KR100254085B1 - 이미다졸릴 메틸-피리딘류 화합물 - Google Patents
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Abstract
하기 일반식(I)의 화합물은 노인성치매증, 알쯔하이머 병 및 우울증 치료에 사용될 수 있다 :
상기 일반식(I)에서 R1내지 R4는 발명의 상세한 설명에서 정의된 것과 같다.
Description
본 발명은 이미다졸릴메틸-피리딘류 화합물, 그 제조 방법, 이 화합물의 약제로서의 용도 및 그들을 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 신규의 하기 화학식(I)의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가 염의 형태로 제공한다 :
상기 식에서, R1은 알킬(1-4C), 원자번호 9 내지 35에 해당하는 할로겐 또는 알킬(1-4C)에 의해 단일 또는 이치환될 수도 있는 아미노이고, R2및 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬(1-4C)이며, R4는 수소, 히드록시, 알킬(1-4C), 알콕시(1-4C) 또는 원자번호 9 내지 35에 해당하는 할로겐이다.
상기에서 정의된 알킬 또는 알콕시기들이 신규 화합물에 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 하나 또는 두개의 탄소원자를 가지는 것이 바람직하며, 특히 메틸 또는 메톡시가 바람직하다.
이미다졸릴메틸 라디칼은 피리딘의 2 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
R1로는 메틸이 바람직하다. R2및 R3으로는 각각 수소가 바람직하다. R4로는 수소가 바람직하다. 실시예 1의 화합물이 바람직하다.
신규 화합물의 특정한 군으로는, R1은 알킬(1-4C)이고, R2및 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬(1-4C)이며, R4는 수소, 알킬(1-4C) 또는 원자번호 9 내지 35에 해당하는 할로겐인 것이 있다.
본 발명에 따라서, 신규 화합물은 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키고 생성된 화학식(I)의 화합물을 유리 염기의 형태 또는 산 부가 염의 형태로 회수함으로써 얻는다 :
상기 식에서, R4는 상기 정의한 것과 같고, X는 할로겐이다.
상기 식에서, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식(II)의 화합물 및 상기 화학식(III)의 화합물과의 반응은 공지된 방법에 의해, 그 반응 조건하에서 불활성인 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 저급 알코올중에서 일으킬 수 있다. 화학식(II)에서, X로는 염소가 바람직하다.
생성된 반응 혼합물에 대한 연구 및 제조된 화학식(I)의 화합물의 정제는 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 유리된 형태 또는 그들의 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 산 부가염의 형태는 공지된 방법에 의해 유리 염기로부터 제조될 수 있으며 그 역도 성립된다.
화학식(II) 및 화학식(III)의 출발 화합물은 공지되었거나 공지된 방법에 따라서 제조되거나 공지된 방법과 유사한 방법으로 각각 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 그들의 염(이후부터는 본 발명에 따른 화합물이라 함)은 흥미로운 약리학적 활성을 나타내며 따라서 약제로서 사용할 수 있다.
장기간 이식된 쥐의 수면/각성 사이클(sleep-wake cycle)에서[이 방법에 대해서는 J. -M. Vigouret et al., J. Pharmacol 10, 503(1978)을 참조], 본 발명에 따른 화합물을 1 내지 100mg/kg(경구투여=p.o) 투여했을때 각성 단계(wake phase)가 길어짐으로서 각성 상태(vigilance)가 증가하는 효과가 있었다.
더욱이 청반(LC; Locus coeruleus) 및 뉴클레우스 바살리스 메이네르트(NBM; Nucleus basalis Meynert)의 두가지 병변을 가지고 있는 쥐에게 본 발명에 따른 화합물을 1 내지 100mg/kg 경구 투여한 후, 셔틀박스에서 전기적 충격을 피하는 능력을 측정한 결과 인식행위가 크게 향상되는 것으로 나타났다.
본 발명은 문헌[V. Haroutunian 등에 의해 Brain Research 507(1990) 261-266]에 기재된 것과 유사하다. 수컷 OFA 쥐(300g)를 펜토바르비탈(pentobarbital)로 마취시키고, 쥐의 귀선으로부터 5mm(LC) 또는 3.3mm(NBM) 아래로 상부 절단용 봉세트가 고정되어 있는 정위고정성 장치에 쥐를 위치시켰다. 병변은 60℃에서 10초간 무선주파수 병변 발생기를 이용하여 만들어진다. 병변발생 5주 경과후, 문헌[A.R. Dravid. A. -L. Jaton and E.B. Van Deusen, Experimental Brain Research, Suppl. 13, p. 249(1986)]에 기재된 바와 같이 셔틀 박스에서 행해진 행동 기피 테스트(active avoidance test)를 이용하여 행동 테스트를 실시했다.
이 두가지 병변 테스트에서 실시예 1의 화합물의 최소 유효 경구 투여 용량은 1mg/kg이다. 10mg/kg에서 이 화합물은 대조군(가장 수술한 쥐)에서 얻어진 올바른 기피 반응의 총수를 회복하였다.
그러므로 본 발명에 따른 화합물은 노인성 치매증, 알쯔하이머 병 및 또 다른 퇴행성 질병, 예컨대, 헌팅톤 무도병, 모르버스 파킨슨(Morbus Parkinson), 스틸-리차드손(Steel-Richardson)증후군, 만발성 운동장해, 운동과다증, 급성착란질병, 다운 증후군, 근무력증 그래비스 및 프리드리히 운동실조증의 치료에 유용하며, 더 나아가 항우울제로서도 유용하다.
본 발명에서 제시된 일일 용량은 본 발명에 따른 화합물을 약 1mg 내지 약 100mg까지의 범위로 편리하게 예컨대, 하루에 4번까지 나누어 투여한다.
본 발명에 따른 화합물은 어떤 통상적인 루트로 투여할 수 있는데, 특히 소장내 투여, 바람직하게는 예컨대, 알약이나 캡슐의 형태로 경구적으로 투여, 또는 예컨대, 주사가능한 용액이나 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 약학적 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 이와 같은 조성물은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 단위 투약 형태에는, 예컨대, 본 발명에 따른 화합물이 약 0.25mg에서 약 50mg까지 함유되어 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 예시하는 것이다. 온도는 섭씨로 주어졌고 보정되지 않았다.
[실시예 1]
[[2-(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]피리딘]
2-(클로로메틸)피리딘 9.7g(75mM)과 2-메틸-이미다졸 42g(512mM)을 디메틸 포름아미드 40ml에 현타기키고 그다음 105℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 디메틸포름아미드를 증류하여 제거하고, 결정질의 잔류물을 에틸 아세테이트 및 소량의 헥산으로 희석시켰다. 여과후, 모액을 증발시켜 농축한 뒤 디메틸포름아미드를 증류하여 제거하고, 그런다음 물 및 염화메틸렌을 번갈아 사용하면서 여러번 진탕시켰다. 그결과 유상의 표제 화합물 10.3g을 얻었다.
에탄올중에 얻은 염기 9.3g을 푸마르산 12.7g과 혼합하였다. 생성된 비스(염기)-트리스(하이드로겐 푸마레이트)를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 에탄올/에틸 아세테이트로부터 한번 더 재결정화하였다. 이 화합물은 박층 크로마토그래피에서 균일성을 나타내며, 융점은 109 내지 110℃였다.
하기의 [4-(이미다졸-1-일)메틸]피리딘[실시예 5] 뿐만아니라 하기의 [2-(이미다졸-1-일)메틸]피리딘류 화합물도 실시예 1과 유사하게 제조하였다 :
Claims (4)
- 하기 화학식(I)로 표시되는 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화합물 :상기 식에서, R1은 알킬(1-4C)이고, R2, R3및 R4는 수소이다.
- 제1항에 있어서, [2-(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]피리딘인 화학식(I)로 표시되는 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 화합물.
- 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 단계 및 생성된 화학식(I)의 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 회수하는 단계를 포함하는 제1항에 정의된 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법 :상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의된 것과 같고 X는 할로겐이다.
- 약학적 담체 또는 희석제와 함께, 제1항 또는 제2항에 의한 화합물을 생리학적으로 허용가능한 형태로 포함하는 노인성 치매증, 알쯔하이머병 및 우울증의 치료용 약학 조성물.
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