여과 케이크를 2회 세척한다. 유기상을 합하고, 2-메틸테트라히드로푸란을 증류 회수하고, 잔류물에 메틸 tert-부틸에테르를 40g을 첨가하고, 슬러리로 세정하고, 여과하여 N, N-디 (p-메틸벤질)-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드를 43.6g을 얻으며, 액상순도는 99.89%이고 수율은 95.5%이다.
제품의 NMR 데이터는 다음과 같다. 즉: 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.13（1H，q），1.31（1H，q），1.85（2H，d），2.06（6H，s），2.27（1H，t），2.85（1H，m），2.91（1H，d），3.17（1H，d），4.60（4H，s），4.78（2H，s），6.54（1H，d），7.08（4H，d），7.19（4H，d），7.48（5H，m）.
화합물Ⅴ 1 , Ⅴ 2 , Ⅴ 3 의 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00009
<실시예 5>
N, N-디벤질-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드(Ⅵ 1 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 1000ml의 4구플라스크에 테트라히드로푸란 250g, 실시예1의 방법으로 제조한 N, N-디벤질-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드 (Ⅴ1) 43g (0.1 몰), 트리에틸아민 50g 첨가하고, 냉각 후, -10℃-0℃에서 트리포스겐 30g (0.1 몰)과 테트라히드로푸란 100g의 용액을 첨가하고, 10-20℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 400g의 얼음물에 부어 층 분리하고, 수성층을 매회 100g씩 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 포화염화나트륨 수용액으로 50g씩 2회 세정하고, 얻어진 유기상의 용매를 회수한 후, 잔류물에 메틸 tert-부틸에테르 60g을 첨가하여 슬러리로 세정하고, 여과하여 N, N-디벤질-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드 42.1g을 수득하며, 액상 순도( liquid phase purity )는 99.96%이고 수율은 92.5%이다.
얻어진 제품의 NMR 데이터는 다음과 같다. 즉: 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.65（2H，m），1.84（1H，br），2.06（1H，m），2.90（2H，s），3.62（1H，s），3.68（1H，d），4.58（4H，s），4.93（2H，dd），7.28-7.47（15H，m）.
<실시예 6>
N, N-디벤질-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드(Ⅵ 1 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 테트라히드로푸란 60g, 실시예1의 방법으로 제조한 N, N-디벤질-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드 (Ⅴ1) 4.3g (0.01 몰), 트리-n-부틸아민 5.0g 첨가하고, 냉각 후, -10℃-0℃에서 디포스겐 3.0g (0.015 몰)과 테트라히드로푸란 20g의 용액을 첨가하고, 10-20℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 200g의 얼음물에 부어 층 분리하고, 수성층을 매회 50g씩 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 포화염화나트륨 수용액으로 20g 씩 2회 세정하고, 얻어진 유기상의 용매를 회수한 후, 잔류물에 메틸 tert-부틸에테르 20g을 첨가하여 슬러리로 세정하고, 여과하여 N, N-디벤질-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드 4.15g을 수득하며, 액상 순도( liquid phase purity )는 99.9%이고 수율은 91.2%이다.
<실시예 7>
N, N-디 (p-메톡시)-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드(Ⅵ 2 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 디클로로메탄 100g, 실시예3의 방법으로 제조한 N, N-디 (p-메톡시벤질)-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘-2S-카르복사미드 (Ⅴ2) 4.9g (0.01 몰), 트리-n-부틸아민 5.0g 첨가하고, 냉각 후, -10℃-0℃에서 트리포스겐 3.0g (0.01 몰)과 디클로로메탄 20g의 용액을 적가하고, 10-20℃에서 8시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 200g의 얼음물에 부어 층 분리하고, 수성층을 매회 50g씩 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 포화염화나트륨 수용액으로 20g씩 2회 세정하고, 얻어진 유기상의 용매를 회수한 후, 잔류물에 메틸 tert- 부틸에테르 20g을 첨가하여 슬러리로 세정하고, 여과하여 N, N-디 (p-메톡시)-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드 4.75g을 수득하며, 액상 순도(liquid phase purity)는 99.92%이고 수율은 92.2%이다.
얻어진 제품의 NMR 데이터는 다음과 같다. 즉: 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.60（2H，m），1.81（1H，br），2.02（1H，m），2.88（2H，s），3.59（1H，s），3.62（1H，d），3.78（6H，s），4.55（4H，s），4.85（2H，dd），6.82（4H，d），7.16（4H，d），7.47（5H，m）.
<실시예 8>
N, N-디(p-메틸)-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄 -2- 카르복사미드(Ⅵ 3 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 디클로로메탄 100g, 실시예 4의 방법으로 제조한 N, N-디 (p-메틸벤질)-5R-벤질 옥시 아미노 피페리딘 -2S-카르복사미드 (Ⅴ3) 4.6g (0.01 몰), 트리에틸아민 4.0g 첨가하고, 냉각 후, 0-10℃에서 트리포스겐 3.0g (0.01 몰)과 디클로로메탄 20g의 용액을 적가하고, 20-30℃에서 6시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 200g의 얼음물에 부어 층 분리하고, 수성층을 매회 50g씩 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 포화염화나트륨 수용액으로 20g씩 2회 세정하고, 얻어진 유기상의 용매를 회수한 후, 잔류물에 메틸 tert-부틸에테르 20g을 첨가하여 슬러리로 세정하고, 여과하여 N, N-디(p-메틸)-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드 4.47g을 수득하며, 액상 순도( liquid phase purity )는 99.96%이고 수율은 92.5%이다.
얻어진 제품의 NMR 데이터는 다음과 같다. 즉: 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.63（2H，m），1.85（1H，br），2.05（1H，m），2.10（6H，s），2.91（2H，s），3.62（1H，s），3.68（1H，d），3.83（6H，s），4.61（4H，s），4.88（2H，dd），6.84（4H，d），7.19（4H，d），7.51（5H，m）.
화합물Ⅵ 1 、Ⅵ2 、Ⅵ3의 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00010
<실시예 9>
({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)의 제조
스테인레스 스틸 오토클레이브에 이소프로판올 14g, 물 17g, 실시예 5의 제조방법으로 제조한 N, N-디벤질-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드 (VI1) 4.9g (0.01 몰), 트리메틸 아민 삼산화물 1.56g (0.0112 몰), 트리에틸아민 0.2g (0.002 몰), 팔라듐 함유량이 10%인 팔라듐 탄소 0.11g(수분 함량은 55wt%) 첨가한다. 오토클레이브를 돌려 닫은 후, 질소로 보호한다. 비연속적으로 수소를 첨가하여 수소압을 0.07~0.13㎫로 유지시키고 원료 VI1의 반응이 완료 될 때까지 (이때 압력이 상승) 실온에서 1시간 동안 온도를 유지시킨다. 질소로 대체 한 후, 온도를 실온에서 계속하여 1.5시간 동안 유지시킨다. 아세트산 0.16g (0.0026 몰)을 첨가하여 중화한 후, 팔라듐탄소를 여과 제거하고, 여과 케이크를 8.6g의 물로 세척한다. 여액을 n-부틸 아세테이트 26ml로 세척하고 수성상을 분리한다.
테트라부틸 암모늄 아세테이트 3.68g (0.0122 몰) 및 아세트산 0.06g (0.001 몰)을 미리 물 6.5g에 용해시켜 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액을 제조한다. 상기 세척하여 층을 분리한 수성상에 상기 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액의 70wt%를 첨가하고, 실온에서 1-2시간 염화반응 시킨다. 그 다음에, 유기상을 디클로로메탄 26ml로 추출하고 유기상을 분리한다. 유기상에 상기 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액 나머지 30wt%를 첨가하고, 실온에서 1-2시간 염화반응 시킨다. 다시 디클로로메탄 9ml로 추출한다. 유기상을 합하고 20ml로 농축시킨 후, 50ml의 메틸이소부틸케톤을 첨가한다. 40ml로 농축한 후, 0℃로 냉각시킨다. 흡입 여과 후, 여과 케이크를 10ml의 메틸이소부틸케톤으로 세척한다. 진공에서 건조시켜 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)을 4.5g 수득하며, 액상순도는 99.3%이고, 수율은 88.7%이다.
얻어진 제품의 NMR 데이터는 다음과 같다. 즉: 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ：1.00 (12H, t), 1.45(8H, m), 1.67 (9H, m), 1.87 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.37 (1H,dd), 2.87 (1H, d), 3.31 (9H,m), 3.91 (1H, d), 4.33 (1H, s), 5.87 (1H, s), 6.69 (1H,s).
<실시예 10>
({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)의 제조
수소 첨가 오토클레이브에 이소프로판올 16g, 물 20g, 실시예 7에서 제조한 N, N-디 (p-메톡시)-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄 -2-카르복사미드 (Ⅵ2) 4.9g (0.01 몰), 트리메틸 아민 삼산화물 1.56g (0.0112 몰), 트리에틸아민 0.2g (0.002 몰), 팔라듐 함유량이 10%인 팔라듐 탄소 0.12g(수분 함량은 55wt%) 첨가한다. 오토클레이브를 돌려 닫은 후, 질소로 보호한다. 비연속적으로 수소를 첨가하여 수소압을 0.07~0.13㎫로 유지시키고 원료 VI2의 반응이 완료 될 때까지 (이때 압력이 상승) 실온에서 1시간 동안 온도를 유지시킨다. 질소로 대체 한 후, 온도를 실온에서 계속하여 1.5시간 동안 유지시킨다. 아세트산 0.16g (0.0026 몰)을 첨가하여 중화한 후, 팔라듐탄소를 여과 제거하고, 여과 케이크를 10g의 물로 세척한다. 여액을 n-부틸 아세테이트 30ml로 세척하고 수성상을 분리한다.
테트라부틸 암모늄 아세테이트 3.68g (0.0122 몰) 및 아세트산 0.06g (0.001 몰)을 미리 물 7.5g에 용해시켜 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액을 제조한다. 상기 세척하여 층을 분리한 수성상에 상기 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액의 70wt%를 첨가하고, 실온에서 1-2시간 염화반응 시킨다. 그 다음에, 유기상을 디클로로메탄 30ml로 추출하고 유기상을 분리한다. 유기상에 상기 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액 나머지 30wt%를 첨가하고, 실온에서 1-2시간 염화반응 시킨다. 다시 디클로로메탄 10ml로 추출한다. 유기상을 합하고 20ml로 농축시킨 후, 50ml의 메틸이소부틸케톤을 첨가한다.혼압액을 40ml로 농축한 후, 0℃로 냉각시킨다. 흡입 여과 후, 여과 케이크를 10ml의 메틸이소부틸케톤으로 세척한다. 진공에서 건조시켜 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)을 4.7g 수득하며, 액상순도는 99.1%이고, 수율은 92.7%이다.
<실시예 11>
({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)의 제조
수소 첨가 오토클레이브에 이소프로판올 15g, 물 18g, 실시예 8에서 제조한 N, N-디 (p-메틸)-(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복사미드 (VI3) 4.6g (0.01 몰), 트리메틸 아민 삼산화물 1.56g (0.0112 몰),트리에틸아민 0.2g (0.002 몰), 팔라듐 함유량이 10%인 팔라듐 탄소 0.11g (수분 함량은 55wt%) 첨가한다. 오토클레이브를 돌려 닫은 후, 질소로 보호한다. 비연속적으로 수소를 첨가하여 수소압을 0.07~0.13㎫로 유지시키고 원료 VI3의 반응이 완료 될 때까지 (이때 압력이 상승) 실온에서 1시간 동안 온도를 유지시킨다.질소로 대체 한 후, 온도를 실온에서 계속하여 1.5시간 동안 유지시킨다. 아세트산 0.16g (0.0026 몰)을 첨가하여 중화한 후, 팔라듐탄소를 여과 제거하고, 여과 케이크를 8.6g의 물로 세척한다. 여액을 n-부틸 아세테이트 26ml로 세척하고 수성상을 분리한다.
테트라부틸 암모늄 아세테이트 3.68g (0.0122 몰) 및 아세트산 0.06g (0.001 몰)을 미리 물 6.5g에 용해시켜 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액을 제조한다. 상기 세척하여 층을 분리한 수성상에 상기 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액의 70wt%를 첨가하고, 실온에서 1-2시간 염화반응 시킨다. 그 다음에, 유기상을 디클로로메탄 26ml로 추출하고 유기상을 분리한다. 유기상에 상기 테트라부틸 암모늄 아세테이트 용액 나머지 30wt%를 첨가하고, 실온에서 1-2시간 염화반응 시킨다. 다시 디클로로메탄 9ml로 추출한다. 유기상을 합하고 20ml로 농축시킨 후, 50ml의 메틸이소부틸케톤을 첨가한다. 혼압액을 40ml로 농축한 후, 0℃로 냉각시킨다. 흡입 여과 후, 여과 케이크를 10ml의 메틸이소부틸케톤으로 세척한다. 진공에서 건조시켜 ({[(2S, 5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-6-일] 옥시} 술포닐) 테트라부틸 암모늄염 (II)을 4.4g 수득하며, 액상순도는 99.4%이고, 수율은 86.8%이다.

Claims (10)

  1. (1) 용매 A 및 염기 A의 존재하에, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 아마이드의 아미드화 반응에 의해 화학식 V의 화합물을 얻으며,
    Figure pct00011

    여기서, 화학식 III의 화합물에서 R은 C1-6 지방족 또는 알킬 치환 된 페닐기이고, 바람직하게는 상기 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, n-부틸, 이소 부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소 펜틸, tert-아밀, 헥실, 벤질, o-메틸벤질 또는 p- 메틸벤질 중의 한가지이며,
    화학식 IV의 화합물에서 R '은 수소, 오르토 -메톡시, 오르토 -메틸, 파라-메톡시 또는 파라-메틸 중의 하나이고,
    화학식 V의 화합물의 R '과 화학식 IV의 화합물의 R'이 동일하며,
    (2) 용매 B 및 염기 B의 존재하에, 화학식 V의 화합물의 카르 보닐화 시약을 통한 고리형 우레아 반응에 의해 화학식 VI의 화합물을 얻으며,
    Figure pct00012

    여기서, 화학식 Ⅵ의 화합물의 R '과 화학식 IV의 화합물의 R'이 동일하며,
    (3) 용매 C 및 염기 C의 존재하에, 화학식 Ⅵ의 화합물의 탈벤질화 또는 치환벤질, 삼산화황 착물의 황화반응에 의해 생성물을 얻은 후, 테트라부틸 암모늄염 반응으로 화학식 II의 화합물
    Figure pct00013

    을 제조하는 단계를 포함하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 (1)에서 상기 용매 A는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메톡시 시클로펜탄 또는 톨루엔 중의 한가지 또는 두가지 이상의 혼합물이며,
    단계 (1)에서 상기 용매 A와 화학식 III의 화합물의 질량비는 4 내지 20 : 1 이며,
    바람직하게는, 단계 (1)에서 상기 염기 A는 무기염기 또는 유기염기이며, 상기 무기염기는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 중의 한가지 또는 두가지의 혼합물이며, 상기 유기염기는 디벤질아민이며, 단계 (1)에서 상기 상기 염기 A와 화학식 III의 화합물의 몰비는 2.0 내지 5.0 : 1 인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 (1)에서 상기 화학식 Ⅳ의 아마이드는 디벤질아민, 디 (o-메톡시) 벤질아민, 디 (p-메톡시) 벤질 아민, 디 (o-메틸) 벤질아민 또는 디 (p-메틸) 벤질아민중의 한가지이며,
    바람직하게는, 단계 (1)에서 상기 화학식 IV의 아마이드와 화학식 III의 화합물의 몰비는 1 내지 4 : 1 인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계 (1)에서 상기 아미드화 반응온도는 0 내지 100℃이며, 바람직하게는, 상기 아미드화 반응온도는 30 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 (2)에서 상기 용매 B는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메톡시 시클로펜탄, n-부탄올, tert-부탄올 또는 톨루엔 중의 한가지 또는 두가지의 혼합이고, 단계 (2)에서 상기 용매 B와 화학식 Ⅴ의 화합물의 질량비는 4 내지 27 : 1 이며,
    바람직하게는, 단계 (2)에서 상기 염기 B는 유기염기이며, 단계 (2)에서 상기 염기 B와 화학식 Ⅴ의 화합물의 몰비는 2 내지 6 : 1 인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    단계 (2)에서 상기 카르보닐화 시약과 화학식 Ⅴ의 화합물의 몰비는 0.3 내지 3 : 1 인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 (2)에서 상기 카르보닐화 시약은 트리포스겐, 디포스겐, 카르보닐디이미다졸 또는 디-tert-부틸디카보네이트중의 한가지이며,
    바람직하게는, 상기 트리포스겐과 화학식 V의 화합물의 몰비는 0.3 내지1.5 : 1 이고, 상기 디포스겐과 화학식 V의 화합물의 몰비는 0.5 내지 2.0 : 1 이며, 상기 카르보닐디이미다졸 또는 디-tert-부틸디카보네이트와 화학식 V의 화합물의 몰비는 1.0 내지 3.0 : 1 인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    단계 (2)에서 상기 고리형 우레아 반응의 반응온도는 -20 내지 100℃이고, 바람직하게는, 상기 고리형 우레아 반응의 반응온도는 10 내지 40℃인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    단계 (3)에서 상기 용매 C는 이소프로판올, n-부탄올, t-부틸알코올, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드 또는 물 중의 한가지 또는 두가지 이상의 혼합물이며, 단계 (3)에서 상기 용매 C와 화학식 Ⅵ의 화합물의 질량비는 4 내지20 : 1이며,
    바람직하게는, 단계 (3)에서 상기 염기 C는 유기염기이며, 단계 (3)에서 상기 염기 C와 화학식 Ⅵ의 화합물의 몰비는 0.1 내지 0.3 : 1 이며,
    바람직하게는, 단계 (3)에서 상기 촉매 가수소 분해 촉매는 팔라듐 함유량이 5% 인 팔라듐 탄소 또는 팔라듐 함유량이 10%인 팔라듐 탄소이며, 상기 팔라듐 탄소의 함수량은 5 내지 55wt%이고, 단계 (3)에서 상기 촉매 가수소 분해 촉매의 질량은 화학식 Ⅵ의 화합물의 1.0 내지 20.0%이며, 상기 촉매 가수소 분해에 사용하는 수소 압력은 0.05 내지 0.30Mpa이며,
    바람직하게는, 단계 (3)에서 상기 삼산화황 착물은 트리메틸 아민 삼산화물, 삼산화황 피리딘 또는 트리에틸아민 삼산화물 중의 한가지이며, 단계 (3)에서 상기 삼산화황 착물과 화학식 Ⅵ의 화합물의 몰비는 1.0 내지 2.0 : 1 이며,
    바람직하게는, 단계 (3)에서 상기 테트라부틸 암모늄염 반응에 사용되는 테트라부틸 암모늄염 공급원은 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드 또는 테트라부틸 암모늄 아세테이트이며, 단계(3)에서 상기 테트라부틸 암모늄염 반응에 사용되는 테트라부틸 암모늄염 공급원과 화학식 Ⅵ의 화합물의 몰비는 0.8 내지 1.2 : 1 인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    단계 (3)에서 상기 촉매 가수소 분해와 황화 반응의 반응온도는 모두 -10 내지 60℃이며, 바람직하게는, 상기 촉매 가수소 분해와 황화 반응의 반응온도는 10 내지 40℃이며,
    바람직하게는, 단계 (3)에서 상기 테트라부틸 암모늄염 반응의 반응온도는 0 내지 50℃이고, 더욱 바람직하게는, 상기 테트라부틸 암모늄염 반응의 반응온도는 10 내지 30℃인 것을 특징으로 하는 아비박탐 중간체의 제조 방법.
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