JPS6272676A - 置換または未置換２，５−ジケトピペラジンの製造方法 - Google Patents
置換または未置換２，５−ジケトピペラジンの製造方法Info
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- JPS6272676A JPS6272676A JP61222275A JP22227586A JPS6272676A JP S6272676 A JPS6272676 A JP S6272676A JP 61222275 A JP61222275 A JP 61222275A JP 22227586 A JP22227586 A JP 22227586A JP S6272676 A JPS6272676 A JP S6272676A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、環状ペプチドの合成に関し、門らに詳しくは
ｔｉ換および未置換２．５−ジケトピペラジンの新規な
合成方法に関する。
ｔｉ換および未置換２．５−ジケトピペラジンの新規な
合成方法に関する。
２．５−ジケトピペラジンは、殺菌剤および他の化合物
の合成用中間体として有用である。したがって、例えば
Ｃｈａｎらの米国特許Ｍ４．１４０．７９１号明細告に
おいては、種々の菌病の防除に対する１、４−ジ（２，
６−ジメチル−フェニル）−２゜５−ジケトピペラジン
の使用が開示されている。
の合成用中間体として有用である。したがって、例えば
Ｃｈａｎらの米国特許Ｍ４．１４０．７９１号明細告に
おいては、種々の菌病の防除に対する１、４−ジ（２，
６−ジメチル−フェニル）−２゜５−ジケトピペラジン
の使用が開示されている。
Ｂｕｔ％’は、［Ｎ−モノアルキレーション善オブ・サ
ム・２−オキソ・アンド・２．５−ジオキソぎペラジン
ズ（Ｎ −Ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ８ｅ
ｍｅ ’ｌ −０ｘｏ ａｎｄ ２ 、５− Ｄｉ
ｋｅｔ、ｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ Ｊ 、−７Ｓ・テ
ラビュテイク（Ｃｈｉｍｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ４ｑ
ｕｅ ）、４（６）、第１６７〜１７６頁（１９６９）
において、鎮痛および麻酔活性をＭすることが分かった
一連の２−オキソピペラジンおよび２．５−ジオキソピ
ペラジンの合成を記載している。
ム・２−オキソ・アンド・２．５−ジオキソぎペラジン
ズ（Ｎ −Ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ８ｅ
ｍｅ ’ｌ −０ｘｏ ａｎｄ ２ 、５− Ｄｉ
ｋｅｔ、ｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ Ｊ 、−７Ｓ・テ
ラビュテイク（Ｃｈｉｍｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ４ｑ
ｕｅ ）、４（６）、第１６７〜１７６頁（１９６９）
において、鎮痛および麻酔活性をＭすることが分かった
一連の２−オキソピペラジンおよび２．５−ジオキソピ
ペラジンの合成を記載している。
ＭｉｌｌｅｒおよびＴａｙｌｏｒ （代理人の事件整理
番号第２４３０号）および１４１１１ｅｒ 、 Ｒｅ１
ｔＺおよびＰｕｌｗｅｒ （代理人の整理番号第２４６
１号）の同時出願および共同譲渡出願明細書には、Ｎ−
ホスホノメチルグリシンの製造に至る合成機構における
１、４−ジ置換２，５−ジケトピペラジンの使用が記載
されている。その俗名グリホセート（ｇ１７ｐｈｏａａ
ｔｅ ）によっても知られるＮ−ホスホノメチルグリシ
ンは、種々の雑草の防除に有用な非常に有効かつ商業的
に重要な植物毒性剤である。
番号第２４３０号）および１４１１１ｅｒ 、 Ｒｅ１
ｔＺおよびＰｕｌｗｅｒ （代理人の整理番号第２４６
１号）の同時出願および共同譲渡出願明細書には、Ｎ−
ホスホノメチルグリシンの製造に至る合成機構における
１、４−ジ置換２，５−ジケトピペラジンの使用が記載
されている。その俗名グリホセート（ｇ１７ｐｈｏａａ
ｔｅ ）によっても知られるＮ−ホスホノメチルグリシ
ンは、種々の雑草の防除に有用な非常に有効かつ商業的
に重要な植物毒性剤である。
このＮ−ホスホノメチルグリシンは、多年生および一年
生草および広葉植物の非常に広いスペクトルの葉に適用
される。工業的用途としては、路傍、水路、送電稼、貯
蔵区域および他の非農業区域に沿う雑草の防除がある。
生草および広葉植物の非常に広いスペクトルの葉に適用
される。工業的用途としては、路傍、水路、送電稼、貯
蔵区域および他の非農業区域に沿う雑草の防除がある。
通常、グリホセートは、好ましくは水中の除草剤組成物
に配合される。
に配合される。
Ｍｉｌ’ｌｅｒ ＸＲｅ１ｔＺおよびＰｕ１ｖｅｒ （
代理人の事件整理番号第Ｄ−２４３１号）の前記同時出
願明細書には、Ｎ−アルキルグリホセートの水浴液が、
Ｎ。
代理人の事件整理番号第Ｄ−２４３１号）の前記同時出
願明細書には、Ｎ−アルキルグリホセートの水浴液が、
Ｎ。
Ｎ′−ジアルキル−２，５−ジケトピペラジンから出発
する反応機構によって中間体の単離なしに製造できる方
法が記載されている。
する反応機構によって中間体の単離なしに製造できる方
法が記載されている。
大川原らハ、「コンビニアント・ジンセシス・オブ・ピ
ペラジン−２，５−ジオンズ・アンド・ラクタムズ・フ
ロム・ハロカルざキサミズ・ユージング・フェイズ・ト
ランスファー・キャタリス７ （（：ｏｎｖｅｎｉｅｎ
ｔ ８ｙｎｔｈｅａｉｅ ｏｆ Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ
−２゜５− ｄｉｏｎｅａ ａｎｄ Ｌａｃｔａｍｓ
ｆｒｏｍ ＨａｌｏｃａｒｂｏｘａｍｌｅｓＵｓｉｎ
ｇ Ｐｈａｓｅ Ｔｒａｎａｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｔ
ｓ ） Ｊケミストと５０％水酸化ナトリウム水浴液の
混合＠全室Ｃ反芯系を用いる、固体相聞移動触媒の存在
下におけるハロカルボキサミドの分子間縮合による穐々
の１．４−ジ置換−２，５−ジケトピペラジンの合成全
記載している。合成が大川原らによって報告されている
化合物の中には、１．４−ジベンジルピペラジン−２，
５−ジオン、１．４−ジフェニルピペラジン−２，５−
ジオンおよび１，４−ジフェニル−６，６−ジメチルピ
ペラジン−２′。
ペラジン−２，５−ジオンズ・アンド・ラクタムズ・フ
ロム・ハロカルざキサミズ・ユージング・フェイズ・ト
ランスファー・キャタリス７ （（：ｏｎｖｅｎｉｅｎ
ｔ ８ｙｎｔｈｅａｉｅ ｏｆ Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ
−２゜５− ｄｉｏｎｅａ ａｎｄ Ｌａｃｔａｍｓ
ｆｒｏｍ ＨａｌｏｃａｒｂｏｘａｍｌｅｓＵｓｉｎ
ｇ Ｐｈａｓｅ Ｔｒａｎａｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｔ
ｓ ） Ｊケミストと５０％水酸化ナトリウム水浴液の
混合＠全室Ｃ反芯系を用いる、固体相聞移動触媒の存在
下におけるハロカルボキサミドの分子間縮合による穐々
の１．４−ジ置換−２，５−ジケトピペラジンの合成全
記載している。合成が大川原らによって報告されている
化合物の中には、１．４−ジベンジルピペラジン−２，
５−ジオン、１．４−ジフェニルピペラジン−２，５−
ジオンおよび１，４−ジフェニル−６，６−ジメチルピ
ペラジン−２′。
５−ジオンがある。この引例には、合成され文生成物の
使用は何ら報告されていない。
使用は何ら報告されていない。
Ｃａｖｉｃｃｈｉｏｎｉらは、ｒベース・プロモーテッ
ド・リアクションズ・オブ・α−ハロデノーアルキルア
ニライズ（Ｂａ５ｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｅ ｏｆα−）（ａｌｏｇｅｎｏ −ａｌｋｙｌａ
ｎｉｌｉｃＬｅｓ ） Ｊジャーナルφオブ・ザ゛・ケ
ミカル・ンサイデイ・パーキン・トランスアクションズ
−１（（：ｈｅｍ、 ８ｏｃ、 ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎ
ｓ、 Ｉ ）ｉ２ ９ ６ ９ Ｓ ２ ９ ７
２ 頁 （１９８２）において、大川原によって記ｒ
ｉＩｔされた合成において使用されたと同じ反応体の分
子間縮合によるＮ。
ド・リアクションズ・オブ・α−ハロデノーアルキルア
ニライズ（Ｂａ５ｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｅ ｏｆα−）（ａｌｏｇｅｎｏ −ａｌｋｙｌａ
ｎｉｌｉｃＬｅｓ ） Ｊジャーナルφオブ・ザ゛・ケ
ミカル・ンサイデイ・パーキン・トランスアクションズ
−１（（：ｈｅｍ、 ８ｏｃ、 ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎ
ｓ、 Ｉ ）ｉ２ ９ ６ ９ Ｓ ２ ９ ７
２ 頁 （１９８２）において、大川原によって記ｒ
ｉＩｔされた合成において使用されたと同じ反応体の分
子間縮合によるＮ。
Ｎ′−ジアルキルピペラジンおよび２−アミノ−２−ハ
ロアルキルオキサゾリドンの両者の製造全報告している
。（Ｈａｖｉｃｃｈｉｏｎｉらは、利用された反応系に
ついて余り詳細を示していないが、明らかに相聞移動触
媒を含む２相系よりもむしろ極性有機溶媒系を用い友。
ロアルキルオキサゾリドンの両者の製造全報告している
。（Ｈａｖｉｃｃｈｉｏｎｉらは、利用された反応系に
ついて余り詳細を示していないが、明らかに相聞移動触
媒を含む２相系よりもむしろ極性有機溶媒系を用い友。
Ｗｏｎｇらは、米国特許第４，４００．３３０号明細１
゜において、２．５−ジケトピペラジンのホスホノメチ
ル化に次いでビス−ホスホノメチル−２，５−ジケトピ
ペラジンの加水分解によってグリホセート全生成するビ
ス−ホスホノメチル−２，５−ジケトピペラジンの製造
を記載している。ホスホノメチル化において、ホルムア
ルデヒドおよび氷酢酸ｔ−２，５−ジケトピペラジンに
加えて懸濁液を生成し、この懸濁液を還流する。その後
、三塩化リンを反応混合物に加え、この反応混合物は次
いで塩化水素副生物がすべて追い出されるまで還流に保
たれる。反応スラリーのこれ以上の還流後、虫取＠全真
空乾燥し、水に浴解し、次いでカ性ブルカＩＪ ｍ液お
よび鉱酸ｔもって処理して、加水分解全行いしかもグリ
ホセート全生成する。
゜において、２．５−ジケトピペラジンのホスホノメチ
ル化に次いでビス−ホスホノメチル−２，５−ジケトピ
ペラジンの加水分解によってグリホセート全生成するビ
ス−ホスホノメチル−２，５−ジケトピペラジンの製造
を記載している。ホスホノメチル化において、ホルムア
ルデヒドおよび氷酢酸ｔ−２，５−ジケトピペラジンに
加えて懸濁液を生成し、この懸濁液を還流する。その後
、三塩化リンを反応混合物に加え、この反応混合物は次
いで塩化水素副生物がすべて追い出されるまで還流に保
たれる。反応スラリーのこれ以上の還流後、虫取＠全真
空乾燥し、水に浴解し、次いでカ性ブルカＩＪ ｍ液お
よび鉱酸ｔもって処理して、加水分解全行いしかもグリ
ホセート全生成する。
発明の要約
本発明の数種の目的の中で、置換または未置換２．５−
ジケトピペラジンの新規かつ改良された合成方法を提供
すること；高生産性および高収率の両者全厚えるこのよ
うな方法全提供すること；経済的に実施できるこのよう
な方法を提供すること：および特に相間移動触媒の使用
を要しないこのような方法を提供することを示すごとが
できる。
ジケトピペラジンの新規かつ改良された合成方法を提供
すること；高生産性および高収率の両者全厚えるこのよ
うな方法全提供すること；経済的に実施できるこのよう
な方法を提供すること：および特に相間移動触媒の使用
を要しないこのような方法を提供することを示すごとが
できる。
これらの目的および他の目的は、式
（式中、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキルおよび了り
−ルからなる群から独立に選ばれ、かつＲ１およびＲ２
゛は、水素、１個〜ＦＪ１２個の炭素原子ヲ百するアル
キル、アリールメチル、アリール、Ｙ −ＣＨ２−ＣＨ
２−および −ＣＨ２−６−ＯＲ５〔式中、Ｙは、 （式中 Ｒ５およびＲ６は、１個〜約６個の炭素原子ヲ
有するアルキルからなる群から独立に選ばれる） からなる群から選ばれる〕 からなる群から独立に選ばれる） によって表わされる置換または未置換２．５−ジケトピ
ペラジンの製造方法において、反応条件下式、 （式中 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記に定義された通り
である） によって表わされる甑換筐たは未置換グリシンアミドお
よび式 （式中、ｘｌおよびｘ２はハロゲンであり、かつＲ４は
前記に定義された通りである） によって表わされるハロゲン化ハロアセチルを、−緒に
しそして塩基の条件下前記置換または未置換２．５−ジ
ケトピペラジンを形成することを特徴とする、方法によ
って達成される。
−ルからなる群から独立に選ばれ、かつＲ１およびＲ２
゛は、水素、１個〜ＦＪ１２個の炭素原子ヲ百するアル
キル、アリールメチル、アリール、Ｙ −ＣＨ２−ＣＨ
２−および −ＣＨ２−６−ＯＲ５〔式中、Ｙは、 （式中 Ｒ５およびＲ６は、１個〜約６個の炭素原子ヲ
有するアルキルからなる群から独立に選ばれる） からなる群から選ばれる〕 からなる群から独立に選ばれる） によって表わされる置換または未置換２．５−ジケトピ
ペラジンの製造方法において、反応条件下式、 （式中 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記に定義された通り
である） によって表わされる甑換筐たは未置換グリシンアミドお
よび式 （式中、ｘｌおよびｘ２はハロゲンであり、かつＲ４は
前記に定義された通りである） によって表わされるハロゲン化ハロアセチルを、−緒に
しそして塩基の条件下前記置換または未置換２．５−ジ
ケトピペラジンを形成することを特徴とする、方法によ
って達成される。
他の目的および特徴は、以下において１部明ら２かであ
り、しかも１ｓは指摘される。
り、しかも１ｓは指摘される。
好ましい態様の記載
本発明により、置換および未置換２．５−ジケトピペラ
ジンは、置換または未［換グリシンアミド全ハロゲン化
ハロアセチルと反応させることによって高収率および高
生産性において合成できることが分かった。本発明者は
、何ら特別の理論によって束縛されることを望まないが
、下記式（式中、ＸＩ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ” ｋｒ ヨヒ
Ｒ’ ハ前記に定義され九通りでおる） によって表わすことのできる紛状中間体がグリシンアミ
ドとハロゲン化ハロアセチルの縮分によって形成される
と考えられる。この中間体は、強塩基の存在下に環化し
て２．５−ジケトピペラジン全形成すると考えられる。
ジンは、置換または未［換グリシンアミド全ハロゲン化
ハロアセチルと反応させることによって高収率および高
生産性において合成できることが分かった。本発明者は
、何ら特別の理論によって束縛されることを望まないが
、下記式（式中、ＸＩ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ” ｋｒ ヨヒ
Ｒ’ ハ前記に定義され九通りでおる） によって表わすことのできる紛状中間体がグリシンアミ
ドとハロゲン化ハロアセチルの縮分によって形成される
と考えられる。この中間体は、強塩基の存在下に環化し
て２．５−ジケトピペラジン全形成すると考えられる。
一般に、グリシンアミドは、式
（式中、Ｒ１，Ｒ”およびＲ３は別記に定義された通り
である） によって表わ丁ことができる。従って ＨＡおよび（［
７’（は）Ｒ２がアルキル基の場合、このアルキル基は
代表的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロぎル、
ｎ−ブチル、８θＣ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、２−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル
またはｎ−ドデシルを含み得る。Ｒ１および（ま′ｆｃ
は、）Ｒ２がアリールメチル基の場合、この了り−ルメ
テル基は、代表的にはベンジルであるが、またニトロベ
ンジルまたはスルホン化されたベンジルのような置換ベ
ンジルであってもよい。同様に Ｒ１および（または）
Ｒ２がアリールの場合、このアリールは代表的にはフェ
ニルであるが、あるいはまたニトロフェニル、スルホン
化されたフェニル、ヒドロキシフェニルまたはカルボキ
シフェニルであってもよい。
である） によって表わ丁ことができる。従って ＨＡおよび（［
７’（は）Ｒ２がアルキル基の場合、このアルキル基は
代表的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロぎル、
ｎ−ブチル、８θＣ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、２−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル
またはｎ−ドデシルを含み得る。Ｒ１および（ま′ｆｃ
は、）Ｒ２がアリールメチル基の場合、この了り−ルメ
テル基は、代表的にはベンジルであるが、またニトロベ
ンジルまたはスルホン化されたベンジルのような置換ベ
ンジルであってもよい。同様に Ｒ１および（または）
Ｒ２がアリールの場合、このアリールは代表的にはフェ
ニルであるが、あるいはまたニトロフェニル、スルホン
化されたフェニル、ヒドロキシフェニルまたはカルボキ
シフェニルであってもよい。
前記のように ＨＡまたはＲ′１は、また− ＣＨ２−
Ｃ−ＯＲ’ ユＩＣは Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−〔式中
、Ｙは （式中、Ｒ５およびＲ６は約１個〜約６個の炭素原子’
ｋＮするアルキル基およびアリールの中から独立に選ば
れる） の中から遺ばれる〕 ｔも含み得る。従って、代表的には Ｂ５および（また
は） Ｒ６は、メチル、エテル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチルま友はｎ−へキシル會
含み得る。
Ｃ−ＯＲ’ ユＩＣは Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−〔式中
、Ｙは （式中、Ｒ５およびＲ６は約１個〜約６個の炭素原子’
ｋＮするアルキル基およびアリールの中から独立に選ば
れる） の中から遺ばれる〕 ｔも含み得る。従って、代表的には Ｂ５および（また
は） Ｒ６は、メチル、エテル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチルま友はｎ−へキシル會
含み得る。
ハロダン化ハロアセチル反応体ハ、式
（式中 Ｘｉおよび＜２は両者ハロゲンであり、かつＲ
′は前記に定義された通りである）に相当する。代表的
にＲ”！ｆｃはＲ’ｔ−構成し得る特別のｗＩＬ換基の
中には、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル
およびフェニルがある。しかしながら、好ましくは １
３およびＲ４は水素を含み、かつハロゲン化ハロアセチ
ル反応体は、式％式％ （式中 ｚｌ／およびＸ２／は、塩素および臭素の中か
ら独立に選ばれる） に相当する。ハロゲン化ハロアセチルは、塩化クロロア
セチルが好ましい。
′は前記に定義された通りである）に相当する。代表的
にＲ”！ｆｃはＲ’ｔ−構成し得る特別のｗＩＬ換基の
中には、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル
およびフェニルがある。しかしながら、好ましくは １
３およびＲ４は水素を含み、かつハロゲン化ハロアセチ
ル反応体は、式％式％ （式中 ｚｌ／およびＸ２／は、塩素および臭素の中か
ら独立に選ばれる） に相当する。ハロゲン化ハロアセチルは、塩化クロロア
セチルが好ましい。
本方法を実施するために、Ｎ、Ｎ’−ジ置換グリシンア
ミド反応体ｔ７に機溶媒に溶解するのが好ましく、次い
でハロゲン化ハロアセチルを溶液に除徐に加える、例え
ば滴加する。利用する溶媒は、反応条件下にハロゲン化
ハロアセチルに不活性である萼機浴媒全含む。トルエン
またはキシレンを反応溶媒として利用するのが最も好ま
しい。。
ミド反応体ｔ７に機溶媒に溶解するのが好ましく、次い
でハロゲン化ハロアセチルを溶液に除徐に加える、例え
ば滴加する。利用する溶媒は、反応条件下にハロゲン化
ハロアセチルに不活性である萼機浴媒全含む。トルエン
またはキシレンを反応溶媒として利用するのが最も好ま
しい。。
前記のように、２．５−ジケトぎペラジンの形成は、ハ
ロゲン化水素スカベンジャーの存在下に行わなければな
らない。任意の数のハロゲン化水素スカベンジャーが当
業者に知られているが、ハロケ９ン化ハロアセチルの添
加前に、置換または未置換グリシンアミドを含有する浴
液に配合された非求核性塩基音用いるのが好ましい。非
求核性塩基は、ハロゲン化水素スカベンジャーとして働
き、しかもある場合には、置換または未１に換グリシン
アミドとハロゲン化ハロアセチルの間の初期縮合を促進
し得る。一般に、非求核性塩基を用いる場合、次いで一
層強い塩基？加えて、所望の生成物全形成する。
ロゲン化水素スカベンジャーの存在下に行わなければな
らない。任意の数のハロゲン化水素スカベンジャーが当
業者に知られているが、ハロケ９ン化ハロアセチルの添
加前に、置換または未置換グリシンアミドを含有する浴
液に配合された非求核性塩基音用いるのが好ましい。非
求核性塩基は、ハロゲン化水素スカベンジャーとして働
き、しかもある場合には、置換または未１に換グリシン
アミドとハロゲン化ハロアセチルの間の初期縮合を促進
し得る。一般に、非求核性塩基を用いる場合、次いで一
層強い塩基？加えて、所望の生成物全形成する。
初期縮合は、迅速にしかも芙質的に定量的に進行する。
従って、反応に装入されるハロゲン化ハロアセチルの壷
は、初期グリシンアミド装入量に当量であるのが都合よ
く且つ好ましい。非求核性塩基は、例えばトリエチルア
ミンまたはビリシンのような有機アミンが好ましい。あ
るいは、過剰の置換または未置換グリシンアミド反応体
自体金、非求核性塩基として使用できる。反応に装入さ
れる塩基の量（あるいはグリシンアミドの場合には、ハ
ロケ９ン化ハロアセチルと反ｉ３れる以上の過剰）は、
装入されるハロゲン化ハロアセチルの１当量当たり少な
くともＦ１１当量でなけれはならない。
は、初期グリシンアミド装入量に当量であるのが都合よ
く且つ好ましい。非求核性塩基は、例えばトリエチルア
ミンまたはビリシンのような有機アミンが好ましい。あ
るいは、過剰の置換または未置換グリシンアミド反応体
自体金、非求核性塩基として使用できる。反応に装入さ
れる塩基の量（あるいはグリシンアミドの場合には、ハ
ロケ９ン化ハロアセチルと反ｉ３れる以上の過剰）は、
装入されるハロゲン化ハロアセチルの１当量当たり少な
くともＦ１１当量でなけれはならない。
ハロゲン化ハロアセチルの添加前および添加の間、系は
、典型的には水浴の使用または冷凍によって好ましくは
室温より高くない温度、一層好ましくは０６Ｃ〜１５℃
に保たれる。ハロゲン化ハロアセナルの添加が完了した
後に、温度は放置して室温または若干高温に上昇される
。この時点において、相間移動触媒の小割合、例えば装
入材料の置換または未置換グリシンアミドの量当たり約
０．１重ｉｔ％〜約３重量％を反応系に任意に添加でき
る。しかしながら、相聞移動触媒を全く除くのが好まし
い。
、典型的には水浴の使用または冷凍によって好ましくは
室温より高くない温度、一層好ましくは０６Ｃ〜１５℃
に保たれる。ハロゲン化ハロアセナルの添加が完了した
後に、温度は放置して室温または若干高温に上昇される
。この時点において、相間移動触媒の小割合、例えば装
入材料の置換または未置換グリシンアミドの量当たり約
０．１重ｉｔ％〜約３重量％を反応系に任意に添加でき
る。しかしながら、相聞移動触媒を全く除くのが好まし
い。
その後、力性アルカリ、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯ
Ｈの何れか全混合物に加えて塊化を行う。粉末力性アル
カリまｆｃは５０％あるいはそれ以上の水溶液全使用で
きる。粉末力性アルカリケ使用する場合、生成物１モル
当７？＋り約１モル〜約２モルｔ−装入しなけれはなら
ない。５０％力性アルカリ浴ｇを便用する場合、少なく
ともＦＪ４モルを装入しなければならない。環化を完了
するために、系ｔ−湛度約５０°ｃ−ｆｌｉｓｏ℃、好
ましくは＃７５°Ｃ〜約９０℃に、代表的には１時間〜
６時間加熱する。
Ｈの何れか全混合物に加えて塊化を行う。粉末力性アル
カリまｆｃは５０％あるいはそれ以上の水溶液全使用で
きる。粉末力性アルカリケ使用する場合、生成物１モル
当７？＋り約１モル〜約２モルｔ−装入しなけれはなら
ない。５０％力性アルカリ浴ｇを便用する場合、少なく
ともＦＪ４モルを装入しなければならない。環化を完了
するために、系ｔ−湛度約５０°ｃ−ｆｌｉｓｏ℃、好
ましくは＃７５°Ｃ〜約９０℃に、代表的には１時間〜
６時間加熱する。
生成物２．５−ジケトピペラジンは、単一相分離、有機
相の乾燥（例えば無水硫酸マグネシウム上で）および俗
媒會ストリツぎングすることによって適当に回収される
。あるいは、特にＮ、「置換２，５−ジケトピペラジン
をグリホセートま友はグリホセート前駆物質の合成に使
用する場合、生成物は、密謀の除去後にさらに反応でき
る。従って、例えば、生成物は、ＭｉｌｌｅｒおよびＴ
ａｙｌｏｒ（代理人の事件整理番号第２４６０号）また
はＭｉｌｌｅｒ 、 Ｒｅ１ｔｚおよびＰｕｌｗｅｒ
（代理人の事件整理番号第２４３１号）の同時出願明細
書に記載された方法により、Ｎ−置換グリシンまたはＮ
−置換グリホセートに変換でざる。
相の乾燥（例えば無水硫酸マグネシウム上で）および俗
媒會ストリツぎングすることによって適当に回収される
。あるいは、特にＮ、「置換２，５−ジケトピペラジン
をグリホセートま友はグリホセート前駆物質の合成に使
用する場合、生成物は、密謀の除去後にさらに反応でき
る。従って、例えば、生成物は、ＭｉｌｌｅｒおよびＴ
ａｙｌｏｒ（代理人の事件整理番号第２４６０号）また
はＭｉｌｌｅｒ 、 Ｒｅ１ｔｚおよびＰｕｌｗｅｒ
（代理人の事件整理番号第２４３１号）の同時出願明細
書に記載された方法により、Ｎ−置換グリシンまたはＮ
−置換グリホセートに変換でざる。
本発明の方法は、グリホセート合成に使用するための対
称１，４−ジアルキル−２，５−ジケトぎペラジンの木
造に特に有用であるが、特定の不斉１−および（または
）４−置換２．５−ジケトピペラジンの有利な製造方法
も提供する。このような不斉１−およびＣ’ｆｆｃｔｄ
）４−置換２．５−ジケトビペラジンは、最初に所望の
特定のＲ１および８２１１Ｍ、換基を含有するダリシン
アミドヲ選択することによって製造できる。このグリシ
ンアミドとハロダン化ハロアセチルの縮合およびアルカ
リの存在下の環化によって、所望の物質への高い転化率
が与えられる。対照し工、大川原またはＣａｖｉｃｃｈ
ｉｏｎｉの方法音用い、２種の異なったα−ハロカルざ
キサミドからの合成は所望の不斉生成物と、両窒素がＲ
１−２もって置換された１種の副生物および両窒素がＲ
２２もって置換された他の副生物の２種の副生物の混合
物が生成する。さらに、本方法によって、前記のように
先行技術の方法によっては生成物の望ましくない混合物
を与える不斉６−および（または） ４−ｆｉｔ換２．
５−ジケ） ’ｅ ヘラジンの特別の製造も可能になる
。
称１，４−ジアルキル−２，５−ジケトぎペラジンの木
造に特に有用であるが、特定の不斉１−および（または
）４−置換２．５−ジケトピペラジンの有利な製造方法
も提供する。このような不斉１−およびＣ’ｆｆｃｔｄ
）４−置換２．５−ジケトビペラジンは、最初に所望の
特定のＲ１および８２１１Ｍ、換基を含有するダリシン
アミドヲ選択することによって製造できる。このグリシ
ンアミドとハロダン化ハロアセチルの縮合およびアルカ
リの存在下の環化によって、所望の物質への高い転化率
が与えられる。対照し工、大川原またはＣａｖｉｃｃｈ
ｉｏｎｉの方法音用い、２種の異なったα−ハロカルざ
キサミドからの合成は所望の不斉生成物と、両窒素がＲ
１−２もって置換された１種の副生物および両窒素がＲ
２２もって置換された他の副生物の２種の副生物の混合
物が生成する。さらに、本方法によって、前記のように
先行技術の方法によっては生成物の望ましくない混合物
を与える不斉６−および（または） ４−ｆｉｔ換２．
５−ジケ） ’ｅ ヘラジンの特別の製造も可能になる
。
下記の例は、本発明を具体的に説明する。
例 １
トルエン（５０ｍＡ）、Ｎ、ｒ−ジイソプロピルグリシ
ンアミド（３，９６ｇ、０．０２５モル）およびトリエ
チルアミン（２，５３ｇ、０．０２５モル）を磁気撹拌
棒および添加漏斗ｔ−備えｆｃ１００ｇ！Ｌｔ丸底フラ
スコに装入した。フラスコを水浴において０°Ｃ〜５℃
に冷却し、次いで塩化クロロアセチルＣ，２，８３ｇ、
０．０２５モル）ｔ−深加漏斗金経て滴加し友。混合＠
ヲ、次いで室温に加温し、次に約６０分撹拌した。次い
で１混合’ｍｔ−ろ過した・ろ液を一緒にし、次いで温
度計、凝縮器および機械撹拌機金偏えた５００ｄのモー
） ｙ （ｙｏｒｔｏｎ ）フラスコに装入した。粉末
水酸化ナトリウム（２，０、ｐ、ｏ、ｏｓｏモル）ｔ−
フラスコに装入し、次いで反応混合物を激しく撹拌し１
時間８０℃に加熱した。次いで、反応混合物音ろ過し、
次に密謀を減圧下に除いて、１．４−ジ−イソプロピル
ぎペラジン−２，５−ジオン４．６８ ｇ（収率９４．
４％）ｔオフホワイト固体として、得た。固体’にエタ
ノールから晶出して、融点１７７℃〜１８０°Ｃ１−有
する白色、結晶質固体を得た。生成物についての分析結
果は、下記 ｌＨＮＩＩＡＲ（ｃＤｃｌ、、 、ＴＭ８．９０ ＭＨ
２）、６４．７７（化Ｘ線、Ｊ−７Ｈ２％、２Ｈ）、３
．８３ ＜８．４ Ｈ） 、１．１５ （” ％ Ｊ−
７Ｈｚ １２Ｈ）、Ｃｌ０ｆｈ８Ｎ２０２ 計算値
、Ｃ６０，５８、Ｎ９．１５、Ｎ１４．１３ （１９
８，２７） 実測値 Ｃ６０，４９、Ｎ９−１６、Ｎ
１４−１０ｏ Ｍ８． ｍ／ｅ＝ １９８ （親）例
２ 化合？！Ｉ Ｎ 、 Ｎ’−ジインプロぎルグリシンア
ミド（１５，６、Ｖ、 ０−１モル）、塩化メチレン（
５Ｑｍｊ）および５０ｌｉｔ水酸化ナトリウム溶液（８
０ｇ）をフラスコに装入し、次いで水浴において冷却し
友。その後、塩化クロロアセチル（１１，２ｇ、０．１
モル）ｔ−滴加し、次に反応混合物を室温に到達させた
。この時点において、塩化ベンジルトリエチルアンモニ
ウム（０，４５，ｌｉｔ ） ｔ−加え、次いで反応混
合物全１．５時間撹拌した。相分離し、有機相上乾燥し
く塩化カルシウム上）、次いで揮発分。
ンアミド（３，９６ｇ、０．０２５モル）およびトリエ
チルアミン（２，５３ｇ、０．０２５モル）を磁気撹拌
棒および添加漏斗ｔ−備えｆｃ１００ｇ！Ｌｔ丸底フラ
スコに装入した。フラスコを水浴において０°Ｃ〜５℃
に冷却し、次いで塩化クロロアセチルＣ，２，８３ｇ、
０．０２５モル）ｔ−深加漏斗金経て滴加し友。混合＠
ヲ、次いで室温に加温し、次に約６０分撹拌した。次い
で１混合’ｍｔ−ろ過した・ろ液を一緒にし、次いで温
度計、凝縮器および機械撹拌機金偏えた５００ｄのモー
） ｙ （ｙｏｒｔｏｎ ）フラスコに装入した。粉末
水酸化ナトリウム（２，０、ｐ、ｏ、ｏｓｏモル）ｔ−
フラスコに装入し、次いで反応混合物を激しく撹拌し１
時間８０℃に加熱した。次いで、反応混合物音ろ過し、
次に密謀を減圧下に除いて、１．４−ジ−イソプロピル
ぎペラジン−２，５−ジオン４．６８ ｇ（収率９４．
４％）ｔオフホワイト固体として、得た。固体’にエタ
ノールから晶出して、融点１７７℃〜１８０°Ｃ１−有
する白色、結晶質固体を得た。生成物についての分析結
果は、下記 ｌＨＮＩＩＡＲ（ｃＤｃｌ、、 、ＴＭ８．９０ ＭＨ
２）、６４．７７（化Ｘ線、Ｊ−７Ｈ２％、２Ｈ）、３
．８３ ＜８．４ Ｈ） 、１．１５ （” ％ Ｊ−
７Ｈｚ １２Ｈ）、Ｃｌ０ｆｈ８Ｎ２０２ 計算値
、Ｃ６０，５８、Ｎ９．１５、Ｎ１４．１３ （１９
８，２７） 実測値 Ｃ６０，４９、Ｎ９−１６、Ｎ
１４−１０ｏ Ｍ８． ｍ／ｅ＝ １９８ （親）例
２ 化合？！Ｉ Ｎ 、 Ｎ’−ジインプロぎルグリシンア
ミド（１５，６、Ｖ、 ０−１モル）、塩化メチレン（
５Ｑｍｊ）および５０ｌｉｔ水酸化ナトリウム溶液（８
０ｇ）をフラスコに装入し、次いで水浴において冷却し
友。その後、塩化クロロアセチル（１１，２ｇ、０．１
モル）ｔ−滴加し、次に反応混合物を室温に到達させた
。この時点において、塩化ベンジルトリエチルアンモニ
ウム（０，４５，ｌｉｔ ） ｔ−加え、次いで反応混
合物全１．５時間撹拌した。相分離し、有機相上乾燥し
く塩化カルシウム上）、次いで揮発分。
金除いて、１．４−ジイソ−プロぎルビペラジン−２，
５−ジオン１５．８ ｇ（収率７９．６％）を残した。
５−ジオン１５．８ ｇ（収率７９．６％）を残した。
例 ６
化合物Ｎ 、 Ｎ’−ジインゾロビルグリシンアミド（
７，９１ｇ、０．０５モル）、トルエン（７０＃Ｉ７
）、およびトリエチルアミン（５，０６，９，０，０５
モル）を、機械撹拌機、添加漏斗および温度計を備えた
５００祷モートンフラスコに装入した。得られ几混合物
ヲ、゛氷浴において冷却し、次いで塩化クロロアセチル
（５，６５９，０，０５モル）全添加漏斗を経て徐々に
滴加した。塩化クロロアセチルの添加を完了後、フラス
コ全室温に加温し、次に１時間撹拌した。次いで、フラ
スコに固体粉末水酸化ナトリウム６当ｔ（１２，Ｏｇ）
ｋ装入した。添加漏斗を凝縮器に取替え、次いで訃合＠
に激しく撹拌し、しかも７０℃に加熱した。混合物全撹
拌および１時間加熱した後、混合′＠全冷却し、次いで
ろ過した。捕集した固体全塩化メチレンで洗浄した。ろ
液および洗浄液を一緒にし、次いで溶媒を減圧下に除い
て１．４−ジイソゾロビルピペラジン−２，５−ジオン
８．９９ ｇ（理論収率の９０．７％）全１黄白色固体
として得た。
７，９１ｇ、０．０５モル）、トルエン（７０＃Ｉ７
）、およびトリエチルアミン（５，０６，９，０，０５
モル）を、機械撹拌機、添加漏斗および温度計を備えた
５００祷モートンフラスコに装入した。得られ几混合物
ヲ、゛氷浴において冷却し、次いで塩化クロロアセチル
（５，６５９，０，０５モル）全添加漏斗を経て徐々に
滴加した。塩化クロロアセチルの添加を完了後、フラス
コ全室温に加温し、次に１時間撹拌した。次いで、フラ
スコに固体粉末水酸化ナトリウム６当ｔ（１２，Ｏｇ）
ｋ装入した。添加漏斗を凝縮器に取替え、次いで訃合＠
に激しく撹拌し、しかも７０℃に加熱した。混合物全撹
拌および１時間加熱した後、混合′＠全冷却し、次いで
ろ過した。捕集した固体全塩化メチレンで洗浄した。ろ
液および洗浄液を一緒にし、次いで溶媒を減圧下に除い
て１．４−ジイソゾロビルピペラジン−２，５−ジオン
８．９９ ｇ（理論収率の９０．７％）全１黄白色固体
として得た。
例 ４
化合物Ｎ、「−ジイソプロピルグリシンアミド（７，９
１Ｉｌ、 ０．０５モル）、トリエチルアミン（５，０
６ｇ、０．０５モル）およびトルエン（７０ｒｕｔ）
ｔ： ％機械撹拌機および添加漏斗金偏えｆＣ５００ｇ
モートンフラスコに装入した。混合？ｌ水浴において冷
却し、次いで塩化クロロアセナルを、撹拌されている俗
液に徐々に滴加した。塩化クロロアセチルの添加の完了
後に、水浴を除き、次いでフラスコ全室温に加温し、次
に約３０分撹拌した。
１Ｉｌ、 ０．０５モル）、トリエチルアミン（５，０
６ｇ、０．０５モル）およびトルエン（７０ｒｕｔ）
ｔ： ％機械撹拌機および添加漏斗金偏えｆＣ５００ｇ
モートンフラスコに装入した。混合？ｌ水浴において冷
却し、次いで塩化クロロアセナルを、撹拌されている俗
液に徐々に滴加した。塩化クロロアセチルの添加の完了
後に、水浴を除き、次いでフラスコ全室温に加温し、次
に約３０分撹拌した。
反応フラスコに沈殿が認められた。次いで、フラスコに
５０１世％水酸化ナトリウム溶液（２４＃）を装入し、
次いで激しく撹拌しながら７０℃に加熱した。混合物を
１時間加熱および撹拌した後、試料全採取し、次いでガ
スクロマトグラフィーによって分析した。結果は、Ｎ
、 Ｎ’−ジイソゾロビル−２，５−ジケトピペラジン
９６．６％（面積％ン金、実質上何ら残留グリシンアミ
ドなしに（２，７％未満）示した。
５０１世％水酸化ナトリウム溶液（２４＃）を装入し、
次いで激しく撹拌しながら７０℃に加熱した。混合物を
１時間加熱および撹拌した後、試料全採取し、次いでガ
スクロマトグラフィーによって分析した。結果は、Ｎ
、 Ｎ’−ジイソゾロビル−２，５−ジケトピペラジン
９６．６％（面積％ン金、実質上何ら残留グリシンアミ
ドなしに（２，７％未満）示した。
反応混合物音１塩化メチレン（５０ｍｔ）ｔ−加え、カ
性アルカリ層七分離し、次いで力性アルカリ層を塩化メ
チレン（ＩＸ２５Ｉ！Ｌｔ）の追加量をもって洗浄する
ことによって処理した。′；ｆ：ｉ機層金−緒にして、
飽和ＮａＣ１浴液をもって洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ。
性アルカリ層七分離し、次いで力性アルカリ層を塩化メ
チレン（ＩＸ２５Ｉ！Ｌｔ）の追加量をもって洗浄する
ことによって処理した。′；ｆ：ｉ機層金−緒にして、
飽和ＮａＣ１浴液をもって洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ。
上で乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を減圧下に除いて淡黄
白色固体８．８２ ｇ（収率８９％）を得た。
白色固体８．８２ ｇ（収率８９％）を得た。
例 ５
トルエン（７０＋ＩＩｔ）、Ｎ−イソプロピル−２−ベ
ンジルアミノ−アセトアミド（４，１２、！ｉ’ 、０
．０２モル）およびトリエチルアミン（２，０２ｇ、０
．０２モル）金、磁気撹拌棒および添加漏斗を備えた１
００−丸底フラスコに装入した。フラスコ全水浴におい
て０°Ｃ〜５℃に冷却し、次いで塩化クロロアセチル（
２，２６、ｌｉｔ、 ０．０２モル〕を添加漏斗を経て
滴加した。次いで、混合物を室温にＩＪＯｍシ、次に３
０分撹拌した。次いで混合物をろ過した。
ンジルアミノ−アセトアミド（４，１２、！ｉ’ 、０
．０２モル）およびトリエチルアミン（２，０２ｇ、０
．０２モル）金、磁気撹拌棒および添加漏斗を備えた１
００−丸底フラスコに装入した。フラスコ全水浴におい
て０°Ｃ〜５℃に冷却し、次いで塩化クロロアセチル（
２，２６、ｌｉｔ、 ０．０２モル〕を添加漏斗を経て
滴加した。次いで、混合物を室温にＩＪＯｍシ、次に３
０分撹拌した。次いで混合物をろ過した。
ろ液ｔＳ ａ良計、凝縮器および機械撹拌機金偏えた５
００就モートンフラスコに装入した。粉末水酸化ナトリ
ウム（４，０ｇ、０．１０モル）全フラスコに装入し、
次いで混合物全数しく撹拌し、しかも１時間７０℃に加
熱した。混合物音ろ過し、次いで溶媒を減圧下に除いて
淡褐色固体４．５７９（９２，８％）を得た。この固体
をトルエンから再結晶して、融点１０６．５°Ｃ〜１０
７．５６ｃの下記分析データ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ 、 ９０ ＭＢ２ ）
δ７．６０（８，５Ｈ）、４．７８ （七１線１．Ｔ
＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０ （８，２Ｈ）、３．９０
（Ｂ、２Ｈ）、３−８０ （’１２ Ｈ）、１−１
８ （”ＸＪ＝７ Ｈ２゜６Ｈ） から１−イソプロピル−４−ベンジルピペラジン−２，
５−ジオンと同定された白色、結晶質固体全書た。質量
分光分析法は、親イオン、ｍ／ｅ２４６を示し、しかも
元素分析は、下記の結果を与えた。
００就モートンフラスコに装入した。粉末水酸化ナトリ
ウム（４，０ｇ、０．１０モル）全フラスコに装入し、
次いで混合物全数しく撹拌し、しかも１時間７０℃に加
熱した。混合物音ろ過し、次いで溶媒を減圧下に除いて
淡褐色固体４．５７９（９２，８％）を得た。この固体
をトルエンから再結晶して、融点１０６．５°Ｃ〜１０
７．５６ｃの下記分析データ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ 、 ９０ ＭＢ２ ）
δ７．６０（８，５Ｈ）、４．７８ （七１線１．Ｔ
＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０ （８，２Ｈ）、３．９０
（Ｂ、２Ｈ）、３−８０ （’１２ Ｈ）、１−１
８ （”ＸＪ＝７ Ｈ２゜６Ｈ） から１−イソプロピル−４−ベンジルピペラジン−２，
５−ジオンと同定された白色、結晶質固体全書た。質量
分光分析法は、親イオン、ｍ／ｅ２４６を示し、しかも
元素分析は、下記の結果を与えた。
計算値 実測値
ｃ ６８．２７％ ６８．３３％Ｈ７−
３７７，３８ Ｎ １１．３７ １１．３３例 ６ トルエン（７５ａ６）、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルグリシン
アミド（６，３６ｇ、０．０２５モル）およびトリエチ
ルアミン（２，５３，９，０，０２５モル）′ｔ−１磁
気撹拌棒および添加漏斗金偏えた１００ｍｔ丸底フラス
コに装入した。フラスコを、水浴において０°Ｃ〜５°
Ｃに冷却し、次いで塩化クロロアセチル（２，８３ｇ、
０．［ｌ ２５モル）全、添加漏斗を経て滴加した。次
いで、混合物を室温に加温し、次に６０分撹拌した。次
いで混合’ｍ’ｔろ過し友。ろ液ｔ１温度計、凝縮器お
よび機械撹拌機金偏え文５００Ｒｔモートンフラスコに
装入した。粉末水酸化ナトリウム（５，０ｇ、Ｑ、１２
５モル）金、フラスコに装入し、次いで混合物を１時間
激しく撹拌ししかも７０℃に加熱した。次いで、混合物
をろ過し、次に溶媒全減圧下に除いて、褐色固体６．６
９ｇ（９１％）を得た。固体全クロロホルムから再結晶
して、融点１７３°Ｃ〜１７４．５℃の下記分析データ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ ９０ ＭＨｚ ）
δ７．２５ （８，１０Ｈ）、４．５４ （１３，４Ｈ
）、３．８５ （８，４Ｈ）から１．４−ジベンジルピ
ペラジン−２，５−ジオンと同定された白色、結晶質固
体を得た。
３７７，３８ Ｎ １１．３７ １１．３３例 ６ トルエン（７５ａ６）、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルグリシン
アミド（６，３６ｇ、０．０２５モル）およびトリエチ
ルアミン（２，５３，９，０，０２５モル）′ｔ−１磁
気撹拌棒および添加漏斗金偏えた１００ｍｔ丸底フラス
コに装入した。フラスコを、水浴において０°Ｃ〜５°
Ｃに冷却し、次いで塩化クロロアセチル（２，８３ｇ、
０．［ｌ ２５モル）全、添加漏斗を経て滴加した。次
いで、混合物を室温に加温し、次に６０分撹拌した。次
いで混合’ｍ’ｔろ過し友。ろ液ｔ１温度計、凝縮器お
よび機械撹拌機金偏え文５００Ｒｔモートンフラスコに
装入した。粉末水酸化ナトリウム（５，０ｇ、Ｑ、１２
５モル）金、フラスコに装入し、次いで混合物を１時間
激しく撹拌ししかも７０℃に加熱した。次いで、混合物
をろ過し、次に溶媒全減圧下に除いて、褐色固体６．６
９ｇ（９１％）を得た。固体全クロロホルムから再結晶
して、融点１７３°Ｃ〜１７４．５℃の下記分析データ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ ９０ ＭＨｚ ）
δ７．２５ （８，１０Ｈ）、４．５４ （１３，４Ｈ
）、３．８５ （８，４Ｈ）から１．４−ジベンジルピ
ペラジン−２，５−ジオンと同定された白色、結晶質固
体を得た。
質量分光分析法は、親イオンｍ／ｅ２９４’ｒ示し、し
かも元素分析は、下記の結果全厚えた。
かも元素分析は、下記の結果全厚えた。
ｃ ７３．４５％ ７３．５３％Ｈ６
，１６６，１８ Ｎ ９．５２ ９．５０例
７ トルエン（５（１１７）、Ｎ 、 Ｎ’−ジイソプロピ
ルグリシンアミド（３−９５ｇ、０．０２５モル）およ
びトリエチルアミン（２，５３，９，０，０２５モル）
を、磁気撹拌棒および添加漏斗金偏えた１００１丸底フ
ラスコに装入した。フラスコを水浴において００Ｃ〜５
℃に冷却し、次いで塩化２−クロロプロピオニル（３，
１７ｇ、０．０２５モル）全添加漏斗ｔ−経て滴加した
。次いで、混合＠全室温に加温し、次いで６０分撹拌し
た。次いで、混合＠全ろ過した。ろ液全−緒にし、次い
でｍＷ計、凝縮器および機械撹拌機金偏え′１１：、５
０１］成モートンフラスコに装入した。粉末水酸化す）
ＩＪウム（２，０，９゜０．０５モル）全フラスコに
装入し、次いで混合物全１時間激しく撹拌し、しかも８
０°Ｃに加熱した。
，１６６，１８ Ｎ ９．５２ ９．５０例
７ トルエン（５（１１７）、Ｎ 、 Ｎ’−ジイソプロピ
ルグリシンアミド（３−９５ｇ、０．０２５モル）およ
びトリエチルアミン（２，５３，９，０，０２５モル）
を、磁気撹拌棒および添加漏斗金偏えた１００１丸底フ
ラスコに装入した。フラスコを水浴において００Ｃ〜５
℃に冷却し、次いで塩化２−クロロプロピオニル（３，
１７ｇ、０．０２５モル）全添加漏斗ｔ−経て滴加した
。次いで、混合＠全室温に加温し、次いで６０分撹拌し
た。次いで、混合＠全ろ過した。ろ液全−緒にし、次い
でｍＷ計、凝縮器および機械撹拌機金偏え′１１：、５
０１］成モートンフラスコに装入した。粉末水酸化す）
ＩＪウム（２，０，９゜０．０５モル）全フラスコに
装入し、次いで混合物全１時間激しく撹拌し、しかも８
０°Ｃに加熱した。
混合物の試料’ｉ ＮＭＲによって分析し、かつ生成物
への不完全変換を示した。新しい水酸化ナトリウム（２
，０＆、０．０５モル）をフラスコに装入し、次いでさ
らに１時間加熱および撹拌を続けた。次いでＮＭＲは完
全変換を示した。次に混合ｖｌＪ’ｉろ過し、次いで溶
媒全減圧下に除いて、淡黄白色固体４．６４ 、Ｖ Ｃ
８７％）金得た。固体金トルエンから再結晶して、融点
１６０°Ｃ〜１６３’Ｃの、下記分析データ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭ１１．３６０ ＭＨ８）δ４
．７２（七Ｎ線、Ｊ＝７、ＩＨ）、４．５２ （上型縁
、Ｊ−７ｕｚ、１ａ）、４−００ （ｑＸＪ＝ ７ Ｈ
ｚ、 ＩＨ）、３．７９（ｔ３ｓ ２Ｈ）、１．４３（
ｄＸＪ＝７Ｈｚ。
への不完全変換を示した。新しい水酸化ナトリウム（２
，０＆、０．０５モル）をフラスコに装入し、次いでさ
らに１時間加熱および撹拌を続けた。次いでＮＭＲは完
全変換を示した。次に混合ｖｌＪ’ｉろ過し、次いで溶
媒全減圧下に除いて、淡黄白色固体４．６４ 、Ｖ Ｃ
８７％）金得た。固体金トルエンから再結晶して、融点
１６０°Ｃ〜１６３’Ｃの、下記分析データ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭ１１．３６０ ＭＨ８）δ４
．７２（七Ｎ線、Ｊ＝７、ＩＨ）、４．５２ （上型縁
、Ｊ−７ｕｚ、１ａ）、４−００ （ｑＸＪ＝ ７ Ｈ
ｚ、 ＩＨ）、３．７９（ｔ３ｓ ２Ｈ）、１．４３（
ｄＸＪ＝７Ｈｚ。
３Ｈ）、１．２４（ｄｑ ’Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．
２０（（ＬＸ、７−７Ｈ２，３Ｈ）、１．１４（（１％
−””’７ＨＪ、３Ｈ）、ｉ、ｉ １（”ｓ Ｊ−７
日２＋、３Ｈ）から１．４−ジイソ−プロピル−６−メ
チルぎペラジン−２，５−ジオンと同定された白色固体
を得た。質量分光分析法は、親イオンｍ／ｆｌ１２１２
全示し、しかも元素分析は、下記の結果を与えた。
２０（（ＬＸ、７−７Ｈ２，３Ｈ）、１．１４（（１％
−””’７ＨＪ、３Ｈ）、ｉ、ｉ １（”ｓ Ｊ−７
日２＋、３Ｈ）から１．４−ジイソ−プロピル−６−メ
チルぎペラジン−２，５−ジオンと同定された白色固体
を得た。質量分光分析法は、親イオンｍ／ｆｌ１２１２
全示し、しかも元素分析は、下記の結果を与えた。
計算値 実測値
Ｃ６２，２３％ ６２．０１％
Ｈ９，５０９，５８
Ｎ １３．２０ １３．１４例 ８
トルエン（５０祷）、Ｎ−イソゾロビル−２−ベンジル
アミノ−プロピオンアミド（５，５１９，０，０２５モ
ル）およびトリエチルアミン（２，５３，９，０−０２
５モル）を磁気撹拌棒および添加漏斗ｋ（ｒ’Ｍえｙｃ
１００ｍＪ丸底フラスコに装入した。フラスコ全水浴に
おいて０°Ｃ〜５℃に冷却し、次いで塩化２−クロロ−
２−フェニルアセチル（９８％）（４，９８ｇ、０．０
２５モル）全添加漏斗を経て滴加した。フラスコを室温
に加温し、次いで約６０分撹拌した。次いで混合物をろ
過した。ろ液ｔ１崗艮計、凝縮器および機械撹拌機を備
え一７’ｃ５００祷モートンフラスコに装入した。粉末
水酸化ナトリウム（２，０９，０−０５モル）をフラス
コに装入し、次いで混合’ｌ！Ｉ’ｔ７０’Ｃ〜８０℃
において２時間激しく撹拌した。次いで、混合物をろ過
し、次に茫媒全減圧下に除いて、シリカゲル上でクロマ
トグラフィーによって精製された橙黄色油を得た。
アミノ−プロピオンアミド（５，５１９，０，０２５モ
ル）およびトリエチルアミン（２，５３，９，０−０２
５モル）を磁気撹拌棒および添加漏斗ｋ（ｒ’Ｍえｙｃ
１００ｍＪ丸底フラスコに装入した。フラスコ全水浴に
おいて０°Ｃ〜５℃に冷却し、次いで塩化２−クロロ−
２−フェニルアセチル（９８％）（４，９８ｇ、０．０
２５モル）全添加漏斗を経て滴加した。フラスコを室温
に加温し、次いで約６０分撹拌した。次いで混合物をろ
過した。ろ液ｔ１崗艮計、凝縮器および機械撹拌機を備
え一７’ｃ５００祷モートンフラスコに装入した。粉末
水酸化ナトリウム（２，０９，０−０５モル）をフラス
コに装入し、次いで混合’ｌ！Ｉ’ｔ７０’Ｃ〜８０℃
において２時間激しく撹拌した。次いで、混合物をろ過
し、次に茫媒全減圧下に除いて、シリカゲル上でクロマ
トグラフィーによって精製された橙黄色油を得た。
１０％酢酸エテル−ヘキサンを用いる溶出によって、１
−インゾロビル−３−メチル−４−ベンジル−６−フエ
ニルピベラジンー２，５−ジオンと同定された黄色油０
．３９ ＆ （４−６９） ’ｔ−得た。分析データは
下記 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）、ＴＭＳ、 ３６０ ＣＭＨｚ
）δ７．６４（ｍ、１０Ｈ）、４．９７ （七ｘｉ、Ｊ
＝７Ｈ２゜ＩＨ）、４．５４（８，ＩＨ）、３．７７
（ｍ、 ２Ｈ）、３．５４（ｄＸＪ＝１３Ｈｚ、ＩＥｌ
）、１．４６（（ｉｓＪ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２
（（１Ｘ；Ｊ−７Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．３９ （ｄ、、
Ｔ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ 。
−インゾロビル−３−メチル−４−ベンジル−６−フエ
ニルピベラジンー２，５−ジオンと同定された黄色油０
．３９ ＆ （４−６９） ’ｔ−得た。分析データは
下記 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）、ＴＭＳ、 ３６０ ＣＭＨｚ
）δ７．６４（ｍ、１０Ｈ）、４．９７ （七ｘｉ、Ｊ
＝７Ｈ２゜ＩＨ）、４．５４（８，ＩＨ）、３．７７
（ｍ、 ２Ｈ）、３．５４（ｄＸＪ＝１３Ｈｚ、ＩＥｌ
）、１．４６（（ｉｓＪ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２
（（１Ｘ；Ｊ−７Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．３９ （ｄ、、
Ｔ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ 。
ｍ／８３３６．２４５．１３２．９１
會示した。
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０２に対して′ｔ′Ｆ算された分析値
計算値 ゛ 実測値 Ｃ７４，９７７４，７７ Ｈ７，１９７，２３ Ｎ ８．３３
８．２ ６前記から、本発明の数種の目面は、達成され
、しかも他の有利な結果が得られることが分かる。
計算値 ゛ 実測値 Ｃ７４，９７７４，７７ Ｈ７，１９７，２３ Ｎ ８．３３
８．２ ６前記から、本発明の数種の目面は、達成され
、しかも他の有利な結果が得られることが分かる。
本発明の範囲から逸脱することなく、前記の方法におい
て種々の変化上行い得る故に、前記説明に含まれたある
いは添付図面に示されたすべての事項は例示的として制
限する意味でなく解釈されるように意図される。
て種々の変化上行い得る故に、前記説明に含まれたある
いは添付図面に示されたすべての事項は例示的として制
限する意味でなく解釈されるように意図される。
Claims (20)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は、水素、アルキルおよび
アリールからなる群から独立に選ばれ、かつＲ＾１およ
びＲ＾２は水素、１個〜約１２個の炭素原子を有するア
ルキル、アリールメチル、アリール、Ｙ−ＣＨ＿２−Ｃ
Ｈ＿２−および▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは −ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、および▲数式、化学式、表等
があります▼ （式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は１個〜約６個の炭素原子
を有するアルキルからなる群から独立に選ばれる）から
なる群から選ばれる〕 からなる群から独立に選ばれる｝ によつて表わされる置換または未置換２，５−ジケトピ
ペラジンの製造方法において、反応条件下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記に定義され
た通りである） によつて表わされる置換または未置換グリシンアミドお
よび式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１およびＸ＾２は、ハロゲンであり、かつ
Ｒ＾４は前記に定義された通りである） によつて表わされるハロゲン化ハロアセチルを、一緒に
しそして塩基の存在下、前記置換または未置換２，５−
ジケトピペラジンを形成することを特徴とする方法。 - （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が同じである、特許請求の範
囲第１項に記載の方法。 - （３）Ｒ＾１およびＲ＾２がアルキルである、特許請求
の範囲第２項に記載の方法。 - （４）Ｒ＾１およびＲ＾２がイソプロピルである、特許
請求の範囲第３項に記載の方法。 - （５）Ｒ＾１およびＲ＾２がベンジルである、特許請求
の範囲第２項に記載の方法。 - （６）ハロゲン化水素スカベンジヤーの存在下、前記置
換または未置換グリシンアミドおよび前記ハロゲン化ハ
ロアセチルを、一緒にし、その後塩基と接触させて、前
記置換または未置換ジケトピペラジンを形成させる、特
許請求の範囲第１項に記載の方法。 - （７）ハロゲン化水素スカベンジヤーが非求核性塩基で
ある、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 - （８）前記非求核性塩基が、非求核性有機アミンを含む
、特許請求の範囲第７項に記載の方法。 - （９）前記非求核性有機アミンが、トリエチルアミンお
よびピリジンからなる群から選ばれる、特許請求の範囲
第８項に記載の方法。 - （１０）非求核性有機アミンは、存在するハロゲン化ハ
ロアセチルの量に関して、化学量論的過剰の置換または
未置換グリシンアミドである、特許請求の範囲第８項に
記載の方法。 - （１１）前記置換または未置換グリシンアミドおよび前
記非求核性有機アミンを含む溶液にハロゲン化ハロアセ
チルを徐々に加え、その後水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムからなる群から選ばれたカ性アルカリを浴液
に加えてジケトピペラジンを形成する、特許請求の範囲
第８項に記載の方法。 - （１２）前記カ性アルカリが粉末アルカリ金属水酸化物
であり、しかも装入されたハロゲン化ハロアセチル１モ
ル当たり約１モル〜約２モルの割合で加えられる、特許
請求の範囲第１１項に記載の方法。 - （１３）前記カ性アルカリが、アルカリ金属水酸化物少
なくとも約５０重量％を含有する水溶液からなり、しか
もハロゲン化ハロアセチル１モル当たり少なくとも約４
モルの割合で加えられる、特許請求の範囲第１１項に記
載の方法。 - （１４）前記溶媒が、ハロゲン化ハロアセチルと非反応
性の有機溶媒からなる特許請求の範囲第１１項に記載の
方法。 - （１５）前記溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる
群から選ばれる特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 - （１６）ジケトピペラジンが、温度約５０℃〜約１５０
℃において形成される、特許請求の範囲第１１項に記載
の方法。 - （１７）前記ハロゲン化ハロアセチルが、式Ｘ＾１＾′
−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｘ＾２＾′ （式中、Ｘ＾１＾′およびＸ＾２＾′は塩素および臭素
からなる群から独立に選ばれる） によつて表わされる、特許請求の範囲第１項に記載の方
法。 - （１８）前記ハロゲン化ハロアセチルが、塩化クロロア
セチルである、特許請求の範囲第１７項に記載の方法。 - （１９）Ｒ＾１およびＲ＾２がイソプロピルである、特
許請求の範囲第１８項に記載の方法。 - （２０）Ｒ＾１およびＲ＾２がベンジルである、特許請
求の範囲第１８項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/778,817 US4694081A (en) | 1985-09-23 | 1985-09-23 | Process to prepare 2,5-diketopiperazines |
| US778817 | 1985-09-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6272676A true JPS6272676A (ja) | 1987-04-03 |
Family
ID=25114475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61222275A Pending JPS6272676A (ja) | 1985-09-23 | 1986-09-22 | 置換または未置換２，５−ジケトピペラジンの製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4694081A (ja) |
| EP (1) | EP0216746B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6272676A (ja) |
| AT (1) | ATE57694T1 (ja) |
| AU (1) | AU588626B2 (ja) |
| CA (1) | CA1257266A (ja) |
| DE (1) | DE3675134D1 (ja) |
| HU (1) | HU196382B (ja) |
| IL (1) | IL80108A (ja) |
| ZA (1) | ZA867212B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100542820B1 (ko) * | 2002-09-17 | 2006-01-20 | 이재호 | 옥사릴 클로라이드를 이용한 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의제조방법 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4806538A (en) * | 1984-11-02 | 1989-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| US4992552A (en) * | 1988-08-31 | 1991-02-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of amino acids |
| JPH04234374A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-24 | Ajinomoto Co Inc | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 |
| US5208375A (en) * | 1991-07-02 | 1993-05-04 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Compositions for magnetic resonance imaging |
| US5874589A (en) * | 1997-07-18 | 1999-02-23 | Glaxo Wellcome, Inc. | Methods for synthesizing diverse collections of tetramic acids and derivatives thereof |
| AU7931301A (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Dmi Biosciences Inc | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| WO2002012201A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of synthesizing diketopiperazines |
| AU2003279761B2 (en) * | 2002-10-02 | 2009-11-12 | Luoxis Diagnostics, Inc. | Diagnosis and monitoring of diseases |
| ES2575563T3 (es) | 2003-05-15 | 2016-06-29 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T |
| US8217047B2 (en) * | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
| US8116047B2 (en) * | 2008-12-18 | 2012-02-14 | Sandisk Technologies Inc. | Electrostatic discharge protective circuit having rise time detector and discharge sustaining circuitry |
| WO2012008781A2 (ko) * | 2010-07-15 | 2012-01-19 | 대한민국(관리부서:농촌진흥청장) | 2,5-다이케토피페라진 유도체를 활성성분으로 포함하는 농업용 약제 |
| US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
| KR20140075772A (ko) | 2011-10-10 | 2014-06-19 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 면역 내성을 증가시킨 이식 의료 장비, 및 그의 제조 및 이식 방법 |
| PL2766029T3 (pl) | 2011-10-10 | 2020-08-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów |
| US10881710B2 (en) | 2011-10-28 | 2021-01-05 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
| KR20150132508A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 줄기세포의 가동화, 회귀, 증식 및 분화를 위한 조성물 및 이의 사용 방법 |
| CA2958080A1 (en) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
| WO2021195265A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with respiratory viruses |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2913496A (en) * | 1957-06-07 | 1959-11-17 | Du Pont | N-(2-hydroxyethyl)-n'-pentenyl-ethylenediamine |
| DE1189553B (de) * | 1962-08-09 | 1965-03-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Piperazinderivaten |
| US4140791A (en) * | 1978-05-30 | 1979-02-20 | Chevron Research Company | 1,4-Di-(2,6-dimethylphenyl)-2,5-piperazinedione and its fungicidal use |
| JPS5618969A (en) * | 1979-07-24 | 1981-02-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation |
| US4400330A (en) * | 1982-07-29 | 1983-08-23 | Stauffer Chemical Company | Method for preparation of N-phosphonomethylglycine |
| GB8427735D0 (en) * | 1984-11-02 | 1984-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
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| US4694082A (en) * | 1985-09-23 | 1987-09-15 | Monsanto Company | Compound 1,4-diisopropyl-2,5-diketopiperazine |
-
1985
- 1985-09-23 US US06/778,817 patent/US4694081A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
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- 1986-09-22 AU AU63034/86A patent/AU588626B2/en not_active Ceased
- 1986-09-22 EP EP86870133A patent/EP0216746B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1986-09-22 AT AT86870133T patent/ATE57694T1/de active
- 1986-09-22 DE DE8686870133T patent/DE3675134D1/de not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| KR100542820B1 (ko) * | 2002-09-17 | 2006-01-20 | 이재호 | 옥사릴 클로라이드를 이용한 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의제조방법 |
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| HU196382B (en) | 1988-11-28 |
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