SE431650B - Indolo (2,3-a) kinolizidiner och sett att framstella dessa - Google Patents

Description

790628?-3 därefter med ett perklorat; hydrering av det resulterande kinolizidinperkloratet genomföres för bildande av motsvarande indol-(2;3-a)-kinolizidin-isomerblandning och ísomererna separeras. Motsvarande reaktionsscheman visas i det följande under rubriken "ursprunglig gemensam sekvens" och leder endast till föreningar, där R betecknar -COOCZHS eller -CN (2 ísomer- former i varje fall, dvs. H föreningar).

Samtliga övriga derivat härrör från dessa föreningar, näm- ligen - antingen direkt, t.ex. syrorna, från estrarna genom förtvål- " ning (se schemat "specifika reaktioner" A = -COOC2H5) eller metylenamino från nitriler genom reduktion med litiumaluminium- hydrid (se samma scheman då A = -CN), - eller från syror eller metylaminoderivat enligt väl kända reaktioner.

I följande scheman - hänför sig I till cisëisomerer - hänför sig II till trans-isomerer, - hänför sig 1(a)-1(h) till olika steg enligt exempel 1, varvid utgångsmaterialet är H-etoxikarbonylderivatet och slutprodukter- na syror eller derivat därav och - 2(a)-2(g) hänför sig till de olika stegen enligt exempel 2, där utgängsmaterialet är H-cyano-derivatet och slutprodukterna är metylaminoderivat. 79Ü6287~3 u: Qrsprunglig gemensam sekvens 1(a) eller 2(a) cH cH m! 'A ' .

I/ 2 2 2 I I /n + czns - 'c - (cn2)3_c1___>_ (KC/NH m H cocz |\\J\J _ Ä 1 (b) eller 2 (b) t ßut_Q K ¶ 7906287-3 ägçifíka reíajgëioneg A = COOC2H 5 (I) ¶ _ - (11) (I) O fl ' (11) 7906287~3 Uppfinningen belyses medelst följande exempel. _ExemEé1 1 (a) Framställning av 3-[É'-(2“-etoxikarbonyl-2“-etyl-5"-k1or- -valeroylamino)-etyl7-indol.

Till en suspension av 2,5 g (0,0184 mol) 3-(2'-aminoetyl)- -indol (tryptamin) i 50 ml torr kloroform, innehållande 2 g (0,02 mol) trietylamin, kyld i ett isbad, sattes droppvis 4,7 g (0,0184 mol) 2-etyl-2-etoxikarbonyl-5-klor-valeroylklorid. Efter omrör- ning under 2 timmar vid rumstemperatur tvättades lösningen med ut- spädd vattenhaltig klorvätesyra. Efter torkning av den organis- ka fasen och indunstning av densamma vid minskat tryck erhöll man 6,6 g av ovan angivna produkt, som efter omkristallisering ur petroleter / isopropyleter hade en smältpunkt av 76oC och erhölls med ett utbyte av 95%. Analys av produkten gav följande resultat: 1 IR (Kßr) 3350 och 3300 cm' NH 1735 cm_1 CO ester 1640 cm'1 co amia.

Beräknat för C20H27N203C1: C=63,40%; H=7,18%; N=7,40%.

Erhållet: 'C=63,39%; H=7,05%;_ N=7,51%. (b) Framställning av 1-[X2'-indol-3"-yletyl)-3-etyl-3-etoxi- karbonyl7-2-piperidon.

Till en suspension av 34,4 g (0,0908 mol) av ovan angivna förening i 150 ml av en 1:1-blandning av torr bensen och hexame- tylfosforsyratriamid, kyld i ett isbad, sattes i små portioner och under kväveatmosfär 10,6 g (0,0946 mol) kalium-t-butoxid.

Efter omrörning under 8 timmar vid rumstemperatur hälldes lösnin- gen till en kall, utspädd vattenhaltig lösning av klorvätesyra.

Efter dekantering extraherades vattenfasen 2 gånger med bensen.

Den resulterande organiska fasen tvättades 2 gånger med vatten och torkades. Efter indunstning vid minskat tryck erhöll man 30 g av den önskade produkten, som efter omkristallisering ur iso- propyleter hade en smältpunkt av 84°C och erhölls med ett utbyte av 96%. Analys gav följande resultat: 1 IR (Kur) 3250 cm" NH inaol 1730 cm_1 CO ester 1620 cm'1 co amia.

Beräknat för C20H26N203: C=70,15%; H=7,65%; N=8,1j%| Erhållet: C=69,97%; H=7,65%; N=8,20%J 7906287-3 (c) Framställning av 1-etyl-1-etoxikarbonyl-5,12b-didehydro- _-indel-(2,3-a)-kinolizidiniumperklorat.

Till en lösning av 30 g (0,0876 mol) av ovan angivna för- ening i 480 ml torr toluen hälldes 240 ml destillerad fosforylklo- rid. Lösningen värmdes under âterflöde 9 timmar under fuktuteslut- ning. överskott av fosforylklorid och toluen avlägsnades genom in- dunstning vid minskat tryck. Resten upptogs med metylendiklorid och lösningen tvâttades med vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerades vid minskat tryck. En del av lösningen omrör- des med en 1M vattenlösning av litiumperklorat. Efter dekantering av vattenfasen, tvättning av den organiska fasen med vatten, tork- ning över natriumsulfat och indunstning av lösningsmedlet vid minskat tryck erhöll man ett gult pulver, som omkristalliserades ur etanol. Den resulterande produkten smälte vid 191°C. Analys- resultaten var följande: I IR çxsr) 3340 cm'1 NH 1740 cm_1 CO ester 1625 cm* c=N< Q (d) Framställning av 1-etyl-1-etoxikarbonyl-indol-(2,3-a)- -kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-trans- och cis-isomerer).

En lösning av 6,25 g (0,0147 mol) av ovan angivna perklo- ratsalt i 80 ml etanol hydrerades under 12 timmar i närvaro av 0,3 g» platinaoxid. Efter, filtrering avdunstades etanolen vid minskat tryck och resten upptogs med metylendiklorid och omrör- des med 5% natriumhydroxid. Den organiska fasen dekanterades och tvättades med destillerat vatten.

Vid kromatografering av en lösning av produkten med mety- lendiklorid över 100 g kisel och eluering med samma lösnings- medel separerades 1,12 g av en första fraktion (utbyte 25%), som var 12b-H; 1-C2H5-trans-isomeren av produkten och hade en smältpunkt av 112°C (omkristalliserad ur petroleter/isopropyleter).

Analys gav följande resultat: IR (xßr) 3410 cm"1 NH 2770, zsos, 2825 cm'1 Bohlmann-band 1 1710 cm- CO ester 7906287-3 NMR (CDCl3 90 MHz): bland andra signaler: 8,5 6 OH (s) (NH indol) 4,35 6 2H (q) (O-CH2-CH3) 3,85 6 1H (s) (H på C9a) 1,35 Ö 3H (t) (CH3-CH2-O-) 0,75 5 3H (t) (CH3~CH2) Beräknat för C20H26N202: C=73,59%; H=8,03%; N=8,58% Erhållet: C=73,47%; H=8,12%; N=8,33%.

De senare kromatografifraktionerna gav 1,8 g av en olja, som var 12b-H; 1-CZHS-cis-isomeren av den önskade produkten.

Analysresultaten var följande: 1 IR (mar) 3420 cm” NH 3750, 3800 cm_1 Bohlmann-band 1705 cm_1 CO ester.

NMR (OCl4 90 MHZ) bland andra signaler: 7,78 6 1H (s) (NH indol) 4,15 6 2H (q) (-OCH2-CH3) 3,93 6 1H (s) (H på Cga) 1,09 6 3H (t) (CH3-CH2-O) 0,9 a; sn (t) (cH3-cH2-) Hydrokloriderna smälte - efter omkristallisering ur iso- propanol - vid över 260oC.

Beräknat för C20H26N2O2.HCl.1,5H2O: C=61,57%; H=7,75%; N=7,18% Erhållet: C=61,51%; H=7,33%; N=7,35%. (e) Framställning av 1-etyl-1-karboxi~indol-(2,3-a)-kinolizi- din (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer), hydroklorid.

Till en lösning av 8,8 g av den enligt steg (d) ovan erhåll- na estern i 100 ml etanol sattes 8,8 g KOH och blandningen koka- des under återflöde under 12 timmar. Lösningen indunstades vid minskat tryck och rásten behandlades med isvatten, surgjordes 790628?-3 medelst koncentrerad klorvätesyra till surt pH-område, varefter hydrokloriden utfälldes och separerades, tvättades och torkades.

Utbytet var 9,5 g (100%) av produkten efter omkristallisering med 1 mol vatten. Smältpunkt: över 260°C.

Analys Formel C18H22N2O2, HCl, H20 Molekylvikt: 353. c H N Beräknat: 61,20% 7,08% 7,93% Erhå11et= 61,o1% 6,75% 7,72% IR (Kur) 3340 cm'1 NH 1705 cm'1 (-c-ou) . i Il f o (f) Framställning av 1-etyl-1-piperonylpiperazidokarbonyl- -indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-CZHS-trans-isomer) dihydro- klorid. o-Q-l CHZ-Inl- .c / \ \ \c_o/ 8 _ 6 g hydroklorid från steg (e) ovan suspenderades i 50 ml bensen och därefter tillsattes under kylning 40 ml oxalylklorid.

Efter omrörning under 24 timmar vid 40oC avdrevs överskott av oxalylklorid genom destillation vid minskat tryck och resten be- handlades 4 timmar med torr bensen. Den torra återstoden suspen- derades därefter i 50 ml metylenklorid och blandningen kyldes till OOC. En lösning av 3,6 g piperonylpiperazin och 3,4 g tri- etylamin i 20 ml metylenklorid tillsattes och blandningen omrör- des 6 timmar vid rumstemperatur. Efter avfiltrering av olösliga beståndsdelar och avdrivning av metylenkloriden behandlades res- ten över en_kiselgelkolonn (eluent CH2Cl2).

Utbyte 4,9 g (60%) av en oljaaktig produkt.

IR (film) 3360 cm'1 (NH); 1640 cm*1 (co).

NMR (coc13, intern TMS) 6 1 10'6 l 9,2 1s (1H) NH indol 5,9 1s (ZH) 0-CH2-0 4,05 1s (1H) H (C12b) I 0,3 1t (3H) CH3-CH2 7906287-3 Hydrokloriden erhölls genom behandling med vattenhaltig klorvätesyra i etanol. Omkristallisering gav produkt med 3H2O.

Smältpunkten var 242OC.

Analys C30H36N4O3, 2HCl, 3H20 Molekylvikt: 627,6 C H N Beräknat: 57,40% 7,01% 8,92% Erhållet: 57,82% 6,55% 8,64% (g) Framställning av 1-etyl-1¿Ttrimetoxibensamido-4)-piperazi- nokarbonyl7-indol-(2,3-a)-kinolizidin-(12b-H; 1-C2H5-trans-isomer) hydroklorid 5 g hydroklorid från steg (e) ovan behandlades med oxalyl- klorid såsom beskrivits i steg (f) ovan. Man erhöll 5,3 g av en torr återstod, till vilken man satte 50 ml metylenklorid varefter blandningen kyldes till OOC. En lösning av 3 g trietylamin och 3 g trimetoxibensoyl-4-amino-1-piperazin i 20 ml metylenklorid tillsat- tes. Blandningen omrördes 24 timmar vid rumstemperatur och tvätta- des därefter med en 10%-ig vattenhaltig sodalösning, därefter med vatten, torkades sedan och överskottet lösningsmedel avdrevs där- efter. Man erhöll 7,2 g av en oljeaktig produkt.

IR (film) 3380 cm_1 och 3240 cm_1 (NH) 1650 cm* och 1620 cm* (co) Hydrokloriden erhölls genom behandling med vattenhaltig klorvätesyra i etanol. Smältpunkt: 225°C.

Analys: C32H41N5O5, HCl Molekylvikt: 611 C H N Beräknat: 62,87% 6,92% 11,46% Erhållet: 62,24% 6,95% 11,18% (h) Framställning av 1-etyl-1-karboxi-indol-(2,3-a)-kínolizi- din (12b-H; 1-CZHS-cis-isomer). 79o62a?-3 10 Till en lösning av 6,8 g 1-etyl-1-etoxikarbonyl-indol- -(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-CZH5-cis-isomer) erhållen enligt exempel (d) i 100 ml etanol (95%), sattes 6,8 g kaliumhydroxid.

Blandningen kokades under âterflödeskylning under 12 timmar var- efter lösningsmedlet avdrevs vid minskat tryck och återstoden be- handlades med isvatten och surgjordes med klorvätesyra till pH = 4,5. Produkten som kristalliserade, avskildes, tvättades och torkades¿ Man erhöll härvid 4,1 g av syran.

Analys C18H22N202 M = 298,37 C H N Beräknat: 7z,¿s% 7,43% 9,37% Erhållett 72,61% 7,49% 9,20% IR ~1620 cm_1 u CO, H associerad Exempel 2 4 (a) Framställning av 3-¿ï'-(2“-cyano-2"-etyl-5"-klor~vale- roylamino)-etyI7-indol. .

I en 1 liters flaska placerades 31 g (0,0194 mol) tryptamin,- 1500-ml diklormetan och 20 g (0,0198 mol) trietylamin. Blandningen kyldes till OOC över is och därefter tillsattes 40 g (0,192 mol) 2-cyano-2-etyl-5-klor-valeroylklorid, löst i 150 ml metylenklorid.

Efter 2 timmar vid rumstemperatur tvättades blandningen med vatten och därefter med 10% klorväte-syra och slutligen med 10% natrium- hydroxid. Produkten torkades därefter och lösningsmedlet avlägsna- des genom indunstning. Efter omkristallisering ur isopropyleter/ petroleter hade produkten en smältpunkt av 120°C och erhölls med ett utbyte av 40 g. Analysresultaten var följande: 1 IR (xßr) 3400 cm" NH índol 0 3340 cm'1 NH amia 2860 cm'1 cN 1660 cm'1 c-N ä Beräknat för c§8H22N3c1o= c=6s,o%; n=6,64%; N=12,6s% Erhå11et= c=64,o3%; n=6,7s%; N=12,6o%. 7906287-3 11 (b) Framställning av 1-[(2'-indol-3"-yl-etyl)-3-etyl-3-cyano7- -2-piperidon.

I en 1 liters rundbottnad flaska placerades 22 g (0,0665 mol) av produkten från steg (a) ovan, 200 ml tetrahydrofuran och 300 ml t-butanol. Blandningen kyldes till OOC över is och därefter tillsat- tes i smâ portioner 8,5 g (0,076 mol) kalium-tert-butoxid. Efter 2 timmar vid rumstemperatur minskades blandningens volym och den hydro- lyserades. Den organiska fasen extraherades med metylenklorid, tvät- tades med vatten och torkades och lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Den önskade produkten hade efter omkristallisering ur etanol/eter 50/50 en smältpunkt av 180°C och erhölls med ett utbyte av 15 g motsvarande 80% av det teoretiska. Analysresultaten var föl- 1 janae= IR 3400 cm" NH inaoi 2260 cm'1 cN 1635 cm-1 C-N å Beräknat för C18H23N30: C=73,2%; H=7,1%, N=14,2% Erhå11et= c=72,46%; H=7,15%; N=14,01%. (c) Framställning av 1-etyl-1-cyano-5,12b-didehydro-indol- -(2,3-a)-kinolizidiniumperklorat. ' I en 1 liters flaska infördes under omröring 50 g (0,169 mol) av produkten från steg (b) ovan och 700 ml fosforylklorid. Efter värmning under 20 timmar med återflödeskylning koncentrerades reak- tionsblandningen och extraherades två eller tre gånger med 500 ml metylendiklorid, som sedan avlägsnades genom indunstning. Produkten upptogs därefter med 300 ml metylendiklorid och kyldes över is och 300 ml av en lösning av litiumperklorat (1 mol) tillsattes under kraftig omröring. Man erhöll en gul fällning som efter omkristalli- sation ur metanol hade en smältpunkt av 260°C (utbyte 44 g, motsva- rande 70% av det teoretiska).

Analysresultaten var följande: 1 IR 3400 cm' NH inaoi -1 2260 cm C-N -1 -GD 1620 cm C-N (d) Framställning av 1-etyl-1-cyano-indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-CZH5-trans-isomer).

I en 1 liters rundbottnad flaska infördes 200 ml metanol, 100 ml metylendiklorid och 13,5 g (0,036 mol) av perkloratprodukten från steg (c) ovan. Flaskan kyldes till ca 5°C oöh 5 g natriumborhyd- rat tillsattes i små portioner. Lösningen omrördes därefter 2 timmar ?90628?-3 12 vid rumstemperatur, koncentrerades, tvättades med vatten och ext- raherades med metylendiklorid. Efter torkning och bortskaffande av lösningsmedlet erhöll man 8 g gula kristaller, som efter Qmkristal- lisering ur isopropyleter hade en smältpunkt av 160°C (utbyte: 80%).

Analys.resultatet var följande: I IR 3420 cmjl 3440 cm_1 - 2760 cm_1 NH och Bohlmann-band 2800 cm 2250 cm~1 CN NMR (dimetylsulfoxid dö, 80 MHZ) 0,86 6, 3H (t) (CH3) 3,77 6, 1H (S) (H vid Cga) 9,66 6, 1H (s) (NH) Beräknat för C18H21N3: C=77,7%; H=7,2%; N=15,2% Erhâllet: - C=77,55%, H=7,32%; N=15,10%. (e) Framställning av 1-etyl-1-cyano-indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-CZHS-cis-isomer).

I en 1 liters flaska infördes 19 g av perkloratprodukten enligt steg (c) ovan, 300 cm3 95%-ig etanol och 40 g zinkpulver.

Man tillsatte därefter 100 ml koncentrerad klorvätesyra i en ampull.

Ett svagt återflöde kunde observeras under tillsatsen av syran.

Blandningen'fick stå 10 timmar vid rumstemperatur. Därefter koncent- rerades den, tvättades med vatten och extraherades med metylendiklo- rid. Produkten gjordes alkalisk med natriumhydroxid och filtrerades genom Celite®. Efter dekantering, torkning och indunstning av lös- ningsmedlet erhöll man 6 g av en produkt som var olöslig i eter och smälte vid 250°C. Analysaresultaten var följande: IR 3410 cm“1 (NH) 2260 cm'1 (cm) Beräknat för C18H21N3.1/4H2O: C=76,5%; H=7,60%; N=14,85% Erhâllet: C=76,59%; H=7,80%; N=14,55%.

Eterextrakten koncentrerades och gav 4 g (totalt utbyte 71,5%) av cis-isomeren av samma produkt som i steg (d) ovan.

NMR (dimetylsulfoxid d6, 80 MHZ) 1,05 6, 3H (t) (CH3) 3,45 6, 1H (s) (H vid Cga) 10,32 6, 1H (s) (NH) 790628?-3 13 (f) Framställning av 1-etyl~1-aminometyl-indol-(2,3-a)-kino- lizidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).

I en 1 liters flaska infördes 4 g litiumaluminiumhydrid och 400 ml torr eter. Flaskan kyldes till O-5°C och därefter till- sattes i små portioner 8,9 g av produkten från steg (d) ovan.

Sedan flaskan fått stå en timme vid rumstemperatur, tillsattes 60 ml torr tetrahydrofuran. Blandningen värmdes 2 timmar under åter- flöde. Efter kylning tillsattes droppvis 40 ml vatten och därefter 200 ml metylenklorid. Blandningen omrördes 15 minuter. Vid filt- rering över Celite®, torkning och koncentrering av filtratet er- höll man 7,2 g vita kristaller, som efter omkristallisering ur eter smälte vid 175°C. Utbytet var 80% av det teoretiska, Analysresul- taten var följande: IR 3280, 3190 cm'1 NH 3350 cm"1 CN-toppen vid ca 2250 cm_1 saknades. 2 NH indol Beräknat för C18H25N3: C=76,4%; H=8,85%; N=14,8% Erhållet: C=75,85%; H=8,90%; N=15,52%. (g) Framstälining av 1-etyl-1-amin0mety1-inao1-(2,3-a)-kino- lizidin (12b-H; 1-C2H5-cis-isomer I), - I en 500 ml flaska infördes 3,4 g litium-aluminiumhydrid, 200 ml eter och 100 ml tetrahydrofuran. Under kylning med is till- sattes i små portioner 6,9 g av cis-isomeren enligt steg (e) ovan.

Sedan blandningen fått stå 15 timmar vid rumstemperatur, isolera- des produkten enligt steg (f) ovan. Efter omkristallisering av di- etyleter/petroleter 50/50 erhöll man 5 g av en produkt med smält- punkt 125°C (utbyte 71%).

Beräknat för C18H25N3: C=76,4%; H=8,85%; N=14,8% Erhållet: C=76,25%; H=8,61%; N=14,43%.

Exempel 3 1-etoxi-karbonylaminometyl-1-etyl-indol-(2,3-a)-kinolizi- din-hydroklorid (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).

.HCl /' C2H5O.CO.NH 7906287-3 14 Till en lösning av 2 g (0,00705 mol) av trans-produkten II från exempel 2(f) i 20 ml dimetoxietan, kyld till 0°C, sattes växel- vis, i'och för bibehållande av basiskt pH-värde, portioner av: 800 mg etylklorformat löst i 5 ml dimetoxietan och 750 mg natriumvätekarbonat löst i 5 ml vatten.

Sedan reaktionsblandningen fått stå 3 timmar vid omgivande temperatur, extraherades produkten med diklormetan, varefter diklor- metanextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades till torrhet. Produkten omkristalliserades ur etanol. vikt: 2 g. utbyte= 80%. smp.= 14o°c. » IR 3210 cm amid NH 3400 cm'1 indol NH 2760 och zßoo cm'1 Bonimann-bana 1690 cm_1 karbamat c = o.

Resultaten av mikroanalys var följande: Beräknat för C21H29N3O2: C=71,0%; H=8,17%; N=11,8% Erhållet: C=7Q94%; H=8,16%; N=11,54%.

Hydrokloridsaltet bildades från ovanstående 2 g av produk- ten genom tillsats av 4N HCl i 20 ml etanol. ' " vikt: 2 g._ Utbyte; 90%. »smp.= 2so°c.

Exempel 4 1-(3',4§5'-trimetoxibensoylaminometyl)-indol-(2,3-a)-kino- lizidin-hydroklorid (12b-H; 1-c2H5-trans-isomer II) CH 0 ' .HCl C530 -C0-NH-CH2/'/ CH3 I en trehalsad flaska med 250 ml volym, försedd med omröra- re, CaCl2-torkrör, termometer och dropptratt, infördes 2,85 g av trans- -produkten II enligt exempel 2(f), 1,1 g trietylamin och 50 ml diklor- metan.

Blandningen omrördes och kyldes till 0-2°C. Vid denna tempera- tur tillsattes långsamt 2,31 g 3,4,5-trimetoxibensoylklorid i 15 ml diklormetan. Tillsatsen skedde över en tidsperiod av 15-20 minuter, varefter reaktionsblandningen omrördes 1 timme vid OOC och därefter 15 timmar vid omgivande temperatur. , 1 7906287-3 15 Reaktionsblandningen tvättades därefter flera gånger med vatten och sedan med 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxid och därefter på nytt med vatten. Produkten torkades sedan över natriumsulfat och koncentrerades till en icke-kristallin massa, vilken uppvisade marängstruktur och smälte vid ca 10000. com: 90/10 8/10 IR 3230 cm"1 NH 3190 cm'1 NH 2750 och 2800 cm_1 Bohlmann-band 16Ä0 cm_1 C = 0 amid dosering av basen med HClOu: 97%. .

För framställning av hydrokloridsaltet löstes ovanstående produkt i en 1:1-blandning av di-isopropyleter och isopropanol och UN klorvätesyra tillsattes. Hydroklorídsaltet krístallisera- des i värme och avfiltrerades medan det fortfarande var varmt och tvättades sedan med etanol varvid erhölls H,5 g (88% utbyte) av produkten. ccM= 90/10 8/10 smp.= 21000 dosering av hydroklorid: 100% (1 funktion).

Mikroanalys gav följande resultat: Beräknat för o28H35N5ou.Hc1= c=65,H5 %; H=7,00 1; N=8,18 % Erhållet: C=6U,}U %; H=7,17 %; N=8,11 % C=6Ä,15 %; H=7,16 %; N=7,96 % Exempel 5 1-(N'-Åfdietylaminoetyl_7-N-ureidometyl)-1-etyl-indol- (2,3-a)-kinolizidin (120-H; 1-CQH5-trans-isomer II). (c2H5)2N-cH2cH2-NH-coNHcH2' Man framställde till en början motsvarande 1-fenoxi-karbonyl- aminometyl-1-etylderivat, varvid 7 g av trans-produkten II från exempel 2 (f) och 100 ml tetrahydrofuran infördes i en trehals- flaska med volym 500 ml, vilken var försedd med omrörare och tvâ dropptrattar. Flaskan kyldes till mellan 0 och 500 och vid denna temperatur tillsattes samtidigt H,25 g fenylklorformat i 50 ml tetrahydrofuran och 2,9 g natriumvätekarbonat i veøezsv-3 16 50 ml vatten. Tillsatshastigheterna reglerades så att man upp- rätthöll ett pH-värde av 6-7. Flaskan fick därefter antaga om- givande fiemperatur och omrörningen fortsattes under 3 timmar.

Reaktionsprodukten extraherades med 100 ml diklormetan och extraktet tvättades flera gånger med vatten innan det torkades medelst natriumsulfat och koncentrerades genom indunstning.

Man erhöll 11 g av produkten, som förelåg i form av en olja.

IR 3270 cm'1 NH 1710 cm'1 c = 0 1-ureidometyl-produkten framställdes på följande sätt: I en 500 ml flaska, försedd med kylare, infördes 11 g av ovan- stående olja, 3,5 g dimetylaminoetylamin och 180 ml metanol.

Mängden använd dimetylaminoetylamin motsvarade ett ca 20%-igt överskott. Blandningen värmdes 2,5 timmar under återflödeskyl- ning och därefter avlägsnades metanolen genom indunstning. Återstoden upptogs i diklormetan och tvättades med 10% vatten- haltig natriumhydroxid och sedan med vatten. Efter torkning över natriumsulfat indunstades till torrhet, varvid man erhöll en gulaktig kristallin produkt. Produkten upptogs i två steg i dietyleter och centrifugerades. Första steget gav H,6 g av en krístallin produkt med smältpunkt 202°C och det andra steget gav 0,8 g kristallin produkt med smältpunkt 19800.

De sammanslagna produkterna omkristalliserades ur bensen och gav 4,65 g av den slutliga produkten.

Sm.p. : 20Ä°C Utbyte: H5 % räknat på -amin (II).

CCM 2 90/10 5/10 dosering av bas med HCl0u : 100 % (2 funktioner).

IH; 3360 cm"1 NH to 3250 cm'1 NH 31620 6m'1 c = o karbamia.

Mikroanalys gav följande resultat: Beräknat för c25H39N5o ; c = 70,6 1; H = 9,17 %; N = 16,45 1 Erhållet: C = 70,58 %; H = 9,20 %; N = 16,67 %.

Exempel 6 l 1-pentanoylaminometyl-1~etyl-indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H ; 1-C2H5-trans-isomer II) ?906287~3 17 H l | N ' N I H . '. _ .,*'\\\ g cH3-(c§I2)3-co_-1IH-c§12 Med användning av samma reaktionsbetingelser och teknik som i exempel 4 fick en lösning av 5,7 g av trans-produkten II från exempel 2(f) reagera med 2,1 g trietylamin i 120 ml diklormetan och en lösning av 2,45 g pentanoylklorid i 20 ml diklormetan.

Man erhöll på detta sätt 7,8 g av en olja, innehållande en liten restmängd trietylamin.

IR: 3180-3380 cm'1 NH 1630-1650 cm'1 c = o.

Från oljan kunde man erhålla kristaller av produkten med smältpunkt 110OC. Analys visade överensstämmelse med formeln.

Exempel 7 1-pentylaminometyl-1-etyl-indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).

CH3-(cH2)4-NH-cH¿' I en trehalsflaska med volym 500 ml, försedd med omröra- re, kylare, termometer och dropptratt, infördes 100 ml vattenfri dietyleter. Sedan denna kylts över ett isbad tillsattes 4 g liti- umhydrid och flaskans innehåll omrördes 15 minuter. Därefter till- satte man lângsant en lösning av 7,4 g av produkten från exempel 6 i 50 ml vattenfri dietyleter. Blandningen värmdes därefter 2 tim- mar under âterflödeskylning och omrördes ytterligare 15 tim. vid om- givande temperatur. Sedan kyldes blandningen på isbad och man till- satte droppvis 20 ml vatten och därefter 150 ml diklorzrxetan. Reaktionsbland- veoszefz-z 18 ningen filtrerades därefter över Celite(:% torkades över natriumsulfat och koncentrerades genom indunstning. Man er- höll 7 g“av en olja, som kunde kristalliseras till en produkt med smältpunkt 8o°c.

Omkristallisering ur en liten mängd isopropanol gav U,3 g av en kristallin produkt med smältpunkt 9700.

Dosering av bas med HCIOH : 100 % (2 funktioner).

Mikroanalys gav följande resultat: Beräknat för c23H35N5 : c = 78,20 z; H = 9,92 z; N = 11,90 % ; Ernå11et= c = 78,18 z; H = ,81 %; N = 12,00 z. i IR basisk = 3310 @m'1 NH - , = 1620 cm"1 c = o É Dimaleat. V Ett syraadditionssalt med maleinsyra framställdes varvid . man arbetade i lösning i en blandning av isopropanol och di- -isopropyleter. Till en början bildades saltet som en olja vilken sedan omkristalliserades ur etylacetat och gav 6,7 g av dimaleatet med smältpunkt 10590.

Dosering av dimaleat med HCl0u : 99,6 % (2 funktioner).

Rf: 90/10 9/10 Exempel 8 1-guanídinokarbonylaminometyl-1-etyl-indol-(2,3-a)- fkinolizidin-dimaleat (12bH ; 1 C2H5-trans-isomer). dimaleat NH C-NHCONH ---' H2N I en 250 ml flaska infördes 9 g av den enligt exempel 3 framställda föreningen, 2,2 g bas i form av guanidín (frigjord från 3 g klorhydrat medelstetfiäw-etanol) i 120 ml etanol. Bland- ningen värmdes till återflöde under 48 timmar och lösningsmedlet avdrevs fullständigt. Resten behandlades med en vatten-metylen- klorid-blandning och filtrerades över Celite och dekanterades, varefter den organiska fasen tvättades på nytt med vatten.

Metylenkloridfasen tvättades sedan två gånger med 5 %-ig ättik- syralösning och de sura vattnen alkaliserades med natriumbikar- bonat i närvaro av eter. Eterfaserna torkades därefter och in- 790628?-3 19 dunstades. 6,H g av en porös massa erhölls och kromatograferades över kise1gel“(60 g kisel: eluent CH2Cl2- Me0H 80-20).

Efter separering av 0,7 g av en första produkt isolerades en andra produkt vilken omkrístalliserades ur eter. Utbytet var 3,5 g och smältpunkten 15000.

IR (KBr): 3200-BHOO cm-1 starka och breda band (V NH) 1600 cm"1 brett band (9 c = o) Dimaleatet framställdes i isopropanol.

CCM (Merck-platta MP 25k: eluent: aceton, CHCl3, n-butanol, 30 BO . 30 NHÄOH 25 % 10 , Rf = o,u 1 fläck mikroanalys C20H28N6O + C8H8O8 M = 600 Beräknat: C 56,00 H 6,00 N 1Ä,O0 Erhålletz 56,07 6,H6 12,59 Exempel 9 1-etoxikarbonylaminomety1-1~etyl-indol-(2,5-a)-kinolizídin- -hydroklorid (12b-H; 1-CZH5-cis-ísomer-I).

N ' N .2HC1 I H C2H5Q-CO-NH-CH2 ~ Förfarandet enligt exempel 3 upprepades varvid dock cis- -produkten (I) från exempel 2 (g) användes istället för trans- -produkten (II) från exempel 2 (f). Man erhöll 2,1 g av den fria basen (BH % utbyte). smä1tpunxt= 21o°c.

IR 3400 cm'1 indoi NH 3210 cm"1 amid NH 2790 och 2810 cm_1 Bohlmann-band 1690 cm_1 karbamat C=O Mikroanalys gav följande resultat: Beräknat för c21H29N3o2= c=71,o %; H=8,17%; N=11,82% Erhå1let= C=70,85%; H=8,22%; N=11,9h%.

NMR (CDCl3; intern TMS) 1,1 6 (6H,t, CH etyl- och etyl-ester) 5 _ '79C1628?-3 20 1,5 till 3,5~6 (15H, fast) 3,9 6 (2H= Q» CH20) ' 5,65 6 (1H, m, NH-amid) 7,25 6 (UH, fast, aromatiska grupper) 7,9 6 (1H, S, NH- inaol) Hydrokloridsaltet framställdes med användning av HN klor- vätesvra i aceton.

Utbyte; 90%. smäitpunkt; 25o°c.

Toxicitet r ' I LD 50 bestämdes per os pâ möss. Föreningarna enligt uppfin- ningen uppvisade en toxicitet, jämförbar med densamma hos Ûincamine eller lägre toxicitet. De mera toxiska föreningarna .

(LD 50:Ä00 mg/kg; Vincamine 450 mg/kg) är de enligt exemplen 2 (f) och 3. En mindre toxisk förening är den enligt exempel ll, medan övriga föreningar uppvisar en medeltoxicitet.

Farmakologi Aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen undersöktes med avseende på det femorala (i låret) och vertebrala (i kotorna) flödet, arterietrycket och hjärtrytmen. En jämförelse gjordes med Vincamine och med kemiskt närbesläktade föreningar, som beskrivits i franska patentskrifterna 2 285 877 och 2 292 475. Experimenten, som genomfördes på det i franska patentskriften 2 285 877 (= DOS 2 541 48U) närmare beskrivna sättet, dvs. medelst hundar, som bedövats med mebubarbital och behandlades med dels 3,5 mg/kg "Vincamine" och dels med ekvivalent mängd (moler) av övriga testade föreningar, visade att föreningarna enligt uppfinningen och speciellt föreningarna enligt exemplen 5 och U a) åstadkom en ökning av det femorala flödet (genomström- ningen). Föreningarna enligt de franska patentskrifterna upp- visade en liknande verkan men Vincamine minskade detta flöde; b) åstadkom en stark ökning av det vertebrala flödet.

Föreningarna enligt de franska patentskrifterna hade ingen verkan eller åstadkom en moderat ökning medan Vincamine_minskade detta flöde; c) inte nämnvärt påverkar det arteriella blodtrycket medan jämförelseförningarna minskade detsamma; d) inducerade en svag ökning av hjärtfrekvensen medan före- ningarna enligt de franska patentskrifterna åstadkom en krafti- gare ökning och Vincamine minskade hjärtfrekvensen.

Från ovanstående resultat framgår att föreningarna enligt 7906287'3 21 uppfinningen förefaller ha en mycket gynnsam verkan på hjärn- genomspolningen, vilket bekräftades kliniskt.

Poso1ogi'(dosering) Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i.v. eller per os i doseringar jämförbara med desamma för Víncamine (doseringsenheter 5 till NO mg).

Nedan anges formlerna för de testade kända jämförelseföre- ningarna samt en sammanställning av försöksresultaten i tabell- form.

NÜ NCCHZCH2 H2NCH2CH2CH2 (I) (II) känd genom franska känd genom franska pat.skriften 2 285 877 pat.skriften 2 292 H75 (=DOS 2 5U1 UBH) 22 79Û6287~3 R nßnnæ + . & + R ßnßßfl+ R + u.%QQ.5 . .Ham Q .gm w mfmfl + R :.N - & @.w@fi+ § fi.:> + .@@Q= .Ham w .xm R m.m + w z 1 R ~«om«+ R mqmz + .mmas . .Hem > .xm R 13 + x É + w mä? “w mä + nä? .Ham w .xm R ßnâ + R war + fi R + »QS-QS .Hmm m .gm w :am + & fl + w æ.:m«+ x >.fl> + .wßßs .Hmm = .xm R m.w + w m.fi 1 x æ~mfim+ w ww + .mans .Hmm n .xm w nlwfl + w o.mm | w fi + & m.flon+ HH R QS + R m: | R ämm + Rfišm + H w æ.m~ 1 .w ~«mw | x w«wm 1 w m.mfl | mcfiEmocfi> mcw>xwnm»nmwm nm»fim¶.xo>nßfiofim mumfim »flmnnw»nw> mømflu ßfiænoëmm umuasmwhmwflmnmmäww

Claims (2)

?9G6287-3 Patentkrav

1. Indol-(2,3-a)-kinolizidiner, k ä n n e t e c k n a d e av att de motsvarar de allmänna formlerna (I) (II) där R betecknar -COOCÉHS, -COOH, -CN, en primär metylenaminogrupp, en metylenaminoalkyl- eller metylenamidoalkylgrupp, en metylen- amidoalkoxigrupp, en metylenamido-substituerad fenyl-grupp, en dialkylaminoalkylureido-metyl-grupp eller guanidino-karbonyl- aminometylgrupp, varvid alkyl- och alkoxigrupperna innehåller upp till 5 kolatomer, samt terapeutiskt acceptabla syraadditions- salter av dessa föreningar.

2. Sätt att framställa nya indol-(2,3-a)-kinolizidiner enligt krav 1 med de allmänna fonmlerna H N 'N I H R i |\ (I) \ (II) där R betecknar -COOC H -COOH, -CN, en primär metylenaminogrupp, > en metylenaminoalkyl-Eešler metylenamidoalkylgrupp, en metylen- amidøalkoxigrupp, en metylenamido-substituerad fenyl-grupp,en dialkylaminoalkylureido-metyl-grupp eller guanidino-karbonyl- aminometylgrupp, varvid alkyl- och alkøxigrupperna innehåller upp till 5 kolatomer, samt terapeutiskt acceptabla syraadditions- salter av dessa föreningar, k ä n n e t e c k n a t av att 2- -amino-etyl-Bindol kondenseras tillsammans med 1-klor-Ä-(A)-N- -klor-karbonyl-hexan, varvid A betecknar -CO0C2H5 eller -CN, varvid bildas motsvarande amid,.som därefter underkastas behand- ling vid starka basiska betingelser för eliminering av HCl och 7996287-3 o 27 åstadkommande av ringbildning vid_kväveatomen i 3-läge hos índolen, varefter kinolizidínringbíldníng av produkten åstadkommes genom behandling av densamma med först ett dehydratiseringsmedel och därefter med ett perklorat, varefter det resulterande kínolizí- diníumperkloratet hydreras till motsvarande indol-(2,3-a)- -kinolízidin-ísomerblandníng och ísomererna sedan separeras. 7996287-3 Sammandrag Nya indol-(2,3-a)-kinolizidiner med de allmänna formlerna (I) (II) där R betecknar en av grupperna -COOCQHE, -COOH, -CN, en primär eller sekundär metylenaminogrupp, en metylenamidogrupp eller tillsammans med kväveatomen hos indolfringen betecknar gruppen N-CO-NH-CH2 eller N-CO-, samt terapeutiskt acceptabla syraaddi- tionssalter av dessa föreningar. Även sätt att framställa de nya föreningarna.