KR100542820B1 - 옥사릴 클로라이드를 이용한 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법은 옥살릴클로라이드를 유기용매에 용해시켜 용액 온도를 0 ℃로 유지하고; 상기 용액에 N-에틸-에틸렌디아민을 0 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 투입하고; 그리고 상기 옥살릴클로라이드와 N-에틸-에틸렌디아민의 혼합 반응물을 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도 범위에서 반응시키는 단계로 이루어진다. 본 발명은 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 반응시간이 단축된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법을 제공한다.
1-에틸-2,3-디옥소피페라진, 옥사릴 클로라이드, N-에틸-에틸렌디아민, 세포페라존, 디에틸옥살레이트

Description

옥사릴 클로라이드를 이용한 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법{Method of Preparing 1-Ethyl-2,3-Dioxopiperazine using oxalyl chloride}
발명의 분야
본 발명은 반응시간을 단축시키고 고순도 및 고수율로 1-에틸-2,3-디옥소피페라진(1-ethyl-2,3-dioxopiperazine)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 1-에틸-2,3-디옥소피페라진(1-ethyl-2,3-dioxo piperazine)의 제조에 있어서, 옥사릴 클로라이드와 N-에틸-에틸렌디아민을 0 ℃에서 직접 반응시킴으로써, 고순도, 고수율로 1-에틸-2,3-디옥소피페라진(1-ethyl-2,3-dioxopiperazine)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
1-에틸-2,3-디옥소피페라진(1-ethyl-2,3-dioxopiperazine)은 세팜계 항생물질의 일종인 세포페라존(cefoperazone)과 피페라실린(piperacillin)의 중요한 원료 물질이다.
상기 세포페라존이나 피페라실린은 현재 시판되는 중요한 항균제이며, 유효균종으로는 포도구균속, 대장균, 시트로박테리아속, 엔트로박테르속, 세라티아속, 프로테우스 불가리스, 프로테우스 미라빌라스, 프로테아스몰가니, 프로테우스 레트게리, 녹농균, 헤모필루스플루엔자, 아시네토박테르속, 박테로이드속 등이 있고, 적응증에는 급, 만성 기관지염, 기관지확장증(감염시), 만성호흡기 질환의 2차 감염, 폐렴, 인후두염, 편도염, 신우신염, 방광염, 담낭염, 자궁내막염, 복막염, 폐형증, 외상, 수술상처 등의 표제성 2차 감염 등이 있다.
세포페라존이나 피페라실린은 β-락타마제 억제제로서 관심이 증대되고 있으며, 따라서, 그 원료물질인 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조가 중요하다고 할 것이다.
종래의 1-에틸-2,3-디옥소피페라진(1-ethyl-2,3-dioxopiperazine) 합성방법은 에틸렌디아민류와 옥살산디메틸을 180 ℃까지 가열한 후 부생하는 메탄올을 제거하는 방법이 일반적이었다(J. Organic. Chem vol 15, page 68). 그러나, 이러한 방법은 대량의 부반응이 일어나 수율이 20-35 %로 매우 낮다는 문제점이 있다.
이러한 부반응을 억제하기 위하여 일본 특개소 제52-23086호에서는 N-에틸에틸렌디아민에 먼저 이산화탄소를 반응시켜서 산을 형성한 다음, 디에틸옥살레이트를 반응시키는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 방법은 반응시간이 30 시간 이상 소요될 뿐만 아니라, 기체상의 이산화탄소를 조절하기 어렵다는 문제점이 있으며 또한 저수율의 문제점을 근본적으로 해결하지는 못하였다.
한편, 일본 특개소 제56-77266호에서는 에틸렌디아민류와 옥살산에스테르와의 반응을 금속알콜레이트 존재하에 행하는 방법을 개시하고 있는데, 이 방법 역시 고가의 알카리금속알콜레이트를 사용한다는 점에서 공업적으로 효용가치가 없다.
일본 특개소 제57-118571호에서는 옥살산디에틸에스테르와 N-에틸에틸렌디아민을 실온 혹은 가온 하에서 반응시키는 방법을 개시하고 있다. 또한, 일본 특개소 제63-246369호에서는 디에틸 옥살레이트와 에틸렌디아민을 반응시켜서 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 방법은 종래의 기술에 비해 비교적 수율이 높았으나, 수율을 높이기 위하여 가열 과정이 반드시 필요하며, 뿐만 아니라, 이 과정중 부산물이 미량 포함되어 의약품 중간체로 사용하기에는 부적합하다는 단점이 있다.
이에 본 발명자는 상기의 문제점을 해결하기 위하여 옥살릴클로라이드를 사용하여 N-에틸-에틸렌디아민과 0 ℃의 저온에서 직접 반응시킴으로써, 반응시간이 단축될 뿐만 아니라, 고순도, 고수율로 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 제조할 수 있는 방법을 개발하기에 이른 것이다.
본 발명의 목적은 옥살릴클로라이드를 사용한 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 반응시간이 단축된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 고수율로 얻을 수 있는 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 고순도로 얻을 수 있는 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
본 발명의 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법은 옥살릴클로라이드를 유기용매에 용해시켜 용액 온도를 0 ℃로 유지하고; 상기 용액에 N-에틸-에틸렌디아민을 0 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 투입하고; 상기 옥살릴클로라이드와 N-에틸-에틸렌디아민의 혼합 반응물을 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도 범위에서 반응시키는 단계로 이루어진다. 이하, 본 발명의 내용을 하기에 상세히 설명한다.
본 발명의 1-에틸-2,3-디옥소피페라진은 옥살릴클로라이드와 N-에틸-에틸렌디아민을 반응시켜 제조되며, 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112002030380190-pat00001
상기 옥살릴클로라이드와 N-에틸-에틸렌디아민은 동일한 반응성을 가진 관능기를 2 개씩 가지고 있기 때문에 부반응이 일어나기 쉬우며, 따라서 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 수율은 낮다.
따라서, 본 발명에서는 먼저 옥살릴클로라이드를 유기 용매에 용해시킨 후, 0 ℃의 저온에서 N-에틸-에틸렌디아민을 적하하고, 이를 0 ℃에서 1 시간 동안 방치시킴으로써 부반응을 최대한 억제한 것이다.
상기 불활성 유기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있으며, 특히 테트라하이드로퓨란(THF)이 가장 바람직하다.
상기 옥살릴클로라이드와 N-에틸-에틸렌디아민의 혼합 반응물은 0 ℃에서 1 시간 동안 방치 후, 10 ℃에서 약 3 시간 동안 반응시킨 후 반응을 종결시킨다.
반응 종료후 용매를 완전히 증류한 후, 60 ℃ 감압하에서 휘발성 물질을 완전히 제거하면 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 결정을 얻는다. 본 발명의 방법으로 제조된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진은 그대로 페니실린 또는 세파로스포린 등을 제조하는 원료로 사용될 수 있으며, 재결정하여 더 정제하여 사용될 수 있다.
재결정 방법은 유기용매를 사용하여 통상의 방법으로 수행할 수 있으며, 구체적인 예를 들면 다음과 같다.
제조된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진 결정을 유기 용매에 용해시킨 후, 용액의 온도를 40 ℃까지 올려서 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 완전히 녹인다. 여기에 에틸아세테이트를 첨가하고 반응용액의 온도를 올려서 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 완전히 용해시킨 후 용액을 여과한다.
여과 후 반응기를 온도를 상온으로 냉각하여 교반한 후 여과, 세척 및 건조 과정을 거치면 정제된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 얻을 수 있다.
상기 재결정에 사용되는 유기용매로는 에탄올, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있으며, 이 중 아세토니트릴이 가장 바람직하다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 합성
실시예 1
3구 플라스크에 건조된 질소 가스를 주입하면서 옥살릴 크로라이드 67.27 g(0.53 mole)과 테트로하이드로퓨란(THF) 200.0 g을 넣고 반응기의 온도를 0 ℃로 내렸다. 상기 옥살릴 클로라이드 용액에 N-에틸-에틸렌디아민 44.08 g (0.50 mole)을 반응기의 온도를 0 ℃ 이하로 유지하면서 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 모두 주입 후 반응기의 온도를 0 ℃에서 1 시간 유지한 뒤 반응기의 온도를 10 ℃로 올려서 3 시간 반응시켜서 반응을 종료시켰다. 이때 반응 종료 시점은 GC를 이용하여 확인하였다. 반응 종료 후 용매를 완전히 증류하였다. 여기에 이소프로필알콜을 50 g 넣고 슬러리하여 여과하여 용매를 제거한 후 10 mmHg / 60 ℃에서 5 시간 감압하 여 휘발성물질을 완전히 제거하여 1-에틸-2,3-디옥소피페라진 65.4 g을 얻었다. 반응 수율은 약 92 %였다.
NMR(CDCl3, TMS에 대한 δ) : 8.88(s, 1H), 3.87, 3.62(m, 1H), 3.60, 3.56(q, 2H), 1.14(t, 3H)
실시예 2
용매로서 테트로하이드로퓨란(THF)대신 메틸렌 클로라이드(MC)를 200 ㎖ 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 반응수율은 약 82 %이었다.
1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 재결정
실시예 3
상기 실시예 1에서 얻은 약 65.4 g(0.46 mole)의 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 에탄올 120 ml에 녹인 다음 용액의 온도를 40 ℃까지 올려서 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 완전히 녹였다. 용액에 에틸 아세테이트 40 ml를 첨가하고 반응용액의 온도를 60 ℃로 올려서 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 완전히 용해한 후 용액을 여과하였다. 여과 후 반응기를 온도를 상온으로 냉각하여 5 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물은 20 ml의 에틸 아세테이트로 세척한 후 50 ℃에서 10 시간동안 건조하였다.(재결정 수율 : 69 %) 에틸아세테이트로 재결정 한 결과 상온에서 오래 저장하면 흰색의 고체 불순물이 분리되어 나왔다.
실시예 4
재결정 용매로 에탄올 대신 아세토니트릴을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일하게 수행하였다. 이때 재결정 수율은 91% 였다.
비교실시예 1
디에틸옥살레이트와 에탄올 혼합 용액에 실온에서 N-에틸에틸렌디아민을 적하하고, 5 시간동안 반응시킨 후, 반응을 종료한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 생성된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 수율은 76%이었다.
비교실시예 2
반응기에 에탄올과 디에틸 옥살레이트를 투입하여 50 ℃의 온도에서 N-에틸-에틸렌디아민을 적하하고 1 시간동안 유지한 후 반응을 종료한 것을 제외하고는 상기 비교실시예 2와 동일하게 수행하였다. 생성된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 수율은 55 %이었다.
상기 실시예 및 비교실시예의 결과로부터, 실온에서 N-에틸에틸렌디아민을 투입하고, 반응시킨 비교실시예 1의 경우 수율은 76%로 낮게 나타났다. 또한 N-에틸에틸렌디아민의 적하 투입온도 및 반응온도를 50 ℃에서 진행한 비교실시예 2의 경우에는 수율이 55 %로 현저하게 저하된 것을 알 수 있었다.
본 발명의 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법은 디에틸옥살레이트과 에탄올의 혼합용액에 N-에틸-에틸렌디아민을 0 ℃ 이하에서 적하하고, 상기 반응물을 0 ℃에서 일정시간 동안 유지하고, 다시 상온에서 반응시킴으로써 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 고수율로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 반응시간이 단축된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법을 제공하는 효과를 갖는다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이용될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (3)

  1. 옥살릴클로라이드를 유기용매에 용해시켜 용액 온도를 0 ℃로 유지하고;
    상기 용액에 N-에틸-에틸렌디아민을 0 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 투입하고; 그리고
    상기 옥살릴클로라이드와 N-에틸-에틸렌디아민의 혼합 반응물을 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도 범위에서 반응시키는;
    단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 옥살릴클로라이드와 N-에틸-에틸렌디아민의 반응 후 생성된 1-에틸-2,3-디옥소피페라진을 유기 용매로 재결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유기용매는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101327806B1 (ko) * 2012-08-08 2013-11-11 (주)함코 타이어 마운터의 비드홀더

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5677266A (en) * 1979-11-28 1981-06-25 Yodogawa Seiyaku Kk Synthesis of 2,3-dioxopiperazine derivative
JPS57118571A (en) * 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd 1-ethyl-2,3-dioxopiperazine
JPS6272676A (ja) * 1985-09-23 1987-04-03 モンサント　コンパニ− 置換または未置換２，５−ジケトピペラジンの製造方法
JPS63152365A (ja) * 1986-10-14 1988-06-24 ザ　ダウ　ケミカル　カンパニー Ｎ−置換ピペラジノンの製法
JPS63246369A (ja) * 1987-04-01 1988-10-13 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd ２，３−ジオキソピペラジン類の製造法
JPH0859631A (ja) * 1994-08-29 1996-03-05 Mitsui Toatsu Chem Inc １，４−ジアルキル−２，３−ピペラジンジオン類の製造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5677266A (en) * 1979-11-28 1981-06-25 Yodogawa Seiyaku Kk Synthesis of 2,3-dioxopiperazine derivative
JPS57118571A (en) * 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd 1-ethyl-2,3-dioxopiperazine
JPS6272676A (ja) * 1985-09-23 1987-04-03 モンサント　コンパニ− 置換または未置換２，５−ジケトピペラジンの製造方法
JPS63152365A (ja) * 1986-10-14 1988-06-24 ザ　ダウ　ケミカル　カンパニー Ｎ−置換ピペラジノンの製法
JPS63246369A (ja) * 1987-04-01 1988-10-13 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd ２，３−ジオキソピペラジン類の製造法
JPH0859631A (ja) * 1994-08-29 1996-03-05 Mitsui Toatsu Chem Inc １，４−ジアルキル−２，３−ピペラジンジオン類の製造方法

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