FI91858C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja - Google Patents

Description

> i 91S58

Menetelmå valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja lH-imidatsoleja - Forfarande for framstållning av farmakologiskt aktiva substituerade IH-imidazoler Kåsillå olevan keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja lH-imidatsoleja, niiden optisesti aktiivisia isomeereja ja raseemisia seoksia, joiden kaava on

OZ, Y, R

\ 1 Μ 3 N

R4 1 2 R1 jossa R1( R2, R3 ja R5 ovat kukin toisistaan riippumatta vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, R4 on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali tai 1-4 hiiliatominen alkoksiradikaali, toinen symboleista Y1 ja Y2 on vetyatomi ja toinen OZ2-radi-kaali ja Z1 ja Z2 tarkoittavat toisistaan erillisinå kumpikin vetyato-mia tai 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia, ja Z1 ja Z2 yhdesså tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)2-radikaalia, tai sen toksittomia farmaseuttisesti hyvåksyttåviå happoaddi-tiosuoloja.

Eurooppalaisessa patentissa nro 24.829 on kuvattu 4-bentsyyli-lH-imidatsoleja, joiden bentsyyliryhmå sisåltåå fenyyliryhmås-så erilaisia substituentteja valittuina vetyatomeista ja kloori-, bromi-, fluori-, metyyli-, etyyli-, metoksi-, amino-, hydroksi- ja nitroryhmistå. Nåillå yhdisteillå on antihyper- 2 91 S58 tensiivisiå, haavauraien vastaisia, diureettisia, sedatiivisia, analgeettisia, tulehduksenvastaisia ja trankvilloivia ominai-suuksia.

Eurooppalaisessa patentissa nro 58.047 on kuvattu samankaltai-sia 4-(fenyylialkyyli)-lH-imidatsoleja, joissa kuitenkin fenyylialkyyliryhmån alkyyliradikaali sisåltåå 1-6 hiiliato-mia; useimmissa yhdisteisså on imidatsolirengas lisåksi subs-tituoitu 1-7 hiiliatomisella alkyyliradikaalilla, fenyyliryh-mållå tai substituoidulla tai substituoimattomalla bentsyyli-radikaalilla. Nåillå yhdisteillå on antitromboottisia, antihy-pertensiivisiå, mikrobiovastaisia ja sienten vastaisia ominai-suuksia.

Eurooppalaisessa patentissa nro 72.615 on myos kuvattu saman-kaltaisia 4-bentsyyli-lH-imidatsoleja, joissa kuitenkin bent-syyliryhraå on substituoitu alkyyliradikaalilla a-asemassa. Bentsyyliryhmå sisåltåå fenyylirenkaassa erilaisia substitu-entteja valittuina vety- ja halogeeniatomeista, metyyli-, etyyli-, hydroksi- ja metoksiradikaaleista ja kahden viereisen hiiliatomin vålisestå metyleenidioksisillasta. Tåsså jålkim-måisesså patentissa kuvatut farmakologiset kokeet osoittavat, ettå nåillå yhdisteillå on antihypertensiivisiå, antitromboottisia ja diureettisia ominaisuuksia. J.M. SAVOLA, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 334. (1986), 423-9 [Chem.

Abstr. 106. (1987), 95591η], on tutkinut rotilla eråiden sellaisten 4-(fenyylialkyyli)-lH-imidatsolien hypotensiivisia-ja bradykardisia aktiivisuuksia, joissa fenyylirengas on substituoitu 2-, 2,3- tai 2,6-asemissa metyyliradikaaleilla. Havaittujen muiden vaikutusten lisåksi tåsså tutkimuksessa on osoitettu, ettå hydroksyyliradikaalin liittåminen silian a-asemaan imidatsoli- ja fenyylirenkaiden våliin alentaa aina hypotensiivisia ja bradykardisia aktiivisuuksia.

Missåån edellå mainituissa dokumenteissa ei kuitenkaan ole mainittu anti-iskeemistå aktiivisuutta.

91858 3 Kåsillå oleva keksinto tuo esiin uudet, substituoidut 1H-imidatsolit, joilla on erinomaisia anti-iskeemisiå sydån-, aivo- ja kudosominaisuuksia. Nåitå yhdisteitå voidaan kåyttåå mm. yleisesti iskemian indusoimien tautien eståmiseen ja hoitamiseen. Nåistå taudeista on angina pectoris kliininen ilmenemismuoto akuutille sydånlihaksen iskemialle, joka johtuu hetkellisestå epåtasapainosta sydånlihaksen hapentarpeen ja koronaariverenkierron tuoman hapen vålillå. Tåmå epåtasapaino voi vakavissa tapauksissa johtaa sydånlihaksen infarktiin.

Kåsillå olevan keksinnon mukaiset uudet yhdisteet ovat tåstå syystå erityisen hyodyllisiå angina pectoris -taudin ja sydånlihaksen infarktin hoitoon. Olemme lisåksi havainneet, ettå eråillå uusilla yhdisteillå ei ole merkittåvåå hypotensiivistå aktiivisuutta.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla joko raseemisena seoksena tai jompana kumpana optisesti aktiivisena (d ja 1.) isomeerina, kun molekyyli sisåltåå yhden asymmetrisen hii-liatomin. Kun molekyyli sisåltåå 2 asymmetristå hiiliatomia, yhdisteet ovat yleenså diastereoisomeerien seoksena. Myos nåmå eri muodot sisåltåvåt kåsillå olevan keksinnon piiriin.

Kun symbolit Z1 ja Z2 yleiskaavassa I tarkoittavat kukin vetyatomia, tyypillinen esimerkki yksittåisistå kåsillå olevan keksinnon mukaisista yhdisteistå on esimerkiksi 3-[{lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli, kun taas symbolit ja Z2 yleiskaavassa I ovat kukin 1-4 hiili-atominen alkyyliradikaali, kåsillå olevan keksinnon mukainen yksittåinen yhdiste on esimerkiksi 4 -[(2,6-dimetoksi-3-metok-simetyylifenyyli)metyyli]-lH-imidatsoli. Siinå tapauksessa, ettå symbolit Z± ja Z2 yhdesså tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)2-radikaalia, kåsillå olevan keksinnon mukaisista yhdisteistå voidaan mainita yksittåisinå esimerkkeinå 4 -[(4H-1,3-bentso-dioksin-8-yyli)-metyyli]-lH-imidatsoli (Y1 = 0Z2; Y2 = H) , 4-[(4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]-IH-imidatsoli ( (Υχ = H; Y2 = 0Z2) ja 4 - [1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-etyyli]-IH-imidatsoli (Yj^ = OZ2; Y2 = H) .

4 91658

Hyvinå pidettyjå kåsillå olevan keksinnon mukaisia yhdisteitå ovat yleiskaavan I mukaiset IH-imidatsolit, joissa R1 ja R2, R4 ja R5 ovat kukin vetyatomi, R3 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja Ζτ ja Z2 toisistaan riippu-matta ovat kukin vetyatomi ja Z1 ja Z2 yhdesså tarkoittavat -CH2- tai C-(CH3)2-radikaalia; sekå niiden toksittomat, far-maseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat.

Erityisen hyvånå pidettyihin kåsillå olevan keksinnon mukai-siin yhdisteisiin kuuluvat - 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetan-oli; - 3- [(IH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-6-hydroksibentseenimetan-oli ; - 3-[1-(IH-imidatsol-4-yyli)etyyli]-6-hydroksibentseenimetan- oli ; - 3- [1-(IH-imidatsol-4-yyli)pentyyli]-6-hydroksibentseenime-tanoli; - 4-[1-(4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-lH-imidatsoli; - 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli; - 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-1H-imidatsoli; ja - 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)pentyyli]-IH-imidatsoli.

Edellå jo mainittiin, ettå esillå olevan keksintoon sisåltyvåt myos yleiskaavan I mukaisten uusien yhdisteiden toksittomat, farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat. Farmaseut-tisesti hyvåksyttåvien happojen esimerkkeihin kuuluvat epåor-gaaniset hapot kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo ja fosforihappo ja orgaaniset hapot kuten etikka-happo, sitruunahappo, viinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo ja maleiinihappo.

Yleiskaavan I mukaiset substituoidut lH-imidatsolit, joissa Z1 ja Z2 toisistaan riippumatta tarkoittavat 1-4 hiiliatomista 91858 5 alkyyliradikaalia ja yhdesså tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)2-radikaalia, voidaan valmistaa pelkiståmållå tavanomaisilla menetelmillå kaavan (II) mukainen imidatsoliyhdiste OZ, Y, Ro Λ4 ^ tjf

X R —N

ϊ = Ks R-7 jossa R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellå, Rg on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, R? tarkoittaa samaa kuin Rx bentsyyli- tai trifenyylimetyyliradikaalia, R8 tarkoittaa samaa kuin R4 edellå tai klooriatomia, toinen symbo-leista Υχ ja Y2 on vetyatomi ja toinen on OZ2-radikaali ja Z1 ja tarkoittavat samaa kuin edellå.

Tåmå pelkiståminen suoritetaan yleisesti sanoen joko jååeti-kassa tai metanolissa katalyytin, esimerkiksi palladium/hiilen låsnåollessa, låmpdtilassa 20-80°C ja mieluummin noin 80°C ja 2-5 baarin paineisen vetykaasun alla tai nestemåisesså ammoniakissa alkalimetallin kuten litiumin tai mieluummin natriumin låsnåollessa ja apuliuottimessa kuten tolueenissa tai eetterisså, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa. Kun kaavan II mukaisten låhtoyhdisteiden fenyylirenkaassa on mukana klooriatomi (Rg = Cl), tåmå klooriatomi poistuu pelkiståmisen aikana.

Yleiskaavan I mukaiset substituoidut lH-imidatsolit, joissa Z1 ja Z2 ovat vetyatomeja, voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (III) mukainen 4-[[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksi-6(tai 8)-yyli]metyyli]-lH-imidatsoli vesipitoisessa happome-diumissa 91858 6 OZi Yi Ra = ··

Yss N

R i jossa « R-j^, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellå, toinen symboleista Y1 ja Y2 on vetyatomi ja toinen on OZ2-radikaali ja Ζχ ja Z2 yhdesså tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia.

Hydrolyysi suoritetaan mineraalihapon kuten vesipitoisen suolahapon (pH 2-3) avulla ja låmpotilassa 20 - 100°C noin 1-2 tunnin aikana.

Tåmån jålkeen reaktioseos tehdåån alkaliseksi pH-arvoon 8 - 8,6 epåorgaanisen emåksen kuten natriumhydroksidin avulla ja reaktiotuote otetaan talteen suodattamalla. Epåorgaaniset suolat poistetaan siitå pesemållå vedellå ja sen jålkeen kiteytetåån uudelleen sopivasta liuottimesta.

Toisen suoritusmuodon mukaisesti voidaan yleiskaavan I mukaiset substituoidut lH-imidatsolit, joissa Y± - OZ2 ja Y2, Z±, Z2 ja R3 ovat vetyatomeja, valmistaa myos pelkiståmållå tavan-omaisilla menetelmillå kaavan (IV) mukainen alkyyli 3-[(lH-imidatsol-4-yyli]-2-hydroksibentsoaatti OH R3 R^OOC J. ^R= R* Ri 91858 7 j ossa R1, R2i R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellå ja Rg on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja mieluummin metyyli- tai etyyliradikaali.

Tåmå pelkiståminen voidaan suorittaa erilaisten hydridien, mieluummin litiumalumiinihydridin avulla refluksointilåmpoti-lassa inertisså orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetra-hydrofuraanissa. Jålkimmåisen etuna on, ettå sillå saadaan nopea, sivutuotteeton ja tåydellinen reaktio.

Toksittomat, farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat voidaan valmistaa sinånså tunnetuilla menetelmillå låhtemållå kaavan I mukaisista lH-imidatsoleista.

Kaavan II mukaiset låhtoyhdisteet, joissa Rg on vetyatomi ja R7 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali tai radikaali, joka voidaan helposti poistaa pelkiståmållå, ja jotka myos ovat uusia yhdisteitå, voidaan valmistaa jommalla kummalla seuraa-vista menetelmistå.

a) Kaavan V mukainen organometalliyhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen 4-(R3-CO)-lH-imidatsolin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti OZi Yx O OZ, Yx r3 X X Me JL N R3 __--N R2 "νΦ '-Lf - - A " Cf

I I

Re R? R -7

(V) (VI) (II) jossa R6 = H ja R-?/H

jossa R2, R3, R7, R8, Y2, Zj ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edel lå, jolloin R7 on jokin muu kuin vety ja Me on MgBr tai Li; 8 91 8 b 8 b) kaavan VII mukainen ketoni saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen organomagnesiumyhdisteen kanssa seuraavan kaavion mukaisesti OZ, Y, OZ, Ϊ, R^ _ C —NR-, .___^R/R= ° I + R^MgHal-> °H^\/

V= Re Y= Rp _ N

R-r R^

(VII) (VIII) (II) j o s s a R«s = H ja R7/H

j ossa R2, R3, R7, Rg, Y1# Y2, Zx ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edel-lå, R3 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali, jolloin R7 on jokin muu kuin vetyatomi, ja Hal on halogeeniatomi.

Edellå olevat menetelmåt a) ja b) suoritetaan mieluummin tetrahydrofuraanissa inertisså kaasukehåsså. Kun on kysymys yhdisteitå, joissa Z1 ja Z2 yhdesså tarkoittavat -CH2-radikaa-lia, låmpotila, jossa tåmå eksoterminen reaktio suoritetaan, voi nousta 50°C:een. Kun on kysymys yhdisteistå, joissa Ζλ ja Z2 toisistaan riippumatta tarkoittavat 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia ja yhdesså tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia ja jotka ovat parempia låmmolle, reaktiolåmpotila pidetåån yleenså 0 - 20°C:ssa ja joka tapauksessa låmpotila ei saa nousta yli 40°C:een.

Edellå olevien menetelmien a) ja b) mukaisesti valmistetut kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Rg on klooriatomi, voi-daan mahdollisesti muuntaa pelkiståmållå tavanomaisilla mene-telmillå vastaaviksi kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R0 on vetyatomi.

Kaavan V mukaiset organometallijohdokset saadaan tunnetulla tavalla saattamalla magnesium tai litium reagoimaan vastaavi-en bromijohdosten kanssa. Kun on kysymys yhdisteistå, joissa Z3 ja Z2 yhdesså tarkoittavat -CH2-radikaalia. Kaavan V mukai- li 91858 9 sen organometalliyhdisteen muodostumislåmpotila voi nousta 50°C:een. Kun on kysymys yhdisteistå, joissa Z3 ja Z2 toisis-taan riippumatta tarkoittavat 1-4 hiiliatomia alkyyliradi-kaalia ja yhdesså tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia, låmpotila pidetåån alle 40°C:een.

Kun bromijohdokset ovat bromattuja 4H-1,3-bentsodioksiineja (Z1 ja Z2 = -CH2-), ne voidaan valmistaa saattamalla paraform-aldehydi reagoiraaan sopivan bromifenolin kanssa, kun taas on johdokset ovat bromattuja 2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodiok-siineja (Zλ ja Z2 = -C(CH3)2-), ne voidaan saada saattamalla 2,2-dimetoksipropaani reagoimaan sopivasti substituoidun bromatun 2-hydroksibentseenimetanolin kanssa, joka jålkimmåi-nen on valmistettu sopivasta bromifenolista ja formaldehydin vesiliuoksesta.

Nåmå bromijohdokset, joissa Ζχ ja Z2 tarkoittavat alkyyliradi-kaalia, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, voidaan valmistaa alkyloi-malla tunnetuilla menetelmillå vastaavat bromifenolit.

4- (R-j-CO) - 1H-imidatsolit voidaan yleismenetelmållå saada hapettamalla vastaavat lH-imidatsoli-4-metanolit aktiivisen mangaanidioksidin avulla menetelmållå, jota ovat kuvanneet: J.L. KELLEY, C.A. MILLER ja E.W. McLEAN (J.MED.Chem., 20, (1977), 721 - 723).

Kaavan VII mukaiset ketonit valmistetaan hapettamalla kaavan II mukaiset vastaavat alkoholit, joissa R3 ja Rfi ovat vetyato-meja, esimerkiksi antamalla mangaanidioksidin vaikuttaa kloo-ratussa liuottimessa, mieluummin kloroformissa, kiehumispis-teesså.

Tålloin kaavan II mukainen låhtoalkoholi on valmistettu edellå kuvatulla menetelmållå a).

91858 10

Kaavan VIII mukaiset organomagnesiumyhdisteet saadaan tunne-tulla tavalla saattamalla magnesium reagoimaan vastaavan alkyylihalogenidin kanssa.

Kaavan II mukaiset låhtoyhdisteet, joissa Rg ja R7 ovat vety-atomeja, ovat myos uusia yhdisteistå. Ne valmistetaan pelkis-tåmållå vastaava kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rg on vetyatomi ja R7 on radikaali, joka helposti voidaan poistaa pelkiståmållå (esimerkiksi bentsyyli- tai trifenyylimetyyli-radikaali). Tåmå reaktio voidaan suorittaa nestemåisesså ammoniakissa natriumin låsnåollessa. Reaktion kulkua on kui-tenkin vaikea seurata, joten se suoritetaan mieluummin hydro-genolysoimalla balladium/hiilen låsnåollessa alkoholissa låmpotilassa 20 - 80°C ja 2 - 5 baarin kaasukehåsså.

Kaavan II mukaiset låhtoyhdisteet, joissa Rg on alkyyliradi-kaali, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja R7 on vetyatomi, saadaan pelkiståmållå kaavan Rg0H mukaisessa alkoholissa (Rg on alkyy-liradikaali, jossa on 1 - 4 hiiliatomia) vastaava kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rg on vetyatomi ja R7 on radikaali, joka voidaan helposti poistaa pelkiståmållå.

Useimmissa tapauksissa tåmå pelkiståminen ei johda ainoas-taan halutun kaavan II mukaisen alkyyliyhdisteen muodostumi-seen (Rg = alkyyli; R7 = H), vaan saadaan tåmån alkoksiyhdis-teen ja vastaavan kaavan II mukaisen alkoholin (Rg = R7 = H) seos. Tåtå yhdistettå kåytetåån yleenså sellaisenaan seuraa-van vaiheen suorittamiseen, jossa pelkiståmållå poistetaan ORg-radikaali. Haluttaessa voidaan kaavan II mukainen alkohol i, (Rg = R7 = H) ja kaavan II mukainen alkoksiyhdiste (Rg = alkyyli; R7 = H) kuitenkin eriståå puhtaana, esimerkiksi kromatografoimalla seos.

Lisåksi voidaan kaavan II mukaisten alkoholien (Rg = R7 = H) hydrokloridit muuntaa helposti kaavan II mukaisten alkoksiyh-disteiden (Rg = alkyyli; R? = H) hydroklorideiksi vain kuumen-tamalla vastaava kaavan RgOH mukaista alkoholia.

li 91658 11

Kun kaavan II mukaisen låhtoyhdisteen fenyylirenkaassa on mukana klooriatomi (R% = Cl) , edellå kuvatun pelkistysmenetel-mån kuluessa se yleenså poistuu samanaikaisesti kuin helposti poistettavissa oleva R7-radikaali.

Kaavan III mukaiset 4-[[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksi-6(tai 8)-yyli]metyyli]-lH-imidatsolit valmistetaan pelkistå-mållå tavanomaisilla menetelmillå kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2, R3, R5, Rg, R7, Rg, Y-j^ ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellå ja Z1 ja Z2 yhdesså tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia.

Tåmå pelkiståminen suoritetaan yleenså joko jååetikassa tai metanolissa katalyytin, esimerkiksi palladium/hiilen låsnåol-lessa låmpotilassa 20 - 80°C ja mieluummin noin 80°C 2-5 baarin paineisen kaasukehån alla tai nestemåisesså ammoniakis-sa alkalimetallin kuten litiumin tai mieluummin natriumin låsnåollessa ja apuliuottimessa kuten tolueenissa tai eette-risséj, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa. Tåmån pelkiståmisen kuluessa poistuu klooriatomi, joka mahdollisesti mukana låhtoyhdisteen II fenyylirenkaassa (Rg = Cl).

Låhtoaineina kåytetyt kaavan IV mukaiset alkyyli 3-[(lH-imi-datsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentsoaatit voidaan valmistaa monivaiheisella menetelmållå: a) kaavan IX mukainen 2-okso-sykloheksaanikarboksylaatti saatetaan reagoimaan natriumetoksidin låsnåollessa kaavan X mukaisen 4-kloorimetyyli-lH-imidatsolin kanssa, jolloin saa-daan seuraavan kaavion mukaisesti kaavan XI mukainen alkyyli 1-[(IH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-oksosykloheksaanikarbok-sylaatti / i R Rl L B· R* ,y\ (XI) (IX) (χ) 91858 12 b) kaavan XI mukaista alkyyli 1-[IH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-okso-sykloheksaanikarboksylaattia kuumennetaan useita tunte-ja noin 100 - 105°C låmpotilassa natriumetoksidin ylimåårån låsnåollessa, jolloin molekyyli toisintuu seuraavan kaavion mukaisesti kaavan XII mukaiseksi alkyyli 2-[(IH-imidatsol-4 -yyli)metyyli]-2-oksosykloheksaanikarboksylaatiksi ^ O R 23 X .C00R„ r.oocX_J^n U i P t/ l R Rl K -a, K 1 (XI) (XII) c) kaavan XII mukainen alkyyli 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -2-okso-sykloheksaanikarboksylaatti hapetetaan bromilla etikkahapossa refluksointilåmpotiloissa useita tunteja, jolloin saadaan alkyyli 3-((IH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hyd-roksibentsoaatin ja sen imidatsolirenkaan 2- ja/tai 5-asemissa bromattuja johdosten seos, minkå jålkeen saatu seos hydro-genolysoidaan palladium/hiilen ja rodium/hiilen låsnåollessa 3,5 baarin vetypaineessa, jolloin lopulta saadaan seuraavan kavion mukaisesti kaavan IV mukainen alkyyli 3-[(imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentsoaatti C Rc OH Ra R=»OOC II N R2 R^OOC^Xv^ N R2 FU R« R i (XII) (IV) Nåisså kaavoissa R1# R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellå ja Rg on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja mie-luummin metyyli- tai etyyliradikaali.

l! 91858 13

Kaavan X mukaiset 4-kloorimetyyli-lH-imidatsolit voidaan valmistaa vastaavista lH-imidatsoli-4-metanoleista tunnetuilla menetelmillå.

Edellå jo mainittiin, ettå kaavan I mukaisilla substituoiduil-la lH-imidatsoleilla sekå niiden toksittomilla, farmaseutti-sesti hyvåksyttåvillå happoadditiosuoloilla on erinomaisia anti-iskeemisiå sydån-, aivo- ja kudosominaisuuksia. Jåljem-pånå kuvatut farmakologiset testit osoittavat nåmå tårkeåt ominaisuudet.

Seuraavat kåsillå olevan keksinnon mukaiset yhdisteet on testattu farmakologisesti: - 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli (yhdiste A): - 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksi-5-metyyli-bent-seenimetanoli (yhdiste B): - 3-[(IH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli (yhdiste C): - 6-[(6-metyyli-4H-lf 3-bentsodioksin-4-yyli)metyyli]-IH-imi-datsoli-hydrokloridi (yhdiste D): - 4-[(4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-IH-imidatsoli -hydrokloridi (yhdiste E): - 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli (yhdiste F): - 4-[(2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli (yhdiste G): - 4-[1-(4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli (yhdiste H): - 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)pentyyli]-lH-imidatsoli (yhdiste I): - 3[l-(IH-imidatsol-4-yyli)pentyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli (yhdiste J): - 4-[[2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)fenyyli]metyyli]-1H-. imidatsoli-hydrokloridi (yhdiste K): 91858 14 - 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-1H-imidatsoli (yhdiste L): - 3-[1-(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenime-tanoli (yhdiste M): - d-4-[1- (4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli] -1H-imidatsoli (yhdiste N).

1. Anti-iskeeminen svdånaktiivisuus 1.1 Rotilla

Sepelvaltimon sitominen indusoi anestetisoidussa rotassa, jonka rintaontelo on avattu, pysyvån sydåniskemian (kts.

H. SELYE et. al·.. Angiology, 11, (I960), 398 - 407), joka aiheuttaa epikardiaalisen sydånkåyrån R-aallon kasvun (kts. L.G.T. RIBERTO et. al. . J. Electrocardiol. , .12/ (1979), 89 - 93), Yhdisteen anti-iskeeminen vaikutus pienentåå R-aallon kasvua.

Taulukossa I on esitetty testatuille yhdisteille annos (DE20/ mg/kg), joka annettuna 5 rotan ryhmille intravenoosis-ti, alentaa elåinryhmåsså keskimåårin våhintåån 20 % R-aallon kasvua. Seuraavia yhdisteitå kåytettiin referenssiyhdisteinå: propranololi: alfa-(isopropyyliamino)-3-(1-naftyylioksi)-2- propanoli; verapamiili: alfa-[3-[[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli] metyy- liamino] propyyli] propyyli] -3,4-dimetoksi-alfa-(1-metyylietyyli)bentseeniasetonitriili; difedipiini: dimetyyli 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitro- fenyyli)-3,5-pyridiinikarboksylaatti.

li 91858 15

Taulukko I

Testattu vhdiste DE2Q (mg/kg) A 0,006 B 0,22 C 0,20 D 0,09 E 0,25 F 0,24 G 0,26 J 0,26 L 0,03 M 0,02 N < 0,23 propranololi 9,47 verapamiili 0,32 nifedipiini 1,70 1.2. Koirilla

Sepelvaltimon sitominen aiheuttaa valveilla olevilla koirilla, joilla on pneumaattinen sepelvaltiraon sulkija, epikardiaalisen sydånkåyrån S-T-segmentin kasvun. Yhdisteen anti-iskeeminen vaikutus johtaa S-T-segmentin kasvun pienenemiseen. (kts. P.R. MAROKO ja E. BRAUNWALD, Circ., 53, 1976, Suppl. I), 162-168; S.E. EPSTEIN et al., Circ. 53, (1976, Suppl. I), 191-198.

Taulukossa II on esitetty testatuille yhdisteille annos (DE20, mg/kg), joka intravenodsisti 10 elåimen ryhmålle annet-tuna alentaa elåinryhmåsså keskimåårin 20 % T-S-segmentin kasvua.

Taulukko II

91858 16

Testattu vhdiste DE20 (mq/ka) A 0,002 B 0,02 C 0,02 D 0,09 E 0,01 F 0,24 G 0,26 H 0,007 I 0,1 J 0,03 K 0,31 L 0,008 M 0,0007 propanoli 0,53 Nåistå taulukoista voidaan havaita, ettå kåsillå olevan kek-sinn6n mukaiset yhdisteet ovat hyvin aktiivisia ja parempia kuin referenanssiyhdisteet.

2 . Anti-iskeemian aivoaktiivisuus

Kahden karotidin sitominen anestetisoiduilla hiirillå aiheut-taa progressiivisesti våhintåån puolessa elåinmååråsså kuole-man 90 min. jålkeen.

Tåsså testisså annetaan 18 elåimen ryhmålle intraperitoneaa-lisesti 01,2 mg/kg yhdistettå A liuotettuna 10 ml:aan fysiolo-gista suolaliuosta 30 minuuttia ennen suonien sitomista.

Myos 18 elåimestå muodostuvalle kontrolliryhmålle annetaan samalla hetkellå vain fysiologista suolaliuosta (0,9 % nat-riumkloridin vesiliuos). 30 ja 90 minuutin kuluttua suonien sitomisen jålkeen merkitåån ylos eloonjååneiden elåinten il 91858 17 mååråt vertailuryhmåsså ja kåsitellysså ryhmåsså. Saadut tulokset on annettu taulukossa III:

Taulukko III

Testattu vhdiste Elooniååneiden elåinten måårå Aika(min)

Kontrollirvhmå Kåsiteltv rvhmå A 12/18 17/18 30 A 9/18 15/18 90 Tåmå taulukko osoittaa, ettå yhdiste A lisåå merkittåvåsti eloonjåaneiden elåinten mååråå yhdisteellå A kåsitellysså ryhmåsså verrattuna kontrolliryhmåsså eloonjååneiden elåinten mååråån. Saavutettu suojaus, joka lasketaan ABBOTTéin kaavalla (kts. FINNEY, Statist.Meth.in Biol. Assay, 2. painos., 1964) on 66 % 90 minuutin jålkeen.

3 . Anti-iskeeminen kudosaktiivisuus

Kalsiumionien kerååntyminen iskeemiseen kudokseen on elåinten fysiopatologiassa osoitus solujen vahingoittumisen tilasta (kts. A.D. SHARMA et al. . J.Clin.Invest., 72, (1983), 802-818).

Kun anestetisoiduilla rotilla suljetaan sepelvaltimo pitkåai-kaisesti 8150 min). tåmå aiheuttaa kalsiumionien kerååntymisen (+ 250 %) kuolioituneen alueen kudokseen.

Tåsså testisså annetaan testattava yhdiste intravenoosisti 10 minuuttia ennen sepelvaltimon sulkemista 1 minuutin aikana våhintåån 6 rotan ryhmålle. Annos on 100 μg/kg liuotettuna 0,8 ml fysiologista suolaliuosta. Vålittomåsti tåmån antami-sen jålkeen infuusioidaan hitaasti testattavaa yhdistettå 2,5 tuntia annoksen ollessa 100 /ig/kg/h. Kuolioitunut alue irrotetaan leikkaamalla ja kalsiumionien kerååntyminen kudokseen mitataan atomiabsorbtiospektrometrialla kåyttåmållå Hide-to OHHARAN et al. kuvaamaa menetelmåå (J.Mol.Cell. Cardiol., 14. (1982), 13 - 20). Kontrolliryhmålle, joka muodostui våhin tåån 6 rotasta, annettiin vain fysiologista suolaliuosta.

18 91558

Yhdisteen A aktiivisuutta verrataan samoissa olosuhteissa annettuun verapamiiliin; kåytetty verapamiiliannos on kuiten-kin 320 μg/kg eikå 100 μg/kg. Seuraavassa taulukossa IV on annettu keskimååråisen kalsiumionikonsentraation lasku (%) kåsitellyn ryhmån iskeemisesså kudokséssa verrattuna keskimaa-råiseen kalsiumionikonsentraatioon kontrolliryhmån iskeemises-så kudokséssa. Tulokset osoittavat, ettå vaikka annettu annos on 3 kertaa alhaisempi kuin verapamiilin annos, yhdiste A tor-juu yli kaksi kertaa niin aktiivisesti kalsiumionien suodattu-misen kuoliintuneen alueen kudokseen.

TAULUKKO IV

Testattu vhdiste Kalsiumionikonsentraation lasku kudokséssa (%)_ verapamiili 18 A 40 4. Toksisuus Kåsillå olevan keksinnon mukaisten yhdisteiden toksisuus on mååritelty NMRI-uroshiirillå Irwinin testin avulla (S. Irwin, Psychopharmacologia, 13, (1968), 222 - 257).

Testattavia yhdisteitå annetaan kasvavat annokset itraperi-toneaalisesti kolmen hiiren ryhmille, kunnes tappava annos on saavutettu (annos, joka aiheuttaa 2 elåimen kuoleman kolmesta 48 tunnin sisållå).

Seuraavassa taulukossa V on annettu kåsillå olevan keksinnon mukaisille yhdisteille saatu tappava annos mg/kg:na. Tåstå taulukosta voidaan havaita, ettå kåsillå olevan keksinnon mukaiset yhdisteet eivåt ole kovin toksisia. Tappava annos on selvåsti aktiivisia annoksia korkeampi.

II

91858 19

TAULUKKO V

Testattu vhdiste Tappava annos (mg/ka) A 204 B > 218 C 613 D 80 E 253 F 73 G 258 H 69 I 300 J 260 K 31,2 L 25,8 Kåsillå olevan keksinnon mukaisia yhdisteitå sisåltåvåt far-maseuttiset seokset voidaan antaa oraalisesti, parenteraali-sesti tai rektaalisesti.

Farmaseuttiset seokset, joita voidaan kåyttåå oraaliseen an-tamiseen, voivat olla kiinteitå tai nestemåisiå, esim. påål-lystettyinå tai påållyståmåttominå tabletteina, pillereinå, lååkerakeina, gelatiinikapseleina, liuoksina, siirappeina ja vastaavina. Seokset, joita voidaan kåyttåå parenteraaliseen antamiseen, ovat tåhån antamistapaan tunnettuja farmaseuttisia seoksia, esim. vesi- tai 61jyliuoksia, -suspensioita tai -emulsioita. Rektaalista antamista vårten kåytetåån kåsillå olevan keksinnon mukaisia yhdisteitå sisåltåviå seoksia yleen-så lååkepuikkoina.

Farmaseuttiset muodot kuten ruiskutettavat liuokset, ruisku-tettavat suspensiot, tabletit, tipat, lååkepuikot ja vastaa-vat, valmistetaan farmaseuttien yleisesti tuntemilla menetel-millå. Tåmån keksinnon mukaiset yhdisteet sekoitetaan kiinteån tai nestemåisen, toksittoman ja farmaseuttisesti hyvåksyttåvån 91858 20 kantajan ja valinnaisesti dispergointiaineen, hajotusaineen, tabletointiaineen ja vastaavan kanssa. Haluttaessa voidaan lisåtå myos makeutusaineita ja vårjåysaineita.

Aktiivisen yhdisteen prosentuaalinen måårå farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen potilaasta ja antamistavasta ja erityisesti antamistaajuudesta.

Påivittåinen annostus voi vaihdella suurella annostusyksik-koalueella, esim. 0,1 /ig - 1 mg aktiivista yhdistettå, antamistavasta riippuen. Påivåannostus voi siten olla esim.

0,1 μg - 100 μg, mieluummin 1 μg - 80 μg, kun yhdiste annetaan intravenoosisti.

Seoksesta, joka sisåltåå kåsillå olevan keksinnon mukaista yhdistettå, on annettu ei-rajoittavana esimerkkinå seuraava formulaatio intravenoosiin antamiseen tarkoitetulle steriilil-le liuokselle: yhdiste A 250 μg natriumasetaatti 19,15 mg natriumkloridi 81 mg etikkahappo 3,59 mg steriili vesi ad 10 ml

Seuraavat esimerkit havainnollistavat kåsillå olevan keksinnon mukaisten lH-imidatsolien sekå niiden vålituotteiden valmista-mista. Nåisså esimerkeisså mååritettiin ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) Perkin-Elmer-laitteella taajuudella 60 MHz kåyttåmållå sisåisenå referenssinå tetrametyylisilaa-nia; kemialliset siirtymåt on annettu delta (ppm) -arvoina. Kirjaimet s, d, t, q, m ja J tarkoittavat vastaavasti sing-lettiå, dublettia, triplettiå, kvartettia, multiplettia ja kytkentåvakioita hertseinå.

li 21 91 S 5 8

Esimerkki 1 Kaavan II mukaisten låhtovhdisteiden (Rc = H; R? = C1-C1-alkwli tai trifenwlimetwli) val-mistaminen menetelmållå a) A. Kaavan V mukaisten organometallijohdosten bromijohdospre-kursorien valmistaminen.

1. 8-bromi-6-kloori-4H-l,3-bentsodioksiini.

l.a. 2-bromi-4-kloorifenoli.

Tåmå yhdiste valmistetaan 1.1. LAPKINin et al. menetelmållå (kts. Zh.Obshch.Khim., 35, (2) (1965), 251 - 253 (Chem. Abstr.

62, (1965)m, 13111) .

l.b. 8-bromi-6-kloori-4H-l,3-bentsodioksiini.

Seokseen, jossa on 229 ml våkevåå rikkihappoa ja 620 ml etik-kahappoa ja joka on jååhdytetty 15°C:een, lisåtåån yhdellå kertaa 311 g paraformaldehydiå (pesty ensin 200 ml :11a etikka-happoa) ja tåmån jålkeen 462,6 g (2,23 moolia) 2-bromi-4-kloorifenolia. Reaktioseosta sekoitetaan 148 tuntia 15°C:ssa.

Sen jålkeen se neutraloidaan 3,1 litralla natriumhydroksidin 7,8N vesiliuosta. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, kuivataan ja liuotetaan sen jålkeen tolueeniin. Liuos kuiva-taan vedettomållå natriumsulfaatilla ja sen jålkeen tislataan, jåånnostå sekoitetaan heksaanissa ja annetaan kiteytyå, jol-loin saadaan 364 g 8-bromi-6-kloori-4H-l,3-bentsodioksiinia . Saanto 65,5 % teoreettisesta; sulamispiste 108 - 110°C.

Analyysi C8H6BrCl02 %:

Lask.: C 38,47 H 2,40

Saatu: 38,9 2,51 Tåmå yhdiste valmistetaan edellå kohdassa l.b. kuvatulla tavalla låhtemållå reaktiokomponenttien seuraavista mååristå: 3,8 litraa etikkahappoa, 654 ml våkevåå rikkihappoa, 1 kg 91858 22 (5,78 moolia) 4-bromifenolia ja 870 g (28,9 moolia) parafor-maldehydiå. Reaktion kestoaika on 120 tuntia 0°C:ssa.

Reaktioseos neutraloidaan liuoksella, joka sisåltåå 1350 g natriumhydroksidia liuotettuna 13 litraan vettå, minkå jålkeen saatu sakka erotetaan suodattamalla ja liuotetaan sen jålkeen 7 litraan tolueenia. Orgaaninen faasi kuivataan tislaamalla aseotrooppisesti, formaldehydi polymeerit poistetaan suodattamalla kuumana ja tåmån jålkeen haihdutetaan alipaineessa. Jåånnokset tislataan alipaineessa. Saadaan 933 g 6-bromi-4H- 1,3-bentsodioksiinia. Saanto 75 % teoreettisesta; kiehumispis-te 80 - 90°C/0,13 mbar. Tuote kiteytyy sekoitettaessa di-iso-propyylieetteri/heksaani-seoksessa; sp.: 43 - 47°C.

NMR (CDC13): delta 4,88 (2H,S,Ar-CH2), 5,24 (2H,s,-0CH20-), 6,39 (1H,d,J=8,7Hz,ArH), 7,13 (1H,m,ArH), 7,31 (1H,dd,J=8,7 ja 2,4 Hz,ArH).

3. 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiini.

3. a. 3 -bromi-5-kloori-2-hydroksibentseenimetanoli.

880 g (4,241 moolia) 2-bromi-4-kloorifenolia liuotetaan 8,2 litraan 38 % vesipitoista formaldehydiliuosta (noin 100 moolia). Seos jååhdytetåån jååhauteella ja sekoitetaan sen jålkeen 1380 g kanssa (24 moolia) kaliumhydroksidia, joka lisåtåån 100 g erinå. Lisååminen suoritetaan 150 minuutin aikana 18 - 23°C:ssa. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia ympå-ristolåmpotilassa ja sen jålkeen reaktioseosta kuumennetaan progressiivisesti vesihauteella 40°C:een. Reaktio on lievåsti eksoterminen, ja seoksen låmpotila vakiintuu noin 45°C:een.

Sen jålkeen sekoittamista jatketaan 178 tuntia 40°C:ssa.

Tåmån jålkeen reaktioseos jååhdytetåån. Lisåtåån 2 litraan vettå ja tåmån jålkeen tehdåån happameksi pH-arvoon 3 lisåå-mållå 1420 ml våkevåå suolahappoa. Uutetaan 2 litralla dikloo-rimetaania ja sen jålkeen 6 kertaa 1 litralla dikloorimetaa-nia. Orgaaninen faasi peståån 2 litralla vettå, kuivataan li 91858 23 vedettomållå natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alipai-neessa.

Saatu puhdistamaton jåånnos (1490 g) sisåltåå noin 68,6 % 3- bromi-5-kloori-2-hydroksibentseenimetanolia jan oin 23,8 % reagoimatonta 2-bromi-4-kloorifenoli-låhtoainetta. Tåmå seos kåytetåån sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

3 .b. 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksiini 1490 g edellisesså vaiheessa saatua puhdistamatonta jåånnostå liuotetaan seokseen, jossa on 20 litraa tolueenia ja 4,68 litraa 2,2-dimetoksipropaania, kun mukana on 296 g montrao-rilloniitti K10-savea (juuri dehydratoitu tislaamalla aseo-trooppisesti tolueenin kanssa). Reaktioseoksen låmpotila nousee 30°C:een; sekoittamista jatketaan tåsså låmpotilassa 115 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja tolueeni poistetaan alipaineessa. Saatu jåånnos puhdistetaan tislaamalla alipai-neessa. Saadaan 527 g 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksiinia, jonka puhtaus on 90 % (analyysi HPLC-kroma-tografisesti): kiehumispiste: 100 - 112°C/0,026 mbar. Koko-naissaanto 75 % teoreettisesta (laskettuna kåytetystå 2-bromi- 4- kloorifenolimååråstå).

NMR (CDC13) : delta 1,55 (6H,s,C(CH3)2) , 4,78 (2H,s,CH2), 6,9 (lH,m,ArH), 7,4 (lH,m,ArH).

4. 6-bromi-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiini 4.a. 5-bromi-2-hydroksibentseenimetanoli Tåmå yhdiste valmistetaan edellå kohdassa 3.a. kuvatulla ta-valla låhtemållå 4-bromifenolista. Uuttamiseen kåytetyn di-kloorimetaanin haihduttamisen jålkeen saadaan 709 g jåånnostå, joka kromatografoidaan 1,2 kg:lla silikaa (eluentti: dikloori-metaani). Liuottimen haihduttamisen jålkeen saadaan 602 g jåånnostå, joka sisåltåå noin 50 % haluttua 5-bromi-2-hydrok- 24 9 Ί S 5 8 sibentseenimetanolia (analyysi HPLC-kromatografisesti). Tåmå jåånnos kåytetåån seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.

4. b. 6-bromi - 2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksiini 572 g edellisesså vaiheessa saatua jåånnostå liuotetaan seok-seen, jossa on 12,5 litraa kuivaa tolueenia ja 2,94 litraa 2.2- dimetoksipropaania. Tåhån lisåtåån 186 g montmorilloniitti K10:a ja seosta sekoitetaan ympåriston låmpotilassa 25 tuntia.

Sen jålkeen suodatetaan ja orgaaninen faasi tislataan alipai-neessa ja jåånnos liuotetaan uudelleen 600 ml:aan tolueenia.

Tåmå liuos johdetaan pylvåån låpi, joka sisåltåå 3 kg alu-miinioksidia (eluointiaine: 6 1 tolueenia). Eluaatti haihdute-taan alipaineessa, jolloin saadaan 180 g jåånnostå, joka tislataan alipaineessa. Saadaan 60 g 6-bromi-2,2-dimetyyli-4H- 1.3- bentsodioksiinia. Kiehumispiste 110 - 130°C/0027 mbar. Låhtoaineena kåytetyn 4-bromifenolin mååråstå laskettu saanto on noin 10 %.

NMR (CDC13) : delta 1,52 (6H,s,C(CH3)2) , 4,80 (2H,s,CH2), 6,71 (lH,d,J=7,9Hz,ArH), 7-07-7,5 (2H,m,ArH).

5. 8-bromi-2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiini Tåmå yhdiste valmistetaan menetelmållå: H.E. KATZ ja D.J. CRAM (J.Am.Chem.Soc., 106. (1984), 4977). Se eristetåån jåånnokse- nå, joka kåytetåån seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.

6 . l-bromi-2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylibentseeni 6. a. 3-bromi-2-hydroksi-4-metoksibentseenimetanoli 28 g (0,12 moolia) metyyli-3-bromi-2-hydroksi-4-metoksibentso-aatti (valmistettu menetelmållå: T.M. CRESP et al.. J.Chem.

Soc.Perkin Trans., osa 1, (1973), 340 - 345), joka on liuotet- tu 250 ml:aan tetrahydrofuraania, lisåtåån tipoittain 0°C:ssa 75 minuutin kuluessa suspensioon, jossa on 6,06 g (0,159 moo- 91858 25 lia) litiumalumiinihydridiå 100 ml:ssa tetrahydrofuraania.

Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia ympåriston låmpotilassa.

Sen jålkeen lisåtåån seos, jossa on 11,5 ml vettå ja 12 ml tetrahydrofuraania, minkå jålkeen tehdåån happameksi lisååmål-lå 28,6 ml våkevåå suolahappoa, joka on liuotettu 300 ml:aan vettå. Seos uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit peståån vedellå, kuivataan vedettomållå natriumsulfaatilla ja sen jålkeen haihdutetaan alipaineessa. Jåånnos (22,9 g) kåyte-tåån sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Saanto 91 % teoreet-tisesta.

NMR (CDC13): delta 3,88 (3H,s,OCH3), 4,72 (2H,s,CH2), 6,45 (IH,d,J=8,6Hz,ArH) , 7,1 (IH,d,J=8,6Hz,ArH) .

6.b. 2-bromi-3-metoksi-6-metoksimetyylifenoli

Seosta, jossa on 22,8 g 3-bromi-2-hydroksi-4-metoksibentseeni-metanolia, 230 ml 2,2-dimetoksipropaania ja 23 g montmorillo-niitti K10:a (juuri dehydratoitu tislaamalla aseotrooppisesti tolueenin kanssa) 200 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan 90 minuut-tia ympåriston låmpotilassa. Suodattamisen ja liuottimen poistamisen jålkeen saadaan 24,1 g 2-bromi-3-metoksi-6-metok-simetyylifenolia, joka voidaan kiteyttåå uudelleen di-isopro-pyylieetterisså. Saanto 99 % teoreettisesta:

Sp.: 98 - 100°C.

Analyysi C9H11Br03 %: lask. : C 43,72 H 4,45 saatu: 44,32 4,49 6.c. 1-bromi-2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylibentseeni 24,1 g (0,098 moolia) 2-bromi-3-metoksi-6-metoksimetyyli-fenolia ja 27,7 g metyylijodidia liuotetaan 200 ml:aan aseto-nia, kun mukana on 14,82 g (0,107 moolia) kaliumkarbonaattia.

Tåtå liuosta kuumennetaan refluksointilåmpotilassa sekoittaen 2,5 tuntia. Sen jålkeen se jååhdytetåån ja mineraalisuolat erotetaan suodattamalla ja suodos tislataan asetonin poistami- 91858 26 seksi. Jåånnos otetaan veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan vedettomållå natriumsulfaatilla ja tislataan alipaineessa. Saadaan 13,1 g l-bromi-2,6-dimetoksi- 3-metoksimetyylibentseeniå. Saanto 51 % teoreettisesta; kp.: 92 - 115°C/0,005 mbar.

NMR (CDC13): delta 3,4 (3H,s,OCH3), 3,88 (3H,s,OCH3), 3,9 (3H,s,OCH3), 4,48 (2H,s,CH2), 6,74 (IH,s,J=8,6Hz,ArH), 7,33 (IH,d,J=8,6Hz,ArH) 7 . l-bromi-2,6-dimetoksi-3-81-metoksietyyli)bentseeni 7 . a. 3-bromi-2-hydroksi-4-metoksi-alfa-metyylibentseenime-tanoli 64,3 g (0,262 moolia) 3'-bromi-2'-hydroksi-4'-metoksiaseto-fenonia (valmistettu menetelmållå: T.M. CRESP et al.. J.Chem.

Soc.Perkin Trans., osa 1, (1973), 340 - 345), joka on liuotet- tu 560 ml:aan tetrahydrofuraania, lisåtåån tipoittain 80 minuutin kuluessa ja 13 - 18°C låmpotilassa suspensioon, jossa on 13,89 g (0,367 moolia) natriumboorihydridiå 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tåmån jålkeen sekoittamista jatketaan 2 tuntia ympåriston låmpotilassa. Reaktioseos hajotetaan lisåå-mållå 140 ml tetrahydrofuraania, joka sisåltåå 3 ml vettå, minkå jålkeen siihen jålleen lisåtåån 60 ml vettå. Seos teh-dåån happameksi lisååmållå 415 ml suolahapon IN vesiliuosta. Tetrahydrofuraani poistetaan alipaineessa ja vesifaasi uutetaan 4 kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit kuivataan vedettomållå natriumsulfaatilla ja sen jålkeen tislataan.

Saatu jåånnos (70 g) kåytetåån sellaisenaan seuraavassa vai-heessa.

7 .b. 2-bromi-3-metoksi-5-81-metoksietyyli) fenoli Tåmå yhdiste valmistetaan edellå kohdassa 6.b. kuvatulla menetelmållå låhtemållå 65 g:sta edellisesså vaiheessa saatua 3-bromi-2-hydroksi-4-metoksi-alfa-metyylibentseenimetanolia.

91858 27

Kvantitatiivisella saannolla saatu puhdistamaton tuote kåyte-tåån seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.

NMR (CDC13): delta 1,48 (3H,d,J=6,6Hz,CH3), 3,55 (3H,s,OCH3), 3,88 (3H,s,OCH3), 4,54 (IH,q,J=6,6Hz,CH), 6,48 (IH,d,J=8,6Hz,ArH), 7,02 (IH,d,J=8,6Hz,ArH) 7.c. l-bromi-2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)bentseeni Tåmå yhdiste valmistetaan edellå kohdassa 6a.c. kuvatulla menetelmållå låhtemållå edellisesså vaiheessa eristetystå 2-bromi-3-metoksi-6-(1-metoksietyyli)fenolista. Saadaan 56 g 1-bromi-2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)bentseeniå. Saanto 77 % teoreettisesta: kp.: 95 - 120°C/0,001 mbar.

NMR (CDC13): delta 1,42 (3H,d,J=6,6Hz,CH3), 3,23 (3H,s,OCH3), 3,88 (3H,s,OCH3), 3,90 (3H,s,OCH3), 4,68 (IH,q,J=6,6Hz,CH), 6,79 (IH,d,J=8,6Hz,ArH), 7,38 (IH,d,J=8,6Hz,ArH) B. Kaavan 6 mukaisten 4- (R3-CO)-IH-imidatsolien valmistaminen 1. l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydi 1. a. 1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-metanoli Tåmå yhdiste valmistetaan J.L. KELLEYn et al. kuvaamalla menetelmållå, (J. Med. Chem. , 2j), (1977), 721 - 723).

Saanto 71,3 % teoreettisesta; Sp.: 236°C.

1.b. 1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-karboksaldehydi

Myos tåmå yhdiste valmistetaan J.L. KELLEYn et al. (loc. cit.) menetelmållå, saannon ollessa 87,5 % teoreettisesta;

Sp.: 190 - 198°C.

91858 28 2. l-metyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydi Tåmå yhdiste valmistetaan G. LINDGRENin et al. menetelmållå (J.Het.Chem., 17, (1980), 679).

3. 5-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboks-aldehydi 3.a. 5-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Tåmå yhdiste valmistetaan belgialaisessa patentissa no.

878.490 kuvatulla menetelmållå. Saanto on 59,3 % teoreettises-ta.

3.b. 5-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli 230 ml (1,659 moolia) trietyyliamiinia lisåtåån 15 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 100 g (0,673 moolia) 5-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia 1,5 litrassa dimetyyliformamidia ja joka pidetåån låmpotilassa vålillå 10 ja 14°C. Tåmån jålkeen lisåtåån 8 - ll°C:ssa liuos, jossa on 192 g (0,69 moolia) trifenyylimetyylikloridia 2 litrassa dimetyyliformamidia.

Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia ja kaadetaan sen jålkeen 14 litraan jåitå. Sekoittamista jatketaan 1 tunti, minkå jålkeen saatu sakka erotetaan suodattamalla, peståån 6 litralla vettå ja kuivataan. Tåmå sakka otetaan jålleen 4 litraan kie-huvaa etanolia ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla kuumana. Nåin saadaan ensimmåinen erå (19 g; sp. 255 - 260°C) haluttua tuotetta. Alkoholisuodos suodatetaan kuumana Noriitin låpi, minkå jålkeen våkevoidåån ja jååhdytetåån samalla se-koittaen. Haluttua tuotetta kiteytyy toinen erå. Se erotetaan suodattamalla saannon ollessa 28,3 g; sp. 255 - 262°C. Lopuksi suodos tislataan alipaineessa ja saatu jåånnos liuotetaan 1 litraan 95:5 v/v dikloorimetaani-metanoli-seosta ja saatu liuos puhdistetaan johtamalla pylvåån låpi, jossa on 1,8 kiloa silikaa (0,2 - 0,5 mm) eluointiaine: 80:20 v/v dikloorimetaa-ni-metanoli-seos). Haluttua tuotetta saadaan nåin lisåå 91858 29 72,1 g. Yhteenså saadaan 119,4 g tuotetta, joka kåytånnolli-sesti katsoen sisåltåå vain yhtå kahdesta mahdollisesta iso-meerista 4- ja 5-asemissa, nimittåin 5-metyyli-l-trifenyyli-metyyli-IH-imidatsoli-4-metanolia. Saanto on 50,1 % teoreetti-sesta. Nåin saatu tuote kåytetåån sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

3. c. 5-metyyli-l-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-karboks- aldehydi

Liuosta, jossa on 19 g (0,0536 moolia) edellisestå vaiheesta saatua tuotetta 400 ml:ssa kloroformia, kuumennetaan refluk-soiden 85 minuuttia, kun raukana on 32,65 g (0,375 moolia) mangaanidioksidia. Mangaanisuolat poistetaan suodattamalla dicaliitin låpi ja suodos tislataan. Jåånnos kiteytetåån uudelleen 200 ml:sta etyyliasetaattia. Nåin saadaan ensimmåi-nen erå (4,37 g) haluttua tuotetta. Toinen erå (9,43 g) saadaan våkevoimållå emåliuokset 60 mlrksi ja kiteyttåmållå.

Saanto 73,5 % teoreettisesta; sp. 195 - 196°C. Saatu tuote sisåltåå vain yhtå asemaisomeeria.

Analyysi C24H2oN20 % lask.: C 81,18 H 5,68 N 7,95 saatu: 81,37 6,25 7,95 4. 1-(l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-1-etanoli 4.a. alfa-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Tåmå yhdiste valmistetaan J.L. KELLEY et al. menetelmållå (J.Med.Chem., 20, (1977), 721 - 723).

4.b. 1-(1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-yyli)-l-etanoli

Seosta, jossa on 221,3 g (2,544 moolia) mangaanidioksidia ja 56,9 g (0,161 moolia) alfa-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia liuotettuna 2,5 litraan kloroformia, kuumennetaan refluksoiden 90 minuuttia. Sen jålkeen liuos 91 858 30 jååhdytetåån noin 50°C:een, suodatetaan ja kloroformia poiste-taan tislaamalla. Jåånnos liuotetaan 400 ml:aan isopropyylial-koholia ja suodatetaan kuumana Norit:en låpi. Tuote kiteytyy jååhdytettåesså. Saadaan 32,8 g 1-(1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)-1-etanolia. Saanto 58 % teoreettisesta; sp. 158 - 160°C.

Analyysi C24H20N2O % lask.: C 81,82 H 5,68 N 7,95 saatu: 81,89 5,65 7,90 5 . 1- (l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-yyli) -l-pentanoni 5. a. alfa-n-butyyli-1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-metanoli

Liuos, jossa on 0,22 moolia n-butyylimagnesiumbromidia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisåtåån hitaasti argon-kaasun alla seokseen, jossa on 67,6 g (0,2 moolia) 1-trifenyylime-tyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydiå (saatu edellå kohdassa l.b. kuvatulla tavalla) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen låmpotila pidetåån noin 20°C:ssa jååhdyttåmållå jååhauteella.

Kun lisåys on suoritettu, sekoittamista jatketaan 30 minuuttia ympåriston låmpotilassa ja sen jålkeen lisåtåån peråkkåin 11 g ammoniumkloridia ja 100 ml vettå. Seos uutetaan dikloorimetaa-nilla. Orgaaniset faasit kuivataan vedettomållå natriumsulfaa-tilla ja sen jålkeen haihdutetaan alipaineessa. Jåånnos kitey-tetåån uudelleen etyyliasetaatin ja dietyylieetterin 2:1 v/v seoksesta. Saadaan 45,8 g alfa-n-butyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia, saanto 585 teoreettisesta, sp. 119 - 120°C.

Analyysi C27H28N20 % lask.: C 81,82 H 7,07 N 7,07 saatu: 79,13 6,82 6,65 31 9 Ί 658 5 .b. 1-(l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)-1-pentanoni Tåmå yhdiste valmistetaan edellå kohdassa e.b. kuvatulla menetelmållå låhtemållå edellisesså vaiheessa saadusta alfa-n-butyyli-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolista.

Kloroformin haihduttamisen jålkeen saatu oljymåinen jåånnos puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine ·. di-kloorimetaani). Saadaan 39 g 1-(1-trifenyylimetyyli)-lH-imi-datsoli-4-yyli)-1-pentanonia. Saanto 85,5 % teoreettisesta; sp. 115 - 118°C.

Analyysi C27H26N2° % lask.: C 82,23 H 6,60 N 7,11 saatu: 82,18 6,61 7,14 C. Kaavan V mukaisen organmetallijohdoksen reaktio kaavan VI mukaisten 4-(R3-C0)-lH-imidatsolien kanssa 1. alfa-(6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trifenyyli-metyyli-IH-imidatsoli-4-metanoli 121 g (0,485 moolia) 8-bromi-6-kloori-4H-l,3-bentsodioksiinia, joka on liuotettu 400 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liså-tåån tipoittain refluksoituvana pidettyyn suspensioon, jossa on 12,16 g (0,05 moolia) magnesiumia 430 ml:ssa vedetontå tetrahydrofuraania.

Lisåyksen suorittamisen jålkeen refluksoidaan vielå 30 minuut-tia ja seos jaåhdytetåån noin 40°C:een. Nåin muodostettu organomagnesium-yhdiste lisåtåån nopeasti 40°C:een esikuumen-nettuun liuokseen, jossa on 164 g (0,485 moolia) 1-trifenyyli-metyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydiå 2 litrassa tetrahydrofuraania .

Lisåyksen kuluessa låmpdtila nousee 50°C:een. Sekoittamista jatketaan 1 tunti 40°C-.ssa. Sen jålkeen reaktioseos jååhdyte-tåån 0°C:een ja hajotetaan lisååmållå 1 litra ammoniumkloridin 32 91 858 kyllåstettyå vesiliuosta. Muodostunut sakka erotetaan suodat-tamalla ja peståån metanolilla ja dietyylieetterilla. Nåin saadaan 140,7 g tuotetta. Tuote puhdistetaan edelleen sekoit-tamalla 1 litrassa vettå. Tuote erotetaan suodattamalla, peståån etanolilla ja sen jålkeen dietyylieetterillå. Saadaan 121,3 g alfa-(6-kloori-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trife-nyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia. Saanto 49,2 % teoreet-tisesta; sp. 233 - 235°C.

Analyysi C3iH25ClN203 % lask.: C 73,15 H 4,91 N 5,50 saatu: 73,21 4,94 5,48 2 . alfa- (4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli) -1-trifenyylimetyyli- lH-imidatsoli-4-metanoli Tåmå yhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin edellå oleva yhdiste låhtemållå kuitenkin 6-bromi-4H-l,3-bentsodioksiinista ja l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydistå.

Reaktioseoksen hajottamisen jålkeen reaktiotuote uutetaan dikloorimetaanilla ja kiteytetåån uudelleen isopropyylialkoho-lista. Tuotetta saadaan toinen era kromatografoimalla emåli-uosten haihduttamisen jålkeen saatu jåånnos. Saanto 53 % teoreettisesta; sp. 165 - 167°C.

Analyysi % lask.: C 78,48 H 5,48 N 5,91 saatu: 78,19 5,82 5,84 3 . alfa- (6-kloori-2,2 -dimetyyli-4H-l, 3 -bentsodioksin-8 -yy li) -1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli 2 ml dibromietaania lisåtåån suspensioon, jossa on 26,73 g (1 mooli + 10 % ylimåårå) magnesiumia 250 ml:ssa vedetontå tetrahydrofuraania, ja reaktio kåynnistetåån låmmittåmållå seos noin 30°C:een. Vålittomåsti tåmån jålkeen siihen lisåtåån tipoittain 2775 g (1 mooli) 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H- 1,3-bentsodioksiinia liuotettuna 250 ml:aan tetrahydrofuraania sellaisella tavalla, ettå låmpotila ei ylitå 40°C. Lisåykseen 91858 33 kuuluu noin 150 minuuttia. Organomagnesiumyhdiste jååhdytetåån noin 10°C:een (saostuu osittain) ja sen jålkeen se lisåtåån liuokseen, jossa on 338 g (1 mooli) 1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydiå 2,8 litrassa tetrahydrofuraania ja joka on etukåteen jååhdytetty 0°C:een. Lisåyksen aikana seoksen låmpotila nousee våhitellen 20°C:een. Sekoittamista jatketaan tåsså låmpotilassa 1 tunti ja sen jålkeen lisåtåån 53,5 g (1 mooli) ammoniumkloridia. Sekoitetaan 1 tunti, jonka jålkeen lisåtåån vettå ja sekoittamista jatketaan vielå 1 tunti. Tetrahydrofuraani poistetaan alipaineessa. Jåånnos otetaan 5 litraan dikloorimetaania ja peståån 2 litralla vettå, joka sisåltåå 30 g natriumbisulfiittia. Vesifaasi erotetaan ja peståån 1 litralla dikloorimetaania. Orgaaniset faasit peståån jålleen, kuivataan tåmån jålkeen vedettomållå natriumsulfaa-tilla ja liuotin poistetaan alipaineessa. Jåånnos kiteytetåån uudelleen 4 litrasta tolueenia 80°C:ssa ja suodatetaan kuumana Noriten låpi. Nåin saadaan 335,6 g alfa-(6-kloori-2,2-dimetyy- li-4H-l, 3-bentsodioksin-8-yyli) -1-trifenyylimetyyli-lH-imidat-soli-4-metanolia, joka sisåltåå 1 moolin tolueenia.

Sp. 120 - 188°C.

Analyysi C33H29C1N2°3 + C7H8 % lask.: C 76,81 H 5,78 N 4,37 saatu: 74,78 5,24 4,73

Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellå kohdassa 3 kuvatulla menetelmållå.

4 . alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksin-8-yyli)-1-metyyli-IH-imidatsoli-4-metanoli Låhde tåån 8 -bromi - 6 - kloori - 2,2 -dimetyyli -4H-1,3 -bent sodioks i i -nista ja l-metyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydistå. Organomagnesiumyhdiste lisåtåån 0°C:ssa. Saanto 63,5 % teoreetti-sesta, sp. 131 - 136°C (uudelleenkit. etyyliasetaatista) . Analyysi C17H17ClN203 % lask.: C 58,35 H 5,51 N 9,08 Cl 11,55 saatu: 58,47 5,54 8,97 11,49 91858 34 5. alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8 -yyli)-5-metyyli-1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4 -metanoli Låhdetåån 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodiok-siinista ja 5-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydistå. Organomagnesiumyhdiste lisåtåån 0°C:ssa. Saanto 50 % teoreettisesta; sp. 100 - 120°C (uudelleenkit. asetonitriilistå).

NMR (CDCI3): delta 1,4 (6H,m,CH3-C-CH3), 1,94 (3H,s,CH3), 4,79 (2H,S,CH2), 5,98 (1H,S,CH0H), 6,65 - 7,70 (18H,m,ArH + ImH) 6. alfa-(2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-metanoli Låhdetåån 8-bromi-2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiinista ja 1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4 -karboksaldehydistå. Organomagnesiumyhdiste lisåtåån ympåriston låmpotilassa. Reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti silikalla (15 μτη) (eluointiaine: 98:2 v/v dikloorimetaani-metanoli). Saanto 31 % teoreettisesta; sp. 205 - 215°C (uudelleenkit. asetonitriilistå) .

NMR (CDCI3): delta 1,3 (3H,m,CH3-C-CH3), 1,38 (3H,s,CH3-C- CH3), 2,21 (3H,s,CH3), 4,78 (2H,s,CH2), 6,02 (IH, leveå s, CHOH), 6,72 (2H,m, ImH + OH), 7,0 - 7,65 (18Hm,m, ArH + ImH) 7. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)-1-tri-fenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-metanoli Låhdetåån 6-bromi-2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksiinista ja 1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-karboksaldehydistå. Reak-tioseoksen låmpotila ei ylitå 40°C:tta. Saanto 54,5 % teoreettisesta; sp. 155 - 162°C (uudelleenkit. asetonitriilistå).

i! 91858 35 NMR (DMSO): delta 1,43 (6H,s,CH3-C-CH3), 4,77 (3H,s,CH2), 5,53 (2H,s,CH ja OH), 6,7 - 7,7 {2OH,m,ArH +

ImH) 8 . alfa- (2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylifenyyli) -l-trifenyy-limetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Låhdetåån 1-bromi-2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylibentseenistå j a 1- trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4 - karboksaldehydistå . Reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti silikalla. Tuote on lasimainen, maitomainen aine. Saanto 48 % teoreettisesta.

NMR (DMSO): delta 3,36 (3H,s,OCH3), 3,7 (6H,s,2xOCH3), 4,43 (2H,s,CH2), 6,0 - 6,4 (ΙΗ,τη,ΟΗ), 6,5 - 7,6 (2OH,m,ArH + ImH + OH) 9. alfa [2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)fenyyli]-1-tri-fenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-metanoli Låhdetåån l-bromi-2,6-dimetoksi-3 - (1-metoksietyyli)bentseenis-tå ja 1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydistå. Reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti silikalla (elu-ointiaine: 98:2 v/v dikloorimetaani-metanoli). Saanto 49,7 % teoreettisesta; sp. 96 - 99°C (uudelleenkit. asetonitriilis-tå) .

Analyysi C34H34N204 % lask.: C 76,4 H 6,36 N 5,24 saatu: 76,37 6,31 5,29 10. alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksin-8 -yyli) -alfa-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4 -metanoli 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3 -bentsodioksiinin orga-nomagnesiumyhdiste valmistetaan edellå kohdassa 3. kuvatulla tavalla. Sen jålkeen lisåtåån 20 minuutin kuluessa ja ylittå-måttå 25°C:n låmpotilaa 15 g (0,046 moolia) tåtå organomagne- 91858 36 siumyhdistettå liuokseen, jossa on 15 g (0,0426 moolia) 1-(1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)-1-etanolia ja 150 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 165 minuuttia ja sen jålkeen hajotetaan 2,5 grammalla ammoniumkloridia, joka on liuotettu 50 ml:aan vettå. Se uutetaan dikloorimetaanilla; orgaaninen faasi kuivataan vedettomållå natriumsulfaatilla ja sen jålkeen tislataan. Jåånnos puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 98:2 v/v dikloorimetaani-metanoli). Alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia saadaan 5,68 g; sp. 182 - 184°C (uudelleenkit. etyyliasetaa-tista). Tåmå yhdiste on identtinen esimerkisså 2.B.2. valmis-tetun yhdisteen kanssa.

11. alfa-n-butyyli-alfa-(6-kloori-2,2-diraetyyli-4H-l,3-bent-sodioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Tåmå yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin edellinen yhdiste saattamalla 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodi-oksiinin organomagnesiumyhdiste reagoimaan 1-(1-trifenyylime-tyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)-l-pentanonin kanssa. Saanto 54,6 % teoreettisesta; sp. 124°C (kiteytetty uudelleen petrolieette-ristå).

NMR (CDC13): delta 0,6 - 3,3 (15H,m,C4H9 ja CH3-C-CH3), 4,26 (IH, leveå s,OH), 4,78 (2H,s,CH2), 6,7 - 8,0 (19H,m,ArH + ImH) 12. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-metyy- li-IH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridi 15,88 g alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-l-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli (valmistettu edellå kohdassa 4. kuvatulla tavalla) joka on liuotettu 160 ml:aan metanolia, hydrogenolysoidaan 3,5 baarin vetypaineessa 50°C:-ssa 150 minuuttia, kun mukana on 3 g 10 % palladium/hiiltå.

i; 91858 37

Katalyytti erotetaan sen jålkeen suodattamalla, liuotin pois-tetaan ja jåånnostå sekoitetaan dietyylieetterissa. Eetteri-faasi erotetaan dekantoimalla ja saatu jåånnos kiteytetåån sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Esimerkki 2 Kaavan II mukaisten låhtovhdisteiden (Rc = H.

R? = C1-C1-alkwli tai trifenwlimetwli) val-mistaminen menetelmållå b).

A. Kaavan VII mukaisten ketonien valmistaminen 1. (6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)(1-trifenyylimetyy- li-lH-imidatsoli-4-yyli)-ketoni Tåmå yhdiste valmistetaan esimerkisså l.B.4.b. kuvatulla menetelmållå låhtemållå alfa-{6-kloori-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolista (valmis-tettu esimerkisså l.C.l. kuvatulla tavalla). Saanto 95 % teo-reettisesta; sp. 175 - 182°C. Etanolista uudelleen kiteytetty nåyte sulaa 182 - 185°C:ssa ja 203°C:ssa.

Analyysi C31H23C1N203 %: laskettu C 73,45 H 4,54 N 5,53 Cl 7,01 saatu 72,48 4,48 5,18 6,96 2. (6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksin-8-yyli) (1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)ketoni Tåmå yhdiste valmistetaan esimerkisså l.B.4.b. kuvatulla tavalla låhtemållå alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentso-dioksin-6-yyli) -l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metnaolis-ta (valmistettu kuten esimerkisså I.C.3.). Saanto 88 % teo-reettisesta (kåytånnollisesti katsoen puhdas tuote); sp. 200 - 205°C.

Analyysi C33H27C1N203 %: laskettu C 74,08 H 5,05 N 5,24 Cl 6,64 saatu 74,17 5,03 5,22 6,73 91858 38 B. Kaavan VII mukaisen ketonin reaktio kaavan VIII mukaisen organomagnesiumyhdisteen kanssa 1. alfa-(6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli 30°C suspensio, jossa on 0,148 moolia metyylimagnesiumjodidia 150 ml:ssa dietyylieetteriå, lisåtåån ympåriston låmpotilassa liuokseen, jossa on 17,3 g (0,033 moolia) (6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)(1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)ketonia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen låmpotila nousee 40°C:een. Kun lisåys on tapahtunut sekoitta-mista jatketaan 1 tuntia ympåriston låmpotilassa. Sen jålkeen lisåtåån 8 g ammoniumkloridia ja sekoittamista jatketaan vielå 1 tunti. Tåmån jålkeen lisåtåån 100 ml vettå ja reaktioseos uutetaan kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit kuivataan vedettomållå natriumsulfaatilla ja liuotin poiste-taan alipaineessa. Jåånnos kiteytetåån uudelleen 100 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan 13,77 g alfa-(6-kloori-4H- 1,3-bentsodioksin-8-yyli)-afla-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia. Saanto 80 % teoreettisesta; sp. 248 - 250°C (haj.).

Analyysi C34H31C1N203 %: laskettu C 73,49 H 5,16 N 5,36 Cl 6,7 saatu 73,41 5,05 5,26 6,93 2. alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Tåmå yhdiste valmistetaan kuten edeltåvå yhdiste låhtemållå metyylimagnesiumjodidista ja (6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli) (1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsol-4 -yyli)ketonista. Dikloorimetaanin haihduttamisen jålkeen saatu jåånnos kiteytyy sekoitettassa dietyylieetterisså. Saanto 80% teoreettisesta; sp. 182 - 184°C (kiteytetty uudelleen etyyli-asetaatista).

I! 9Ί 658 39

Analyysi C34H31C1N203 %: laskettu C 74,11 H 5,63 N 5,08 Cl 6,45 saatu 73,98 5,65 5,00 6,49 Tåmå yhdiste on identtinen esimerkisså 1.C.10. valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 3 Kaavan II mukaisten låhtovhdisteiden (Rc = H tai C1-C1-alkwli, R? = H) valmistaminen 1. 4- [2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli) (metoksi)- metyyli]-lH-imidatsoli-hydrokloridi ja alfa-(2,2-dime-tyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanol i-hydrokloridi 125,4 g (0,23 moolia) alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bent sodioksin- 8 -yyli) -l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu kuten esimerkisså I.C.3.), joka osit-tain on liuotettu 1250 ml:aan metanolia, hydrogenolysoidaan aluksi 2,7 baarin suuruisessa vetypaineessa, kun mukana on 6 g 10 % palladium/hiilta. Reaktio suoritetaan 60°C lampoti-lassa. Katalyytti erotetaan sen jålkeen suodattamalla Hyflo-cel:een låpi ja metanoli poistetaan alipaineessa. Jåånnos otetaan 100 mlraan metanolia ja jååhdytetåån jååhauteella. Kiteytynyt trifenyylimetaani erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Saatua jåånnostå sekoitetaan våhintåån 12 tuntia 650 ml:ssa dietyylieetteriå. Sakka erotetaan suodattamalla ja peståån dietyylieetterillå. Saadaan 64,59 g amorfista jauhet-ta, joka muodostuu halutun alkoholin ja O-metyylijohdoksen seoksesta suhteessa 35:65 (mååritetty NMR:n avulla). Tåtå seosta kåytetåån sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Tuotteiden tåmån seoksen 5,36 g-.n painoinen nåyte kiteytetåån uudelleen 20 ml:sta etanolin ja dietyylieetterin 1:1 v/v seosta. Puhdas alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridia eristetåån 1,35 g.

Tållå tuotteella ei ole teråvåå sulamispistettå (hajoaa).

91858 40

Analyysi C14H16N203 .HC1 %: laskettu C 56,66 H 5,40 N 9,44 Cl 11,97 saatu 55,81 5,77 8,94 11,83

Hydrogenolyysin kuluessa muodostunut O-metyylijohdos erotetaan reaktioseoksesta, neutraloidaan lisååmållå ammoniakkia ja puhdistetaan samanaikaisesti kromatografisesti. Saatu 4-[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)(metoksi)metyyli]-1H-imidatsoli muunnetaan hydrokloridiksi lisååmållå kloorivedyn liuosta metanolissa. Sp. 150 - 155°C (haj.)

Analyysi C15H18N203 .HCl %: laskettu C 57,97 H 6,12 N 9,02 Cl 11,43 saatu 55,12 6,08 9,10 11,40 2. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-5-metyy-li-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridi ja 4-[2,2-dime-tyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)(metoksi)metyyli]-5-metyyli-lH-imidatsoli-hydrokloridi 17,5 g (0,032 moolia) alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3 -bentsodioksin-8-yyli) -5-metyyli-1-trifenyylimetyyli-1H-imidat-soli-4-metanoli (valmistettu esimerkisså I.C.5.), joka on liuotettu 300 ml:aan metanolia, hydrogenolysoidaan 3,5 baarin vetypaineessa 50°C:ssa 3 tunnin aikana, kun mukana on 1,5 g 10 % palladium/hiiltå. Katalyytti erotetaan sen jålkeen suo-dattamalla, liuotin poistetaan ja jåånnostå sekoitetaan di-etyylieetterisså trifenyylimetaanin poistamiseksi. Jåånnos, joka on saatu dekantoimalla pois eetterifaasi, karakterisoi-daan NMR-spektrolyysin avulla. Se on seos, jossa on 65 % O-metyylijohdoksen hydrokloridia ja 35 % alkoholin hydroklori-dia. Tåmå seos kåytetåån sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

li 91858 41 3. 4 -[(2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli) (metok-si)metyyli]-IH-imidatsoli ja 4 - [ (2,2,6-trimetyyli-4H-1,3 -bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-IH-imidatsoli 9,45 g (0,0183 moolia) alfa-(2,2,6-trimetyyli-4H-1,3-bentso-dioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli (valmistettu esimerkisså I.C.6.), joka on liuotettu 300 ml:aan metanolia, hydrogenolysoidaan 2 baarin vetypaineessa 4 tuntia 80°C:ssa, kun mukana on 0,6 g 10 % palladium/hiiltå. Sen jål-keen katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuotin poistetaan. Saadusta jåånnoksestå poistetaan trifenyylimetaani sekoitta-malla dietyylieetterisså, minkå jålkeen jåånnos kromatografoi-daan 700 g: 11a silikaa (10 μτη) (eluointiaine: 95,5 v/v dikloo-rimetaai-metanoli). 4-[(2,2,6-trimetyyli ja 4-[ (2,2,6-trime-tyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsolin 60:40 seos eristetåån ja tunnistetaan NMR:n avulla metoksira-dikaalia vastaavan piikin mukanaolosta (DMSO; delta 3,13).

Seos kåytetåån sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

4. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-6-yyli)-IH-imidatsoli -4 -metanoli Kåytetty menetelmå on sama kuin mikå on kuvattu edellå kohdas-sa 2, mutta låhdetåån alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodiok-sin-6-yyli)-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkisså I.C.7.). Saatu jåånnos kromatografoi-daan silikalla (15 μιη) (eluointiaine: 95:5 v/v dikloorimetaa-ni-metanoli). Eristetty alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodi-oksin-6-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli kiteytetåån uudelleen etyyliasetaatista.

Analyysi C14H16N2°3 laskettu C 64,62 H 6,15 N 10,77 saatu 64,37 6,40 10,68 42 91 858 5 . alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli) -lH-imi- datsoli-4-metanoli 5,75 g (0,25 moolia) natriumia lisåtåån paloittain suspensi-oon, jossa on 21,46 g (0,04 moolia) alfa-(6-kloori-2,2-dime-tyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4 -metanolia (valmistettu esimerkisså l.C.3.) kah-dessa litrassa ammoniakkia ja 200 ml:ssa tolueenia. Sekoitta-mista jatketaan 40 minuuttia, minkå jålkeen reaktioseos hajo-tetaan lisååmållå 6,42 g (0,12 moolia) ammoniumkloridia. Tåhån lisåtåån 500 ml tolueenia, jossa on 10 % metanolia ja am-moniakki haihdutetaan ja lisåtåån 500 ml vettå. Tolueenifaasi erotetaan dekantoimalla, kuivataan vedettomållå natriumsulfaa-tilla ja sen jålkeen tislataan. Trifenyylimetaania sisåltåvå jåånnos liuotetaan osittain 50 ml:aan vettå, jossa on 3,3 ml våkevåå suolahappoa, ja sen jålkeen saavu suspensio uutetaan dietyyli-eetterillå. Tåmån jålkeen vesifaasi såådetåån nat-riumbikarbonaattilisåyksellå pH-arvoon 8 ja tåmån jålkeen uutetaan dikloorimetaanilla. Tåmån jålkeen liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan 3,5 g alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanolia. Saanto 33 % teoreettisesta. Tuote muodosti hydrokloridin (voidaan kiteyt-tåå uudelleen etanolin ja dietyylieetterin 1:1 v/v seoksesta, jolla on lasimainen ulkomuoto ja jolla ei ole teråvåå sulamis-pistettå.

Analyysi C14H16N203 .HC1 %: laskettu C 56,66 H 5,40 N 9,44 Cl 11,97 saatu 55,81 5,77 8,94 11,83 6 . alfa-(2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylifenyyli) -IH-imidatso- li-4-metanoli

Menetelmå on tåsmålleen sama kuin edellå kohdassa 1. kåytetty mutta se suoritetaan 80°C:ssa ja låhdetåån alfa-(2,6-dimetok-si-3-metoksimetyylifenyyli)-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli- 4-metanolista (valmistettu esimerkisså I.C.8.). Kiteytyneen trifenyylimetaanin poistamisen ja metanolin haihduttamisen ti 91858 43 jålkeen puhdistetaan saatu jåånnos kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 80:20 v/v dikloorimetaani-metanoli) . Saadaan 61jy, joka karakterisoidaan NMR-spektrin avulla. Saanto 68 % teoreettisesta.

NMR (CDC13): delta 3,38 (3H,s,OCH3), 3,66 (3H,s,OCH3), 3,76 (3H,s,OCH3), 4,43 (2H,s,CH2), 6,28 (1H,S,CH), 6,69-7,70 (6H,m,ArH+ImH+OH+NH).

7. alfa-[2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)fenyyli]-lH-imi-datsoli-4-metanoli alfa-[2,6-dimetoksi-3-{1-metoksietyyli)fenyyli]-1-trifenyyli-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli (valmistettu esimerkisså l.C.9.) hydrogenolysoidaan kuten edella kohdassa 6. Saanto 79,6 % teoreettisesta; sp. 138 - 145°C (kiteytetty uudelleen tetrahydrofuraani-dietyylieetteristå).

Analyysi C15H20N2°4 %: laskettu C 61,64 H 6,85 N 9,59 saatu 61,48 7,0 9,38 8. alfa-n-butyyli-alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli

Menetelmå on tåysin sama kuin edella kohdassa 1., mutta se suoritetaan 80°C:ssa låhtemållå alfa-n-butyyli-alfa-(6-kloori- 2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyy-li-lH-imidatsoli-4-tnetanolista (valmistettu esimerkisså l.C.l-1.). Jåånnos, joka on saatu trifenyylimetaanin suodattamisen ja metanolin haihduttamisen jålkeen, kåytetåån sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

9 . alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa- metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridi

Menetelmå on tåysin sama kuin edellå kohdassa 2., mutta kåy-tetty låmpotila on 20°C ja låhdetåån alfa-(6-kloori-2,2-dime- 91858 44 tyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-1-trifenyyli-metyyli-IH-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkisså 2.B.2.). Saanto on kåytånnollisesti katsoen kvantitatiivinen; sp. 85 - 100°C (hajoaa). Analyyttinen nåyte valmistetaan sekoittamalla dietyylieetterisså.

Analyysi C15H18N203 .HCl %: laskettu C 57,97 H 6,12 N 9,01 Cl 11,43 saatu 57,94 6,95 8,12 9,51

Esimerkki 4 Kaavan 1 mukaisten lH-imidatsolien (Z·^ - Z2 = alkwli la Z1 + Z2 = -CH2~) valmistaminen 1. 4-[4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]IH-imidatsoli-hydrokloridi 50,85 g (0,1 moolia) alfa-(6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkisså l.C.l.), joka on liuotettu 500 ml:aan etikkahappoa, hydrataan 2,41 baarin vetypaineessa 2 tuntia 80°C:ssa, kun mukana on 3 g 10 % palladium/hiiltå. Sen jålkeen katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuotin tislataan ali-paineessa, Saatu jåånnos uutetaan 3 kertaa dietyylieetterillå muodostuneen trifenyylimetaanin poistamiseksi. Tåmån jålkeen se kiteytetåån uudelleen 50 ml:sta asetonitriiliå. Saadaan 21,2 g 4-[(4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli) metyyli]-IH-imidatsoli-hydrokloridia. Saanto 83 % teoreettisesta; sp. 168 - 173°C. Analyysi C12H12N202 . HCl %: laskettu C 57,03 H 5,15 N 11,09 Cl- 14,06 saatu 57,01 5,20 11,02 13,83 2. 4 -[(4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]-IH-imidatsoli Tåmå yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin edellinen yhdis-te, mutta låhtemållå 25 g (0,052 moolia) alfa-(4H-1,3-bentsodioksin -6 -yyli) -1-trifenyylimetyyli-IH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkisså I.C.2.). Muodostunut trifenyylimetaa-ni poistetaan uuttamalla 3 kertaa heksaanilla ja jåånnos puh-

«I

91858 45 distetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 95:5 v/v dikloorimetaani-metanoli). Tuotetta sisåltåvåt jakeet haihdu-tetaan ja jåånnos otetaan ammoniakin laimeaan liuokseen meta-nolissa. Tåmå liuos tislataan ja jåånnos kiteytetåån uudelleen etyyliasetaatista. 4 - [ (4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli] -IH-imidatsolia saadaan 3,5 g. Saanto 31,2 % teoreettisesta; sp. 14 5°C.

Analyysi C12H12N2°2 laskettu C 66,66 H 5,55 N 12,96 saatu 66,14 5,62 12,69 3 . 4- [ (2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylifenyyli)metyyli] -1H- imidatsoli-hydrokloridi 6,75 g (0,0243 moolia) alfa-(2,6-dimetoksi-3-metoksimetyyli-fenyyli)-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkisså 3.6.), joka jo on liuotettu 200 ml:aan tetrahydrofuraania, lisåtåån 1 litraan nestemåistå ammoniakkia. Ensin lisåtåån 1,3 g (0,0243 moolia) ammoniumkloridia ja sen jålkeen 30 minuutin aikana paloittain 1,12 g (0,0486 moolia) natriumia.

Sen jålkeen kun natrium on håvinnyt kokonaan, lisåtåån 1,3 g ammoniumkloridia ja tåmån jålkeen reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia. Tåmån jålkeen lisåtåån 300 ml tolueenia, jossa on 10 ml metanolia. Sen jålkeen ammoniakki haihdutetaan vesi-hauteella. Lisåtåån 100 ml vettå ja orgaaninen faasi dekantoi-daan. Tåmå kuivataan vedettomållå natriumsulfaatilla ja liuo-tin haihdutetaan alipaineessa. Saatu jåånnos puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 05:4,5:0,5 v/v/v dikloorimetaani-metanoli-ammoniakki). Saadaan 1,81 g maito-maista tuotetta. Saanto on 28,4 % teoreettisesta. Se liuote-taan di-isopropyylieetteriin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisååmållå yksi ekvivalentti suolahapon liuosta isopropyyli-alkoholissa; sp. 130 - 135°C.

Analyysi C14H18N203 . HC1 %: laskettu C 56,28 H 6,36 N 9,38 saatu 56,13 6,39 9,10 46 91 858 4. 4 - [ [ (2,6-dimetoksi-3-(1-metoksimetyyli)fenyyli]metyyli] - 1H-imidatsoli-hydrokloridi

Toimitaan tåsmålleen samalla tavoin kuin edellå kohdassa 3., mutta låhdetåån alfa-[2,6-dimetoksi-3-{1-metoksietyyli)fenyy-li]-lH-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkisså 3.7.). Tolueenin haihduttamisen jålkeen saatu oljy otetaan dietyylieetteriin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisååmållå suolahapon liuosta raetanolissa. Saanto 68,5 % teoreettisesta, sp. 168 - 170°C.

Analyysi C15H20N2O3 · HCl %: laskettu C 57,6 H 6,72 N 8,96 Cl- 11,36 saatu 57,52 6,84 8,89 11,27 5 . 4- [1- (4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli) etyyli] -lH-iraidatsoli

Toimitaan tåsmålleen samoin kuin edellå kohdassa 1., mutta låhdetåån alfa-(6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkisså 2.B.I.). Trifenyylimetaanin poistamisen jålkeen saatu jåånnos liuotetaan veteen ja liuos tehdåån alka-liseksi pH-arvoon 8 lisååmållå natriumkarbonaatin kyllåstettyå vesiliuosta. Muodostunut sakka liuotetaan uudelleen dikloori-metaaniin. Orgaaninen faasi kuivataan vedettomållå natriumsul-faatilla ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Jåånnos kroma-tografoidaan silikalla (eluointiaine: 95:4,5:0,5 v/v/v dikloo-rimetaani-metanoliammoniakki). Saanto 52 % teoreettisesta; sp. 145 - 148°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista) .

Analyys i C13H14N202 %: laskettu C 67,83 H 6,09 N 12,17 saatu 67,68 6,11 12,10 Nåin saatu yhdiste on raseeminen seos. Tåmå rasemaatti erote-taan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen seuraavalla mene-telmållå.

ii 91858 47 2,47 g (0,0165 moolia) d-viinihappoa, joka on liuotettu 33 ml-.aan isopropyylialkoholia, lisåtåån kuumaan liuokseen, jossa on 7,57 g (0,0329 moolia) raseemista 4-[1-(4H-1,3-bent -sodioksin-8-yyli) etyyli]-lH-imidatsolia 263 ml-.ssa isopropyylialkoholia. Hiutalemainen sakka erottuu. Suspensiota sekoite-taan 16 tuntia ympåriston låmpotilassa, minkå jålkeen otetaan 300 ml:aan kiehuvaa isopropyylialkoholia; liukenematon aines erottuu kiteytymållå. Seos jååhdytetåån 45°C:een ja sitå se-koitetaan 4 tuntia tåsså låmpotilassa. Sen jålkeen se suodate-taan kuumana (45°C). Kiteistå suolaa (hemitartraatti) saadaan 3,21 g. Sp. 164°C [alfa] ^ = +40,8 (c = 1, metanoli).

Kiteiden erottamisesta saatu suodos kåsitellåån seuraavassa kohdassa b) kuvatulla tavalla.

a) Edellå saadut kiteet kiteytetåån ensin uudelleen 2 kertaa o c isopropyylialkoholista. Sp. 178°C. [alfa]^ = +53,3 (c = 1, metanoli).

Sen jålkeen 1 g tåtå suolaa liuotetaan 33 ml:aan vettå ja liuos tehdåån alkaliseksi pH-arvoon 9,5 lisååmållå natrium-hydroksidin IN vesiliuosta. Muodostetaan sakka, joka erotetaan suodattamalla ja kiteytetåån uudelleen 1 ml:sta etyyliasetaat-tia. Oikealle kååntåvåå isomeeria d-4-[1-(4H-1,3-bentsodiok-sin-8-yyli)etyyli]-IH-imidatsolia saadaan 0,457 g.

Sp. 113,7°C. [alfa]= +69,8 (c = 1, metanoli).

Analyysi C13H14N2°2 laskettu C 67,83 H 6,09 N 12,17 saatu 67,88 6,06 12,13 b) . Isopropyylialkoholi poistetaan suodoksesta haihduttamalla alipaineessa. Saatu jåånnos liuotetaan veteen ja liuos tehdåån alkaliseksi pH-arvoon 9,5 lisååmållå natriumhydroksidin IN vesiliuosta. Saostunut vapaa emås erotetaan suodattamalla ja kåsitellåån sen jålkeen isopropyylialkoholissa puolella ekvi-valentilla 1-viinihappoa. Muodostunut saostunut suola erote- 91858 48 taan suodattamalla ja kiteytetåån uudelleen isopropyylialkoho-lista.

Sp. 178°C. [alfa]^ = -51,57 (c = 1, metanoli).

Sen jålkeen tåmå suola liuotetaan uudelleen veteen ja liuos tehdåån alkaliseksi pH-arvoon 9,5 lisååmållå natriumhydrok-sidin IN vesiliuosta. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetåån 2 kertaa etyyliasetaatista. Vasemmalle kååntåvåå isomeeria 1-4-[4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-lH-imidatsolia saadaan 0,296 g. Sp. 114,4°C. [alfa]= -72,6 (c = 1, metanoli).

Analyysi ci3H14N202 %: laskettu C 67,83 H 6,09 N 12,17 saatu 67,78 6,10 12,24 6. 4 - [8-metyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H- imidatsoli-hydrokloridi Tåmå yhdiste valmistetaan samalla tavalla. Sp. 175 - 183°C (hajoaa).

Analyysi C13H14N202.HC1 %: laskettu C 58,58 H 5,63 N 10,51 saatu 56,47 5,63 9,93

Esimerkki 5 Kaavoien I ia III mukaisten 4- Γΐ- i2.2-dimetw-1Ϊ-4Η-1,3-bentsodioksin-6 (tai 8) -wlil alkwlil -lH-imidatsolien (Zλ + Z2 = -CfCH-jK-) valmista-minen 1. 4- [ (2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]- IH-imidatsoli 3,4 g (0,013 moolia) alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin- 6-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkisså 3.4.) hydrogenolysoidaan metanolissa 5 tuntia 80°C:ssa 2,8 baarin vetypaineessa, kun mukana on 10 % palladium/hiiltå. Katalyytti erotetaan sen jålkeen suodattamalla ja liuotin li 91858 49 poistetaan alipaineessa. Saatu jåånnos kromatografoidaan silikalla (eluointiaine: 90:10 v/v dikloorimetaani-metanoli) .

4-[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]-1H-imidatsolia saadaan 3 g. Saanto 94 % teoreettisesta; sp. 150 -170°C.

NMR (DMSO): delta 1,45 (6H,s,CH3-C-CH3), 3,78 (2H,s,CH2), 4,77 (2H,s,CH2), 6,5 - 7,7 (5H,m,ArH+ImH) .

2. a . 4 - [ (2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli 94,13 g (0,317 moolia) alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodiok-sin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridia (valmistet-tu esimerkissa 3.1 tai 3.5) lisåtåån 1 litraan vedetontå nes-temåistå ammoniakkia. Reagenssit saadaan liukenemaan kokonaan lisååmållå 1 litra tetrahydrofuraania. 14,6 g (0,634 moolia) natriumia lisåtåån sen jålkeen paloittain. 5 minuuttia sen jålkeen kun natrium on håvinnyt, lisåtåån 34 g ammoniumklori-dia ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia. Tåmån jålkeen lisåtåån 1,56 litraa metanolin 10 % liuosta tolueenissa. Tåmån jålkeen ammoniakki haihdutetaan vesihauteella. Lisåtåån 780 ml vettå ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan 2 ker-taa 500 ml :11a tolueenia. Orgaaniset faasit yhdistetåån ja peståån 1 litralla vettå, sen jålkeen kuivataan vedettomållå natriumsulfaatilla ja tislataan alipaineessa. Saatu jåånnos kiteytetåån uudelleen 900 ml:sta kiehuvaa asetonia. Nåin saadaan 57,8 g 4- [ (2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-metyyli]-lH-imidatsolia, sp. 160 - 170°C. Saanto 74,5 % teoreettisesta .

Analyysi C14H16N2°2 %: laskettu C 68,85 H 6,56 N 11,48 saatu 69,15 6,70 11,53 2.b. Sama yhdiste valmistetaan esimerkisså 3.5 kuvatulla tavalla kåyttåmållå låhtoaineena 0,8 g (0,0015 moolia) alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trife- 91858 50 nyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkis-så l.C.3.) ja 0,245 g (0,0106 moolia) natriumia. Tolueenifaa-sin haihduttamisen jålkeen saatu jåånnos kromatografoidaan 150 g:lla silikaa (10 μιη) (eluointiaine: 95:5 v/v etyyliase-taatti-metanoli). Saadaan 123 mg tuotetta, joka on identtinen edellå kohdassa 2.a. saadun tuotteen kanssa.

Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellå kohdassa 2.a. kuvatul-la menetelmållå.

3. 4-[(2,2-dimetyyli-4H-2,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1-metyyli-lH-imidatsoli Tåmå yhdiste valmistetaan låhtemållå alfa-(2,2-dimetyyli-4H- 1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-metyyli-IH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridista (valmistettu esimerkisså 1.C.12.). Saatu jåånnos puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine 18:2 v/v dikloorimetaani-metanoli). Saanto 67 % teoreetti-sesta; sp. 67 - 72°C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieet-teriheksaanista).

Analyysi C15H18N2°2 laskettu C 69,74 H 7,02 N 10,84 saatu 69,93 7,54 10,78 4. 4 -[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-5-metyyli-IH-imidatsoli Tåmå yhdiste valmistetaan låhtemållå 9,68 g:sta esimerkisså 3.2. valmistettua seosta, joka sisåltåå O-metyyli ja alkoholi-johdosten hydroklorideja. Se puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 90:10 v/v dikloorimetaani-metanoli). Haluttua tuotetta saadaan 4 g: sp. 172 - 178°C (kiteytetty uudelleen dikloorimetaanista).

Analyysi C15H18N2°2 laskettu C 69,74 H 7,02 N 10,84 saatu 67,55 6,98 10,38 il 91858 51 5. 4 -[(2,2,6 -trimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyy-li]-lH-imidatsoli Tåmå yhdiste valmistetaan kåyttåmållå 2,3 g esimerkisså 3.3 valmistettua seosta, joka kåsittåå O-metyylijohdosta. Haluttua tuotetta eristetåån 0,9 g; sp. 152 - 155°C (kiteytetty uudel-leen etyyliasetaatista).

Analyysi C15H18N2°2 %: laskettu C 69,74 H 7,02 N 10,84 saatu 69,82 7,04 10,64 6. 4- [1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-lH-imidatsoli Tåmå yhdiste valmistetaan alfa-82,2-dimetyyli-4H-l,3-bentso-dioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydro-kloridista (valmistettu esimerkisså 3.9.). Tolueenin haihdut-tamisen jålkeen saatu jåånnos kiteytyy sekoitettaessa 60°C:ssa di-isopropyylieetterisså. Saanto 60 % teoreettisesta; sp. 118 ja 130°C.

Analyysi C15H18N2°2 %: laskettu C 69,76 H 6,97 N 10,85 saatu 69,64 6,95 10,72 7. 4- [1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)pentyy-li]-lH-imidatsoli Tåmå yhdiste valmistetaan pelkiståmållå alfa-n-butyyli-alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-IH-imidatsoli-4-metanoli (valmistettu esimerkisså 3.8.). Saanto 23,6 % teoreettisesta; sp. 108 - 112°C (kiteytetty uudelleen syklohek-saanista).

Analyysi ci8H24N2°2 laskettu C 72,0 H 8,0 N 9,33 saatu 72,08 8,15 9,32 91858 52

Esimerkki 6 Kaavan I mukaisten 3 -f1-(IH-imidatsoli-4-wli)-alkwlil -2 (tai 6) -hvdroksibentseenimetanolien (Z1 = Z2 = H) valmistaminen 1. 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenime-tanoli 82,83 g (0,339 moolia) 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli-metyyli]-lH-imidatsolia (valmistettu esimerkisså 5.2.) suspendoidaan 1645 ml:aan vettå (pH 7,9) ja liuotetaan lisåå-mållå 80 minuutin kuluessa 349 ml suolahapon IN vesiliuosta.

Kun tåmå lisåys on suoritettu, on liuoksen pH 2,5. Tåmån jålkeen reaktioseosta kuumennetaan 1 tunti 61jyhauteella 120°C:ssa. Tåmån jålkeen liuos jååhdytetåån, kåsitellåån 5 g:lla Norti:ia ja suodatetaan lisååmållå 242,5 ml natrium-hydroksidin IN vesiliuosta (pH 8,5). Saatu sakka erotetaan suodattamalla, peståån vedellå ja kuivataan. Tåmån jålkeen sakka liuotetaan 3,3 litraan etyyliasetaattia Norit:in ja muutaman natriumsulfaattigramman låsnåollessa. Tåmån jålkeen seos suodatetaan, våkevoidåån 400 ml:ksi ja annetaan kiteytyå, 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibent-seenimetanolia saadaan 55,67 g. Saanto 80,4 % teoreettisesta; sp. 152 - 155°C.

Analyysi ChH12N202 %: laskettu C 64,69 H 5,92 N 13,72 saatu 65,05 5,69 13,72

Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellå kuvatulla menetelmål-lå: 2. 3-[(l-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksi-bentseenimetanoli Tåmå yhdiste valmistetaan 7 g:sta 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1-metyyli-lH-imidatsolia (valmistettu esimerkisså 5.3.). Haluttua tuotetta saadaan 5,6 g.

il 91858 53

Saanto 73 % teoreettisesta; sp. 139 - 144°C (kiteytetty uudel-leen asetonitriilistå).

Analyysi C12H14N202 %: laskettu C 66,03 H 6,46 N 12,83 saatu 65,81 6,65 12,55 3. 3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksi-bentseenimetanoli Tåmå yhdiste valmistetaan 4 g:sta 4 -[(2,2-dimetyyli-4H-l,3 -bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-5-metyyli-lH-imidatsolia (val-mistettu esimerkisså 5.4.). Haluttua tuotetta saadaan 2,7 g.

Saanto 80 % teoreettisesta; sp. 126 - 130°C (kiteytetty uudel-leen asetonitriilistå).

Analyysi C12H14N2°2 laskettu C 66,03 H 6,46 N 12,83 saatu 66,25 6,44 12,76 4. 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksi-5-metyyli-bentseenimetanoli Tåmå yhdiste valmistetaan 3 g:sta 4-[ (2,2,6-trimetyyli-4H-l,3 -bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsolia (valmistettu esimerkisså 5.5.). Haluttua tuotetta saadaan 2,4 g. Saanto 95 % teoreettisesta; sp. 170 - 175°C (hajoaa).

Analyys i C12H14N202 %: laskettu C 66,03 H 6,46 N 12,83 saatu 66,02 6,56 12,73 5. 3-[1-(lH-imidatsol-4-yyli)etyyli]-2-hydroksibentseenime-tanoli Tåmå yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-lH-imidatsoli (valmistettu esimerkisså 5.6.). Saanto 60 % teoreettisesta, sp. 135 - 136°C.

91858 54

Analyysi C12H14N202 %: laskettu C 66,03 H 6,46 N 12,83 saatu 65,97 6,44 12,80 6. 3 -[1-(1H-imidatsol-4-yyli)pentyyli]-2-hydroksibent-seenimetanoli

Tama yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla 4 -[1-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yli)pentyyli]-lH-imidatsoli (valmistet-tu esimerkisså 5.7.). Saanto 94 % teoreettisesta; sp. 93°C.

Analyysi C15H20N2°2 laskettu C 69,23 H 7,69 N 10,77 saatu 69,30 7,70 10,81 7. 3 -[(1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-6-hydroksibentseenimetanoli Tåmå yhdiste valmistetaan 4 g:sta 4-[ (2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli (valmistettu esimerkisså 5.1.). Haluttua tuotetta saadaan 1,6 g. Saanto 48 % teoreettisesta; sp. 149 - 155°C (hajoaa).

Analyysi cnHi2N2°2 %: laskettu C 64,70 H 5,88 N 13,72 saatu 65,11 6,11 13,45

Esimerkki 7 Kaavan IV mukaisten alkwli 3 -Γ(lH-imidatsoli- 4-wli)metwlil -2-hvdroksibentsoaatti-låht0ai-neiden valmistaminen

Etyyli 3-[(1H-imidatsoli-4-yyli)metyyli] -2-hydroksibentsoaatti a. Etyyli 3-[ (1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-oksosyklohek-saanikarboksylaatti

Natriummetoksidin liuos valmistetaan liuottamalla argon-kaasun alia 58,2 g (2,53 moolia) natriumia 2 litraan absoluuttista etanolia. Liuos jååhdytetåån l0°C:een ja lisåtåån nopeasti 91 858 55 ja voimakkaasti sekoittaen 195,5 g (1,15 moolia) etyyli-2-oksosykloheksaanikarboksylaattia. Natriumsuola saostuu ja seosta sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa ja jååhdytetåån sen jål-keen -10°C:een. Tåhån lisåtåån tipoittain 193,5 g (1,26 moolia) 4-kloorimetyyli-IH-imidatsoli-hydrokloridia liuotettuna 1 litraan absoluuttista etanolia. Reaktioseos pidetåån -106°C:~ ssa 1 tunti ja annetaan sen jålkeen låmmetå ympåriston låmpo-tilaan ja pidetåån tåsså låmpotilassa 20 tuntia samalla sekoittaen 2 litraa liuotinta tislataan pois ilmakehån paineessa ja lisåtåån 30 - 40°C:ssa natriumetoksidin liuos, joka on muodostettu liuottamalla 79,35 g (3,45 moolia) natriumia 1,2 litraan absoluuttista etanolia. Liuottimen tislausta jatke-taan, kunnes reaktioseoksen låmpotila nousee 100 - 105°C:een. Tålloin tislaus lopetetaan ja reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 10 tuntia. Sen jålkeen se jååhdytetåån ympåriston låmpotilaan ja lisåtåån 200 ml absoluuttista etanolia. Tåmån jålkeen seos jååhdytetåån 9,9N metanoliliuosta. Låmpotilan annetaan nousta 10°C:een. Muodostunut natriumoksidi poistetaan sentrifugoimalla. Liuotin poistetaan haihduttamalla alipai-neessa, jolloin saadaan 180 g ruskeaa oljyå. Sentrifugoimalla saatu sentrifugoitu natriumkloridisakka peståån kaksi kertaa 1 litralla dikloorimetaania. Tåmån jålkeen liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan tåtå oljyå vielå 60 g. Oljy puhdistetaan kromatografisesti silikalla (pylvåån halkaisija 80 mm; silika Merck TLC 60 H 15 μπί; eluointiaine: 93:6,5:0,5 v/v/v dikloorimetaani-etanoliammoniakki). Lopuksi saadaan 138 g etyyli-3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-okso-syklohek-saanikarboksylaattia oljynå, joka jåhmettyy hitaasti (diaste-reoisomeerien seos). Saanto 48 % teoreettisesta.

Låhtoaineena kåytetty etyyli 2-okso-sykloheksaanikarboksylaat-ti valmistetaan H.R. SNYDERin et al. kuvaamalla menetelmållå, (Organic Syntheses, Coll. Vol.II, (1943), 531-534).

Låhtoaineena kåytetty 4-kloorimetyyli-lH-imidatsoli-hydroklo-ridi valmistetaan R.A. TURNERin et al. kuvaamalla menetelmållå, (J.Am.Chem.Soc., 71, (1949), 2801-2803).

56 71 858 b. Etyyli 3 - [ {lH-imidatsol-4-yyli) metyyli]-2-hydroksibentso-aatti 176 g (56,5 ml; 1,1 moolia) bromia, joka on liuotettu 400 ml:aan jååetikkaa, lisåtåån tipoittain 30 minuutin aikana 17-20°C:ssa ja argon-kaasun alla liuokseen, jossa on 37,5 g (0,55 moolia) etyyli 3-[ (lH-imidatsol-4-yyli) metyyli]-2-okso-sykloheksaanikarboksylaattia 1,5 litrassa jååetikkaa. Tåmån jålkeen reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia.

Punainen liuos muuttuu våhitellen mustemmaksi. Seos jååhdyte-tåån 20°C:een ja haihdutetaan alipaineessa. Jåånnos otetaan 1,2 litraan 50 prosenttista vesipitoista etikkahappoa. Sen jålkeen lisåtåån spaattelin kårjellinen anioninvaihtohartsia (Amberlite IR 45 asetaatti), 25 g 10 %:sta palladium/hiiltå ja hydrogenolyysi suoritetaan 150 minuutin aikana 3,5 baarin vetypaineessa. Reaktioseos suodatetaan seliitin låpi ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Saatu 51jy liuotetaan 1 litraan jåån ja veden seosta ja liuos såådetåån pH-arvoon 8 lisååmållå natriumhydroksidin 2N vesiliuosta ja uutetaan nopeasti 5 ker-taa 400 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasi yhdistetåån, kuivataan vedettdmållå magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Jåånnos puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 93,5:6,0:0,5 v/v/v dikloorime-taani-etanoli-ammoniakki) . Saadaan 75,9 g etyyli-3-[ (lH-imi-datsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentsoaattia oljynå, joka hitaasti kiteytyy. Saanto 55 % teoreettisesta; sp. 133°C.

Analyysi C13H14N2°3 laskettu C 63,41 H 5,69 N 11,38 saatu 63,72 5,80 11,32 li 91858 57

Esimerkki 8 Kaavan I mukaisten 3-Γ(lH-imidatsoli-4-vvli)me-twlil-2-hvdroksibentseenimetanolien (Υχ = oz2.

Y2 = Yj = = % = H) valmistaminen 3- [(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli 22,8 g (0,6 moolia) litiumalumiinihydridiå lisåtåån pieninå erinå argon-kaasun alia liuokseen, jossa on 73,9 g (0,3 moolia) etyyli-3- [ (lH-imidatsol-4-yyli) metyyli] -2-hydroksibentso-aatti (valmistettu esimerkissa 7) 4 litrassa vedetontå tetra-hydrofuraania. Låmpotila nousee våhitellen ja kun lisåys on tapahtunut loppuun, seosta kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia.

Sen jålkeen se jååhdytetåån 10°C:een ja lisåtåån tipoittain 200 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos haihdutetaan alipaineessa ja saatu jåånnos otetaan 1 litraan jåån ja veden seosta.

Suspensio såådetåån pH-arvoon 7,5 lisååmållå våkevåå suolahap-poa. Tåhån lisåtåån 700 ml etyyliasetaattia ja tåmån jålkeen sekoitetaan voimakkaasti 30 minuuttia ja sen jålkeen suodate-taan. Suodos dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan 3 kertaa 500 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetåån, kuiva-taan vedettomållå magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja sen jålkeen haihdutetaan alipaineessa. Saadaan 61 g oljyå, joka kiteytyy. Suodoskakku peståån huolellisesti etyyliasetaatilla. Kakku otetaan 1,5 litraan etyyliasetaattia ja uutetaan refluksoiden 3 tuntia. Sen jålkeen suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 7 g oljyå. Tuote puhdiste-taan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 91,5:8:0,5 v/v/v dikloorimetaani-etanoli-ammoniakki), minkå jålkeen kiteytetåån uudelleen etyyliasetaatista. 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanolia, joka on identtinen esimerkeisså 6.1. saadun yhdisteen kanssa, saadaan 33,8 g.

Saanto 55 % teoreettisesta.

Claims (5)

91858 58

1. Menetelmå valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoi-tuja lH-imidatsoleja, niiden optisesti aktiivisia isomeereja ja raseemisia seoksia, joiden kaava on °\ 1 f1 R3 N /XX h ^ 2 jossa Rlf R2, R3 ja R5 ovat kukin toisistaan riippumatta vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, R4 on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali tai 1-4 hiiliatominen alkoksiradikaali, toinen symboleista ja Y2 on vetyatomi ja toinen OZ2-radi-kaali ja Z1 ja Z2 tarkoittavat toisistaan erillisina kumpikin vetyato-mia tai 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia, ja Ζχ ja Z2 yhdesså tarkoittavat -CH2- tai -C (CH3)2-radikaalia, tai sen toksittomia farmaseuttisesti hyvåksyttåviå happoaddi-tiosuoloja, tunnettu siitå, ettå a) kaavan I mukaisen substituoidun lH-imidatsolin, jossa Z1 ja Z2 toisistaan erillisina tarkoittavat 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia ja yhdesså tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)2-radi-kaalia, valmistamiseksi pelkistetåån kaavan (II) mukainen imidatsoliyhdiste 'ίΑ+ΐ- - R7 Ii 91858 59 jossa R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellå, Rg on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, R7 tarkoittaa samaa kuin R1# bentsyyliå tai trifenyylimetyy-lia, Rg tarkoittaa samaa kuin R4 tai klooriatomia, toinen symboleista ja Y2 on vetyatomi ja toinen OZ2-radi- kaali ja Ζχ ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellå, b) kaavan I mukaisen substituoidun lH-imidatsolin, jossa Z± ja Z2 ovat vetyatomeja, valmistamiseksi hydrolysoidaan vesipitoi-sessa happomediumissa kaavan (III) mukainen 4 -[[2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-6(tai 8)yyli]metyyli]-lH-imidatsoli °Z1 Y1 R3

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli tai sen toksiton, farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola.

2 K4 ] R1 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellå, toinen Υχ ja Y2 on vetyatomi ja toinen OZ2-radikaali ja Z1 ja Z2 yhdesså tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia, c) kaavan I mukaisen substituoidun 1H-imidatsolin, jossa Y1 on 0Z2 ja Y2, Z1, Z2 ja R5 ovat vetyatomeja, valmistamiseksi pelkistetåån kaavan (IV) mukainen alkyyli 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentsoaatti OH R3 R4 I R1 91 858 60 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellå ja R9 on 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, ja mahdollisesti nåin saatu kaavan I mukainen yhdiste rauunne-taan toksittomaksi farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi happoaddi-tiosuolaksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-6-hydroksibentseenimetanoli tai sen toksiton, farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan 3-[1-(lH-imidatsoli-4-yyli)etyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli tai sen toksiton, farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan 3-[1-(lH-imidatsoli-4-yyli)pentyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli tai sen toksiton, farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola. li 91858 61