SE431650B - Indolo (2,3-a) kinolizidiner och sett att framstella dessa - Google Patents
Indolo (2,3-a) kinolizidiner och sett att framstella dessaInfo
- Publication number
- SE431650B SE431650B SE7906287A SE7906287A SE431650B SE 431650 B SE431650 B SE 431650B SE 7906287 A SE7906287 A SE 7906287A SE 7906287 A SE7906287 A SE 7906287A SE 431650 B SE431650 B SE 431650B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- indole
- product
- ethyl
- quinolizidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
790628?-3
därefter med ett perklorat; hydrering av det resulterande
kinolizidinperkloratet genomföres för bildande av motsvarande
indol-(2;3-a)-kinolizidin-isomerblandning och ísomererna
separeras. Motsvarande reaktionsscheman visas i det följande
under rubriken "ursprunglig gemensam sekvens" och leder endast
till föreningar, där R betecknar -COOCZHS eller -CN (2 ísomer-
former i varje fall, dvs. H föreningar).
Samtliga övriga derivat härrör från dessa föreningar, näm-
ligen
- antingen direkt, t.ex. syrorna, från estrarna genom förtvål-
" ning (se schemat "specifika reaktioner" A = -COOC2H5) eller
metylenamino från nitriler genom reduktion med litiumaluminium-
hydrid (se samma scheman då A = -CN),
- eller från syror eller metylaminoderivat enligt väl kända
reaktioner.
I följande scheman
- hänför sig I till cisëisomerer
- hänför sig II till trans-isomerer,
- hänför sig 1(a)-1(h) till olika steg enligt exempel 1, varvid
utgångsmaterialet är H-etoxikarbonylderivatet och slutprodukter-
na syror eller derivat därav och
- 2(a)-2(g) hänför sig till de olika stegen enligt exempel 2,
där utgängsmaterialet är H-cyano-derivatet och slutprodukterna
är metylaminoderivat.
79Ü6287~3
u:
Qrsprunglig gemensam sekvens
1(a) eller 2(a)
cH cH m! 'A ' .
I/ 2 2 2 I I
/n + czns - 'c - (cn2)3_c1___>_ (KC/NH m
H
cocz |\\J\J
_ Ä
1 (b)
eller
2 (b) t ßut_Q K
¶ 7906287-3
ägçifíka reíajgëioneg
A = COOC2H
5
(I) ¶ _ - (11)
(I) O fl ' (11)
7906287~3
Uppfinningen belyses medelst följande exempel.
_ExemEé1 1
(a) Framställning av 3-[É'-(2“-etoxikarbonyl-2“-etyl-5"-k1or-
-valeroylamino)-etyl7-indol.
Till en suspension av 2,5 g (0,0184 mol) 3-(2'-aminoetyl)-
-indol (tryptamin) i 50 ml torr kloroform, innehållande 2 g (0,02
mol) trietylamin, kyld i ett isbad, sattes droppvis 4,7 g (0,0184
mol) 2-etyl-2-etoxikarbonyl-5-klor-valeroylklorid. Efter omrör-
ning under 2 timmar vid rumstemperatur tvättades lösningen med ut-
spädd vattenhaltig klorvätesyra. Efter torkning av den organis-
ka fasen och indunstning av densamma vid minskat tryck erhöll man
6,6 g av ovan angivna produkt, som efter omkristallisering ur
petroleter / isopropyleter hade en smältpunkt av 76oC och erhölls
med ett utbyte av 95%. Analys av produkten gav följande resultat:
1
IR (Kßr) 3350 och 3300 cm' NH
1735 cm_1 CO ester
1640 cm'1 co amia.
Beräknat för C20H27N203C1: C=63,40%; H=7,18%; N=7,40%.
Erhållet: 'C=63,39%; H=7,05%;_ N=7,51%.
(b) Framställning av 1-[X2'-indol-3"-yletyl)-3-etyl-3-etoxi-
karbonyl7-2-piperidon.
Till en suspension av 34,4 g (0,0908 mol) av ovan angivna
förening i 150 ml av en 1:1-blandning av torr bensen och hexame-
tylfosforsyratriamid, kyld i ett isbad, sattes i små portioner
och under kväveatmosfär 10,6 g (0,0946 mol) kalium-t-butoxid.
Efter omrörning under 8 timmar vid rumstemperatur hälldes lösnin-
gen till en kall, utspädd vattenhaltig lösning av klorvätesyra.
Efter dekantering extraherades vattenfasen 2 gånger med bensen.
Den resulterande organiska fasen tvättades 2 gånger med vatten
och torkades. Efter indunstning vid minskat tryck erhöll man 30
g av den önskade produkten, som efter omkristallisering ur iso-
propyleter hade en smältpunkt av 84°C och erhölls med ett utbyte
av 96%. Analys gav följande resultat:
1
IR (Kur) 3250 cm" NH inaol
1730 cm_1 CO ester
1620 cm'1 co amia.
Beräknat för C20H26N203: C=70,15%; H=7,65%; N=8,1j%|
Erhållet: C=69,97%; H=7,65%; N=8,20%J
7906287-3
(c) Framställning av 1-etyl-1-etoxikarbonyl-5,12b-didehydro-
_-indel-(2,3-a)-kinolizidiniumperklorat.
Till en lösning av 30 g (0,0876 mol) av ovan angivna för-
ening i 480 ml torr toluen hälldes 240 ml destillerad fosforylklo-
rid. Lösningen värmdes under âterflöde 9 timmar under fuktuteslut-
ning. överskott av fosforylklorid och toluen avlägsnades genom in-
dunstning vid minskat tryck. Resten upptogs med metylendiklorid
och lösningen tvâttades med vatten, torkades över natriumsulfat
och koncentrerades vid minskat tryck. En del av lösningen omrör-
des med en 1M vattenlösning av litiumperklorat. Efter dekantering
av vattenfasen, tvättning av den organiska fasen med vatten, tork-
ning över natriumsulfat och indunstning av lösningsmedlet vid
minskat tryck erhöll man ett gult pulver, som omkristalliserades
ur etanol. Den resulterande produkten smälte vid 191°C. Analys-
resultaten var följande:
I IR çxsr) 3340 cm'1 NH
1740 cm_1 CO ester
1625 cm* c=N< Q
(d) Framställning av 1-etyl-1-etoxikarbonyl-indol-(2,3-a)-
-kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-trans- och cis-isomerer).
En lösning av 6,25 g (0,0147 mol) av ovan angivna perklo-
ratsalt i 80 ml etanol hydrerades under 12 timmar i närvaro av
0,3 g» platinaoxid. Efter, filtrering avdunstades etanolen vid
minskat tryck och resten upptogs med metylendiklorid och omrör-
des med 5% natriumhydroxid. Den organiska fasen dekanterades
och tvättades med destillerat vatten.
Vid kromatografering av en lösning av produkten med mety-
lendiklorid över 100 g kisel och eluering med samma lösnings-
medel separerades 1,12 g av en första fraktion (utbyte 25%),
som var 12b-H; 1-C2H5-trans-isomeren av produkten och hade en
smältpunkt av 112°C (omkristalliserad ur petroleter/isopropyleter).
Analys gav följande resultat:
IR (xßr) 3410 cm"1 NH
2770, zsos,
2825 cm'1 Bohlmann-band
1
1710 cm- CO ester
7906287-3
NMR (CDCl3 90 MHz):
bland andra signaler: 8,5 6 OH (s) (NH indol)
4,35 6 2H (q) (O-CH2-CH3)
3,85 6 1H (s) (H på C9a)
1,35 Ö 3H (t) (CH3-CH2-O-)
0,75 5 3H (t) (CH3~CH2)
Beräknat för C20H26N202: C=73,59%; H=8,03%; N=8,58%
Erhållet: C=73,47%; H=8,12%; N=8,33%.
De senare kromatografifraktionerna gav 1,8 g av en olja,
som var 12b-H; 1-CZHS-cis-isomeren av den önskade produkten.
Analysresultaten var följande:
1
IR (mar) 3420 cm” NH
3750, 3800 cm_1 Bohlmann-band
1705 cm_1 CO ester.
NMR (OCl4 90 MHZ)
bland andra signaler: 7,78 6 1H (s) (NH indol)
4,15 6 2H (q) (-OCH2-CH3)
3,93 6 1H (s) (H på Cga)
1,09 6 3H (t) (CH3-CH2-O)
0,9 a; sn (t) (cH3-cH2-)
Hydrokloriderna smälte - efter omkristallisering ur iso-
propanol - vid över 260oC.
Beräknat för C20H26N2O2.HCl.1,5H2O:
C=61,57%; H=7,75%; N=7,18%
Erhållet: C=61,51%; H=7,33%; N=7,35%.
(e) Framställning av 1-etyl-1-karboxi~indol-(2,3-a)-kinolizi-
din (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer), hydroklorid.
Till en lösning av 8,8 g av den enligt steg (d) ovan erhåll-
na estern i 100 ml etanol sattes 8,8 g KOH och blandningen koka-
des under återflöde under 12 timmar. Lösningen indunstades vid
minskat tryck och rásten behandlades med isvatten, surgjordes
790628?-3
medelst koncentrerad klorvätesyra till surt pH-område, varefter
hydrokloriden utfälldes och separerades, tvättades och torkades.
Utbytet var 9,5 g (100%) av produkten efter omkristallisering
med 1 mol vatten. Smältpunkt: över 260°C.
Analys Formel C18H22N2O2, HCl, H20 Molekylvikt: 353.
c H N
Beräknat: 61,20% 7,08% 7,93%
Erhå11et= 61,o1% 6,75% 7,72%
IR (Kur) 3340 cm'1 NH
1705 cm'1 (-c-ou) . i
Il f
o
(f) Framställning av 1-etyl-1-piperonylpiperazidokarbonyl-
-indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-CZHS-trans-isomer) dihydro-
klorid.
o-Q-l CHZ-Inl- .c / \
\ \c_o/ 8
_
6 g hydroklorid från steg (e) ovan suspenderades i 50 ml
bensen och därefter tillsattes under kylning 40 ml oxalylklorid.
Efter omrörning under 24 timmar vid 40oC avdrevs överskott av
oxalylklorid genom destillation vid minskat tryck och resten be-
handlades 4 timmar med torr bensen. Den torra återstoden suspen-
derades därefter i 50 ml metylenklorid och blandningen kyldes
till OOC. En lösning av 3,6 g piperonylpiperazin och 3,4 g tri-
etylamin i 20 ml metylenklorid tillsattes och blandningen omrör-
des 6 timmar vid rumstemperatur. Efter avfiltrering av olösliga
beståndsdelar och avdrivning av metylenkloriden behandlades res-
ten över en_kiselgelkolonn (eluent CH2Cl2).
Utbyte 4,9 g (60%) av en oljaaktig produkt.
IR (film) 3360 cm'1 (NH); 1640 cm*1 (co).
NMR (coc13, intern TMS) 6 1 10'6
l 9,2 1s (1H) NH indol
5,9 1s (ZH) 0-CH2-0
4,05 1s (1H) H (C12b) I
0,3 1t (3H) CH3-CH2
7906287-3
Hydrokloriden erhölls genom behandling med vattenhaltig
klorvätesyra i etanol. Omkristallisering gav produkt med 3H2O.
Smältpunkten var 242OC.
Analys C30H36N4O3, 2HCl, 3H20 Molekylvikt: 627,6
C H N
Beräknat: 57,40% 7,01% 8,92%
Erhållet: 57,82% 6,55% 8,64%
(g) Framställning av 1-etyl-1¿Ttrimetoxibensamido-4)-piperazi-
nokarbonyl7-indol-(2,3-a)-kinolizidin-(12b-H; 1-C2H5-trans-isomer)
hydroklorid
5 g hydroklorid från steg (e) ovan behandlades med oxalyl-
klorid såsom beskrivits i steg (f) ovan. Man erhöll 5,3 g av en
torr återstod, till vilken man satte 50 ml metylenklorid varefter
blandningen kyldes till OOC. En lösning av 3 g trietylamin och 3 g
trimetoxibensoyl-4-amino-1-piperazin i 20 ml metylenklorid tillsat-
tes. Blandningen omrördes 24 timmar vid rumstemperatur och tvätta-
des därefter med en 10%-ig vattenhaltig sodalösning, därefter med
vatten, torkades sedan och överskottet lösningsmedel avdrevs där-
efter. Man erhöll 7,2 g av en oljeaktig produkt.
IR (film) 3380 cm_1 och 3240 cm_1 (NH)
1650 cm* och 1620 cm* (co)
Hydrokloriden erhölls genom behandling med vattenhaltig
klorvätesyra i etanol. Smältpunkt: 225°C.
Analys: C32H41N5O5, HCl Molekylvikt: 611
C H N
Beräknat: 62,87% 6,92% 11,46%
Erhållet: 62,24% 6,95% 11,18%
(h) Framställning av 1-etyl-1-karboxi-indol-(2,3-a)-kínolizi-
din (12b-H; 1-CZHS-cis-isomer).
79o62a?-3
10
Till en lösning av 6,8 g 1-etyl-1-etoxikarbonyl-indol-
-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-CZH5-cis-isomer) erhållen enligt
exempel (d) i 100 ml etanol (95%), sattes 6,8 g kaliumhydroxid.
Blandningen kokades under âterflödeskylning under 12 timmar var-
efter lösningsmedlet avdrevs vid minskat tryck och återstoden be-
handlades med isvatten och surgjordes med klorvätesyra till pH =
4,5. Produkten som kristalliserade, avskildes, tvättades och
torkades¿ Man erhöll härvid 4,1 g av syran.
Analys C18H22N202 M = 298,37
C H N
Beräknat: 7z,¿s% 7,43% 9,37%
Erhållett 72,61% 7,49% 9,20%
IR ~1620 cm_1 u CO, H associerad
Exempel 2 4
(a) Framställning av 3-¿ï'-(2“-cyano-2"-etyl-5"-klor~vale-
roylamino)-etyI7-indol. .
I en 1 liters flaska placerades 31 g (0,0194 mol) tryptamin,-
1500-ml diklormetan och 20 g (0,0198 mol) trietylamin. Blandningen
kyldes till OOC över is och därefter tillsattes 40 g (0,192 mol)
2-cyano-2-etyl-5-klor-valeroylklorid, löst i 150 ml metylenklorid.
Efter 2 timmar vid rumstemperatur tvättades blandningen med vatten
och därefter med 10% klorväte-syra och slutligen med 10% natrium-
hydroxid. Produkten torkades därefter och lösningsmedlet avlägsna-
des genom indunstning. Efter omkristallisering ur isopropyleter/
petroleter hade produkten en smältpunkt av 120°C och erhölls med
ett utbyte av 40 g. Analysresultaten var följande:
1
IR (xßr) 3400 cm" NH índol
0 3340 cm'1 NH amia
2860 cm'1 cN
1660 cm'1 c-N
ä
Beräknat för c§8H22N3c1o= c=6s,o%; n=6,64%; N=12,6s%
Erhå11et= c=64,o3%; n=6,7s%; N=12,6o%.
7906287-3
11
(b) Framställning av 1-[(2'-indol-3"-yl-etyl)-3-etyl-3-cyano7-
-2-piperidon.
I en 1 liters rundbottnad flaska placerades 22 g (0,0665 mol)
av produkten från steg (a) ovan, 200 ml tetrahydrofuran och 300 ml
t-butanol. Blandningen kyldes till OOC över is och därefter tillsat-
tes i smâ portioner 8,5 g (0,076 mol) kalium-tert-butoxid. Efter 2
timmar vid rumstemperatur minskades blandningens volym och den hydro-
lyserades. Den organiska fasen extraherades med metylenklorid, tvät-
tades med vatten och torkades och lösningsmedlet avlägsnades genom
indunstning. Den önskade produkten hade efter omkristallisering ur
etanol/eter 50/50 en smältpunkt av 180°C och erhölls med ett utbyte
av 15 g motsvarande 80% av det teoretiska. Analysresultaten var föl-
1
janae= IR 3400 cm" NH inaoi
2260 cm'1 cN
1635 cm-1 C-N
å
Beräknat för C18H23N30: C=73,2%; H=7,1%, N=14,2%
Erhå11et= c=72,46%; H=7,15%; N=14,01%.
(c) Framställning av 1-etyl-1-cyano-5,12b-didehydro-indol-
-(2,3-a)-kinolizidiniumperklorat. '
I en 1 liters flaska infördes under omröring 50 g (0,169 mol)
av produkten från steg (b) ovan och 700 ml fosforylklorid. Efter
värmning under 20 timmar med återflödeskylning koncentrerades reak-
tionsblandningen och extraherades två eller tre gånger med 500 ml
metylendiklorid, som sedan avlägsnades genom indunstning. Produkten
upptogs därefter med 300 ml metylendiklorid och kyldes över is och
300 ml av en lösning av litiumperklorat (1 mol) tillsattes under
kraftig omröring. Man erhöll en gul fällning som efter omkristalli-
sation ur metanol hade en smältpunkt av 260°C (utbyte 44 g, motsva-
rande 70% av det teoretiska).
Analysresultaten var följande:
1
IR 3400 cm' NH inaoi
-1
2260 cm C-N
-1 -GD
1620 cm C-N
(d) Framställning av 1-etyl-1-cyano-indol-(2,3-a)-kinolizidin
(12b-H; 1-CZH5-trans-isomer).
I en 1 liters rundbottnad flaska infördes 200 ml metanol,
100 ml metylendiklorid och 13,5 g (0,036 mol) av perkloratprodukten
från steg (c) ovan. Flaskan kyldes till ca 5°C oöh 5 g natriumborhyd-
rat tillsattes i små portioner. Lösningen omrördes därefter 2 timmar
?90628?-3
12
vid rumstemperatur, koncentrerades, tvättades med vatten och ext-
raherades med metylendiklorid. Efter torkning och bortskaffande av
lösningsmedlet erhöll man 8 g gula kristaller, som efter Qmkristal-
lisering ur isopropyleter hade en smältpunkt av 160°C (utbyte: 80%).
Analys.resultatet var följande: I
IR 3420 cmjl
3440 cm_1 -
2760 cm_1 NH och Bohlmann-band
2800 cm
2250 cm~1 CN
NMR (dimetylsulfoxid dö, 80 MHZ)
0,86 6, 3H (t) (CH3)
3,77 6, 1H (S) (H vid Cga)
9,66 6, 1H (s) (NH)
Beräknat för C18H21N3: C=77,7%; H=7,2%; N=15,2%
Erhâllet: - C=77,55%, H=7,32%; N=15,10%.
(e) Framställning av 1-etyl-1-cyano-indol-(2,3-a)-kinolizidin
(12b-H; 1-CZHS-cis-isomer).
I en 1 liters flaska infördes 19 g av perkloratprodukten
enligt steg (c) ovan, 300 cm3 95%-ig etanol och 40 g zinkpulver.
Man tillsatte därefter 100 ml koncentrerad klorvätesyra i en ampull.
Ett svagt återflöde kunde observeras under tillsatsen av syran.
Blandningen'fick stå 10 timmar vid rumstemperatur. Därefter koncent-
rerades den, tvättades med vatten och extraherades med metylendiklo-
rid. Produkten gjordes alkalisk med natriumhydroxid och filtrerades
genom Celite®. Efter dekantering, torkning och indunstning av lös-
ningsmedlet erhöll man 6 g av en produkt som var olöslig i eter och
smälte vid 250°C. Analysaresultaten var följande:
IR 3410 cm“1 (NH)
2260 cm'1 (cm)
Beräknat för C18H21N3.1/4H2O: C=76,5%; H=7,60%; N=14,85%
Erhâllet: C=76,59%; H=7,80%; N=14,55%.
Eterextrakten koncentrerades och gav 4 g (totalt utbyte
71,5%) av cis-isomeren av samma produkt som i steg (d) ovan.
NMR (dimetylsulfoxid d6, 80 MHZ)
1,05 6, 3H (t) (CH3)
3,45 6, 1H (s) (H vid Cga)
10,32 6, 1H (s) (NH)
790628?-3
13
(f) Framställning av 1-etyl~1-aminometyl-indol-(2,3-a)-kino-
lizidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).
I en 1 liters flaska infördes 4 g litiumaluminiumhydrid
och 400 ml torr eter. Flaskan kyldes till O-5°C och därefter till-
sattes i små portioner 8,9 g av produkten från steg (d) ovan.
Sedan flaskan fått stå en timme vid rumstemperatur, tillsattes 60
ml torr tetrahydrofuran. Blandningen värmdes 2 timmar under åter-
flöde. Efter kylning tillsattes droppvis 40 ml vatten och därefter
200 ml metylenklorid. Blandningen omrördes 15 minuter. Vid filt-
rering över Celite®, torkning och koncentrering av filtratet er-
höll man 7,2 g vita kristaller, som efter omkristallisering ur eter
smälte vid 175°C. Utbytet var 80% av det teoretiska, Analysresul-
taten var följande:
IR 3280, 3190 cm'1 NH
3350 cm"1
CN-toppen vid ca 2250 cm_1 saknades.
2
NH indol
Beräknat för C18H25N3: C=76,4%; H=8,85%; N=14,8%
Erhållet: C=75,85%; H=8,90%; N=15,52%.
(g) Framstälining av 1-etyl-1-amin0mety1-inao1-(2,3-a)-kino-
lizidin (12b-H; 1-C2H5-cis-isomer I), -
I en 500 ml flaska infördes 3,4 g litium-aluminiumhydrid,
200 ml eter och 100 ml tetrahydrofuran. Under kylning med is till-
sattes i små portioner 6,9 g av cis-isomeren enligt steg (e) ovan.
Sedan blandningen fått stå 15 timmar vid rumstemperatur, isolera-
des produkten enligt steg (f) ovan. Efter omkristallisering av di-
etyleter/petroleter 50/50 erhöll man 5 g av en produkt med smält-
punkt 125°C (utbyte 71%).
Beräknat för C18H25N3: C=76,4%; H=8,85%; N=14,8%
Erhållet: C=76,25%; H=8,61%; N=14,43%.
Exempel 3
1-etoxi-karbonylaminometyl-1-etyl-indol-(2,3-a)-kinolizi-
din-hydroklorid (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).
.HCl
/'
C2H5O.CO.NH
7906287-3
14
Till en lösning av 2 g (0,00705 mol) av trans-produkten II
från exempel 2(f) i 20 ml dimetoxietan, kyld till 0°C, sattes växel-
vis, i'och för bibehållande av basiskt pH-värde, portioner av:
800 mg etylklorformat löst i 5 ml dimetoxietan och
750 mg natriumvätekarbonat löst i 5 ml vatten.
Sedan reaktionsblandningen fått stå 3 timmar vid omgivande
temperatur, extraherades produkten med diklormetan, varefter diklor-
metanextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades till
torrhet. Produkten omkristalliserades ur etanol.
vikt: 2 g. utbyte= 80%. smp.= 14o°c. »
IR 3210 cm amid NH
3400 cm'1 indol NH
2760 och zßoo cm'1 Bonimann-bana
1690 cm_1 karbamat c = o.
Resultaten av mikroanalys var följande:
Beräknat för C21H29N3O2: C=71,0%; H=8,17%; N=11,8%
Erhållet: C=7Q94%; H=8,16%; N=11,54%.
Hydrokloridsaltet bildades från ovanstående 2 g av produk-
ten genom tillsats av 4N HCl i 20 ml etanol.
' " vikt: 2 g._ Utbyte; 90%. »smp.= 2so°c.
Exempel 4
1-(3',4§5'-trimetoxibensoylaminometyl)-indol-(2,3-a)-kino-
lizidin-hydroklorid (12b-H; 1-c2H5-trans-isomer II)
CH 0
' .HCl
C530 -C0-NH-CH2/'/
CH3
I en trehalsad flaska med 250 ml volym, försedd med omröra-
re, CaCl2-torkrör, termometer och dropptratt, infördes 2,85 g av trans-
-produkten II enligt exempel 2(f), 1,1 g trietylamin och 50 ml diklor-
metan.
Blandningen omrördes och kyldes till 0-2°C. Vid denna tempera-
tur tillsattes långsamt 2,31 g 3,4,5-trimetoxibensoylklorid i 15 ml
diklormetan. Tillsatsen skedde över en tidsperiod av 15-20 minuter,
varefter reaktionsblandningen omrördes 1 timme vid OOC och därefter
15 timmar vid omgivande temperatur. , 1
7906287-3
15
Reaktionsblandningen tvättades därefter flera gånger med
vatten och sedan med 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxid och
därefter på nytt med vatten. Produkten torkades sedan över
natriumsulfat och koncentrerades till en icke-kristallin massa,
vilken uppvisade marängstruktur och smälte vid ca 10000.
com: 90/10 8/10
IR 3230 cm"1 NH
3190 cm'1 NH
2750 och 2800 cm_1 Bohlmann-band
16Ä0 cm_1 C = 0 amid
dosering av basen med HClOu: 97%. .
För framställning av hydrokloridsaltet löstes ovanstående
produkt i en 1:1-blandning av di-isopropyleter och isopropanol
och UN klorvätesyra tillsattes. Hydroklorídsaltet krístallisera-
des i värme och avfiltrerades medan det fortfarande var varmt och
tvättades sedan med etanol varvid erhölls H,5 g (88% utbyte) av
produkten.
ccM= 90/10 8/10
smp.= 21000
dosering av hydroklorid: 100% (1 funktion).
Mikroanalys gav följande resultat:
Beräknat för o28H35N5ou.Hc1= c=65,H5 %; H=7,00 1; N=8,18 %
Erhållet: C=6U,}U %; H=7,17 %; N=8,11 %
C=6Ä,15 %; H=7,16 %; N=7,96 %
Exempel 5
1-(N'-Åfdietylaminoetyl_7-N-ureidometyl)-1-etyl-indol-
(2,3-a)-kinolizidin (120-H; 1-CQH5-trans-isomer II).
(c2H5)2N-cH2cH2-NH-coNHcH2'
Man framställde till en början motsvarande 1-fenoxi-karbonyl-
aminometyl-1-etylderivat, varvid 7 g av trans-produkten II från
exempel 2 (f) och 100 ml tetrahydrofuran infördes i en trehals-
flaska med volym 500 ml, vilken var försedd med omrörare och tvâ
dropptrattar. Flaskan kyldes till mellan 0 och 500 och vid denna
temperatur tillsattes samtidigt H,25 g fenylklorformat i 50 ml
tetrahydrofuran och 2,9 g natriumvätekarbonat i
veøezsv-3
16
50 ml vatten. Tillsatshastigheterna reglerades så att man upp-
rätthöll ett pH-värde av 6-7. Flaskan fick därefter antaga om-
givande fiemperatur och omrörningen fortsattes under 3 timmar.
Reaktionsprodukten extraherades med 100 ml diklormetan och
extraktet tvättades flera gånger med vatten innan det torkades
medelst natriumsulfat och koncentrerades genom indunstning.
Man erhöll 11 g av produkten, som förelåg i form av en olja.
IR 3270 cm'1 NH
1710 cm'1 c = 0
1-ureidometyl-produkten framställdes på följande sätt:
I en 500 ml flaska, försedd med kylare, infördes 11 g av ovan-
stående olja, 3,5 g dimetylaminoetylamin och 180 ml metanol.
Mängden använd dimetylaminoetylamin motsvarade ett ca 20%-igt
överskott. Blandningen värmdes 2,5 timmar under återflödeskyl-
ning och därefter avlägsnades metanolen genom indunstning.
Återstoden upptogs i diklormetan och tvättades med 10% vatten-
haltig natriumhydroxid och sedan med vatten. Efter torkning
över natriumsulfat indunstades till torrhet, varvid man erhöll
en gulaktig kristallin produkt. Produkten upptogs i två steg
i dietyleter och centrifugerades. Första steget gav H,6 g
av en krístallin produkt med smältpunkt 202°C och det andra
steget gav 0,8 g kristallin produkt med smältpunkt 19800.
De sammanslagna produkterna omkristalliserades ur bensen och
gav 4,65 g av den slutliga produkten.
Sm.p. : 20Ä°C Utbyte: H5 % räknat på
-amin (II).
CCM 2 90/10 5/10
dosering av bas med HCl0u : 100 % (2 funktioner).
IH; 3360 cm"1 NH
to 3250 cm'1 NH
31620 6m'1 c = o karbamia.
Mikroanalys gav följande resultat:
Beräknat för c25H39N5o ; c = 70,6 1; H = 9,17 %; N = 16,45 1
Erhållet: C = 70,58 %; H = 9,20 %; N = 16,67 %.
Exempel 6 l
1-pentanoylaminometyl-1~etyl-indol-(2,3-a)-kinolizidin
(12b-H ; 1-C2H5-trans-isomer II)
?906287~3
17
H
l |
N ' N
I
H
. '. _ .,*'\\\
g cH3-(c§I2)3-co_-1IH-c§12
Med användning av samma reaktionsbetingelser och teknik
som i exempel 4 fick en lösning av 5,7 g av trans-produkten II från
exempel 2(f) reagera med 2,1 g trietylamin i 120 ml diklormetan
och en lösning av 2,45 g pentanoylklorid i 20 ml diklormetan.
Man erhöll på detta sätt 7,8 g av en olja, innehållande
en liten restmängd trietylamin.
IR: 3180-3380 cm'1 NH
1630-1650 cm'1 c = o.
Från oljan kunde man erhålla kristaller av produkten med
smältpunkt 110OC. Analys visade överensstämmelse med formeln.
Exempel 7
1-pentylaminometyl-1-etyl-indol-(2,3-a)-kinolizidin
(12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).
CH3-(cH2)4-NH-cH¿'
I en trehalsflaska med volym 500 ml, försedd med omröra-
re, kylare, termometer och dropptratt, infördes 100 ml vattenfri
dietyleter. Sedan denna kylts över ett isbad tillsattes 4 g liti-
umhydrid och flaskans innehåll omrördes 15 minuter. Därefter till-
satte man lângsant en lösning av 7,4 g av produkten från exempel 6
i 50 ml vattenfri dietyleter. Blandningen värmdes därefter 2 tim-
mar under âterflödeskylning och omrördes ytterligare 15 tim. vid om-
givande temperatur. Sedan kyldes blandningen på isbad och man till-
satte droppvis 20 ml vatten och därefter 150 ml diklorzrxetan. Reaktionsbland-
veoszefz-z 18
ningen filtrerades därefter över Celite(:% torkades över
natriumsulfat och koncentrerades genom indunstning. Man er-
höll 7 g“av en olja, som kunde kristalliseras till en produkt
med smältpunkt 8o°c.
Omkristallisering ur en liten mängd isopropanol gav U,3 g
av en kristallin produkt med smältpunkt 9700.
Dosering av bas med HCIOH : 100 % (2 funktioner).
Mikroanalys gav följande resultat:
Beräknat för c23H35N5 : c = 78,20 z; H = 9,92 z; N = 11,90 % ;
Ernå11et= c = 78,18 z; H = ,81 %; N = 12,00 z. i
IR basisk = 3310 @m'1 NH - , =
1620 cm"1 c = o É
Dimaleat. V
Ett syraadditionssalt med maleinsyra framställdes varvid .
man arbetade i lösning i en blandning av isopropanol och di-
-isopropyleter. Till en början bildades saltet som en olja
vilken sedan omkristalliserades ur etylacetat och gav 6,7 g av
dimaleatet med smältpunkt 10590.
Dosering av dimaleat med HCl0u : 99,6 % (2 funktioner).
Rf: 90/10 9/10
Exempel 8
1-guanídinokarbonylaminometyl-1-etyl-indol-(2,3-a)-
fkinolizidin-dimaleat (12bH ; 1 C2H5-trans-isomer).
dimaleat
NH
C-NHCONH ---'
H2N
I en 250 ml flaska infördes 9 g av den enligt exempel 3
framställda föreningen, 2,2 g bas i form av guanidín (frigjord
från 3 g klorhydrat medelstetfiäw-etanol) i 120 ml etanol. Bland-
ningen värmdes till återflöde under 48 timmar och lösningsmedlet
avdrevs fullständigt. Resten behandlades med en vatten-metylen-
klorid-blandning och filtrerades över Celite och dekanterades,
varefter den organiska fasen tvättades på nytt med vatten.
Metylenkloridfasen tvättades sedan två gånger med 5 %-ig ättik-
syralösning och de sura vattnen alkaliserades med natriumbikar-
bonat i närvaro av eter. Eterfaserna torkades därefter och in-
790628?-3
19
dunstades.
6,H g av en porös massa erhölls och kromatograferades över
kise1gel“(60 g kisel: eluent CH2Cl2- Me0H 80-20).
Efter separering av 0,7 g av en första produkt isolerades
en andra produkt vilken omkrístalliserades ur eter. Utbytet var
3,5 g och smältpunkten 15000.
IR (KBr): 3200-BHOO cm-1 starka och breda band (V NH)
1600 cm"1 brett band (9 c = o)
Dimaleatet framställdes i isopropanol.
CCM (Merck-platta MP 25k: eluent: aceton, CHCl3, n-butanol,
30 BO . 30
NHÄOH 25 %
10 ,
Rf = o,u 1 fläck
mikroanalys C20H28N6O + C8H8O8 M = 600
Beräknat: C 56,00 H 6,00 N 1Ä,O0
Erhålletz 56,07 6,H6 12,59
Exempel 9
1-etoxikarbonylaminomety1-1~etyl-indol-(2,5-a)-kinolizídin-
-hydroklorid (12b-H; 1-CZH5-cis-ísomer-I).
N ' N .2HC1
I
H
C2H5Q-CO-NH-CH2 ~
Förfarandet enligt exempel 3 upprepades varvid dock cis-
-produkten (I) från exempel 2 (g) användes istället för trans-
-produkten (II) från exempel 2 (f). Man erhöll 2,1 g av den
fria basen (BH % utbyte).
smä1tpunxt= 21o°c.
IR 3400 cm'1 indoi NH
3210 cm"1 amid NH
2790 och 2810 cm_1 Bohlmann-band
1690 cm_1 karbamat C=O
Mikroanalys gav följande resultat:
Beräknat för c21H29N3o2= c=71,o %; H=8,17%; N=11,82%
Erhå1let= C=70,85%; H=8,22%; N=11,9h%.
NMR (CDCl3; intern TMS)
1,1 6 (6H,t, CH etyl- och etyl-ester)
5
_ '79C1628?-3
20
1,5 till 3,5~6 (15H, fast)
3,9 6 (2H= Q» CH20)
' 5,65 6 (1H, m, NH-amid)
7,25 6 (UH, fast, aromatiska grupper)
7,9 6 (1H, S, NH- inaol)
Hydrokloridsaltet framställdes med användning av HN klor-
vätesvra i aceton.
Utbyte; 90%. smäitpunkt; 25o°c.
Toxicitet r ' I
LD 50 bestämdes per os pâ möss. Föreningarna enligt uppfin-
ningen uppvisade en toxicitet, jämförbar med densamma hos
Ûincamine eller lägre toxicitet. De mera toxiska föreningarna .
(LD 50:Ä00 mg/kg; Vincamine 450 mg/kg) är de enligt exemplen
2 (f) och 3. En mindre toxisk förening är den enligt exempel ll,
medan övriga föreningar uppvisar en medeltoxicitet.
Farmakologi
Aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen undersöktes
med avseende på det femorala (i låret) och vertebrala (i kotorna)
flödet, arterietrycket och hjärtrytmen. En jämförelse gjordes med
Vincamine och med kemiskt närbesläktade föreningar, som beskrivits
i franska patentskrifterna 2 285 877 och 2 292 475. Experimenten,
som genomfördes på det i franska patentskriften 2 285 877 (= DOS
2 541 48U) närmare beskrivna sättet, dvs. medelst hundar, som
bedövats med mebubarbital och behandlades med dels 3,5 mg/kg
"Vincamine" och dels med ekvivalent mängd (moler) av övriga
testade föreningar, visade att föreningarna enligt uppfinningen
och speciellt föreningarna enligt exemplen 5 och U
a) åstadkom en ökning av det femorala flödet (genomström-
ningen). Föreningarna enligt de franska patentskrifterna upp-
visade en liknande verkan men Vincamine minskade detta flöde;
b) åstadkom en stark ökning av det vertebrala flödet.
Föreningarna enligt de franska patentskrifterna hade ingen
verkan eller åstadkom en moderat ökning medan Vincamine_minskade
detta flöde;
c) inte nämnvärt påverkar det arteriella blodtrycket medan
jämförelseförningarna minskade detsamma;
d) inducerade en svag ökning av hjärtfrekvensen medan före-
ningarna enligt de franska patentskrifterna åstadkom en krafti-
gare ökning och Vincamine minskade hjärtfrekvensen.
Från ovanstående resultat framgår att föreningarna enligt
7906287'3
21
uppfinningen förefaller ha en mycket gynnsam verkan på hjärn-
genomspolningen, vilket bekräftades kliniskt.
Poso1ogi'(dosering)
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i.v.
eller per os i doseringar jämförbara med desamma för Víncamine
(doseringsenheter 5 till NO mg).
Nedan anges formlerna för de testade kända jämförelseföre-
ningarna samt en sammanställning av försöksresultaten i tabell-
form.
NÜ
NCCHZCH2 H2NCH2CH2CH2
(I) (II)
känd genom franska känd genom franska
pat.skriften 2 285 877 pat.skriften 2 292 H75
(=DOS 2 5U1 UBH)
22
79Û6287~3
R nßnnæ + . & + R ßnßßfl+ R + u.%QQ.5
. .Ham Q .gm
w mfmfl + R :.N - & @.w@fi+ § fi.:> + .@@Q=
.Ham w .xm
R m.m + w z 1 R ~«om«+ R mqmz + .mmas
. .Hem > .xm
R 13 + x É + w mä? “w mä + nä?
.Ham w .xm
R ßnâ + R war + fi R + »QS-QS
.Hmm m .gm
w :am + & fl + w æ.:m«+ x >.fl> + .wßßs
.Hmm = .xm
R m.w + w m.fi 1 x æ~mfim+ w ww + .mans
.Hmm n .xm
w nlwfl + w o.mm | w fi + & m.flon+ HH
R QS + R m: | R ämm + Rfišm + H
w æ.m~ 1 .w ~«mw | x w«wm 1 w m.mfl | mcfiEmocfi>
mcw>xwnm»nmwm nm»fim¶.xo>nßfiofim mumfim »flmnnw»nw> mømflu ßfiænoëmm
umuasmwhmwflmnmmäww
Claims (2)
1. Indol-(2,3-a)-kinolizidiner, k ä n n e t e c k n a d e av att de motsvarar de allmänna formlerna (I) (II) där R betecknar -COOCÉHS, -COOH, -CN, en primär metylenaminogrupp, en metylenaminoalkyl- eller metylenamidoalkylgrupp, en metylen- amidoalkoxigrupp, en metylenamido-substituerad fenyl-grupp, en dialkylaminoalkylureido-metyl-grupp eller guanidino-karbonyl- aminometylgrupp, varvid alkyl- och alkoxigrupperna innehåller upp till 5 kolatomer, samt terapeutiskt acceptabla syraadditions- salter av dessa föreningar.
2. Sätt att framställa nya indol-(2,3-a)-kinolizidiner enligt krav 1 med de allmänna fonmlerna H N 'N I H R i |\ (I) \ (II) där R betecknar -COOC H -COOH, -CN, en primär metylenaminogrupp, > en metylenaminoalkyl-Eešler metylenamidoalkylgrupp, en metylen- amidøalkoxigrupp, en metylenamido-substituerad fenyl-grupp,en dialkylaminoalkylureido-metyl-grupp eller guanidino-karbonyl- aminometylgrupp, varvid alkyl- och alkøxigrupperna innehåller upp till 5 kolatomer, samt terapeutiskt acceptabla syraadditions- salter av dessa föreningar, k ä n n e t e c k n a t av att 2- -amino-etyl-Bindol kondenseras tillsammans med 1-klor-Ä-(A)-N- -klor-karbonyl-hexan, varvid A betecknar -CO0C2H5 eller -CN, varvid bildas motsvarande amid,.som därefter underkastas behand- ling vid starka basiska betingelser för eliminering av HCl och 7996287-3 o 27 åstadkommande av ringbildning vid_kväveatomen i 3-läge hos índolen, varefter kinolizidínringbíldníng av produkten åstadkommes genom behandling av densamma med först ett dehydratiseringsmedel och därefter med ett perklorat, varefter det resulterande kínolizí- diníumperkloratet hydreras till motsvarande indol-(2,3-a)- -kinolízidin-ísomerblandníng och ísomererna sedan separeras. 7996287-3 Sammandrag Nya indol-(2,3-a)-kinolizidiner med de allmänna formlerna (I) (II) där R betecknar en av grupperna -COOCQHE, -COOH, -CN, en primär eller sekundär metylenaminogrupp, en metylenamidogrupp eller tillsammans med kväveatomen hos indolfringen betecknar gruppen N-CO-NH-CH2 eller N-CO-, samt terapeutiskt acceptabla syraaddi- tionssalter av dessa föreningar. Även sätt att framställa de nya föreningarna.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4920177 | 1977-11-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7906287L SE7906287L (sv) | 1979-07-23 |
SE431650B true SE431650B (sv) | 1984-02-20 |
Family
ID=10451538
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7906287A SE431650B (sv) | 1977-11-25 | 1979-07-23 | Indolo (2,3-a) kinolizidiner och sett att framstella dessa |
SE8007845A SE435622B (sv) | 1977-11-25 | 1980-11-07 | Terapeutisk komposition innehallande indolo(2,3-a)kinolizidiner |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8007845A SE435622B (sv) | 1977-11-25 | 1980-11-07 | Terapeutisk komposition innehallande indolo(2,3-a)kinolizidiner |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6147838B2 (sv) |
AR (1) | AR218514A1 (sv) |
AT (1) | AT372384B (sv) |
AU (1) | AU529108B2 (sv) |
BE (1) | BE872134A (sv) |
CA (1) | CA1100959A (sv) |
CH (1) | CH641181A5 (sv) |
DE (1) | DE2851028A1 (sv) |
DK (1) | DK154430C (sv) |
EG (1) | EG13683A (sv) |
ES (1) | ES475328A1 (sv) |
FI (1) | FI64372C (sv) |
FR (2) | FR2409755A1 (sv) |
HK (1) | HK60884A (sv) |
IE (1) | IE47518B1 (sv) |
IN (1) | IN151146B (sv) |
IT (1) | IT1160263B (sv) |
LU (1) | LU80576A1 (sv) |
MX (1) | MX5529E (sv) |
MY (1) | MY8500029A (sv) |
NL (1) | NL7811562A (sv) |
NO (1) | NO151288C (sv) |
NZ (1) | NZ188974A (sv) |
PT (1) | PT68825A (sv) |
SE (2) | SE431650B (sv) |
SG (1) | SG61182G (sv) |
WO (1) | WO1979000319A1 (sv) |
ZA (1) | ZA786426B (sv) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3175900D1 (en) * | 1981-11-18 | 1987-03-12 | Thal Claude | Indoloquinolizine derivatives, process for their preparation and their therapeutic use |
FR2529552B1 (fr) * | 1982-07-05 | 1985-09-27 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau procede de preparation d'intermediaires de synthese de la vindoline et intermediaires de synthese |
HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
FI95572C (sv) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Förfarande för framställning av ett som läkemedel användbart piperidinderivat eller dess farmaceutiska salt |
ES2158896T3 (es) * | 1993-06-18 | 2001-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nuevo compuesto intermedio para uso en sintesis y procedimiento para producir un derivado de aminopiperazina. |
FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2713643B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-06-07 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
PT1532391E (pt) † | 2002-06-24 | 2009-06-25 | Saint Gobain Isover | Painel de isolamento para conduta de distribuição |
FR2911143A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives. |
FR2911141B1 (fr) * | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Servier Lab | Nouveaux derives triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2911142A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Nouveaux derives aminopyrrolo[1,2-a]indole et aminopyridazino[1,6-a]indole,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU167366B (sv) * | 1972-09-06 | 1975-09-27 | ||
BE802387A (fr) * | 1973-07-16 | 1973-11-16 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de la vincamone et de l'epi-21 vincamone a partir de la tabersonine et derives indoliques nouveaux. |
HU169916B (sv) * | 1974-09-27 | 1977-02-28 | ||
HU171165B (hu) * | 1974-11-26 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh oktagidro-indolo-skobka-2,3-a-skobka zakryta-kinolizina |
FR2315277A1 (fr) * | 1975-06-25 | 1977-01-21 | Anvar | Nouveaux derives pentacycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
-
1978
- 1978-11-15 ZA ZA00786426A patent/ZA786426B/xx unknown
- 1978-11-20 BE BE191824A patent/BE872134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-22 NZ NZ188974A patent/NZ188974A/xx unknown
- 1978-11-23 FI FI783581A patent/FI64372C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 AT AT0837478A patent/AT372384B/de active
- 1978-11-23 AR AR274552A patent/AR218514A1/es active
- 1978-11-23 ES ES475328A patent/ES475328A1/es not_active Expired
- 1978-11-23 AU AU41874/78A patent/AU529108B2/en not_active Expired
- 1978-11-23 NO NO783958A patent/NO151288C/no unknown
- 1978-11-23 PT PT68825A patent/PT68825A/pt unknown
- 1978-11-24 DE DE19782851028 patent/DE2851028A1/de active Granted
- 1978-11-24 IE IE2328/78A patent/IE47518B1/en unknown
- 1978-11-24 LU LU80576A patent/LU80576A1/xx unknown
- 1978-11-24 WO PCT/FR1978/000043 patent/WO1979000319A1/fr unknown
- 1978-11-24 MX MX787557U patent/MX5529E/es unknown
- 1978-11-24 JP JP54500118A patent/JPS6147838B2/ja not_active Expired
- 1978-11-24 FR FR7833176A patent/FR2409755A1/fr active Granted
- 1978-11-24 IN IN851/DEL/78A patent/IN151146B/en unknown
- 1978-11-24 CH CH683579A patent/CH641181A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 DK DK524978A patent/DK154430C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 FR FR7833175A patent/FR2423492A1/fr active Granted
- 1978-11-24 NL NL7811562A patent/NL7811562A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-24 CA CA316,809A patent/CA1100959A/en not_active Expired
- 1978-11-24 IT IT30171/78A patent/IT1160263B/it active
- 1978-11-25 EG EG669/78A patent/EG13683A/xx active
-
1979
- 1979-07-23 SE SE7906287A patent/SE431650B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-07 SE SE8007845A patent/SE435622B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-03 SG SG611/82A patent/SG61182G/en unknown
-
1984
- 1984-08-02 HK HK608/84A patent/HK60884A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY29/85A patent/MY8500029A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
SU578002A3 (ru) | Способ получени производных бензо(в)тиофена или их солей | |
SE431650B (sv) | Indolo (2,3-a) kinolizidiner och sett att framstella dessa | |
GB1594079A (en) | 1-acyl-2-cyanoaziridines | |
SE449862B (sv) | Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition | |
SE452610B (sv) | Sett att spalta racemiska cis-1,2-cyklopropandikarboxylsyraderivat | |
EP0368652B1 (en) | Imidazoquinoxalines and their preparation | |
KR100254085B1 (ko) | 이미다졸릴 메틸-피리딘류 화합물 | |
Seyferth et al. | Halomethyl-metal compounds. 71. Application of phenyl (trihalomethyl) mercurials in the preparation of heterocyclic compounds | |
JPS58164577A (ja) | 4―ベンジル―1―(2h)イソキノロン誘導体 | |
FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
Duncan Jr et al. | Synthesis of Indolo and benzimidazoquinazolines and benzodiazepines | |
Kim | Synthesis of 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11‐octahydro‐[1, 4] diazepino [6, 5, 4‐jk] earbazole and related compounds | |
US4353911A (en) | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow | |
Ryczek | Synthesis of 3‐Ω‐amino‐2‐thiohydantoins | |
US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
US3960926A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
US4564677A (en) | Preparation of N-amino compounds | |
FI86422B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-/(2 -imidazolin-2-yl)metyl/-2-hydroxi-4-amino-5-halogenbensamider, vilka aer anvaendbara saosom gastromotoriska laekemedel. | |
CA1234113A (en) | Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, new intermediates for their preparation, their preparation and their use in medicaments | |
US3954797A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
US4051127A (en) | Preparation of benzodiazepine derivatives | |
Sun et al. | Synthesis and Fungicidal Activities of 2-Alkylthio-5-phenylmethylene-4H-imidazol-4-ones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7906287-3 Effective date: 19920604 Format of ref document f/p: F |