NO301162B1 - Imidazolylpyridinderivater - Google Patents
Imidazolylpyridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO301162B1 NO301162B1 NO923653A NO923653A NO301162B1 NO 301162 B1 NO301162 B1 NO 301162B1 NO 923653 A NO923653 A NO 923653A NO 923653 A NO923653 A NO 923653A NO 301162 B1 NO301162 B1 NO 301162B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid addition
- free base
- addition salt
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- -1 imidazolylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQEUYNQLUMQWKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)pyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1CC1=NC=CN1 SQEUYNQLUMQWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører imidazolylpyridinderivater, deres anvendelse som farmasøytika, og farmasøytiske preparater inneholdende de nevnte forbindelser.
Mere spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I,
hvori
Rx er C1-C4 alkyl,
R2 og R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cx-C4 alkyl,
og
R4 er hydrogen eller C-l-C,} alkyl,
i form av fri base eller syreaddisjonssalt.
Forbindelsene benevnes heretter som nye forbindelser.
Forsåvidt som de ovennevnte alkylgrupper er tilstede i de nye forbindelsene, har disse foretrukket en eller to karbonatomer og betyr særlig metyl.
Imidazolylalkylradikalet er foretrukket i 2-stillingen på pyridinet, men kan også være i 4-stillingen på pyridinet.
Rx er foretrukket metyl. R2 og R3 er hver foretrukket hydrogen. R4 er foretrukket hydrogen. Forbindelsen i eksempel 1 er foretrukket.
De nye forbindelsene kan fremstilles ved at en forbindelse
med formel II,
hvori R4 er som angitt over og X er halogen, reageres med en forbindelse med formel III,
hvori Rx, R2 og R3 er som angitt over,
og med oppnåelse av den endelige forbindelse med formel I i form av fri base eller i form av et syreaddisjonssalt.
Reaksjonen av forbindelsen med formel II med forbindelsen med formel III kan gjennomføres på kjent måte, i et løsnings-middel som er inert under reaks j onsbetingelsene, f . eks-, i dimetylformamid eller lavere alkohol. I formel II er X foretrukket klor.
Bearbeiding av de oppnådde reaksjonsblandinger og rensing av de således dannede forbindelser med formel I kan gjennomføres i henhold til kjente metoder.
Forbindelsene med formel I kan være tilstede i fri form eller i form av deres syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene kan dannes fra de frie basene på kjent måte og vice versa.
Utgangsforbindelsene med formel II og III er kjente forbindelser eller de kan fremstilles i overensstemmelse med kjente prosedyrer, henholdsvis analoge med kjente prosedyrer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare salter som i det etterfølgende er betegnet som forbindelser i henhold til oppfinnelsen, utviser fordelaktige farmakologiske aktiviteter og de kan derfor anvendes som farmasøytika.
I syklusen med søvn/våken tilstand hos langsiktig implantert rotte (for metoden, se J.M. Vigouret et al., J. Pharmacol 10, 503 (1978)), vil forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, når de tilføres peritonealt i 1 til 100 mg/kg, bevirke en økning i våkenhet ved at de våkne fasene forlenges.
I denne test reduserte alle forbindelser REM-søvnen og forlenget de våkne faser signifikant. Testen er basert på den anerkjennelse at en berøvelse av total søvnmengde (som svarer til forlengelse av de våkne faser) eller en berøvelse av selektiv REM-søvn har antidepressiv effekt (se f.eks. W.B. Mendelson et al., Human Sleep and its Disorders, Plenum Press, New York and London, side 173), og at ulike anti-depressive midler undertrykker REM-søvn i normale og deprimerte pasienter (se den samme artikkel, side 178).
De etterfølgende minimale effektive doser (MED) er blitt oppnådd:
Etter peritoneal tilførsel av 1 til 100 mg/kg til rotter med bilaterale lesjoner i locus coeruleus (LC) og nucleus basalis Meynert (NBM) vil dessuten forbindelsene i henhold til oppfinnelsen forbedre kognitiv opptreden betydelig som målt ved evnen til å unngå et elektrisk sjokk i skyttelkassen.
Metoden er den samme som beskrevet av V. Haroutunian et al. i Brain Research 507 (1990) 261-266. OFA-hannrotter 300 g bedøves med pentobarbital og plasseres i et stereotaksisk apparat med den øvre "incisor bar" satt til 5 mm (LC) eller 3,3 mm (NBM) under interaurallinjen. Lesjonene ble gjennomført med en radiofrekvenslesjonsgenerator ved 60°C i løpet av ti sekunder. Fem uker etter lesjondannelse ble det gjennomført tester vedrørende opptreden ved anvendelse av den aktive unngåelsetest i skyttelkassen som beskrevet av A.R. Dravid, A.L. Jaton og E.B. Van Deusen og Experimental Brain Research, Suppl. 13, side 249 (1986).
US-PS 4.230.714 vedrører imidazolylmetylpyridiner og -kinoliner som ikke er substituerte i 2-stillingen på imidazolenheten. Mens disse forbindelser er anvendbare for behandling av ischemisk hjertesykdom, slag og migrene, utviser de 2-substituerte imidazoler i henhold til oppfinnelsen en uventet farmakologisk profil som indikerer sentralaktivi-tet.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan derfor anvendes for behandling av senil demens, Alzheimers sykdom og ytter-ligere degenererende sykdommer som Huntingtons chorea, Morbus Parkinson, Steel-Richardson syndrom, tardive dyskinesier, hyperkinesi, akutte konfusjonsforstyrrelser, Downs syndrom, myasteni gravis og Friedrichs ataksi, og videre som anti-depressive midler.
En indikert daglig dose av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen er i området fra 1 mg til 100 mg som passende f.eks. tilføres i flere doser opptil fire ganger pr. døgn.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan tilføres på enhver vanlig anvendt måte, særlig enteralt, foretrukket oralt, f.eks. i form av tabletter eller kapsler, eller parenteralt, f.eks. i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner.
I overensstemmelse med det foregående tilveiebringer den
foreliggende oppfinnelse også anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandlingen av senil demens, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, Morbus Parkinson, Steel-Richardson syndrom, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, akutte konfusjonsforstyrrelser, Downs syndrom, myasteni gravis og Friedrichs ataksi, og for behandling av depresjon.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farma-søytisk preparat som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen sammen med minst en farmasøytisk tålbar bærer eller, fortynningsmiddel. Slike preparater kan fremstilles på vanlig måte. Enhetsdoseformer inneholder f.eks. fra 0,2 5 mg til 50 mg av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturene er gitt i grader Celsius og er ukorrigerte.
EKSEMPEL 1: [2-(2-metylimidazol-l-yl)metyl] pyridin
9,7 g (75 mM) 2-(klormetyl)pyridin og 42 g (512 mM) 2-metyl-imidazol suspenderes i 40 ml dimetylformamid, og blandingen omrøres deretter i tre timer ved 105°C. Dimetylformamidet avdestilleres og den krystallinske rest fortynnes med etyl-acetat og litt heksan. Etter filtrering konsentreres moder-væsken ved avdamping og dimetylformamidet avdestilleres, og rystes deretter ut flere ganger mellom vann og metylenklorid. Det oppnås 10,3 g av den oljeaktige tittelforbindelse.
9,3 g av den oppnådde base i etanol blandes med 12,7 g fumarsyre. Det oppnådde bis(base)-tris(hydrogenfumarat) krystalliseres fra etanol/etylacetat og rekrystalliseres en gang fra etanol/etylacetat. Det er ensartet ved tynnsjiktkromatografi og smelter ved 109 - 110°C.
De etterfølgende [2-(imidazol-l-yl)metyl]pyridiner fremstilles analogt med eksempel 1: såvel som det etterfølgende [4-(imidazol-1-yl)metyl]pyridin:
Claims (6)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel I,
hvor Rx er C1-C4-alkyl,
R2 og R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-<C>4-alkyl,
og
R4 er hydrogen eller C1-C4-alkyl,
i form av fri base eller syreaddisjonssalt.
2. Forbindelse med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at
Rx = CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = 6-CH3, eller Rx = CH3, R2 = C<H>3, R3 = H, R4 = H, eller R^ = CH-j, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H,
og imidazolylmetylgruppen i hver forbindelse er i 2-stillingen, eller R-^ = CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H,
og imidazolylmetylgruppen er i 4-stillingen,
i form av fri base eller syreaddisjonssalt.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er [2 (2-metyl-imidazol-1-yl)metyl]pyridin, i form av fri base eller syre-addis j onssalt.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 - 3, i form av fri base eller i form av et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt, sammen med en farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel.
5. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 4, karakterisert ved at det omfatter [2-(2-metylimidazol-l-yl)metyl]pyridin i form av fri base eller syreaddisjonssalt.
6. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 - 3, i form av fri base eller i form av et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av senil demens, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, Morbus Parkinson, Steel-Richardson syndrom, tardive dyskinesier, hyperkinesi, akutte konfusjonsforstyrrelser, Downs syndrom, myasteni gravis, Friedrichs ataksi og for behandling av depresjon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4131584A DE4131584A1 (de) | 1991-09-23 | 1991-09-23 | Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923653D0 NO923653D0 (no) | 1992-09-21 |
| NO923653L NO923653L (no) | 1993-03-24 |
| NO301162B1 true NO301162B1 (no) | 1997-09-22 |
Family
ID=6441240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923653A NO301162B1 (no) | 1991-09-23 | 1992-09-21 | Imidazolylpyridinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0534904B1 (no) |
| JP (1) | JP2568356B2 (no) |
| KR (1) | KR100254085B1 (no) |
| AT (1) | ATE144509T1 (no) |
| AU (1) | AU650569B2 (no) |
| CA (1) | CA2078700C (no) |
| CZ (1) | CZ281675B6 (no) |
| DE (2) | DE4131584A1 (no) |
| DK (1) | DK0534904T3 (no) |
| ES (1) | ES2092666T3 (no) |
| FI (1) | FI103887B (no) |
| GR (1) | GR3021444T3 (no) |
| HU (2) | HUT61993A (no) |
| IL (1) | IL103229A (no) |
| MX (1) | MX9205365A (no) |
| MY (1) | MY110450A (no) |
| NO (1) | NO301162B1 (no) |
| NZ (1) | NZ244420A (no) |
| RO (1) | RO109337B1 (no) |
| RU (1) | RU2058312C1 (no) |
| SG (1) | SG43079A1 (no) |
| SK (1) | SK289692A3 (no) |
| TW (1) | TW222630B (no) |
| ZA (1) | ZA927279B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10165349A (ja) * | 1996-12-06 | 1998-06-23 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 食器洗浄機 |
| DE10000161A1 (de) * | 2000-01-06 | 2001-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Identifikation eines Proteaseinhibitors |
| GB0009037D0 (en) * | 2000-04-13 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ565763A (en) * | 2005-07-29 | 2010-12-24 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Method of improving wakefulness |
| JP5044572B2 (ja) * | 2006-02-13 | 2012-10-10 | ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イミダゾリルアルキル−ピリジンの安定な投薬製剤 |
| WO2009097416A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolylalkyl- pyridines as dbh inhibitors |
| KR20110071014A (ko) | 2008-10-17 | 2011-06-27 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 생물학적으로 활성인 알파-베타 펩티드의 제조 방법 |
| US9394290B2 (en) * | 2010-10-21 | 2016-07-19 | Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken | Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases |
| JP2020520952A (ja) * | 2017-05-22 | 2020-07-16 | トーリー パインズ インスティテュート フォー モレキュラー スタディーズＴｏｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ | 組成物、使用方法、及び治療方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2862340D1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-11-24 | Wellcome Found | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
| GB2028317B (en) * | 1978-08-15 | 1982-11-10 | Pfizer Ltd | 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| US4634711A (en) * | 1985-08-02 | 1987-01-06 | Smithkline Beckman Corporation | Pyridylalkyl imidazole-2-thiols |
| DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1991
- 1991-09-23 DE DE4131584A patent/DE4131584A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-09 HU HU9202886A patent/HUT61993A/hu unknown
- 1992-09-18 MY MYPI92001673A patent/MY110450A/en unknown
- 1992-09-21 AU AU25226/92A patent/AU650569B2/en not_active Ceased
- 1992-09-21 IL IL10322992A patent/IL103229A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 FI FI924233A patent/FI103887B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 AT AT92810719T patent/ATE144509T1/de active
- 1992-09-21 NZ NZ244420A patent/NZ244420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 NO NO923653A patent/NO301162B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 SG SG1996003366A patent/SG43079A1/en unknown
- 1992-09-21 EP EP92810719A patent/EP0534904B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 DK DK92810719.2T patent/DK0534904T3/da active
- 1992-09-21 CZ CS922896A patent/CZ281675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 CA CA002078700A patent/CA2078700C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-21 SK SK2896-92A patent/SK289692A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 DE DE59207425T patent/DE59207425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 ES ES92810719T patent/ES2092666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 KR KR1019920017228A patent/KR100254085B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 MX MX9205365A patent/MX9205365A/es unknown
- 1992-09-22 RO RO92-01218A patent/RO109337B1/ro unknown
- 1992-09-22 RU SU925052552A patent/RU2058312C1/ru active
- 1992-09-22 JP JP4252692A patent/JP2568356B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-23 ZA ZA927279A patent/ZA927279B/xx unknown
- 1992-09-24 TW TW081107550A patent/TW222630B/zh active
-
1995
- 1995-06-13 HU HU95P/P00198P patent/HU211261A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-24 GR GR960402593T patent/GR3021444T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0955293B1 (en) | Urea derivatives | |
| RU2277094C2 (ru) | Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| TW201308B (no) | ||
| US4849424A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
| AU684537B2 (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| US5128343A (en) | Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity | |
| NO301162B1 (no) | Imidazolylpyridinderivater | |
| NO159930B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. | |
| HU196989B (en) | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| CZ411391A3 (en) | Haloalkylphenyl alcohols, haloalkylphenyl ketones and hydrates thereof, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing them | |
| FI91858C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja | |
| RU2200737C2 (ru) | Пиримидо[4,5-b]индолы и промежуточное соединение (варианты) | |
| US6248768B1 (en) | Benzimidazole derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof | |
| HUT53867A (en) | Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5856343A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines used for senile dementia | |
| JPH03246282A (ja) | トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法 | |
| FI62056B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma substituerade nitrobenzofenonderivat | |
| JPH07300455A (ja) | ３−フェニルピロリジン誘導体 | |
| JPH0971564A (ja) | ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途 | |
| IE904434A1 (en) | "New thiophene derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them" | |
| SE443560B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 1-amino-legre alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler | |
| US5246958A (en) | Antihypertensive thiocarbamoylascetonitrile compounds | |
| HUT68476A (en) | Thiophene-2-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| CS244830B2 (en) | Production method of dihydroaryloxyalkylamine-1,2,4-triazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |