KR102212493B1 - 5r-벤질옥시아미노 피페리딘-2s-포메이트 옥살레이트의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 L-글루탐산 또는 L-글루탐산 나트륨염을 출발 물질로 알칼리성 조건하에서 클로로 아세트산과의 치환반응에 의해 화합물III을 제조하고, 산성 시약의 존재하에 알콜과의 에스테르화 반응을 통해 화합물IV을 얻고, 화합물IV를 강염기의 작용하에 분자 내 축합 고리 형성 반응, 가수 분해 탈카복실화 반응, 에스테르화 반응을 통해 화합물V를 얻고, 화합물V를 염기의 존재하에 벤질옥시 암모니아 하이드로클로라이드와의 축합 반응을 통해 화합물VI를 얻고, 화합물VI를 환원, 키랄 분리로 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)를 얻고, 상기 화합물 (IIb)를 중화하여 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa)를 얻는다. 수득한 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa) 및 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)는 아비박탐의 제조에 사용된다. 본 발명은 원료가 값이 싸고 수득하기 쉬우며 반응 선택도가 높고 생산과정이 친환경적이다.

Description

5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 개선된 제조방법
본 발명은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법에 관한 것으로 제약 생화학 분야에 속한다.
5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 및 5R-벤질옥시아미노 피페리딘- 2S-포메이트 옥살레이트는 아비박탐의 제조를 위한 핵심 중간체이다.
아비박탐은 디아자비시클로 옥타논(Diazabicyclo octanone)화합물의 비 벡타 락탐(Non-β-lactam inhibitor) 억제제 계열에 속하며, A형(ESBL과 KPC포함)과 C형 β-락타마제(lactamase)의 억제가 가능하고, 다양한 세팔로스포린(cephalosporin) 및 카바페넴(carbapenem) 항생제와 함께 사용하면 광범위 스펙트럼 항균 활성을 가지며, 특히 확장 스펙트럼 베타-락타마제(ESBL)를 함유한 대장균과 폐렴간균 및 과량의 AmpC효소가 포함된 대장균 및 AmpC효소와 확장 스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL)를 모두 함유한 대장균에 대해 현저한 활성을 가진다. 화학식 I 는 아비박탐의 나트륨염 형태이며, CAS 번호가 1192491-61-4이고, 화학명은 [(1R, 2S, 5R)-2-(아미노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 황산나트륨이며, 구조식은 다음과 같다.
Figure 112019018727436-pct00001
5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트는 아비박탐 (I)의 제조를 위한 핵심 중간체이다. 특허 WO2012172368는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 및 아비박탐의 합성방법을 개시하였고, 미국특허 US2010197928, US2013012712는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트의 합성을 개시하였다(반응경로 1 참조). 그 본질은 N-보호 된 L-피로글루탐산 에스테르를 출발 물질로 트리메틸 썰포조늄 요오드(Trimethylsulfoxonium iodide)로 고리를 열어 탄소 사슬을 증가시키고, 벤질옥시아민이 카르보닐기를 이민으로 전환시키고, 산성조건에서 보호기를 제거하고, 염기성 조건에서 고리를 폐쇄시키며, 마지막으로 환원제로 환원시키고 키랄 분리를 통해 생성물 IIb를 얻는다. 해당 방법은 가격이 비교적 비싼 출발 물질과 트리메틸 썰포조늄 요오드를 사용하며 총수율이 낮다.
Figure 112019018727436-pct00002
US20140275001은 다른 한가지 합성방법(반응경로2)를 개시하였는데, 여전히 N-보호 된 L-피로글루탐산 에스테르를 출발 물질로 트리메틸 썰포조늄 요오드(Trimethylsulfoxonium iodide)로 고리를 열어 탄소 사슬을 증가시킨다. 구별되는 점은 이 특허에서는 먼저 이리듐 촉매로 고리를 닫고, 선택적 환원을 통해 S-배위의 알코올을 얻은 후, N-벤질옥시-2-니트로벤젠 술폰아미드로 배위를 바꿔 수산기를 아미노기로 전환하며, 수산화리튬 및 티오글리콜산의 작용에 의해 2-니트로벤젠 술포닐 클로라이드를 제거하고, 다시 트리플루오로 아세트산으로 N-보호기를 제거하여 생성물을 얻었다. 해당 방법은 조작이 번거롭고, 가격이 비싼 이리듐 촉매를 사용하며, 총수율이 15%에 불과하다.
Figure 112019018727436-pct00003
상기 반응경로 1 및 반응경로 2는 모두 가격이 비싼 출발 물질 및 트리메틸 썰포조늄 요오드를 이용하여 탄소 사슬을 증가시키는 방법을 사용하였으며, 방법2에서는 고가의 이리듐 촉매를 사용하였다.두가지 반응과정 모두 보호 및 탈 보호가 필요하고 조작이 번거롭고, 용매가 다량으로 사용되고 "세가지 폐기물"의 배출량이 크며, 원자 이용률이 낮고 환경 보호에 불리하다. 또한, 상기 방법에 의해 얻은 생성물의 수율이 낮아 산업 생산에 불리하다.
기존 기술이 존재하는 부족점을 감안하여, 본 발명은 아비박탐 중간체의 개선된 제조방법을 제공하며, 상기 중간체가 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa) 및 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)이기에 본 발명은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa) 및 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)의 개선된 제조방법을 제공한다.
본 발명은 출발 물질로서 L-글루탐산 또는 L-글루탐산 나트륨염을 사용하며, 가격이 저렴하고 얻기 쉽다. 또한, 각 반응 단계에서의 선택도가 높고, 목적 생성물의 수율이 높다.
본 발명에서 용어의 의미는 다음과 같다.
화합물 III : N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III),
화합물 IV : N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV),
화합물 V : 피페리딘-5-온-2S-포메이트 (V),
화합물 VI : 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포메이트 (VI),
목적 생성물1 : 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb),
목적 생성물2 : 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa),
본 발명의 화합물 번호는 구조식의 번호와 동일하며, 표시하는 화합물이 동일하다.
본 발명의 기술방안은 다음과 같다.
본 발명은 다음의 단계를 포함하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법을 제공한다.
(1) 무기 염기 또는 유기 염기에 의한 염기성 조건에서 L-글루탐산 또는 L- 글루탐산 나트륨염과 클로로 아세트산을 10-70℃에서 치환 반응 시켜 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)을 제조하며,
(2) N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)과 알코올을 산성 시약의 존재하에 에스테르화 반응 시켜 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)를 얻고, 상기 산성 시약은 염화 티오닐 또는 트리포스겐이며,
(3) 용매 및 강염기의 작용하에 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)를 분자 내 축합 반응시키고, 축합물을 순서대로 가수 분해 탈카복실화반응과 에스테르화 반응을 시켜 피페리딘-5-온-2S-포메이트 (V)를 제조하며,
상기 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 메톡시 시클로펜탄이고,
상기 가수 분해 탈카복실화 반응은 무기산의 작용하에 수행되며,
상기 에스테르화 반응은 염화 티오닐 또는 트리포스겐과 알콜의 존재하에 수행되고,
(4) 수득한 피페리딘-5-온-2S-포메이트 (V)와 벤질옥시 암모니아 하이드로클로라이드를 용매에서 유기 염기의 존재하에 축합시켜 5-벤질옥시이미노 피페리딘 -2S-포메이트 (VI)를 얻으며,
(5) 상기 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포메이트 (VI)를 선택적 환원 및 키랄 분리를 통해 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)를 얻는다.
본 발명에 따른 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa)의 제조방법은 상기 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)의 제조과정을 포함하는 동시에 수득한 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)를 중화하여 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa)를 얻는다.
본 발명의 반응경로는 다음과 같다(반응경로 3).
Figure 112019018727436-pct00004
상기 반응식에서, R은 H, 알칼리 금속이온 또는 알칼리 토금속 이온이고, R '는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, n-부틸, 이소 부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소 펜틸, tert-아밀, 일반식이 C6H13-인 헥실 등과 같은 C1-6 지방족 치환기이며, 또는 벤질, o-메틸 벤질 또는 p-메틸 벤질 등과 같은 임의로 치환된 C6-9의 방향족 알코올 또는 알킬 치환된 방향족 알코올이다.
또한, 본 발명에 따르면, 단계 (1)의 상기 염기성 조건은 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하는 것에 의해 제공되는데, 상기 무기 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 수소 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼슘, 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼슘 중의 한가지 또는 이들의 조합으로부터 선택되며, 상기 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸 아민 중 한가지 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 단계 (1)에서 상기 L-글루탐산 나트륨염은 L-글루탐산 일나트륨염 및 L-글루탐산 이나트륨염 중의 한가지인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따르면, 단계 (1)에서 상기 클로로 아세트산과 무기 염기 또는 유기 염기와 L-글루탐산 또는 L-글루탐산 나트륨염의 몰비는 (1.0-3.0) : (1.0- 4.0) : 1 이다.
본 발명에 따르면, 단계 (1)에서 상기 반응온도는 25 내지 55℃인 것이 바람직하다. 반응시간은 1 내지 9시간이다. 구체적으로, 상기 반응온도는 30-45℃이고, 반응시간은 3-7시간이다.
본 발명에 따르면, 단계 (2)에서 산성 시약으로서 염화 티오닐이 사용되는 경우, 염화 티오닐과 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)의 몰비는 (3.0-6.0) : 1 이고, 상기 에스테르화 반응 온도는 30-95℃이며, 바람직하게는 에스테르화 반응 온도는 60-85℃이다.
본 발명에 따르면, 단계 (2)에서 산성 시약으로서 트리포스겐이 사용되는 경우 트리포스겐과 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)의 몰비는 (1.0-2.0) : 1 이고, 상기 에스테르화 반응 온도는 50-100℃이며, 바람직하게는 에스테르화 반응 온도는 70-90℃이다.
본 발명에 따르면, 단계 (2)에서 상기 에스테르화 반응 시간은 1-8시간이며, 바람직하게는 5-7시간이다.
본 발명에 따르면, 단계 (2)에서 상기 알코올은 임의의 C1-6의 포화지방 알코올이며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소 부탄올, tert-부탄올, n-펜탄 올, 이소 아밀 알콜, tert-아밀 알콜, 헥산올로부터 선택한 한가지이며, 또는 상기 알콜은 임의로 치환된 C6-9의 방향족 알코올 또는 알킬 치환된 방향족 알코올이며, 바람직하게는 벤질알콜, o-메틸벤질알콜 또는 p-메틸벤질알콜로부터 선택한 한가지이다.
본 발명에 따르면, 상기 알코올과 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)의 질량비는 (1-30) : 1 이고, 더욱 바람직하게는 (10-25) : 1 이다. 더욱 바람직하게는, 상기 알코올과 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)의 질량비는 (5.0-15.0) : 1 이다.
본 발명에 따르면, 단계 (3)에서, 상기 용매와 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)의 질량비는 4 : 1 내지 20 : 1 이며, 상기 강염기는 수소화 나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드 또는 나트륨벤질레이트이며, 상기 강염기와 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)의 몰비는 (1.0-2.0) : 1 이다.
본 발명에 따르면, 단계 (3)에서 상기 분자 내 축합 고리 형성 반응의 반응온도는 -20 내지 30℃이며, 원료 투입 안정성과 온도 과부하 방지를 위해 특히 바람직하게는 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV) 적가 시에는 온도를 0℃이하로 제어하며, 적가 종료 후의 반응 온도는 20 내지 25℃이다. 분자 내 축합 고리 형성 반응의 반응시간은 2-5시간이다.
본 발명에 따르면, 단계 (3)에서 상기 가수 분해 탈카복실화반응의 반응 온도는 20-60℃이며, 바람직하게는 20-30℃이다. 상기 가수 분해 탈카복실화반응의 반응시간은 2-6시간이다.
본 발명에 따르면, 단계 (3)에서 상기 에스테르화 반응에 사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 벤질 알코올이며, 상기 알코올과 N-알콕시 카르보닐메틸-L- 글루탐산 디에스테르 (IV)의 질량비는 (1-30) : 1 이며, 바람직하게는 (5-15) : 1이다. 염화 티오닐 또는 트리포스겐과 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)의 몰비는 (0.3-3.0) : 1 이며, 상기 에스테르화 반응의 반응온도는 50-100 ℃이다. 바람직하게는, 에스테르화 반응의 반응 시간은 1-8시간이다.
본 발명에 따르면, 단계 (4)에서 상기 용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 중의 한가지 또는 이들의 조합이고, 상기 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸 아민 중의 한가지 또는 이들의 조합이다. 상기 용매와 피페리딘-5-온-2S-포메이트 (V)의 질량비는 4 : 1 내지 12 : 1 이다.
단계 (4)에서 상기 벤질옥시아민 하이드로 클로라이드와 피페리딘-5-온-2S- 포메이트 (V)의 몰비는 (0.9-1.5) : 1 이고, 상기 축합 반응 온도는 40℃-80℃이고, 바람직하게는, 축합 반응 온도는 50-65℃ 이다. 단계 (4)에서 상기 축합 반응 시간은 2-5시간이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (5)에서 상기 선택적 환원은 진한 황산의 존재하에 에틸아세테이트에 환원제를 첨가하여 수행되며, 상기 에틸아세테이트와 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포메이트 (VI)의 질량비는 5:1 내지 20:1 이며, 바람직하게는, 상기 환원제는 나트륨 보로하이드라이드, 트리시아노 나트륨 보로하이드라이드, 트리아 세톡시 나트륨 보로하이드라이드, 트리프로피오닐옥시 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 트리시아노 칼륨 보로하이드라이드, 트리아 세톡시 칼륨 보로하이드라이드 또는 트리프로피오닐옥시 칼륨 보로하이드라이드이다. 바람직하게는, 상기 환원제와 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포메이트 (VI)의 몰비는 (2.0-4.0) : 1 이다. 상기 진한 황산의 질량 분율은 90-98%이고, 상기 질량 분율이 98%인 진한 황산과 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포메이트(VI)의 몰 비는 (3.0-6.0) : 1 이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단계 (5)에서 상기 키랄 분리는 옥살산을 사용하여 수행되며, 키랄 분리는 기존 기술에 따른다.
본 발명은 상기의 단계 (1)-(5)에 이어서 다음의 단계를 더 포함하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa)의 제조방법을 제공한다.
(6) 수득한 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)를 용매에서 염기로 중화하여 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa)를 얻는다.
바람직하게는, 단계 (6)에서 상기 용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 중의 한가지 또는 이들의 조합이고, 상기 용매와 화합물 (IIb)의 질량비는 4:1 내지 12:1 이다.
바람직하게는, 단계 (6)에서 상기 염기는 탄산 칼륨, 탄산나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 수소 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼슘, 암모니아수 중의 한가지 또는 이들의 조합이며, 상기 염기와 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)의 몰비는 (1.5-3.0) : 1 이다.
바람직하게는, 단계 (6)에서 상기 중화 반응 온도는 10-40℃이고, 바람직하게는 중화 반응 시간은 2-5시간이다.
본 발명의 상기 각 반응 단계에서 얻어진 중간 생성물이 분리, 세척 등의 후속처리가 필요한 경우에는 모두 기존 기술에 따라 처리 가능하며, 본 발명의 실시예에서는 다만 바람직한 실시예를 제공하는 것으로 본 발명을 한정하는 것이 아님을 명백히 해야 한다.
본 발명에서 얻은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa) 또는 5R- 벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)를 원료로 공지 된 방법에 따라 아비박탐 (I)을 제조하며, 아비박탐 (I)의 제조를 위한 반응식은 다음과 같다(반응경로 4).
Figure 112019018727436-pct00005
R은 H, 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온이다.
1. 본 발명은 L-글루탐산 또는 L-글루탐산 나트륨염을 출발 물질로 사용하여 치환 반응에 의해 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)을 제조하며, 사용하는 원료가 저렴하고 얻기 용이하며, 또한 분자 구조가 목적물의 제조에 적합하고 종래 기술에서 사용되는 보호제의 사용이 필요 없으며 재료의 원자 경제성이 높다.
2. 본 발명이 제공하는 반응경로는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa) 및 그 옥살레이트의 신규한 제조방법으로서 각 반응단계의 반응 선택성이 높다. 예를 들어, 반응 온도 및 pH 값의 제어를 통해, 단계 (1)은 아미노기와 클로로 아세테이트의 SN2 치환 반응만 가지며, 반응 가능 한 다른 작용기가 없기에 반응 선택도가 무려 100%이며, 단계 (2)는 3개의 카르복실기의 에스테르화인데, 카르복실기만이 관련 에스테르화 반응이 가능하기에 반응의 선택도가 100%이며, (3) 분자 내 축합 반응 시에 6원자 고리를 닫는 방식이 2가지 있지만 탈카복실화 후에 2가지 방식 모두 동일한 생성물을 수득하기에 해당 반응 단계의 반응 선택도가 100% 이며, 단계 (4)는 벤질옥시아민과 카르보닐기의 반응인데, 원료 투입비례의 조절을 통해 거의 100%의 반응 선택도로 이민 생성물을 수득할 수 있다.
3. 본 발명자들은 놀랍게도 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)을 에스테르화시키는 경우 산성 시약으로서 염화 티오닐 또는 트리포스겐을 사용하면 반응 종료 후에 생성되는 이산화황 또는 이산화탄소를 가스의 형태로 제거 가능한 것을 발견하였으며, 따라서 후처리가 매우 편리하다.
4. 본 발명은 원료가 값이 싸고 수득하기 쉬우며, 반응 조건의 제어가 용이하고 반응 선택도가 높으며, 조작성이 훌륭하고 공정이 간단하며 목적 생성물의 수율이 높다. 예를 들어, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)의 총수율이 60%(L-글루탐산 일나트륨염, 즉 MSG 기준)이상이며, 최고수율이 75%에 도달하기에 제품의 원가가 낮다. 또한, 폐액의 배출을 줄이고 공정 과정이 친환경적이다.
5. 본 발명에 따라 제조되는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa) 또는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)는 핵심 중간체 화합물로서 아비박탐 (I)의 제조에 사용되며, 원자 경제성이 높고 공정이 친환경적이며 아비박탐 (I)의 원가 절감과 산업화 청정 생산에 유리하다.
도1은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-메틸포르메이트 옥살레이트 (IIb1)의 핵자기 공명 스펙트럼이고,
도2는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산에틸 옥살레이트 (IIb2)의 핵자기 공명 스펙트럼이고,
도3은 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-벤질포메이트 옥살 레이트 (IIb3)의 핵자기 공명 스펙트럼이다.
이하, 실시예를 결부하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예에 있어서, "%"는 특별히 기재하지 않는 한 질량 백분율이다.
반응 공정 및 생성물 순도는 가스 크로마토 그래프 또는 액체 크로마토 그래피로 모니터링하고, 키랄 칼럼(ES-OVS, 150mm Х 4.6mm, 애질런트)이 장착 된 액체 크로마토 그래피로 광학순도 (면적비%)를 측정하며, 수율과 ee%값을 계산한다.
<실시예 1>
N-카르복시메틸-L-글루탐산(III)의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 물 150g, 클로로 아세트산 14.5g을 첨가하여 교반하고, 30% 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 10-11로 조정하고, L-글루탐산 14.7g (0.10 몰)을 첨가하여 30-35℃에서 4시간 동안 교반하며, 반응 종료 후 냉각시킨다. 온도를 0-5℃로 유지하고, 30% 염산을 적가하여 pH를 2-3으로 조절하며, 필터로 여과하고 여과 케이크를 아세톤으로 매회 10g씩 2회 세척 후 건조하여 18.5g의 N-카르복시메틸-L-글루탐산을 얻으며, HPLC순도는 99.5%이고, 수율은 90.2%이다.
<실시예 2>
N-카르복시메틸-L-글루탐산(III)의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 물 150g, 클로로 아세트산 14.5g을 첨가하여 교반하고, 20% 탄산나트륨 수용액으로 pH를 10-11로 조정하고, L-글루탐산 일나트륨염(MSG)을 16.9g(0.10 몰)을 첨가하여 40-45℃에서 6시간 동안 교반하며, 반응 종료 후 냉각시킨다. 온도를 0-5℃로 유지하고, 30% 염산을 적가하여 pH를 2-3으로 조절하며, 필터로 여과하고 여과 케이크를 아세톤으로 매회 10g씩 2회 세척 후 건조하여 18.9g의 N-카르복시메틸-L-글루탐산을 얻으며, HPLC순도는 99.6%이고, 수율은 92.2%이다. 수득한N- 카르복시메틸-L-글루탐산 (III)은 실시예 3, 4, 5에 사용한다.
<실시예 3>
N- 메톡시 카르보닐 메틸-L-글루탐산 디메틸에스테르(IV 1 )의 제조
교반기, 온도계 및 환류 응축기(30% 수산화 나트륨 수용액 흡수장치 연결)가 장착 된 1000ml의 4구플라스크에 메탄올 350g, N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III) 20.5g (0.10 몰),염화 티오닐 60.0g(0.5 몰) 첨가 후 가열하며, 60-65℃에서 7시간 반응시킨다. 20-25℃로 냉각시킨 후, 질소로 염화수소가스를 치환하며, 치환 후 30분 후에 과량의 염화 티오닐 및 메탄올을 증류로 회수하며, 잔류물에 새로 메탄올 350g과 탄산 칼륨 34.5g (0.25 몰) 첨가하여 20-25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시킨다. 여과 후, 여과 케이크를 메탄올로 매회 50g씩 2회 세척하고, 여액을 합한 후 상압에서 증류하여 메탄올을 회수하며, 감압 증류로 무색 투명한 액체인 N- 메톡시 카르보닐 메틸-L-글루탐산 디메틸에스테르를 22.1g 얻으며, HPLC순도는 99.5%이고 수율이 89.5%이다. 수득한 N-메톡시 카르보닐 메틸-L-글루탐산 디메틸에스테르 (IV1)는 실시예 6에 사용한다.
<실시예 4>
N-에톡시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에틸에스테르(IV 2 )의 제조
교반기, 온도계 및 환류 응축기(30% 수산화 나트륨 수용액 흡수장치 연결)가 장착 된 1000ml의 4구플라스크에 에탄올 400g, N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III) 20.5g (0.10 몰), 트리포스겐 19.5g (0.2 몰) 첨가 후 가열하며, 70-75℃에서 6시간 반응시킨다. 20-25℃로 냉각시킨 후, 질소로 염화수소가스를 치환하며, 치환 후 30분 후에 에탄올을 증류 회수하고, 잔류물에 새로 에탄올 400g, 탄산 칼륨 34.5g (0.25 몰) 첨가하여 20-25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시킨다. 여과 후, 여과 케이크를 에탄올로 매회 50g씩 2회 세척하고, 여액을 합한 후 상압에서 증류하여 에탄올을 회수하며, 감압 증류로 무색 투명한 액체인 N-에톡시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에틸에스테르를 26.7g 얻으며, HPLC순도는 99.7%이고 수율이 92.3%이다. 수득한 N-에톡시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에틸에스테르 (IV2)는 실시예 7에 사용한다.
<실시예 5>
N-벤질옥시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디벤질에스테르(IV 3 )의 제조
교반기, 온도계 및 환류 응축기(30% 수산화 나트륨 수용액 흡수장치 연결)가 장착 된 1000ml의 4구플라스크에 벤질 알콜 300g, N-카르복시메틸-L-글루탐산(III) 20.5g (0.10 몰), 염화 티오닐 60.0g (0.5 몰) 첨가 후 가열하며, 80-85℃에서 6시간 반응시킨다. 20-25℃로 냉각시킨 후, 질소로 염화수소가스를 치환하며, 치환 후 1시간 후에 과량의 염화 티오닐 및 벤질 알콜을 증류로 회수하며, 잔류물에 새로 벤질 알콜 400g, 탄산 칼륨 34.5g (0.25 몰) 첨가하여 20-25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시킨다. 여과 후, 여과 케이크를 벤질 알콜로 매회 100g씩 2회 세척하고, 여액을 합한 후 상압에서 증류하여 벤질 알콜을 회수하며, 감압 증류로 연황색의 투명한 액체인 N-벤질옥시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디벤질에스테르를 43.5g 얻으며, HPLC순도는 99.1%이고 수율이 91.6% 이다. 수득한 N-벤질옥시 카르보닐메틸 -L-글루탐산 디벤질에스테르 (IV3)는 실시예 8에 사용한다.
<실시예 6>
피페리딘-5-온-2S-포름산 메틸에스테르(V 1 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 테트라히로 푸란 200g, 나트륨메톡시드 6.0g (0.11 몰) 첨가하고, -5 내지 0℃로 냉각 후, 해당 온도에서 24.5g (0.1몰)의 N-메톡시 카르보닐 메틸-L-글루탐산 디메틸에스테르 (IV1)의 테트라히로푸란 용액(20g)을 적가하고, 20-25℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 여과하고, 여과 케이크를 테트라히로푸란으로 매회 50g씩 2회 세척하고, 여액을 합한 후 상압에서 증류하여 테트라히로푸란을 회수하며, 얻은 고체에 물 100g, 30% 염산 15g, 1,2-디클로로에탄 200g 첨가하고, 20-25℃에서 2시간 동안 교반하여 가수 분해 반응시킨다. 그 다음에, 층 분리하고 수성층을 매회 50g씩 1,2-디클로로에탄으로 추출하며 유기상을 합하고, 유기상에 메탄올 200g, 염화 티오닐 30.0g (0.25 몰) 첨가 후 가열하며, 60-65℃에서 7시간 동안 에스테르화 반응 시킨다.
수득한 생성물을 후속처리 한다. 즉, 20-25℃로 냉각시키고 질소로 염화수소가스를 치환하며, 치환 후 30분 후에 과량의 염화 티오닐, 메탄올과 1,2-디클로로에탄을 증류로 회수하며, 잔류물에 새로 메탄올 350g과 탄산 칼륨 34.5g (0.25 몰) 첨가하여 20-25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 여과 하며, 여과 후에 여과 케이크를 메탄올로 매회 50g씩 2회 세척하고, 여액을 합한 후 상압에서 증류하여 메탄올을 회수하며, 감압 증류로 무색 투명한 액체인 피페리딘-5-온-2S-포름산 메틸에스테르 (V1)를 13.7g 얻으며, GC순도는 99.6%이고 수율이 87.5%이다. 수득한 피페리딘-5-온-2S-포름산 메틸에스테르 (V1)는 실시예 9에 사용한다.
<실시예 7>
피페리딘-5-온-2S-포름산 에틸(V 2 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 테트라히로 푸란 200g, 나트륨에톡시드 7.5g(0.11 몰) 첨가하고, -5 내지 0℃로 냉각 후, 해당 온도에서 N-에톡시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에틸에스테르 (IV2) (29.0g,0.1몰)의 테트라히로푸란 용액(20g)을 적가하고, 20-25℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 여과하고, 여과 케이크를 테트라히로푸란으로 매회 50g씩 2회 세척하고, 여액을 합한 후 상압에서 증류하여 테트라히로푸란을 회수하며, 얻은 고체에 물 100g, 30% 염산 15g, 1,2-디클로로에탄 200g 첨가하고, 20-25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨다. 층 분리하고 수성층을 매회 50g씩 1,2- 디클로로에탄으로 추출하며 유기상을 합하고, 유기상에 에탄올 300g, 트리포스겐 30.0g (0.1 몰) 첨가 후 가열하며, 60-65℃에서 7시간 동안 반응 시킨다. 20-25℃로 냉각시키고 질소로 염화수소가스를 치환하며, 치환 후 50분 후에 1,2-디클로로에탄과 에탄올을 증류로 회수하며, 잔류물에 새로 에탄올 350g과 탄산 칼륨 34.5g (0.25 몰) 첨가하여 20-25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 여과 하며, 여과 후에 여과 케이크를 에탄올로 매회 50g씩 2회 세척하고, 여액을 합하고 유기층을 합한 후 상압에서 증류하여 에탄올을 회수하며, 감압 증류로 무색 투명한 액체인 피페리딘-5-온-2S-포름산 에틸 (V2)를 15.2g 얻으며, GC순도는 99.8%이고 수율이 89.2%이다. 수득한 피페리딘-5-온-2S- 포름산 에틸 (V2)는 실시예 10에 사용한다.
<실시예 8>
피페리딘-5-온-2S-벤질포메이트(V 3 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 테트라히로푸란 250g, 60% 수소화 나트륨 4.1g (0.1 몰) 첨가하고, -5 내지 0℃로 냉각 후, 해당 온도에서 47.5g (0.1몰)의 N- 벤질옥시 카르보닐메틸 -L- 글루탐산 디벤질에스테르(IV3)의 테트라히로푸란 용액(20g)을 적가하고, 20-25℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시킨다. 여과하고, 여과 케이크를 테트라히로푸란으로 매회 50g씩 2회 세척하고, 여액을 합한 후 상압에서 증류하여 테트라히로푸란을 회수하며, 얻은 고체에 물 100g, 30% 염산 15g, 1,2-디클로로에탄 200g 첨가하고, 20-25℃에서 3시간 동안 교반하여 반응시킨다. 층 분리하고 수성층을 매회 100g씩 1,2-디클로로에탄으로 추출하며 유기상을 합하고, 유기상에 벤질 알콜 250g, 염화 티오닐 30.0g (0.25 몰) 첨가 후 가열하며, 80-85℃에서 7시간 동안 반응 시킨다. 20-25℃로 냉각시키고 질소로 염화수소가스를 치환하며, 치환 후 50분 후에 과량의 염화 티오닐, 1,2-디클로로에탄과 벤질 알콜을 증류로 회수하며, 잔류물에 새로 벤질 알콜 350g과 탄산 칼륨 34.5g (0.25 몰) 첨가하여 20-25℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 여과 하며, 여과 후에 여과 케이크를 벤질 알콜로 매회 100g씩 2회 세척하고, 여액을 합하고 감압 증류로 벤질 알콜을 회수하고, 한층 더 감압 증류하여 연황색의 투명한 액체인 피페리딘-5-온-2S-벤질포메이트 (V3)를 20.6g 얻으며, GC순도는 99.5%이고 수율이 88.6%이다. 수득한 피페리딘-5-온-2S-벤질포메이트 (V3)는 실시예 11에 사용한다.
<실시예 9>
5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포름산 메틸에스테르(VI 1 )의 제조
교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 에틸아세테이트 220g, 피페리딘-5-온-2S-포름산 메틸에스테르 (V1) 25.0g (0.16 몰), 벤질옥시아민 하이드로 클로라이드 27.0g (0.17 몰), 트리에틸아민 18.2g (0.18 몰)을 각각 첨가한다. 50-55℃에서 4시간 동안 교반 반응 시키고, 냉각 후 물 100g을 첨가하며, 층을 분리시키고 유기층을 포화 식염수로 매회 25g씩 2회 세척한다. 유기상의 용매를 회수하여 감압 증류로 연황색의 투명한 액체인 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포름산 메틸에스테르를 수득하며, GC순도는 99.9%이고 수율은 98.5%이다. 수득한 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포름산 메틸에스테르 (VI1)는 실시예 12에 사용한다.
<실시예 10>
5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포름산 에틸(VI 2 )의 제조
교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 1,2-디클로로에탄 250g, 피페리딘-5-온-2S-포름산 에틸 (V2) 26.0g(0.15 몰), 벤질옥시아민 하이드로 클로라이드 26.0g(0.16 몰), 트리에틸아민 17.2g(0.17 몰)을 각각 첨가한다. 50-55℃에서 4시간 동안 교반 반응 시키고, 냉각 후 물 100g을 첨가하며, 층을 분리시키고 유기층을 포화 식염수로 매회 25g씩 2회 세척한다. 유기상의 용매를 회수하여 감압 증류로 연황색의 투명한 액체인 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포름산 에틸를 수득하며, GC순도는 98.2%이고 수율은 98.5%이다. 수득한 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포름산 에틸 (VI2)는 실시예 13에 사용한다.
<실시예 11>
5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-벤질포메이트(VI 3 )의 제조
교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 에틸아세테이트 250g, 피페리딘-5-온-2S-벤질포메이트 (V3) 37.0g (0.16 몰), 벤질옥시아민 하이드로 클로라이드 27.0g (0.17 몰), 트리에틸아민 18.2g (0.18 몰)을 각각 첨가한다. 60-65℃에서 4시간 동안 교반 반응 시키고, 냉각 후 물 100g을 첨가하며, 층을 분리시키고 유기층을 포화 식염수로 매회 25g씩 2회 세척한다. 유기상의 용매를 회수하여 감압 증류로 연황색의 투명한 액체인 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-벤질포메이트를 수득하며, GC순도는 98.0%이고 수율은 99.5%이다. 수득한 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-벤질포메이트 (VI3)는 실시예 14에 사용한다.
<실시예 12>
5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-메틸포르메이트 옥살레이트(IIb 1 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 에틸아세테이트 200g, 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포름산 메틸에스테르 (VI1) 21.0g (0.08 몰)을 첨가하고, -20℃에서 진한 황산 (0.4 몰) 40.3g 적가 후 1시간 동안 교반하여 반응시킨다.
-20℃에서 나트륨트리아세톡시보로수화물을 38.0g (0.18 몰) 첨가하며 -20℃ 내지 -15℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시킨다. 온도를 10℃ 이하로 유지하고, 물 100g을 첨가하여 반응을 취소시키고, 암모니아수로 중화한다. 층을 분리시키고 유기층을 포화 식염수로 매회 25g씩 2회 세척한다. 유기상을 농축하여 용매를 회수하고, 얻어진 잔류물에 에틸아세테이트 80g, 메탄올 40g, 옥살산이수화물 10.4g (0.08 몰)을 첨가하고 45℃로 가열하고 1시간 교반 후에 냉각, 여과한다. 먼저 60g의 에틸아세테이트/메탄올 (2 : 1)의 혼합액으로 필터 케이크를 세척 한 다음, 다시 50g의 에틸아세테이트로 세척한다. 진공에서 건조시켜 단일 이성질체인 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-메틸포르메이트 옥살레이트 (IIb1)를 얻으며, 키랄 HPLC 순도는 99.5%이다. 총수율은 63.5% (L-글루탐산 일나트륨염, 즉 MSG투입을 기준으로 계산한 총수율)이다.
얻은 생성물의 스펙트럼은 도1에 도시한 바와 같고, 핵자기 데이터는 다음과 같다. 즉,
1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.40（1H，q），1.64（1H，q），1.85（1H，d），2.12（1H，dd），2.62（1H，t），3.06（1H，m），3.36（1H，d），3.74（3H，s），3.93（1H，dd），4.58（2H，s），7.33（5H，m）.
<실시예 13>
5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산에틸 옥살레이트(IIb 2 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 에틸아세테이트 200g, 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포름산 에틸 (VI2) 22.0g (0.08 몰)을 첨가하고, -20℃에서 진한 황산 (0.4 몰) 40.3g 적가 후 1시간 동안 교반하여 반응시킨다. -20℃에서 나트륨트리아세톡시보로수화물을 38.0g (0.18 몰) 첨가하며 -20℃ 내지 -15℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시킨다. 온도를 10℃ 이하로 유지하고, 물 100g을 첨가하여 반응을 취소시키고, 암모니아수로 중화한다. 층을 분리시키고 유기층을 포화 식염수로 매회 25g씩 2회 세척한다. 유기상을 농축하여 용매를 회수하고, 얻어진 잔류물에 에틸아세테이트 80g, 메탄올 40g, 옥살산이수화물 10.4g (0.08 몰)을 첨가하고 45℃로 가열하고 1시간 교반 후에 냉각, 여과한다. 먼저 60g의 에틸아세테이트/메탄올 (2 : 1)의 혼합액으로 필터 케이크를 세척 한 다음, 다시 50g의 에틸아세테이트로 세척한다. 진공에서 건조시켜 단일 이성질체인 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산에틸 옥살레이트 (IIb2)를 얻으며, 키랄 HPLC 순도는 99.6%이다. 총수율은 65.4% (L-글루탐산 일나트륨염, 즉 MSG투입을 기준으로 계산한 총수율)이다.
얻은 생성물의 스펙트럼은 도2에 도시한 바와 같고, 핵자기 데이터는 다음과 같다. 즉,
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.21，（3H，t），1.41（1H，q），1.68（1H，q），1.85（1H，d），2.13（1H，dd），2.62（1H，t），3.11（1H，m），3.38（1H，d），3.93（1H，dd），4.18（2H，q），4.58（2H，s），7.33（5H，m）.
<실시예 14>
5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-벤질포메이트 옥살 레이트(IIb 3 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 에틸아세테이트 200g, 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-벤질포메이트 (VI3) 27.0g (0.08 몰)을 첨가하고, -20℃에서 진한 황산 (0.4 몰) 40.3g 적가 후 1시간 동안 교반하여 반응시킨다. -20℃에서 나트륨트리아세톡시보로수화물을 38.0g (0.18 몰) 첨가하며 -20℃ 내지 -15℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시킨다. 온도를 10℃ 이하로 유지하고, 물 100g을 첨가하여 반응을 취소시키고, 암모니아수로 중화한다. 층을 분리시키고 유기층을 포화 식염수로 매회 25g씩 2회 세척한다. 유기상을 농축하여 용매를 회수하고, 얻어진 잔류물에 에틸아세테이트 80g, 메탄올 40g, 옥살산이수화물 10.4g (0.08 몰)을 첨가하고 45℃로 가열하고 1시간 교반 후에 냉각, 여과한다. 먼저 60g의 에틸아세테이트/메탄올 (2 : 1)의 혼합액으로 필터 케이크를 세척 한 다음, 다시 50g의 에틸아세테이트로 세척한다. 진공에서 건조시켜 단일 이성질체인 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-벤질포메이트 옥살 레이트 (IIb3)를 얻으며, 키랄 HPLC 순도는 99.5%이다.총수율은 65.0% (L-글루탐산 일나트륨염, 즉 MSG투입을 기준으로 계산한 총수율)이다.
얻은 생성물의 스펙트럼은 도3에 도시한 바와 같고, 핵자기 데이터는 다음과 같다.즉,
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.41（1H，q），1.68（1H，q），1.88（1H，d），2.17（1H，dd），2.62（1H，t），3.09（1H，m），3.38（1H，d），3.99（1H，dd），4.58（2H，s），5.23（2H，s），7.35（10H，m）.
<실시예 15>
5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산 메틸에스테르(IIa 1 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 에틸아세테이트 300g, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-메틸포르메이트 옥살레이트 (IIb1) 42.5g (0.12 몰), 20%의 중탄산나트륨 용액 100g (0.24 몰) 첨가하고, 30 내지 35℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸아세테이트로 매회 60g씩 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 매회 50g씩 2회 세척한다. 얻은 유기상의 용매를 회수하여 감압 증류로 연황색의 점성 오일상태의 물질인 5R -벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산 메틸에스테르를 수득하며, GC순도는 99.8%이고 수율은 97.3%이다.
<실시예 16>
5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산 에틸(IIa 2 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 에틸아세테이트 300g, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산에틸 옥살레이트 (IIb2) 44.0g (0.12 몰), 20%의 중탄산나트륨 용액 100g (0.24 몰) 첨가하고, 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸아세테이트로 매회 60g씩 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 매회 50g씩 2회 세척한다.얻은 유기상의 용매를 회수하여 감압 증류로 연황색의 점성 오일상태의 물질인 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포름산에틸을 수득하며, GC순도는 99.5%이고 수율은 96.8%이다.
<실시예 17>
5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-벤질포메이트(IIa 3 )의 제조
교반기 및 온도계가 장착 된 500ml의 4구플라스크에 에틸아세테이트 350g, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-벤질포메이트 옥살 레이트 (IIb3) 51.0g (0.12 몰), 20%의 중탄산나트륨 용액 100g (0.24 몰) 첨가하고, 30 내지 35℃에서 3시간 동안 교반하여 반응시킨다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸아세테이트로 매회 100g씩 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 매회 50g씩 2회 세척한다. 얻은 유기상의 용매를 회수하여 감압 증류로 연황색의 점성 오일상태의 물질인 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-벤질포메이트를 수득하며, GC순도는 99.6%이고 수율은 96.5%이다.

Claims (10)

  1. (1) 무기 염기 또는 유기 염기에 의한 염기성 조건에서 L-글루탐산 또는 L-글루탐산 나트륨염과 클로로 아세트산을 10-70℃에서 치환 반응시켜 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)을 제조하며,
    (2) N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)과 알코올을 산성 시약의 존재하에 에스테르화 반응시켜 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)를 얻고, 상기 산성 시약은 염화 티오닐 또는 트리포스겐이며,
    (3) 용매 및 강염기의 작용하에 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)를 분자 내 축합 반응시키고, 축합물을 순서대로 가수 분해 탈카복실화반응과 에스테르화 반응을 시켜 피페리딘-5-온-2S-포메이트 (V)를 제조하며,
    상기 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 메톡시 시클로펜탄이고,
    상기 가수 분해 탈카복실화 반응은 무기산의 작용하에 수행되며,
    상기 에스테르화 반응은 염화 티오닐 또는 트리포스겐과 알콜의 존재하에 수행되고,
    (4) 수득한 피페리딘-5-온-2S-포메이트 (V)와 벤질옥시 암모니아 하이드로클로라이드를 용매에서 유기 염기의 존재하에 축합시켜 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포메이트 (VI)를 얻으며,
    (5) 상기 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포메이트 (VI)를 선택적 환원 및 키랄 분리를 통해 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)를 얻는 단계를 포함하고,
    상기 단계 (1)에서 상기 무기 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 수소 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼슘, 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼슘 중의 한가지 또는 이들의 조합으로부터 선택되며, 상기 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸 아민 중 한가지 또는 이들의 조합으로부터 선택되며, 상기 L-글루탐산 나트륨염은 L-글루탐산 일나트륨염 및 L-글루탐산 이나트륨염 중의 한가지이고,
    단계 (3)에서 상기 강염기는 수소화 나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드 또는 나트륨벤질레이트이고,
    단계 (4)에서 상기 용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2- 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 중의 한가지 또는 이들의 조합이고, 상기 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸 아민 중의 한가지 또는 이들의 조합인, 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    단계 (1)에서 상기 클로로 아세트산과 무기 염기 또는 유기 염기와 L-글루탐산 또는 L-글루탐산 나트륨염의 몰비는 (1.0-3.0) : (1.0-4.0) : 1이며, 단계 (1)에서 상기 반응온도는 25 내지 55℃인 것을 특징으로 하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계 (2)에서 산성 시약으로서 염화 티오닐이 사용되는 경우, 염화 티오닐과 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)의 몰비는 (3.0-6.0) : 1 이고, 상기 에스테르화 반응 온도는 30-95℃이며, 단계 (2)에서 산성 시약으로서 트리포스겐이 사용되는 경우 트리포스겐과 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)의 몰비는 (1.0-2.0) : 1 이고, 상기 에스테르화 반응 온도는 50-100℃인 것을 특징으로 하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 (2)에서 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소 부탄올, tert-부탄올, n-펜탄 올, 이소 아밀 알콜, tert-아밀 알콜, 헥산올로부터 선택한 한가지이며, 또는 벤질알콜, o-메틸벤질알콜 또는 p-메틸벤질알콜로부터 선택한 한가지이며, 상기 알코올과 N-카르복시메틸-L-글루탐산 (III)의 질량비는 (1-30) : 1 인 것을 특징으로 하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    단계 (3)에서, 상기 용매와 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)의 질량비는 4 : 1 내지 20 : 1 이며, 상기 강염기와 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)의 몰비는 (1.0-2.0) : 1 인 것을 특징으로 하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 (3)에서 상기 가수 분해 탈카복실화반응의 반응 온도는 20-60℃이며, 에스테르화 반응에 사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 벤질 알코올이며, 상기 알코올과 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)의 질량비는 (1-30) : 1이며, 염화 티오닐 또는 트리포스겐과 N-알콕시 카르보닐메틸-L-글루탐산 디에스테르 (IV)의 몰비는 (0.3-3.0) : 1이며, 상기 에스테르화 반응의 반응온도는 50-100℃인 것을 특징으로 하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    단계 (4)에서, 상기 용매와 피페리딘-5-온-2S-포메이트 (V)의 질량비는 4 : 1 내지 12 : 1 이고, 상기 벤질옥시아민 하이드로 클로라이드와 피페리딘-5-온-2S-포메이트 (V)의 몰비는 (0.9-1.5) : 1 이고, 상기 반응 온도는 40℃-80℃인 것을 특징으로 하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    단계 (5)에서 상기 선택적 환원은 진한 황산의 존재하에 에틸아세테이트에 환원제를 첨가하여 수행되며, 상기 환원제는 나트륨 보로하이드라이드, 트리시아노 나트륨 보로하이드라이드, 트리아 세톡시 나트륨 보로하이드라이드, 트리프로피오닐옥시 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 트리시아노 칼륨 보로하이드라이드, 트리아 세톡시 칼륨 보로하이드라이드 또는 트리프로피오닐옥시 칼륨 보로하이드라이드이며, 상기 환원제와 5-벤질옥시이미노 피페리딘-2S-포메이트 (VI)의 몰비는 (2.0-4.0) : 1인 것을 특징으로 하는 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트의 제조방법.
  10. 상기 청구항 1 및 청구항 3 내지 청구항 9 중의 임의의 한 항의 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)의 제조과정을 포함하는 동시에 수득한 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)를 용매에서 염기로 중화하여 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa)를 얻으며,
    여기서 상기 용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 중의 한가지 또는 이들의 조합이고, 상기 용매와 화합물 (IIb)의 질량비는 4:1 내지 12:1 이고, 상기 염기와 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 옥살레이트 (IIb)의 몰비는 (1.5-3.0) : 1 인 5R-벤질옥시아미노 피페리딘-2S-포메이트 (IIa)의 제조방법.
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