PT86040B - Processo para a preparacao de 1h-imidazois substituidos - Google Patents

Description

Estes compostos têm a fórmula

em que , R₂, Rg , R₄ , R₅ = hidrogénio ou alquilo ^Cj__4 , R^ = hidrogénio, alquilo C^_₄ ou alcoxi 4,^= hidrogénio e Y₂= OZ₂ ou o inverso, Z^ = Z₂ = hidrogénio ou alqui. lo ou Ζ_χ e Z₂ = ^-CH2~ ^ou “^C^^CH3^2^{- Estes} compostos são preparados quer por redução de um composto imidazólico correspondente hidroxilado ou alcoxilado sobre a ponte me tilo situada entre os ciclos imidazol e fenilo, quer por hidrólise de um 4-/ Γ2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-6 (ou 8) -il_7metil_7-lH-imidazol, quer ainda por redução de um 3-Γ (lH-imidazol-4-il) metil_7-2-hidroxibenzoato de alquilo.

Estes compostos possuem actividades anti-isquémicas cardíaca, cerebral e dos tecidos.

-30 presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos ΙΗ-imidazois substituídos, aos seus sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, bem como à sua utilização no domínio terapêutico.

invento diz igualmente respeito às composições terapêuticas que contêm os referidos compostos .

De acordo com a patente europeia n° 24. 829, sabe-se que os 4-benzil-lH-imidazois, cujo agrupamen to benzilo transporta no núcleo fenilo vários substituintes seleccionados entre o hidrogénio e os grupos cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, metoxi, amino, hidroxilo e nitro. Estes compostos possuem propriedades anti-hipertensiva, anti-ulcerosa, diurética, sedativa, analgésica, anti-inflamatória e tranquilizante. Na patente europeia n° 58.047, descrevem-se 4-(fenil-alquil)-ΙΗ-imidazois semelhantes, mas em que o radical alquilo do agrupamento fe nil-alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono; na maior parte dos compostos, o nícleo imidazol é, além disso, substituído por um radical alquilo contendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenilo ou um radical benzilo substituído ou não. Estes compostos possuem actividades anti-trombótica, anti-hipertensiva, anti-microbiana e anti-fungica. Na patente europeia nã 72.615 faz-se também a descrição de 4-benzil-lH-imidazois semelhantes mas em que o agrupamento benzilo é substituído na posição alfa por um radical alquilo. O agrupamento benzilo no núcleo fenilo vários substituintes seleccionados entre o hidrogénio, um halogé nio, metilo, etilo, hidroxilo, metoxi e o radical metilenodioxi entre dois átomos de carbono adjacentes. Os ensaios farmacológicos descritos nesta última patente demons

tram as propriedades anti-hipertensiva, anti-trombótica e diurética destes compostos.

J.M.SAVOLA, no Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 334, (1986) 423-9 / Chem.Abstr. 106, (1987) 95591n7, estudou, em ratos, as actividades hipotensivas e bradicardíacas de alguns 4-(fenil-alquil)-lH-imidazois, em que o núcleo fenilo é substituido nas posições 2-, 2,3ou 2,6- por radicais metilos. Entre outras coisas, demon£ tra-se neste estudo que a introdução de um radical hidroxilo na posição alfa sobre a ponte alquilo, situada entre os núcleos imidazol e fenilo, provoca sempre uma diminuição das actividades hipotensivas e bradicardíacas.

No entanto, nos documentos atrás cita dos não é feita referência a propriedades anti-isquémicas.

O presente invento apresenta novos 1H-imidazois substituídos dotados de excelentes propriedades anti-isquémicas cardíaca, cerebral e dos tecidos. Es_ tes compostos podem portanto ser utilizados para a preven ção e o tratamento das perturbações provocadas pelas isquémias em geral. Entre estas perturbações, a angina de peito é a expressão clínica de uma isquémia miocárdica aguda, que é o resultado de um desiquílibrio momentâneo entre a solicitação em oxigénio do miocárdio e o fornecimento de oxigénio pela circulação coronária, podendo este desiquílibrio levar, nos casos graves, ao enfarte do miocárdio. E por isso que os compostos de acordo com o invento são particularmente adequados ao tratamento da angi^ na de peito e do enfarte do miocárdio. Para além disso, verificou-se que alguns destes compostos possuem uma significativa actividade hipotensiva.

A

-5I

Os novos compostos do presente invento substituidos que correspondem à fórsão os lH-imidazois

mula geral

em que , R₂, Rg, Rg, que podem ser idênticos ou diferentes, re presentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono,

R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alcoxi con tendo 1 a 4 átomos de carbono, um dos radicais e Y₂ representa hidrogénio e o outro um radical 0Z₂, e

Z^ e Z₂, tomados isoladamente, representam ambos hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e , em conjunto, um grupo -CH₂_ ou -C(CHg)₂-, bem como os seus sais de adição de ácidos não tóxicos fa£ maceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula I podem apresentar-se quer na forma racémica, quer na forma de um ou outro enantiómero quando a molécula comporta um só átomo de carbono assimétrico. Quando a molécula comporta dois

átomos de carbono assimétricos, estes compostos apresentam se geralmente na forma de uma mistura de diastereómeros. Estas diversas formas entram igualmente no âmbito do presente invento.

Quando na fórmula I, os simbolos e Z₂ representam ambos um átomo de hidrogénio específico dos compostos do invento é, por exemplo, o 3-/~( lH-imidazol-4-il )metil7-2-hidroxi-benzenometanol, enquanto que, na fórmula I, os símbolos Z^ e Z₂ representam, cada um, um radical alquilo C^-C^, um composto específico de acordo com o invento é, por exemplo, o 4-/(2,6-dimetoxi-3-metoxi-metil-fenil )metil_7-lH-imidazol. Nos casos em que os sím bolos Z^ e Z₂ representam em conjunto um grupo -CH₂~ ou -C(CH₃)₂-, pode citar-se como exemplos específicos de com postos de acordo com o invento, ο 4-/( 4H-1,3-benzodioxin-8-il )metil7-lH-imidazol (Y^ = 0Z₂, Y₂ = Η), o 4-/4H-l,3benzodioxin-6-il)metil_T-iH-imidazol (Y^ = Η, Y₂ = 0Z₂) e o 4-/1-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)etil7-lH-imidazol (Y = 0Z₂, Y₂ = H).

Os compostos preferidos do presente invento são os ΙΗ-imidazois correspondentes à fórmula geral I, em que R^, R₂, , e representam hidrogénio,

R₃ representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, e

Ζ_χ ^e ^2' ^tomados isoladamente, representam hidrogénio e, em conjunto, um grupo -CH₂- ou -C(CH₂)₂, bem como os seus sais de adição de ácidos não tóxicos far maceuticamente aceitáveis.

Os compostos particularmente preferi^ dos de acordo com o invento, são:

- o 3-/(lH-imidazol-4-il)metil_7-2-hidroxibenzenometanol;

- o 3-/lH-imidazol-4-il)metil7-6-hidroxibenzenometanol;

o 3-/1-(lH-imidazol-4-il) etilZ-2-hidroxibenzenometanol;

- o 3-/1-(lH-imidazol-4-il)pentil7 -2-hidroxibenzenometa nol;

o 4-/~( 4H-1,3-benzodioxin-8-il )metil_T-lH-imidazol e seu cloro-hidrato;

o 4-/1-( 4H-1,3-benzodioxin-8-il )etil_/-lH-imidazol;

o 4-/”( 2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il )metil_7-lH-imidazol;

o 4-/1-(2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il )etil_7-lH-imidazol;

o 4-/1-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)pentilZ-lH-imidazol.

presente invento diz igualmente res peito aos sais de adição de áciods não tóxicos farmaceuti_ camente aceitáveis dos ΙΗ-imidazois da fórmula I. Como exemplos de áciods farmaceuticamente aceitáveis , pode citar-se os ácidos minerais, como os áciods clorídrico, bro mídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, etc. e os ácidos orgânicos como os ácidos acético, cítrico, tártrico, benzóico, salicílico, maleico, etc.

-8Os lH-imidazois substituídos de fórmula I, em que Z^ e Z₂ , tomados isoladamente, representam um radical alquilo C^-C^ em conjunto, um grupo ou -C(CH₃)₂~, são preparados por redução, de acordo com os métodos convencionais, de um composto imidazólico da fórmula

em que R₂ , Rg e R^ têm o significado dado anteriormente, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, R^ representa um radical R₁ tal como definido anteriormente, ou um radical facilmente separável por redução, tal como um radical benzi, lo ou trifenil-metilo, Rg representa um radical R^ tal como definido anteriormente, ou um átomo de cloro, um dos radicais e Y₂ representa hidrogénio e o outro um radical 0Z₂, Z^ e Z₂ tendo o significado dado anteriormente.

Esta redução é geralmente efectuada quer no ácido acético glacial ou no metanol, em presença de um catalizador, tal como, por exemplo, carvão de paládio, a uma temperatura de 20 a 80°C, de preferência cerca de 80°C, e sob atmosfera de hidrogénio, a uma pressão com preeendida entre 2 e 5 bar, quer no amoníaco líquido, em presença de um metal alcalino como lítio, ou de preferência sódio, e de um solvente auxiliar tal como tolueno ou um éter como , por exemplo, o tetrahidrofurano. No caso em que um átomo de cloro está presente no núcleo fenilo dos compostos iniciais da fórmula II (Rg = Cl), este átomo de cloro é eliminado no decorrer da redução.

-9Os ΙΗ-imidazois substituídos da fórmula I, em que Z^ e Z₂ são hidrogénio, podem ser preparados por hidrólise em meio aquoso ácido de um 4-/~(2,2-dime til-4H-l,3-benzodioxin-6 (ou 8 )-il/frietilT-lH-imidazol da fórmula

(III) em que R^, R^R^R^ e R$ têm o significado dado anteriormente, um dos radicais e Y₂ representa hidrogénio e o outro um radical 0Z₂, Z^ e Z₂ sendo, em conjunto, o grupo -C(CH₃)₂-.

Esta hidrólise é efectuada por meio de um ácido mineral tal como ácido clorídrico aquoso (pH 2 a 3), a uma temperatura comprendida entre 20 e 100°C du rante cerca de uma a duas horas.

O meio de rzacção é a seguir alcalinizado até a um pH de 8 a 8,6 através de uma base mineral tal como hidróxido de sódio e o produto da reacção é recuperado por filtração, é lavado com água para o livrar dos sais minerais e recristalizado num solvente apropriado .

Segundo uma variante, os lH-imidazois substituídos da fórmula I, em que Y^ = OZ₂ e Y₂, Z^, Z₂ e Rç. são hidrogénio, podem ser igualmente preparados por redução, de acordo com os métodos convencionais, de um 3-10-

Γ( lH-imidazol-4-il) metil_/-2-hidroxibenzoato de alquilo da fórmula

em que R^, R^, R^ e têm o significado dado anteriormen te e Rg representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo ou etilo.

Esta redução pode ser efectuada por meio de vários hidretos, de'preferência hidreto de lítioalumínio, à temperatura de refluxo, num solvente orgânico inerte como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Este último tem a vantagem de dar uma reacção rápida, adequada e completa .

Os sais de adição de ácidos não tóxi. cos farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir dos ΙΗ-imidazois da fórmula I pelos métodos conhecidos .

Os compostos iniciais da fórmula II, em que = H e R_? representa um radical alquilo C^-C^ ou um radical facilmente separável por redução, e que são também compostos novos, podem ser preparados de acordo com qualquer um dos dois processos seguintes:

a) faz-se reagir um derivado orgànometálico de fórmula V com um 4-(R₃ -CO)-IH-imidazol da fórmula VI, de acordo com a equação

(VI)

(V)

R? diferente de H nestas fórmulas, , Rg, R<-, R? , Rg, , Y₂ Z^ e Z₂ tendo o significado dado anteriormente, R^ sendo diferente de hidrogénio e Me representando MgBr ou Li.

b) faz-se reagir uma cetona de fórmula VII com um compo£ to organo-magnesiano da fórmula VIII, de acordo com a equação

0Z1 Y1 1 * i 1	θΖ1	Y,1	R3
	__-N R					__Ή χ R?
r Cqrn	rV*	R5 I		I		I
V? + RjMgHal		'V	J OH	1 /
γ' 2 R 8	I R7	2		0		1 R7
(VII)	(VIII)	(II) com	R6	=	H	a

R? diferente de H nestas fórmulas, R₂, R_g , R^, R_g, Y^, Y₂, Z^ e Z₂ tendo o significado dado anteriormente, R_g sendo um radical alquilo ^cj_^_C4» ^R7 sendo diferente de hidrogénio e Hal repre sentando um átomo de halogénio.

Os processos a) e b) anteriores são, de preferência, realizados no tetrahidrofurano sob atmos fera inerte. No caso dos compostos em que Z^ e Z₂ representam em conjunto o grupo -CH₂~, a temperatura em que es_ ta reacção exotérmica se efectua pode atingir 50°C. Nos casos dos compostos em que Z^ e Z₂, tomados isoladamente,

representam um radical alquilo C^-C^ e, em conjunto, o gru po -C(CH₃)₂-, mais sensíveis ao calor, a temperatura de reacção ser geralmente mantida entre 0 e 20°C e, em todos os casos, não ultrapassará 40°C.

Os compostos da fórmula II preparados de acordo com os processos a) e b) anteriores e em que Rg repersenta um átomo de cloro, podem eventualmente ser transformados nos compostos correspondentes da fórmula II, em que Rg representa hidrogénio, por redução, de acordo com os métodos convencionais.

Os derivados organometálicos de fór_ mula V são obtidos de maneira conhecida, por reacção do magnésio ou do litio sobre os derivados de bromo correspondentes. No caso dos compostos em que Z^e Z₂ representam em conjunto o grupo -CH₂-, a temperatura de formação do derivado organometálico da fórmula V pode atingir 50°C. No caso dos compostos em que e Z₂, tomados isoladamente, representam um radical alquilo C^-C^ e, em conjunto, o gru po -C(CHg)₂-, esta temperatura será mantida abaixo de 40°C.

Quando so derivados bromados são 4H-1,3-benzodioxinas bromadas (Z^ e Z₂ = -CH₂~) , eles podem ser preparados fazendo-se reagir o paraformaldeido com um bromofenol apropriado, ao passo que, quando estes der£ vados são 2,2,-dimetil-4H-l,3-benzodioxinas bromadas (Z^ e Z₂ = -C(CHg)₂-), eles podem ser obtidos por reacção do 2,2-dimetoxipropano com um 2-hidroxibenzeno metanol broma do, convenientemente substituído, que é, por sua vez, pre parado a partir de um bromofenol apropriado e duma solução aquosa de formaldeido.

Quanto aos derivados bromados, em que Ζ_χ e Z₂ representam um radical alquilo C^-C^, eles po dem ser preparados por alquilação, de acordo com os métodos conhecidos, dos bromofenóis correspondentes.

I

Os 4~(R₃-CO)-lH-imidazois de fórmula VI podem ser obtidos, duma forma geral, por oxidação dos lH-imidazol-4-metanóis correspondentes por meio de MnO₂ activado, de acordo com o método descrito por J.L. KELLEY, C.A. MILLER e E.W. McLEAN (J.Med.Chem. 20, (1977), 721-723).

As cetonas da fórmula VII são prepa^ radas por oxidação de um álcool correspondente da fórmula II, em que R^ e R_g são hidrogénio, por exemplo por acção do óxido de magnésio num solvente clorodado, de preferência clorofórmio, ao ponto de ebulição, sendo o álcool ini ciai da fórmula II, que foi preparado pelo processo a) des crito anteriormente.

Quanto aos compostos organo-magnesia_ nos da fórmula VIII, eles são obtidos da maneira conhecida fazendo-se reagir o magnésio no halogeneto de alquilo correspondente.

Os compostos iniciais da fórmula II, em que R_g e R^ são hidrogénio, que são igualmente composl tos novos, são preparados por redução de um composto correspondente da fórmula II, em que R_g representa um átomo de hidrogénio e R^ um radical facilmente separável por re ção (por exemplo benzilo ou trifenilmetilo). Esta redução pode ser realizada no amoníaco líquido em presença de sódio. No entanto, não é fácil seguir a evolução da reacção e, por conseguinte, é preferível efectuar uma hidrog£

nólise em presença de carvão de paládio, num álcool, a uma temperatura que pode variar entre 20°C e 80°C e sob atmosfera de hidrogénio, a uma pressão compreendida entre 2 e 5 bar.

Quanto aos compostos iniciais da fórmula II, em que Rg representa um radical alquilo C^-C₄ e Ry hidrogénio, eles são obtidos por redução num álcool de fórmula RgOH (Rg = alquilo C^-C₄) de um composto corres pondente da fórmula II, em qúe Rg representa um átomo de hidrogénio e Ry um radical facilmente separável por redução.

Na maior parte dos casos , esta redu ção não conduz unicamente ao composto alcoxilado da fórmula II (Rg = alquilo, Ry = H) desejado, mas obtem-se uma mistura deste composto alcoxilado e do álcool correspondeu te da fórmula II (Rg = Ry =H). Esta mistura é geralmente utilizada sem alteração, para efectuar a etapa seguinte de eliminação do agrupamento ORg por redução. No entanto, se desejável, álcool da fórmula II (Rg = R y = H) e o composto alcoxilado da fórmula II (Rg = alquilo, Ry = H) podem ser isolados no estado puro, por exemplo, por cromatografia da mistura.

Além disso, os cloro-hidratos dos alcóois da fórmula II (Rg = Ry = H) podem ser facilmente transformados nos cloro-hidrados dos compostos alcoxilados da fórmula II (Rg = alquilo, Ry = H), por simples aquecimento no álcool correspondente da fórmula RgOH.

-15Quando um átomo de cloro está presente no núcleo fenilo dos compostos iniciais da fórmula II (Rg= = Cl), ele é geralmente eliminado na mesma altura que o ra dical Ry facilmente separável, no decorrer dos processos de redução que acabam de ser descritos.

Os 4-/~ Γ 2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6(ou 8)-il 7metil_7-iH-imidazois da fórmula III são preparados por redução, de acordo com os métodos convencic? nais, de um composto da fórmula II, em que R₂ , Rg , Rg, Rg, Ry, Rg, e Y₂ têm o significado dado anteriormente e Z^ e Z₂ representam, em conjunto, o grupo -C(CH₃)₂-.

Esta redução é geralmente efectuada quer no ácido acético glacial, ou no metanol, em presença de um catalisador , tal como, por exemplo, do carvão de pa. ládio, a uma temperatura de 20 a 80°C, de preferência cerca de 80°C e sob atmosfera de hidrogénio a uma pressão compreendida entre 2 e 5 bar, quer no amoníaco líquido, em presença de um metal alcalino como o lítio, ou, de preferência no sódio, e de um solvente auxiliar como o tolueno ou um éter como, por exemplo o tetra-hidrofurano. O átomo de cloro eventualmente presente no núcleo fenilo dos compostos iniciais da fórmula II (Rg = Cl) é eliminado no decorrer desta redução.

Os 3-/( 1H-imidazol-4-il )metil_7-2-hidroxibenzoatos de alquilo iniciais da fórmula IV podem ser preparados por um processo em várias fases:

(a) reacção em presença de etilato de sódio de um 2-oxociclohexanocarboxilato de alquilo da fórmula IX com um 4-cloro-metil-lH-imidazol da fórmula X, para obter um 1-16-

-/(lH-imidazol-4-il )metil_7-2-oxo-ciclohexanocarboxilato de alquilo da fórmula ΧΓ; segundo a equação

(XI) (b) aquecimento durante várias horas, a uma temperatura próxima de 100 a 105°C, em presença de um excesso de etila to de sódio do l-/~(lH-imidazol-4-il) metil7-2-oxo-ciclohexanocarboxilato de alquilo da fórmula XI, o que conduz por reordenação da molécual, ao 3-/”(lH-imidazol-4-il)metil_/L2-oxo-ciclohexanocarboxilato de alquilo da fórmula XII; segundo a equação

(c) oxidação pelo bromo no ácido acético à temperatura de refluxo durante várias horas do 3-/(lH-imidazol-4-il) metil7-2-oxo-ciclohexanocarboxilato de alquilo de fórmula XII para obter uma mistura de 3-/~(lH-imidazol-4-il)metil_7 -2-hidroxibenzoato de alquilo e dos seus derivados de bro mo nas posições 2 e/ou 5 do imidazol, seguida da hidroge-17-

nólise em presença de paládio em carbono e de ródio em caj? bono, sob uma pressão de hidrogénio de 3,5 bar, da mistura obtida, o que conduz finalmente ao 3-/(lH-imidazol-4-il )metil_7-2-hidroxibenzoato de alquilo de fórmula IV, de acordo com a equação

nestas fórmulas, , R₂ , R^, tendo o significado dado anteriormente e Rg representando um radical alquilo C^-C^ de preferência metilo ou etilo.

Os 4-clorometil-lH-imidazois de fórmula X podem ser preparados a partir dos lH-imidazol-4-me tanóis correspondentes por transformação em cloreto de acordo com os métodos conhecidos.

Como foi indicado anteriormente, os lH-imidazois substituídos da fórmula I, bem como os seus sais de adição de ácidos nao tóxicos farmaceuticamente aceitáveis possuem excelentes propriedades anti-isquémicas cardáca, cerebral e dos tecidos. Os ensaios farmacológicos descritos a seguir evidenciam estas preciosas propri£ dades.

Os produtos seguintes do presente in vento foram submetidos a ensaios farmacológicos:

3-/lH-imidazol-4-il )metil_7-2-hidroxibenzenometanol (pro duto A), —/“(lH-imidazol-4-il) metil_7-2-hidroxi-5-metil-benzenometanol (produto B),

3- /(ΙΗ-imidaz ol-4-i 1) meti l_7-6-hidroxibenzeno-metanol (produto C), cloro-hidrato de 4-/( 6-metil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) me til7-lH-imidazol (produto D) , cloro-hidrato de 4-/~( 4H-1,3-benzodioxin-8-il)rnetil/-lH-imidazol (produto E),

4- /7 2, 2-diemtil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il )metil_Z-lH-imid£ zol (produto F),

4-/12,2,6-trimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il )metil_Z-iH-imidazol (produto G),

4-/l-(4H-l,3-benzodioxin-8-il)etil7-lH-imidazol (produto H) ,

4-/1-(2,2-dimeti1-4H-1,3-benzodioxin-8-il JpentilT-lH-imi^ dazol (produto I),

- 3-/~ 1-(lH-imidazol-4-il )pentil_T-2-hidroxibenzeno-metanol (produto J), cloro-hidrato de 4-/~ Γ 2,6-dimetoxi-3-(1-metoxi-etil)fe nil7metil7-lH-imidazol (produto K),

4-/1-(2,2-dimetil-4H-l,3-bezodioxin-8-il)etil71H-imidazol (produto L),

3-/1-( lH-imidazol-4-il )e til_T-2-hidroxibenzenometanol (produto M) , d-4-/l-( 4H-1,3-benzodioxin-8-il)etil_7-lH-imidazol (produto N) .

1. Actividade anti-isquémica cardíaca.

1.1 No rato.

No rato anestesiado e torcotonizado, uma ligadura coronária induz uma isquémia cardíaca estável ( ver H. SELYE et al., Angiology, 11 (1960), 398-407), que se traduz por uma elvação da onda R do electrocardiograma epicárdico (ver L.G.T. RIBEIRO et al., J. Electrocardiol. 12, (1979), 89-95. A acção anti-isquémica dum produto manifesta-se por uma diminuição da elevação da onda R.

O quadro I mostra, para os produtos sujeitos ao ensaio, a dose (DE₂q ^em mg/kg), que, administrada por via intravenosa a um grupo de 5 ratos, produz uma diminuição média de pelo menos 20% da elevação de onda R num conjunto dos animais. Como substâncias de referência, utilizam-se os produtos seguintes:

- propanolol : l-(isopropilamino)-3-(l-naftiloxi)-

-2-propanol;

- vérapamil : alfa-/3-/^-/2-(3,4-dimetoxifenil)etil7

-nifedipine

Produtos

A

B

C

D

E

F

G

J

L

M

N propanol vérapamil nifédipine metilamino7propil7-3,4-dimetoxi-alfa-(1-metil-etil)benzeno-acetonitrilo;

: éster dimetílico do ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinodicarboxílico

QUADRO I

DE₂₀ (em mg/kg)

0,006

0,22

0,20

0,09

0,25

0,24

0,26

0,26

0,03

0,02

0,23

9,47

0,32

1,70

-211.2. No cão

No cão desperto portador de um obtu rador (oclusor) pneumático coronário, a oclusão coronária provoca uma elevação do segmento ST do electrocardiograma epicárdico. A acção anti-isquémica de um composto manifesta-se por uma redução da elevação do segmento ST (P.R. MAROKO e E. BRAUNWALD, Circ. 53,(1976, Suppl.I), 162-168; S.E. EPSTEIN et al., Circ. 53, (1976, Suppl. I), 191-197. 0 Quadro II mostra, para os produtos sujeitos ao ensaio, a dose (ΏΕ₂θ em mg/kg) gue, administrada por via intravenosa a um grupo de 10 animais, produz uma diminuição média de pelo menos 20% da elevação do segmento ST num conjunto de animais.

	QUADRO II
Produtos	DE20 (em mg/kg)
A	0,002
B	0,02
C	0,02
D	0,09
E	0,01
F	0,24
G	0,26
H	0,007
I	0,01
J	0,03

Produtos

K

L

Μ propanol

QUADRO II

DE₂q (em mg/kg)

0,31

0,008

0,0007

0,53

Destes quadros, ressalta o facto de os produtos do invento serem bastante activos e superiores às substâncias de referência.

2. Actividade anti-isquémica cerebral

A ligação das duas carótidas nos ratos anestesiados leva progressivamente à morte de pelo menos metade dos animais após 90 minutos.

Neste ensaio, administra-se por via intraperitonal a um grupo de 18 animais, 30 minutos antes de se efectuar as ligações, uma dose de 0,2 mg/kg do composto A dissolvido em 10 ml de soro fisiológico. Um grupo de controle composto igualmente por 18 animais, não re cebe na mesma altura mais do que soro fisiológico (solução aquosa de cloreto de sódio a 0,9%). Anota-se a seguir, 30 minutos e 90 minutos após as ligações , o número de animais sobreviventes no grupo de controle e no grupo sujeito a tratamento. Os resultados obtidos são indicados no Quadro III.

QUADRO III

Produto	Número de animais sobreviventes	Duração (min.)
Grupo de controle	Grupo sujeito a tratamento
A	12/18	17/18	30
A	9/18	15/18	90

Este quadro revela que o composto A aumenta significativamente o número de animais sobreviventes no grupo tratado com o composto A em relação ao nú mero de animais sobreviventes no grupo de controle. A protecção realizada e calculada segundo a fórmula d¹ABBOTT (ver FINNEY, Statist.Meth. in Biol. Assay, 2nd Ed. 1964) é de 66% após 90 minutos.

3. Actividade anti-isquémica dos tecidos ~ -j-4A acumulaçao de ioes Ca nos teci, dos isquemiados é, em fisiopatologia animal, uma indicação do estado de sofrimento das células (ver A.D. SHARMA et al., J.Clin.Invest. 72, (1983), 802-818).

Uma oclusão coronária de longa dura ção (150 minutos) praticada em ratos anestesiados, provoca uma acumulação de iões cálcicos (+ 250%) nos tecidos da zona necrosada.

Neste ensaio, administra-se o composto estudado, no espaço de um minuto, dez minutos antes da oclusão coronária, a um grupo de pelo menos 6 ratos, por via intravenosa, na dose de 100 mg/kg dissolvidos em 0,8 ml de soro fisiológico. Esta administração é imediatamente seguida de uma prefusão lenta do composto testado na dose de 100 mg/kg por hora durante 2 horas e meia. Após ter dissecado a zona necrosada, faz-se a medição da acumulação nos tecidos de Ca por espectrotometria de absorção atómica de acorod com o processo descrito por Hideto OHHARA et al., (J.Mol.Cell.Cardiol.14, (1982), 13-20). Um grupo de controle composto de pelo menos 6 ratos, recebe apenas soro fisiológico.

A actividade do produto A é compara da à do verapamil administrado nas mesmas condições; utiliza-se no entanto, uma dose de 320 mg/kg de verapamil em vez de 100 mg/kg.

No Quadro IV seguinte, indica-se a diminuição em % dá média das concentrações de iões Ca⁺⁺ nos tecidos isquemiados do grupo sujeito a tratamento em relação à média das concentrações de iões Ca⁺⁺ nos tecidos isquemiados do grupo de controle. Os resultados revelam que, ainda que administrado a uma dose três vezes mais fraca que a do verapamil, o composto A é mais de duas vezes mais activo para o combate à infiltração do cálcio nos tecidos da zona necrosada.

-25Produtos verápamil

A

QUADRO IV

Diminuição de concentra ++ çao de Ca nos tecidos ( em %)

4. Toxicidade

A toxicidade dos produtos do invento foi determinada num rato macho NMRI pelo teste de Irwin (S. IRWIN, Psychopharmarcologia, 13, (1968), 222-257).

São administradas por via intraperi. tonal, doses progressivas do produto estudado a grupos de três ratos até ser atingida a dose mortal (dose que provoca a morte de dois animais em três, nas 48 horas).

No Quadro V seguinte, dá-se a dose mortal observada para os produtos do invento. Ressalta deste quadro que os produtos do invento são muito pouco tó xicos, situando-se a dose mortal bastante acima das doses activas.

QUADRO V

Produtos

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

K

L

Dose mortal (em mg/kg)

204 > 218

613

253

258

300

260

31,2

25,8

As composições farmacêuticas que contêm os produtos do invento podem ser administradas por via oral, parenteral ou rectal.

As composições farmacêuticas utili. záveis para a administração oral podem ser sólidas ou líquidas, por exemplo na forma de comprimidos (revestidas ou não), pílulas, drageias, cápsulas de gelatina, soluções xaropes, etc. De igual modo, as composições utilizáveis para administração por via parenteral são as formas farmaceuticamente conhecidas para este tipo de administração, por exemplo soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou oleosas.

Para administraçpao por via rectal, as composições que contêm os produtos do invento apresentam-se geralmente na forma de supositórios.

As formas farmacêuticas como soluções, injectáveis, suspensões injectáveis, comprimidos, gotas, supositórios, etc. são preparadas de acordo com os métodos geralmente utilizados pelos farmacêuticos. Faz-se a mistura dos compostos do invento com um veículo sólido ou l_í quido, não tóxico, farmaceuticamente aceitável e, eventua_l mente, com um agente dispersante, um agente desintegrante, um agente estabilizante, etc. Pode ainda juntar-se, se for caso disso, agentes edulcorantes, agentes corantes, etc.

A percentagem de produto activo nas composições farmacêuticas pode variar em limites muito am pios de acordo com o paciente e o modo de administração, em particular segundo a frequência de administração.

Quanto à posologia diária, ela pode variar numa vasta gama de doses individuais, por exemplo, de 0,1 mg a 1 mg de produto activo, de acordo com o modo de administração. Assim, por exemplo, ela pode ser de 0,1 mg a 160 mg, de preferência de 1 mg a 80 mg, quando se administra o composto por via intravenosa.

A título de exemplo não limitativo de uma composição contendo um composto do invento, dá-se a seguir um exemplo de uma solução estéril para injecção in travenosa:

produto A	250 myg
acetato de sódio	19,15 mg
cloreto de sódio	81 mg
ácido acético	3,59 mg
água para injecção ad.	10 ml

Dá-se a seguir exemplos, não limita tivos, da preparação dos lH-imidazois de acordo com o in vento, bem como dos seus compostos intermediários. Nestes exemplos, os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registados com um aparelho Perkin-Elmer a 60 MHz, utilizando-se o tetrametilsilano como referência interna; as variações químicas sao indicadas em delta (ppm). As letras s, d, t, q, m e J indicam respectivamen te, um singeleto, dupleto, tripleto, quarteto e multipl£ to e as constantes de ligação em hertz.

Exemplo 1 - Preparação dos compostos iniciais de fórmula II (Rg = H, Ry = alquilo C^-C^ ou trifenilmetilo) pelo processo a).

A. Obtenção dos derivados bromados percursores dos derivados organometálicos da fórmula V

1. 8-bromo-6-cloro-4H-l,3-benzodioxina.

l.a. 2-bromo-4-clorofenol

Este produto foi preparado de acordo com o método de I.I. LAPKIN et al., (ver Zh. Obshch.Khim. 35(2), (1965), 251-253; Chem.Abstr.62, (1965), 13111).

1.b. 8-bromo-6-cloro-4H-l,3-benzodioxina.

Numa mistura de 229 ml de ácido sulfúrico concentrado e 620 ml de ácido acético arrefecido a 15°C, junta-se de uma só vez 311 g de paraformaldeído (pre viamente lavado com 200 ml de ácido acético) e, em seguida, 462,6 g (2,23 mol) de 2-bromo-4-clorofenol. Mantém-se a agitação durante 148 horas a 15°C. Faz-se a neutralização do meio da reacção com 3,1 litros de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 7,8N. O precipitado que se forma é filtrado, exposto ao ar para enxugar e em seguida dissolvido em tolueno. A solução é seca em sulfato de só dio e depois é destilada. O resíduo é agitado no hexano e é deixado cristalizar.

Obtém-se 364 g de 8-bromo-6-cloro-4H-1,3-benzodioxina.

Rendimento : 65,5%. P.F. 108-110°C.

Análise para CgHgBrC10₂ em % :

valores calculados: C 38,47 H 2,40 valores encontrados: C 38,9 2,51

2. 6-bromo-4H-l,3-benzodioxina

Este produto foi preparado como indi^ cado no produto l.b. anterior, a partir das quantidades seguintes de reactivos: 3,8 litros de ácido acético, 654 ml de ácido sulfúrico concentrado, 1 kg (5,78 mol) de 4-bromofenol e 870 g (28,9 mol) de paraformaldeído. A duração de reacção é de 120 horas a 0°C.

Após neutralização da mistura da rea_ cção por uma solução contendo 1350 g de hidróxido de sódio dissolvido em 13 litros de água, o precipitado que se formou é filtrado, depois dissolvido em 7 litros de tolu£ no. Seca-se a fase orgânica por destilação azeotrópica, filtra-se a quente para eliminar os polímeros de formaldeido e evapora-se sob pressão reduzida. O resíduo é des^ tilado sob pressão reduzida. Obtém-se 933 g de 6-bromo-4H-1,3-benzodioxina.

Rendimento : 75%. P.E. : 80-90°C/0,13 mbar.

O produto cristaliza por agitação nu ma mistura de éter isopropílico-hexano. P.F. : 43-47°C.

Espectro de RMN (CDCl^) : delta 4,88 (2H, s, Ar-CH₂) 5,24 (2H, s, -OCH₂O-), 6,39 (1H, d, J = 8,7 Hz, ArH), 7,13 (1H, m, ArH), 7,31 (1H, dd, J = 8,7 e 2,4 Hz, ArH).

3. 8-bromo-6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina .

3.a. 3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-benzenometanol.

Faz-se a dissolução de 880 g (4,241 mol) de 2-bromo-4-cloro-fenol em 8,2 litros de uma solução aguosa de formaldeído a 38% (cerca de 100 mol). Arre fece-se em banho de gelo, em seguida adiciona-se, em porções de 100 g cada vez, 1380 g (24 mol) de hidróxido de

potássio. A adição faz-se em 150 minutos a uma temperatu ra compreendida entre 18 e 23°C. A agitação é mantida ainda durante 2 horas à temperatura ambiente, seguidamente aquece-se progressivamente a 40°C em banho-maria. A reac ção ligeiramente exotérmica e a temperatura dõ meio estabiliza-se por volta dos 45°C. A agitação prossegue duran te 178 horas a 40°C.

meio de reacção é a seguir arrefecido. Junta-se 2 litros de água e acidifica-se até um pH 3 por meio de 1420 ml de ácido clorídrico concentrado. A extracção é feita com 2 litros de diclorometano, depois ainda 6 vezes por um litro de diclorometano. Lava-se a fase orgânica com 2 litros de água, seca-se em sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.

resíduo bruto obtido (1490 g) contém cerca de 68,8 % de 3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzenome. tanol e não tendo havido reacção de cerca de 23,8% de 2-bromo-4-clorofenol inicial. Esta mistura é utilizada tal como está na etapa seguinte.

3.b. 8-bromo-6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzo dioxina.

O resíduo bruto (1490 g) isolado na etapa precedente é dissolvido em 20 litros de tolueno e 4,68 litros de 2,2-dimetoxipropano em presença de 296 g de montmorilonite K10 (recentemente desidratado por desti. lação azeotrópica no tolueno). A temperatura da mistura eleva-se a 30°C; mantém-se a agitação a esta temperatura durante 115 horas. Filtra-se o meio da reacção e elimin^ -se o tolueno sob pressão reduzida. Purifica-se o resí duo obtido por destilação sob pressão reduzida. Obtém-se 527 g de 8-bromo-6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina pura a 90% (análise por cromatografia HPLC).

P.E. : 100-112°C/0,026 mbar. Rendimento global : 75% (cal culado em relação ao 2-bromo-4-clorofenol utilizado).

Espectro RMN (CDClg): delta 1,55 (6H, s, CÍCH^^), 4,78 (2H, s, CH₂), 6,9 (1H, m, ArH), 7,4 (1H, m, ArH).

4. 6-bromo-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina.

. a . 5-bromo-2-hidroxi-benzeno-metanol.

Este composto foi preparado como indicado no ponto 3.a. anterior a partir de 4-bromofenol.

Após evaporação do diclorometano que serviu para a extracção , recolhe-se 709 g de resíduo que é cromatografado sobre 1,2 kg de sílica (eluente: diclorometano). Após evaporação do solvente, obtém-se 602 g de resíduo contendo cerca de 50% do 5-bromo-2-hidroxibenzenometanol desejado (análise por cromatografia HPLC). Este resíduo é utilizado, tal como se apresenta, na etapa seguinte .

4.b. 6-bromo-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina.

Dissolve-se 572 g do resíduo obtido na etapa precedente em 12,5 litros de tolueno seco e 2,94 litros de 2,2-dimetoxipropano. Junta-se 186 g de montmori

lonite K10 e agita-se a mistura durante 25 horas à tempera, tura ambiente.

Filtra-se e destila-se a fase orgâni. ca sob pressão reduzida e dissolve-se de novo o resíduo em 600 ml de tolueno. Esta solução é passada através de uma coluna contendo 3kg de alumina (eluente : 6 litros de tolueno). O produto da elução é evaporado sob pressão reduzida e deixa 180 g de resíduo que é destilado sob pressão reduzida. Obtém-se 60 g de 6-bromo-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina.

P.E. : 110-130°C/0,027 mbar.

O rendimento calculado em relação ao 4-bromofenol utilizado é de cerca de 10%.

Espectro RMN (CDCl^): delta 1,52 (6H, s, CÍCH^^), 4,80 (2H, s, CH₂), 6,71 (1H, d, J = 7,9Hz, ArH), 7,07-7,5 (2H, m, ArH).

. 8-bromo-2,2,6-trimetil-4H-l,3-benzodioxina.

Este composto foi preparado de acordo com o método de H.E. KATZ e D.J. CRAM (J.Am.Chem.Soc. 106, (1984), 4977). Ele é isolado na forma de um resíduo que é utilizado, tal como se apresenta, na etapa seguinte.

6. l-bromo-2,6-dimetoxi-3-metoximetilbenzeno.

6.a. 3-bromo-2-hidroxi-4-metoxibenzenometanol.

Junta-se gota a gota, em 75 minutos e a 0°C, 28 g (0,12 mol) de 3-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-benzoato de metilo (preparado de acordo com o método de T.M.CRESP et al., J.Chem.Soc. Perkin Trans. Parte 1, (1973) 340-345) dissolvido em 250 ml de tetra-hidrofurano, a uma suspensão de 6,06 g (0,159 mol) de hidreto de lítio-alumí^ nio em 100 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura durante três horas à temperatura ambiente. Em seguida, junta-se uma mistura de 11,5 ml de água e 12 ml de tetrahidrofurano e acidifica-se por meio de 28,6 ml de ácido clorídrico concentrado dissolvido em 300 ml de água. Fazse a extracçao através do diclorometano. Lava-se as fases orgânicas com água, que são secas em sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo (22,9 g) é utilizado, tal como se apresenta, na etapa seguinte.

Rendimento: 91%.

Espectro RMN (CDC1₃) : delta 3,88 (3H, s, OCH₃), 4,72 (2H, s, CH₂), 6,45 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH), 7,1 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH).

6.b. 2-bromo-3-metoxi-6-metoxi-metilfenol.

Agita-se à temperatura ambiente, du rante 90 minutos, uma mistura de 22,8 g de 3-bromo-2-hidroxi-4-metoxibenzenometanol, 230 ml de 2,2-dimetoxipropa^ no e 23 g de montmorilonite K10 (recentemente desidratado por destilação azeotrópica no tolueno) em 200 ml de tolue^ no. Após filtraçaõ e eliminação do solvente, obtém-se 24,1 g de 2-bromo-3-metoxi-6-metoxi-metilfenol recristali^ zável no éter isopropílico.

I

Rendimento : 99%. P.F. :	98-100°C.
Análise para C^H-^BrOg em	%
valores calculados :	C 43,72	H 4,45
valores encontrados:	44,32	4,49

6,c. l-bromo-2,6-dimetoxi-3-metoximetilbenzeno.

Dissolve-se 24,1 g (0,098 mol) de

2-bromo-3-metoxi-6-metoxi-metilfenol e 27,7 g de iodeto de metilo em 200 ml de acetona, em presença de 14,82 g (0,107 mol) de carbonato de potássio. Aquece-se esta solução à temperatura de refluxo, sob agitação, durante duas horas e meia. Arrefece-se, filtra-se os sais minerais e destila se a acetona. O resíduo é recuperado por meio de água e extraído por meio de diclorometano. Seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio, que é destilada sob pressão reduzida. Obtém-se 13,1 g de l-bromo-2,6-dimetoxi-3-metoxi-metilbenzeno.

Rendimento : 51%. P.E. : 92-115°C/0,005 mbar.

Espectro RMN (CDClg) : delta 3,4 (3H, s, OCHg), 3,88 (3H, s, OCHg), 3,9 (3H, s, OCHg), 4,48 (2H, s, CH₂) 6,74 (1H, s, J = 8,6Hz ArH), 7,33 (lh, d, J = 8,6 Hz, ArH).

7. l-bromo-2,6-dimetoxi-3-(1-metoxietil)benzeno.

7.a. 3-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-alfa-metilbenzenometanol.

Junta-se, gota a gota, em 80 minutos e a uma temperatura compreendida entre 13 e 18°C, 64,3 g (0,262 mol) de 3-!-bromo-2 ¹ -hidroxi-4 ¹ -metoxi-acetofenona (preparada de acordo com o método de T.M. CRESP et al., J. Chem.Soc. Perkin Trans. Parte 1, (1973), 340-345) em solu ção em 560 ml de tetra-hidrofurano, a uma suspensão de 13,89 g (0,367 mol) de boro-hidreto de sódio em 300 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida, mantém-se a agitação duran te 2 horas à temperatura ambiente. Decompõe-se a mistura de reacção por adição de 140 ml de tetra-hidrofurano contendo 3 ml de água, a seguir junta-se ainda 60 ml de água. Acidifica-se o meio por adição de 415 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N. Elimina-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida e faz-se a extracção da fase aquosa 4 vezes por meio do diclorometano.

Seca-se as fases orgânicas em sulfa to de sódio e procede-se à sua destilação. O resíduo (70g) é utilizado , como se encontra, na etapa seguinte.

7.b. 2-bromo-3-metoxi-6-(1-metoxi-etil)fenol.

Este composto foi preparado como in dicado no ponto 6.b anterior a partir de 65 g de 3-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-alfa-metil-benzeno metanol obtido na etapa precedente. O produto bruto obtido quantitativamen te é utilizado, tal como se encontra, na etapa seguinte.

Espectro RMN (CDClg) : delta 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz, CHg)

3,35 (3H, s, OCHg), 3,88 (3H, s, OCHg), 4,54 (1H, q, J = 6,6 Hz, CH), 6,48 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH), 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH).

7.c. l-bromo-2,6-dimetoxi-3-(1-metoxi-etil) benzeno

Este composto é preparado como indicado no ponto 6.c. anterior, a partir do 2-bromo-3-metoxi-6-(1-metoxi-etil)fenol isolado na etapa precedente. Obtem-se 56 g de l-bromo-2,6-dimetoxi-3-(1-metoxi-etil)-benzeno. Rendimento: 77% P.E.:95-120°C/0,001 mbar

Espectro RMN (CDCl^): delta 1,42 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH^),

3,23 (3H, s, OCH₃), 3,88 (3H, s, OCH₃)

3,90 (3H, s, OCH₃), 4,68 (1H, q, J =

6,6 Hz, CH), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz ArH), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH).

B. Obtenção dos 4-(R₃~Co)-ΙΗ-imidazois da fórmula VI

1. l-trimetil-metil-lH-imidazol-4-carboxaldeido

1.a. l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol.

Este composto foi preparado de acordo com o método descrito por J.L.KELLEY et al. (J.Med. Chem. 20, (1977), 721-723).

Rendimento: 71,3% P.F. 2369C

1.b. 1-trifenil-metil-1H-imidazol-4-carboxaldeido

Este composto foi igualmente preparado de acordo com o método de J.L.KELLEY et al (loc.cit.) com um

Rendimento de 87,5% P.F. 190-198QC.

2. l-metil-lH-imidazol-4-carboxaldeido.

Este produto foi preparado de acordo com o processo de G. LINDGREN et coli. (J.Het.Chem.17, (1980) , 679).

3. 5-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-carboxaldeido.

3.a. 5-metil-lH-imidazol-4-metanol

Este composto foi preparado de acordo com o método descrito na patente Belga 878.490.

Rendimento: 59,3%

3.b. 5-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol

A uma solução de 100 g (0,673 mol) de 5-metil-lH-imidazol-4-metanol em 1,5 litro de dimetilformamida mantida entre 10 e 149C, junta-se em 15 minutos, 230 ml (1,659 mol) de trietilamina. Introduz-se em segui da, entre 8 e llâc, uma solução contendo 192 g (0,69 mol) de cloreto de trifenilmetilo em 2 litros de dimetilformamida .

O meio de reacção é agitado durante 2 horas, depois ele é vertido sobre 14 litros de gelo. Continua-se a agitação durante 1 hora depois filtra-se o precipitado que é lavado com 6 litros de água e enxuto. Este precipitado é a seguir recupeado por meio de 4 litros de etanol em ebulição e a fracção não solubilizada é separada por filtração a quente.

-39Recolhe-se assim uma primeira quantidade (19 g; P.F.: 255 - 260°C) do produto desejado. 0 fil_ trado alcoólico é filtrado a quente sobre norito a seguir é concentrado e arrefecido sob agitação. Um segundo jacto do produto desejado cristaliza-se; ele é separado por filtração 28,3 g (P.F.: 255 - 262QC). Destila-se finalmente o filtrado sob pressão reduzida e dissolve-se o residuo num litro de uma mistura de diclorometano-metanol 95:5 e a solução obtida é purificada por passagem sobre uma coluna de 1,8 Kg de silica (0,2-0,5 mm) (eluebte; mistura diclorometano-metanol 80:20). Recolhe-se ainda 72,1 g do produto desejado.

No total obtem-se 119,4 g contenddo praticamente um só dos dois isómeros de posição 4 e 5 possíveis, a saber, o 5-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol. Rendimento: 50,1%. O produto obtido é utilizado, como se apresenta, na etapa seguinte.

3.c. 5-metil-l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-carboxaldeido.

Aquece-se o refluxo durante 85 minutos, em presença de 32,65 g (0,3 75 mol) de MnC^, uma solução de 19 g (0,0536 mol) do produto prepaarado na etapa precedente em 400 ml de clorofórmio. Elimina-se os sais de magnésio por filtração sobre dicalito e distala-se o filtrado. Rescristaliza-se o residuo em 200 ml de acetato de etilo. Obtem-se uma primeira quantidade de 4, 37 g do produto desejado. Uma segunda quantidade de 9,43 g é ainda obtida após concentração das águas-mães até um volume de 600 ml e cristalização. Rendimento: 73,5% P.F.: 195-196âc

0	produto obtido	contém	um só	isóme-
ro de posição.
Análise para C24H20N2°	em % :
valores calculados	: C 81,18	H 5,68	N 7,	95
valores encontrados	: 81,37	6,25	7,	95

4. 1-(1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-il)-1-etano- na

4.a. alfa-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol.

Este composto foi preparado de aco£ do com o método descrito por J.L. KELLEY et al., (J.Med. Chem. 20, (1977), 721-723).

.b. l-(1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-il)-1-etanona.

Aquece-se a refluxo durante 90 minu tos uma mistura de 221,3 g (2,544 mol) de dióxido de manganésio e 56,9 g (0,161 mol) de alfa-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol dissolvido em 2,5 litros de cio rofórmio. Arrefece-se a seguir a solução a 50°C, aproximadamente, filtra-se e elimina-se o clorofórmio por destilação. Dissolve-se o resíduo em 400 ml de álcool isopropílico e filtra-se a solução a quente sobre norito.

produto cristaliza por arrefecimen to. Obtém-se 32,8 g de 1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-etanona.

Rendimento : 58% P.F. : 158-160°C

Análise para em % :
valores	calculados : C 81,82	H 5,68
valores	encontrados : 81,89	5,65

N 7,95

7,90

5. 1-(1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-il)-1-penta- nona.

5.a. alfa-n-butil-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol.

Sob atmosfera de argónio, junta-se lentamente uma solução de 0,22 ml de brometo de n-butil-magnésio em 75 ml de tetra-hidrofurano a 67,6 g (0,2 mol) de 1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-carboxaldeído (obtido co mo indicado em l.b.) em 500 ml de tetra-hidrofurano. A temperatura da mistura é mantida à volta dos 20°C por arrefecimento em banho de gelo. Quando a adição termina, agita-se ainda 30 minutos à temperatura ambiente, depois junta-se sucessivamente 11 g de cloreto de amónio e 100 ml de água. A extracção é feita através do diclorometano. As fases orgânicas são secas em sulfato de sódio, depois evaporadas sob pressão rzduzida. O produto é recristalizado numa mistura de acetato de etilo-éter dietílico 2:1. Obtém-se 45,8 g de alfa-n-butil-l-trifenil-metil-lH-imida zol-4-metanol.

-42Rendimento : 58% P.F.

119-120°C.

Análise para C27H28N2° em	% : C 81,82	H 7,07	N 7,07
valores	calculados :
valores	encontrados :	79,13	6,82	6,65

,b. 1-(1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-il)-1-pentanona.

Este composto foi preparado como indicado em 4.b., a partir do alfa-n-butil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol obtido na etapa precedente.

rediduo oleoso obtido após evapora ção do clorofórmio é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente : diclorometano).

Obtém-se 39 g de l-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-pentanona.

Rendimento : 85,3 %. P.F. : 115-118°C.

Análise para ^C27^H26^N2° valores calculados :

valores encontrados :

C 82,23 H 6,60 N 7,11

82,18 6,61 7,14

C. Reacção de um derivado organometálico da fórmula V com os 4-(Rg-CO)-lH-imidazois da fórmula VI.

1. alfa-(6-cloro-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol.

Sob atmosfera de azoto, junta-se gota a gota 121 g (0,485 mol) de 8-bromo-6-cloro-4H-l,3-benzodioxina, dissolvida em 400 ml de tetra-hidrofurano seco, a uma suspensão de 12,16 g (0,5 mol) de magnésio em 430 ml de tetra-hidrofurano anidro levado a refluxo.

Quando a adição está concluída, mantém-se ainda o refluxo durante uma meia-hora, depois arre fece-se a 40°C, aproximadamente. Junta-se o composto organomagnesiano assim formado rapidamente a 164 g (0,485 mol) de 1-trifenilmetil-lH-imidazol-carboxaldeído em solu ção em 2 litros de tetra-hidrofuranò pré-aquecido a 40°C. A temperatura eleva-se a 50°C no decorrer da adição. Man tém-se a agitação durante 1 hora a 40°C. Arrefece-se em seguida a mistura da reacção a 0°C, fazendo-se a sua decom posição por adição de um litro de uma solução saturada de cloreto de amónio. Filtra-se o precipitado formado e lava-se com metanol e éter. Recolhe-se 140,7 g de produto. Este produto é ainda purificado por agitação num litro de água. Filtra-se e lava-se no etanol e depois no éter die tílico. Obtém-se 121,3 g de alfa-(6-cloro-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol.

Rendimento : 49,2%. P.F. : 233-235°C.

Análise para C3iH25ClN2°3	em % :
valores calculados :	C 73,15	H 4,91	N 5,50
valores encontrados :	73,21	4 ,94	5,48

2. alf a (4Η-1,3-benzodioxin-6-il)-1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol.

Este composto foi preparado como o composto precedente, mas a partir de 6-bromo-4H-l,3-benzodioxina e de l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-carboxaldeído. Após decomposição do meio de reacção, extrai-se o produto da reacção no diclorometano, que é então recristalizado no álcool isopropílico.

Por cromatografia do resíduo obtido após evaporação das águas-mães, recupera-se ainda uma segunda quantidade de produto.

Rendimento : 53%. P.F. : 165-167°C.

Análise para ^3i^26^N2°3 ^em % ^: valores calculados : C 78,48 H 5,48 N 5,91 valores encontrados : 78,19 5,82 5,84

3. alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-

8-il-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol.

A uma suspensão de 26,73 g (1 mol + 10% de excesso) de magnésio em 250 ml de tetra-hidrofurano anidro, junta-se 2 ml de dibromo-etano e aquece-se a cerca de 30°c para desencadear a reacção. Junta-se em seguida,

gota a gota, 277,5 g (1 mol) de 8-bromo-6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina dissolvida em 250 ml de tetra-hidrofurano de maneira a que a temperatura do meio não ultra^ passe 40°C.

A adição dura cerca de 150 minutos. Arrefece-se o composto organomagnesiano a cerca de 10°C (precipitação parcial) e junta-se a uma solução de 388 g (1 mol) de l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-carboxaldeído em 2,8 litros de tetra-hidrofurano, previamente arrefecida a 0°C. Durante a adição, a temperatura da mistura eleva-se progressivamente até 20°C. A agitação prossegue ainda du rante uma hora a esta temperatura, depois junta-se 53,5 g (1 mol) de cloreto de amónio. Agita-se durante 1 hora, junta-se ainda 18 ml de água e mantém-se a agitação duran te mais uma hora.

Elimina-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida. Recupera-se o resíduo em 5 litros de diclorometano e lava-se com 2 litros de água contendo 30 g de bissulfito de sódio. Separa-se a fase aquosa, que é lavada com um litro de diclorometano. As fases orgânicas são ainda lavadas com água, depois secas através de sulfato de sódio e o solvente é eliminado sob pressão reduz/ da. O resíduo é recristalizado em cerca de 4 litros de tolueno a 80°C e filtrado a quente sobre norito. Obtém-se assim 335,6 g de alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-ben zodioxin-8-il)-l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol que contém uma molécula de tolueno.

P.F. : 120°C seguido de 188°C.

Análise para C33H29C1N2°3 + em °	'o :
valores calculados : C 76,81 valores encontrados : 74,78	H 5,78 5,24	N 4,37 4,73

Os compostos seguintes são preparados pelo método descrito no ponto 3 anterior.

4. alf a(6-cloro-2, 2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina-8-il)-l-metil-lH-imidazol-4-metanol.

A partir de 8-bromo-6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina e de l-metil-lH-imidazol-4-carbo xaldeído. A adição do composto organomagnesiano é efectuada a 0°C.

Rendimento : 63,5%. P.F. : 131-136°C (acetato de etilo).

Análise para C^çH^Cl^Og em % :

valores calculados : C 58,35 H 5,51 N 9,08 Cl 11,55 valores encontrados : 58,47 5,54 8,97 11,49

5. alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-5-metil-l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol.

A partir de 8-bromo-6-cloro-2,2-dim£ til-4H-l,3-benzodioxina e de 5-metil-l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-carboxaldeído. A adição do composto organomagnesiano efectua-se a 0°C.

Rendimento : 50%. P.F. : 100-120°C (acetonitrilo).

Espectro RMN (CDC1 ) : delta 1,4 (6H, m, CH₃~C-CH₃), 1,94 (3H, s, CH₃), 4,79 (2H, s, CH₂), 5,98 (1H, s, CHOH), 6,65-7,70 (18H, m, ArH, + ImH).

6. alfa-(2,2,6-trimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) -l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol.

A partir de 8-bromo-2,2,6-trimetil-4H-1,3-benzodioxina e de l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-carboxaldeído. O composto organomagnesiano é adicionado à temperatura ambiente.

O produto de reacção é purificado por cromatografia sobre sílica (15 mym) (eluente: diclorometano-metanol 98:2).

Rendimento : 31%. P.F. : 205-215°C (acetonitrilo).

Espectro RMN (CDCl^ : delta 1,3 (3H, s, CH₃-C-CH₃), 1,38 (3H, s, CH₃-C-CH₃), 2,21 (3H, s,

CH₃), 4,78 (2H, s, CH₂), 6,02 (1H, large s, CHOH), 6,72 (2H, m, ImH + + OH), 7,0-7,65 (18H, m, ArH + ImH).

7. alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina-6-il)-1-trifenilmetil-IH-imidazol-4-metanol.

A partir de 6-bromo-2,2-dimetil-4H-

-1,3-benzodioxina- e de 1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-ca£ boxaldeído. A temperatura do meio de reacção não ultrapassa 40°C.

Rendimento :	54,5%. P.F. : 155-162°C (acetonitrilo)
Espectro RMN	(DMSO) : delta 1,43 (6H, s, CH3-C-CH3), 4,77 (2H, s, CH2), 5,53 (2H, s, CH e OH) 6,6-7,7 (20H, m, ArH + ImH).
8.	alfa-(2,6-dimetoxi-3-metoxi-metil-fenil)-1trifenil-meti1-lH-imidazol-4-metanol. A partir de l-bromo-2,6-dimetoxi-3-

-metoxi-metil-benzeno e de 1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-carboxaldeído. 0 produto de reacção é purificado por cro matografia sobre sílica e apresenta-se sob a forma de uma laca vétrea.

Rendimento :48%

Espectro RMN	(CDC13) : delta 3,36 (3H, s, OCH3), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,43 (2H, s, CH2), 6,0-6,4 (1H, m, CH), 6,5-7,6 (20H, m, ArH + ImH + OH).
9.	alfa-/- 2,6-dimetoxi-3-(1-metoxi-etil)fenil7- 1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol.

A partir de l-bromo-2,6-dimetoxi-3-(1-metoxi-etil)benzeno e de 1-trifenil-metil-lH-imidazol -4-carboxaldeído. 0 produto da reacção é purificado por

croamtografia sobre sílica	(eluente:	mistura de dicloro-
metano-metanol 98:2).
Rendimento : 49,7%. P.F.	: 96-99°C	(acetonitrilo).
Análise para C34H34N2°4 em	% :
valores calculados :	C 76,4	H 6,36 N 5,24
valores encontrados :	76,37	6,31 5,29

10. alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfa-metil-l-trifenil-metil-1H-imidazol-4-metanol.

O composto organomagnesiano é prepa rado da 8-bromo-6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina, como indicado no ponto 3 anterior. Seguidamente, em 20 minutos e a uma temperatura que não ultrapassa 25°C, junta-se 15 g (0,046 mol) deste composto organomagnesiano a 15 g (0,0426 mol) de l-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-etanona em solução em 150 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 165 minutos, depois decompõe-se o meio de reacção por 2,5 g de cloreto de amónio dissolvido em 50 ml de água. Faz-se a extracção por meio de diclorometano. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e depois é destilada. 0 resíduo é purificado por cromatografia so bre sílica (eluente : mistura de diclorometano-metanol 98:2) .

Obtém-se 5,68 g de alfa-(6-cloro-2, 2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfa-metil-1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol.

P.F. : 182-184°C (acetato de etilo).

Este composto é idêntico ao preparado no exemplo 2.B.2.

11. alfa-n-butil-alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol.

Este composto foi preparado como o composto precedente, fazendo-se reagir o composto organomagnesiano de 8-bromo-6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxina com a l-(1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-il)-1-pentanona.

Rendimento : 54,6%. P.F. : 124°C (éter de petróleo).

Espectro RMN (CDClg) : delta 0,6-3,3 (15H, m, C₄H_g e CH₃~ -C-CH₃), 4,26 (1H, large s, OH), 4,78 (2H, s, CH₂), 6,7-8,0 (19H, m, ArH + ImH).

12. alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-metil-lH-imidazol-4-metanol (cloro-hidrato ) .

Faz-se a hidrogenólise de 15,88 g de alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no ponto 4 anterior) dis. solvido em 160 ml de metanol em presença de 3 g de carvão de paládio a 10%, sob uma pressão de hidrogénio de 3,5 bar a 50°C durante 150 minutos. A seguir, filtra-se o catalisador, elimina-se o solvente e o resíduo é agitado no éter dietílico. A fase etérea é decantada e o resíduo obtido é utilizado, tal como se encontra, na etapa seguinte.

Exemplo 2. - Preparação dos compostos iniciais da fórmula II (Rg = H, R-y = alquilo C^-C^ ou trifenilmetilo) pelo processo b).

A. Obtenção das cetonas da fórmula VII

1. (6-cloro-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-il)cetona.

Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo l.B.4.b. a partir de alfa-(6-cloro-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo l.C.l).

Rendimento : 95%. P.F. : 175-182°C.

Uma amostra recristalizada no etanol tem o seu ponto de fusão a 182-185°C e 203°C.

Análise para em % :

valores calculados : C 73,45 H 4,54 N 5,53 Cl 7,01 valores encontrados : 72,48 4,48 5,18 6,96

2. (6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-il)cetona.

Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo l.B.4.b. a partir de alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 1.C.3) .

Rendimento : 88% (produto praticamente puro). P.F. : 200-205°C.

Análise para C-^F^^Cl^O-j em % :

valores calculados valores encontrados	: C 74,08 : 74,17	H 5,05 N 5,24	Cl 6,64 6,73
5,03	5,22
B.	Reacção de	uma cetona	de	fórmula	VII	com um com

posto organomagnesiano de fórmula VIII.

1. alfa-(6-cloro-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfametil-l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol.

Junta-se uma suspensão de 0,148 mol de iodeto de metil-magnésio em 150 ml de éter dietílico a 30°C à temperatura ambiente, a 17,3 g (0,033 mol) de (6-cloro-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (1-trifenil-metil-lH-imi

-53dazol-4-il)cetona em solução em 200 ml de tetra-hidrofura. no. A temperatura do meio de reacção eleva-se até 40°C. Quando a adição está concluída, mantéiti-se a agitação duran te uma hora à temperatura ambiente. Junta-se 8 g de cloreto de amónio e mantém-se ainda a agitação durante uma hora. Junta-se a seguir 100 ml de água e faz-se a extrac ção do meio de reacção duas vezes através de dicloro-meta_ no. Seca-se as fases orgânicas em sulfato de sódio e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado em 100 ml de acetato de etilo. Obtém-se 13,77 g de alfa-(6-cloro-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfa-metil-1-trifenil-metil-ΙΗ-imidazol-4-metanol.

Rendimento : 80%. P.F. : 248-250°C. (decomposição)

Análise para ^g2^H27^C^^N2°3 ^em % ^: valores calculados : C 73,49 H 5,16 N 5,36 Cl 6,7 valores encontrados : 73,41 5,05 5,26 6,93

2. alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfa-metil-trifenil-meti1-lH-imidazol-4-metanol.

Este composto foi preparado como o composto precedente, a partir do iodeto de metil-magnésio e de (6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (l-tri_ fenil-metil-lH-imidazol-4-il)cetona. O resíduo obtido após evaporação do diclorometano cristaliza sob agitação no éter dietíliao.

Rendimento : 80%. P.F. : 182-184°C (acetato de etilo).

Analise para C^H^CIN^O valores calculados :

valores encontrados :

em % :

C 74,11 H 5,63 N 5,08 Cl 6,45

73,98 5,65 5,00 6,49

Este composto é idêntico ao preparado no exemplo 1.C.10.

Exemplo 3. Preparação dos compostos iniciais da fórmula

II (Rg = H ou alquilo C-^-C^, = H)·

1. 4-f(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (metoxi )metil7-lH-imidazol (cloro-hidrato) e alfa- ( 2 ,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1H-imidazol-4-metanol (cloro-hidrato) .

Faz-se a hidrogenólise de 125,4 g (0,23 mol) de alfa-(6-cloro-2,2,-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo l.C.3.) parcialmente dissolvido em 1250 ml de metanol em presença de 6 g de carvão de paládio a 10% e sob uma pressão de hidrogénio inicial de 2,7 bar.

A reacção é efectuada a uma temperatura de 60°C. A seguir, filtra-se o catalisador em Hiflo-cel e elimina-se o metanol sob pressão reduzida. Recupera-se o resíduo em 100 ml de metanol e arrefece-se num banho de gelo. Elimina-se por filtração o trifenil-metano que cristalizou e evapora-se a seguir o filtrado. O resíduo obtido é agitado durante pelo menos 12 horas em 650 ml de éter dietílico. Filtra-se o precipitado e lava-se no

éter dietílico. Obtém-se 64,59 g de um pó amorfo que é formado de uma mistura de álcool desejado e do derivado O-metilado na proporção 35/65 determinada por RMN. Esta mistura é utilizada, tal como se encontra, na etapa seguin te. Uma amostra de 5,36 g desta mistura de produtos é re cristalizada em 20 ml de uam mistura de etanol-éter 1:1.

Isola-se 1,35 g do cloro-hidrato de alfa-/~2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-8-il)-lH-imidazol-4-metanol puro. Este produto não tem ponto de fusão preciso (decomposição).

Análise para ^Ci4^Hi6^N2°3

HC1 em % :

valores calculados

C 56,66 H 5,40 N 9,44 Cl“ll,97 valores encontrados :

55,81 5,77 8,93 11,83

O derivado O-metilado que se forma no curso da hodrogenólise foi separado do meio de reacção, neutralizado por adição de amoníaco e ao mesmo tempo purificado por cromatografia. O 4-/~(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (metoxi) metil7-lH-imidazol obtido é transformado em cloro-hidrato por adição de uma solução de

ácido clorídrico no metanol. P.F.	: 150-155°C	(decompo-
sição).
Análise para C]_5H2.8N2°3'	HC1 em %	·’
valores calculados :	C 57,97	H 6,12 N9,02	Cl~ 11,43
valores encontrados :	58,12	6,08 9,10	11,40

2. alfa-(2, 2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-5-metil-lH-imidazol-4-metanol (cloro-hidrato) e 4-/~ (2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (metoxi) metil_7-5-metil-lH-imidazol(cloro-hidrato).

Faz-se a hidrogenólise de 17,5 g (0,032 mol) de alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-5-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo l.C.5.) dissolvido em 300 ml de metanol em presença de 1,5 g de carvão de paládio a 10%, sob uma pressão de hidrogénio de 3,5 bar a 50°C durante 3 horas. A seguir filtra-se o catalisador, elimina-se o solvente e o resíduo é agitado no éter dietílico para eli_ minar o trifenilmetano. O resíduo obtido após decantação da fase etérea é caracterizado pelo seu espectro RMN e é uma mistura compreendendo 65% do cloro-hidrato do derivado O-metilado e 35% do cloro-hidrato de álcool. Esta mi£ tura é utilizada tal como se apresenta, na etapa seguinte.

. 4-/(2,2,6-trimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (metoxi) metil7-lH-imidazole 4-/ (2,2,6-trime til-4H-1 ,3-benzodioxin-8-il)metil7-lH-imidazol.

Faz-se a hidrogenólise de 9,45 g (0,0183 mol) de alfa-(2,2,6-trimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo l.C.6.) dissolvido em 300 ml de metanol, em presença de 0,6 g de carvão de paládio a 10%, durante 4 horas a 80°C sob uma pressão de hidrogénio de 2 bar.

-57A seguir filtra-se o catalisador e elimina-se o solvente. 0 resíduo obtido é agitado no éter dietílico para eliminar o trifenil-metano, a seguir croma, tografado sobre 700 g de sílica (10 mim) (eluente : diclo rometano-metanol 95:5).

Isola-se uma mistura de 40:60 de 4-Γ ( 2,2,6-trimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil_7-lH-imidazol e de 4-Γ (2,2,6-trimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) (metoxi) metil7-lH-imidazol, identificado por RMN pela pre sença do pico correspondente ao radical metoxi (DMSO : delta 3,13). Esta mistura é utilizada, tal como se encon tra, na etapa seguinte.

4. alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il)-lH-imidazol-4-metanol.

processo utilizado é o mesmo que o descrito no ponto 2. anterior, mas parte-se do alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il)-1-trifenil-metil-lH-im£ dazol-4-metanol (preparado no exemplo I.C.7.). O resíduo obtido é cromatografado sobre sílica (15 mim) (eluente : dicloro-metano-metanol 95:5). O alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il)-lH-imidazol-4-metanol isolado é recris

talizado no acetato de etilo. P.F.	: 96°C.
Análise para cj.4Hi5N2°3 em	·'
valores calculados : C	64,62	H 6,15	N 10,77
valores encontrados :	64,37	6,40	10,68

5. alfa-(2, 2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-lH-imidazol-4-metanol.

A uma suspensão de 21,46 g (0,04 mol) de alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo l.C.3.) em dois litros de amoníaco e 200 ml de tolueno, junta-se, em porções, 5,75 g (0,25 mol) de sódio. Mantém-se a agitação durante 40 minutos, depois decompõese o meio de reacção por adição de 6,42 g (0,12 mol) de cloreto de amónio. Junta-se 500 ml de tolueno contendo 10% de metanol, recupera-se o amoníaco e junta-se ainda 500 ml de água. Decanta-se a fase toluénica, seca-se em sulfato de sódio, depois destila-se. O resíduo que contém trifenilmetano é parcialmente dissolvido em 50 ml de água contendo 3,3 ml de ácido clorídrico concentrado e a suspensão obtida é extraída por meio de éter. A fase aquosa é a seguir levada a um pH 8 pela adição de bicarbonato de sódio, depois extraída por meio de diclorometano. A seguir elimina-se o solvente por destilação e obtém-se 3,5 g de alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1H-imidazol-4-metanol.

Rendimento : 33%.

O produto forma um cloro-hidrato etanol-éter 1:1) que se apr£ não tem ponto de fusão preem % :

,66 H 5,40 N 9,44 Cl 11,97 ,81 5,77 8,94 11,83 (recristalizavel numa mistura senta com um aspecto vítreo e ciso.

Análise para ^ci4^H16^N2°3 valores calculados : valores encontrados :

-596. alfa-(2,6-dimetoxi-3-metoxi-metil-fenil)-1H-imidazol-4-metanol.

Procede-se como no ponto 1 anterior, mas a 80°C partindo de alfa-(2,6-dimetoxi-3-metoxi-metil-fenil)-1-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo I.C.8.). Após eliminação do trifenilmetano cristalizado e evaporação do metanol, o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente : mistura de diclorometano-metanol 80:20 ). Obtém-se um óleo caracterizado pelo seu espectro de ressonância nuclear magnética.

Rendimento : 68%.

Espectro RMN (CDC1₃) : delta 3,38 (3H, s, OCH₃), 3,66 (3H, s, OCH₃), 3,76 (3H, s, OCH₃), 4,43 (2H, s, CH₂), 6,28 (1H, s, CH), 6,69-7,70 (6H, m, ArH + ImH + OH + + NH) .

7. alfa-Γ (2,6-dimetoxi-3- (1-metoxi-etil) fenil 7-lH-imidazol-4-metanol.

Procede-se como no ponto 6 anterior por hidrogenólise de alf a-/~( 2,6-dimetoxi-3-(1-metoxietil) fenil_7-l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo I.C.9.).

Rendimento : 79,6%. P.F. : 138-145°C (tetra-hidrofurano-éter).

Análise para cq5H20^2°4 em	% : C 61,64	H 6,85	N 9,59
valores	calculados :
valores	encontrados :	61,48	7,0	9,38

8. alfa-n-butil-alfa-(2, 2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-lH-imidazol-4-metanol.

Procede-se como no ponto 1 anterior, mas a 80°C, partindo de alfa-n-butil-alfa-( 6-cloro-2,2-d_i metil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo l.C.ll). O resíduo obtido após filtração do trifenil metano e evaporação do metanol é utilizado, tal como se encontra, na etapa seguin te.

9. cloro-hidrato de alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfa-metil-lH-imidazol-4-metanol.

Procede-se como no ponto 2 anterior, mas a 20°C partindo de alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfa-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 2.B.2.). Rendimento quase quantitativo. P.F. : 85-100°C (decomposição).

Faz-se a preparação de uma amostra analítica por agitação no éter dietílico. P.F. : 72-90°C (decomposição).

Análise para ci5HigN2°3·	HC1 em %
valores calculados :	C 57,97	H 6,12	N 9,01	Clll,43
	57,94	6,95	8,12	9,51

Exemplo 4. Preparação dos lH-imidazois da fórmula I (Z^= = Z₂ = alquilo ^{e = Z}2 ⁼ -CH₂-).

1. cloro-hidrato de 4-Γ(4H-1,3-benzodioxin-8-il) metil7-lH-imidazol.

Faz-se a hidrogenólise de 50,85 g (0,1 mol) de alf a-( 6-cloro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) -l-tri_ fenilmetil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 1. C.l.) dissolvido em 500 ml de ácido acético, em presença de 3 g de carvão de paládio a 10% durante 2 horas a 80°C sob uma pressão de hidrogénio de 2,41 bar. A seguir elimina-se o catalizador por filtração e destila-se o solven te sob pressão reduzida. Faz-se a extracção do resíduo obtido três vezes por meio de éter dietílico para eliminar o trifenilmetano que se formou. Ele é recristalizado a seguir em 50 ml de acetonitrilo. Obtém-se 21,2 g de cloro-hidrato de 4-/(4H-l ,3-benzodioxin-8-il_7-lH-imidazol.

Rendimento : 83%. P.F. : 168-173°C.

Análise para cj2H12N2°2	. HC1 em	% :
valores calculados :	C 57,03	H 5,15	N 11,09	Cl-14,06
valores encontrados :	57,01	5,20	11,02	13,83

. 4-/” ( 4Η-1,3-benzodioxin-6-il )metil_7-lH-imida zol.

Este composto foi preparado como o composto precedente, mas a partir de 25 g (0,052 mol) de alfa-(4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo I.C.2.). O trifenilmetano formado é extraído várias vezes por meio de hexano e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente : diclorometano-metanol 95:5 ). As fracções que contêm o produto são evaporadas e o resíduo é retomado por uma solução diluída de amoníaco no metanol. Destila-se esta solução e recristaliza-se o resíduo no acetato de etilo.

Obtém-se 3,5 g de 4-/” ( 4H-1,3-benzodioxin-6-il )metil_7-lH-imidazol.

Rendimento : 31,2%. P.F. : 145°C.

Análise para ^C]_2^H12^N2°2 ^em % ^: valores calculados : C 66,66 H 5,55 N 12,96 valores encontrados : 66,14 5,62 12,69 . 4-/~(2,6-dimetoxi-3-metoxi-metil-fenil )metil_7-lH-

-imidazol (cloro-hidrato).

Num litro de amoníaco líquido intro duz-se 6,75 g (0,0243 mol) de alfa-(2,6-dimetoxi-3-metoxi-metil-fenil)-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 3.6) previamente dissolvido em 200 ml de tetra-hidrofurano. Junta-se em primeiro lugar 1,3 g (0,0243 mol) de

cloreto de amónio e, em seguida, em 30 minutos, 1,12 g (0,0486 mol) de sódio, em porções. Após a disparição com pleta do sódio, junta-se 1,3 g de cloreto de amónio e man tém-se a agitação do meio de reacção durante 30 minutos. Junta-se 300 ml de tolueno contendo 10 ml de metanol. O amoníaco é a seguir recuperado em banho-maria. Junta-se ainda 100 ml de água e decanta-se a fase orgânica. Esta é seca em sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.

O produto obtido é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente : mistura de diclorometano-metanol-amoníaco 95:4,5:0,5 ). Obtém-se 1,81 g na forma de uma laca (rendimento : 28,4%). Ele é dissolvido em éter isopropílico e transformado em cloro-hidrato por adição de um equivalente de uma solução de ácido clorídri

co em álcool isopropílico. P.F. :	130-135°C.
Análise para ci4HqgN2°3' em %
valores calculados : C 56,28 valores encontrados : 56,13	H 6,36 6,39	N 9,38 9,10

. 4-//2,6-dimetoxi-3-(l-metoxi-etil)fenil7me- til7-lH-imidazol (cloro-hidrato.

Procede-se como no ponto 3 anterior, mas partindo de alfa-/~2,6-dimetoxi-3-(1-metoxi-etil)fenil7 -lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 3.7.). O óleo obtido após evaporação do tolueno é recuperado pelo éter e transformado em cloro-hidrato por adição de uma solução de ácido clorídrico no metanol.

-64Rendimento : 68,5%. P.F. : 168-170°C.

Análise para ci5H20N2°3*	HC1 em %
valores calculados :	C 57,6 H	6,72	N 8,96	Cl- 11,36
valores encontrados :	57,52	6,84	8,89	11,27

. 4-/1- (4H-1,3-benzodioxin-8-il) etil_7-lH-imi- dazol.

Procede-se como no ponto 1 anterior, mas partindo de alfa-(6-cloro-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfa-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 2.B.I.). Após eliminação do trifenilm£ tano, o resíduo obtido é dissolvido na água e a solução é alcalinizada a pH 8 por adição de uma solução saturada de carbonato de sódio. 0 precipitado que se forma é dissolvido de novo em diclorometano. Seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo é cromatografado sobre sílica (eluen te : mistura de diclorometano-metanol-amoníaco 95:4,5:0,5).

Rendimento : 52%. P.F.	: 145-148°C.	(acetato	de etilo).
Análise para	em % :
valores calculados :	C 67,83	H 6,09	N 12,17
valores encontrados :	67,68	6,11	12,10
0	composto assim obtido	apresenta-

-se sob a forma racémica. Fez-se a sua resolução nos seus dois enantiómeros pelo método seguinte:

Dissolve-se, a quente, 5,57 g (0,0329 mol) de 4-/l-( 4H-1,3-benzodioxin-8-il) etil_7-lH-imidazol racémico em 263 ml de álcool isopropílico. Junta-se 2,47g (0,0165 mol) de ácido d-tártrico dissolvido em 33 ml de álcool isopropílico. Forma-se um precipitado flocoso. Agita-se a suspensão durante 16 horas à temperatura ambien te e a seguir elimina-se a fase líquida por decantação. Recupera-se o resíduo obtido em 300 ml de álcool isopropí. lico no ponto de ebulição. A fracção insolúvel cristaliza. Arrefece-se a 45°C e agita-se ainda a mistura a esta temperatura durante 4 horas. A seguir filtra-se a quente (45°C). Obtém-se 3,21 g de um sal (hemitartrato cristal.! no) .

P.F. : 164°C. /alfa 7^ = +40,8 (c = 1, metanol)

O filtrato resultante da separação dos cristais será tratado no ponto b) seguinte.

a) os cristais obtidos acima são primeiramente recristalizados duas vezes em álcool isopropílico. P.F. : 178°C. Γalfa/p⁵ = + 53,3 (c = 1, metanol).

Em seguida, dissolve-se 1 g deste sal em 33 ml de água e a solução é alcalinizada a pH 9,5 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N. Forma-se um precipitado que é filtrado e recristalizado em 1 ml de acetato de etilo. Obtém-se assim 0,457 g do isómero dextrogiro d-4-/l-(4H-l ,3-benzodioxin-8-il)etil_7-IH-imidazol.

P.F. : 113,7°C. /alfay^⁵ _{= +} 69,3 (_{c =} q, metanol).

Análise para C]_3Hj4N2°2	em % :
valores calculados :	C 67,83	H 6,09	N 12,17
valores encontrados :	67,88	6,06	12,13

b) 0 filtrado é evaporado sob pressão reduzida para eliminar o álcool isopropílico. Dissolve-se o resíduo obtido na água e alcaliniza-se a solução a pH 9,5 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N. A base liberta é precipitada, filtrada e depois tratada no álcool isopropílico por um semi-equivalente de ácido 1-tártrico. 0 sal formado precipita no meio. Este sal é filtrado e recristalizado no álcool isopropílico. P.F. : 178°C. f alfa = - 51,57 (c = 1, metanol).

Em seguida, ele é dissolvido de novo na água e a solução é alcalinizada a pH 9,5 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N. Forma-se um precipitado que é filtrado e recristalizado duas vezes no acetato de etilo. Obtém-se 0,296 g do isómero levogiro

1—4 —/1-( 4H-1,3-benzodioxin-8	-il) etil7-lH-imidazol
P.F. : 114,4°C. falfa/^5 =	-72,6 (c = 1, metanol).
Análise para cg3Hi4N2°2 em
valores calculados : C	67,83 H 6,09 N	12,17
valores encontrados :	67,78 6,10	12,24

-676. cloro-hidrato de 4-/~ (6-metil-4H-l, 3-benzodio xin-8-il )metil_7-lH-imidazol.

Este composto foi preparado de manei ra análoga.

P.F. : 175-183°C. (decomposição)

Análise para	HC1 em % :
valores calculados :	C 58,58 H 5,63 N 10,51
valores encontrados :	56,47 5,63 9,93
Exemplo 5. Preparação dos zodioxin-6 (ou	4-/~ 1-/2,2 -dimetil-4H-l, 3-ben- 8)-il7alquil7~lH-imidazois das

fórmulas I e III (Ζ_χ + Z₂ = C(CH₃)₂~).

1. 1-Γ( 2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il) metil7-lH-imidazol.

Faz-se a hidrogenólise de 3,4 g (0,013 mol) de alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il)-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 3.4) no metanol a 80°C durante 5 horas, em presença de carvão de pa ládio a 10% e sob uma pressão de hidrogénio de 2,8 bar. A seguir filtra-se o catalisador e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é cromatografado através da sílica (eluente : diclorometano-metanol 90:10).

Obtém-se 3 g de 4-/~(2,2-dimetil-4H-1, 3-benzodioxin-6-il )metil_7-lH-imidazol.

Rendimento : 94%. P.F. : 150-170°C.

Espectro RMN (DMSO) : delta 1,45 (6H, s, CH₃-C-CH₃), 3,78 (2H, s, CH₂), 4,77 (2H, s, CH₂), 6,5-7,7 (5H, m, ArH + ImH).

. a. 4-/(2,2-dimeti 1-4H-1,3-benzodioxin-8-il)-

-metil7-lH-imidazol.

Introduz-se 94,13 g (0,317 mol) de cloro-hidrato de alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 3.1 ou 3.5) num litro de amoníaco líquido anidro. Completa-se a solubilização do reactivo por adição de um litro de tetrahidrofurano. Junta-se a seguir, em porções, 14,6 g de sódio (0,634 mol). Cinco minutos após a disparição do sódio, junta-se 34 g de cloreot de amónio e mantém-se a agitação do meio de reacção durante uma meia-hora. Junta-se 1,56 1 de uma solução a 10% de metanol no tolueno. Recupera-se a seguir o amoníaco em banho-maria. Junta-se ainda 780 ml de água e separa-se a fase orgânica. A fase aquosa é extraída duas vezes por 500 ml de tolueno. As fases orgânicas são reunidas e lavadas cõm um litro de água, depois são secas em sulfato de sódio e destiladas sob pressão reduzida.

Recristaliza-se o resíduo obtido em 900 ml de acetona no ponto de ebulição. Obtém-se assim 57,8 g de 4-/~( 2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)metil7 -IH-imidazol, que tem o seuponto de fusão entre 160 e 170°C.

Rendimento : 74,6%.

Análise para ci4H]_gN2°2	em % :
valores calculados :	C 68,85	H 6,56	N 11,48
valores encontrados :	69,15	6,70	11,53

2.b. 0 mesmo produto pode ser preparado partindo de 0,8 g (0,0015 mol) de alfa-(6-cloro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanol (obtido no exemplo 1.C.3) e 0,245 g (0,0106 mol) de sódio de acordo com o processo descrito no exemplo 3.5. O resíduo obtido após evaporação da fase toluénica é croma tografada em 150 g de sílica (10 mim) (eluente : acetato de etilo-metanol 95:5 ). Obtém-se 123 mg de produto conforme o isolado no ponto 2.a. anterior.

Os produtos seguintes foram prepara, dos pelo método descrito no ponto 2.a. anterior:

. 4-/” (2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)meti 17

-1-metil-lH-imidazol.

Este composto foi preparado partindo do cloro-hidrato de alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-l-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 1.C.12). O resíduo obtido é purificado por cromatografia através de sílica (eluente : diclorometano-metanol : 98:2).

Rendimento : 67%. P.F. : 67-72°C (éter isopropílico-hexano) .

ί

Análise apra ci5HqgN2°2	em % :
valores calculados :	C 69,74	H 7,02	N 10,84
valores encontrados :	69,93	7,54	10,78

. 4-/ (2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)me- til7-5 -metil-lH-imidazol.

Este composto foi preparado a partir de 9,68 g da mistura dos cloro-hidratos dos derivados 0-metilado e alcoólico preparado no exemplo 3.2. Ele foi purificado por cromatografia através de sílica (eluente :

diclorornetano-metano1	90:10 ). Obtém-se 4 g	do produto
desejado.
P.F. : 172-178°C (diclorometano).
Análise para cq5Hj_gN2°	2 em % :
valores calculados	: C 69,74	H 7,02	N 10,84
valores encontrados	: 67,55	6,98	10,38

. 4-/(2,2,6-trimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) metil_7-lH-imidazol.

Este composto foi preparado a partir de 2,3 g da mistura que contém o derivado 0-metilado preparado no exemplo 3.3. Isola-se 0,9 g do produto desejado .

P.F. : 152-155°C. (acetato de etilo)

Análise para C]_5H]_gN2°2	em % :
valores	calculados :	C 69,74	H 7,	02	N 10,84
valores	encontrados :	69,82	7,	04	10,64

6. 4-Λ 1-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) etil7-lH-imidazol.

Este composto foi preparado a partir do cloro-hidrato de alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-alfa-metil-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 3.9.). 0 resíduo obtido após evaporação do tolueno cristaliza por agitação a 60°C no éter isopropílico.

Rendimento : 60%. P.F. : 118 e 130°C.

Análise para ^C]_5^Hig^N2°2 ^em % ^: valores calculados : C 69,74 H 7,02 N 10,84 valores encontrados : 69,64 6,95 10,72

7. 4-/l-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)pen til7-lH-imidazol.

Este composto foi preparado por redução de alfa-n-butil-alfa-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il)-lH-imidazol-4-metanol (preparado no exemplo 3.8.)

Rendimento : 23,6%. P.F. : 108-112°C. (ciclo-hexano)

Análise para cqgH24N2°2	em % :
valores calculados :	C 72,0	H 8,0	N 9,33
valores encontrados :	72,0	8,15	9,32

Exemplo 6. Preparação de 3-/~1-(lH-imidazol-4-il)alquil7-2 (ou 6)-hidroxibenzenometanóis da fórmula I (Z₁ = Z₂ = H).

1. 3-Γ (lH-imidazol-4-il)metil_7-2-hidroxibenzeno

-metanol.

82,83 g (0,339 mol) de 4-/~(2,2-dime_ til-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil_7-lH-imidazol (preparado no exemplo 5.2.) são colocados em suspensão em 1645 ml de água (pH = 7,9) e dissolvidos por adição, em 80 minutos, de 349 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Quando esta adição está concluida, o pH da solução é de 2,5. Aquece-se a seguir o meio de reacção durante uma hora num banho de óleo a 120°C. Arrefece-se a solução, que é tratada com 5 g de norito e filtra-se em hiflo-cel. Esta solução éa seguir alcalinizada por adição de 242,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (pH = 8,5). Filtra-se o precipitado, lava-se em água e enxuga-se.

Em seguida, este precipitado é dissolvido em 3,3 1 de acetato de etilo em presença de norito e de alguns gramas de sulfato de sódio. Filtra-se, concentra-se até um volume de 400 ml e deixa-se cristalizar. Obtém-se 55,67 g de 3-/1 lH-imidazol-4-il )metil_7 -2-hidroxi-benzeno-metanol.

Analise para ^C]_]_^Hq2^N2°2 valores calculados :

valores encontrados :

Os

Rendimento : 80,4%. P.F. : 152-155°C.

em % :

C 64,69 H 5,92 N 13,72 65,05 5,69 13,72 compostos seguintes foram prepa rados pelo método descrito anteriormente.

. 3 —/” (l-metil-lH-imidazol-4-il)meti17-2-hidrόχι—benzeno-metanol.

Este composto foi preparado a partir de 7 g de 4-/~( 2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil_7-1-metil-lH-imidazol (preparado no exemplo 5.3.). Obtémse 5,6 g do produto desejado.

Rendimento : 73%. P.F.	: 139-144°C (acetonitrilo).
Análise para cq2H14N2°2	em % :
valores calculados :	C 66,03 H 6,46	N 12,83
valores encontrados :	65,81 6,65	12,55

. 3-/~ (5-metil-lH-imidazol-4-il )metil_7-2-hidro xi-benzeno-metanol.

Este composto foi preparado a partir de 4 g de 4-/~ (2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il )metil7-5-metil-lH-imidazol preparado no exemplo 5.4.). Obtém-se 2,7 g do produto desejado.

-Ί4-

Rendimento : 80%. P.F.

Análise para ^ci2^H14^N2°2 valores calculados encontrados :

: 126-130°C (acetonitrilo).

em % :

C 66,03 H 6,46 N 12,83 66,25 6,44 12,76

4. 3-/_~(lH-imidazol-4-il)metil_7-2-hidroxi~5-metil -benzeno-metanol.

Este composto foi preparado a partir de 3 g de 4-/~ (2,2,6-trimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) metil_7-lH-imidazol (preparado no exemplo 5.5.). Obtém-se 2,4 g do produto desejado.

Rendimento : 95%. P.F.	: 170-175°C (decomposição).
Análise para C]_2H14N2°2	em % :
valores calculados :	C 66,03 H 6,46	N 12,83
valores encontrados :	66,02 6,56	12,73

. 3-Γ1- (lH-imidazol-4-il) etil_7-2-hidroxi-benze no-metanol.

Este composto foi preparado por hidrólise do 4-/l-(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-8-il) etil7-lH-imidazol (preparado no exemplo 5.6.).

Rendimento : 60%. P.F. : 135-136°C.

Análise para ci2^14N2°2	em % :
valores calculados :	C 66,03	H 6,46	N 12,83
valores encontrados :	65,97	6,44	12,80

6. 3-Γl-(lH-imidazol-4-il)pentil_7-2-hidroxi-benzeno-metanol.

Este composto foi preparado por hidró-

lise do 4-/~l-(2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) pentil7-

-ΙΗ-imidazol (preparado no Exemplo 5.7.).

Rendimento : 94%. P.F.: 93°C

Análise para ci5H20N2°2 em % :

valores calculados : C 69,23 H 7,69 N 10,77

valores encontrados : 69,30 7,70 10,81

. 3 — /” (lH-imidazol-4-il) me ti 17-6 -hidroxi -benzeno-metanol.

Este composto foi preparado a partir de 4 g de 4-/(2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-il)metil_7-lH-imidazol (preparado no Exemplo 5.1.). Obtêm-se 1,6 g do produto desejado.

Rendimento : 48%. P.F.: 149-155QC

Análise para ¢11^12^2^2 em %

-76valores calculados

C 64,70 H 5,88 N 13,72 valores encontrados :

65,11 6,11 13,45

Exemplo 7. Preparação dos 3-f (lH-imidazol-4-il)metil7-2-hidroxibenzoatos de alquilo iniciais de fórmula IV.

3-/~(lH-imidazol-4-il)metil7-2-hidroxibenzoato de etilo.

a. 3-/ (lH-imidazol-4-il)metil7-2-oxo-ciclohexano-carboxilato de etilo. Sob atmosfera de arqonilo, prepara-se uma solução de etilato de sódio, dissolvendo-se 58,2 g (2,53 mol) de sódio em 2 litros de etanol absoluto. Arrefece-se a 10°C e junta-se rapidamente sob agitação energética, 195,5 g (1,15 mol) de 2-oxo-ciclo-hexano-carboxilato de etilo. 0 sal sódico precipita e a mistura é agitada a 20°C durante uma hora em seguida é arrefecido até -10°C. Junta-se gota a gota 193,5 g (1,26 mol) de cl£ ro-hidrato de 4-clorometilo-lH-imidazol em solução num li_ tro de etanol absoluto. A temperatura da mistura da reac ção é mantida a -10°C durante uma grande parte do tempo e depois deixa-se voltar à temperatura ambiente e mantém-se a agitação durante 20 horas. Destila-se 2 litros de solvente à pressão atmosférica e junta-se entre 30 e 40°C, uma solução de etilato de sódio formado por dissolução de 79,35 g (3,45 mol) de sódio em 1,2 1 de etanol absoluto.

A destilação do solvente continua até que o meio de reacção atinja uma temperatura de 100-105°C. A destilação do solvente é interrompida e mantém-se o refluxo durante 10 horas. Arrefece-se à temperatura ambien te e junta-se 200 ml de etanol absoluto, depois arrefece-ΊΊ-

-se a mistura a -10°C e introduz-se, gota a gota, 400 ml de uma solução metanólica de ácido clorídrico 9,9N. Deixa^ -se a temperatura chegar aos 10°C. Elimina-se o cloreto de sódio por centrifugação. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 180 g de um óleo castanho. 0 resíduo de cloreto de sódio separado por centrifugação é lavado duas vezes por meio de um litro de dicloro-metano. Este solvente é a seguir eliminado sob pressão reduzida e recupera-se ainda 60 g de óleo.

O óleo é purificado por cromatografia sobre sílica (coluna 80 mm de diâmetro, sílica Merck TLC 60 H 15 mim; eluente; mistura de dicloro-metano-etanol-amoníaco 93:6,5:0,5 ). Obtém-se finalmente 138 g de 3—/“ (1H-imidazol-4-il)metil7-2-oxo-ciclo-hexano-carboxila to de etilo sob a forma de um óleo que solidifica lentamente (mistura de diastereómeros).

Rendimento : 48%.

O 2-oxo-ciclo-hexano-carboxilato de etilo utilizado como produto de partida foi preparado de acordo com o método descrito por H.R. SNYDER et al., (Organic Syntheses, Coli. Vol. II, (1943), 531-534).

O cloro-hidrato de 4-clorometil-lH-imidazol utilizado como produto inicial foi preparado de acordo com o método descrito por R.A. TURNER et al. , (J.Am.Chem.Soc. 71, (1949), 2801-2803).

b. 3-/^-(lH-imidazol-4-il )metil_7-2-hidroxi-benzoato de etilo.

A uma solução contendo 37,5 g (0,55 mol) de 3-/^-(lH-imidazol-4-il)metil7-2-oxo-ciclo-hexano-carboxilato de etilo em 1,5 litros de ácido acético glacial, junta-se gota a gota, em 30 minutos, entre 17 e 20°C e sob atmosfera de argónio, 176 g (56,5 ml, 1,1 mol) de bromo em solução em 400 ml de ácido acético glacial. Aqu<s ce-se em seguida a mistura a refluxo durante 4 horas. A solução vermelha escurece progressivamente. Arrefece-se a mistura a 20°C e a evaporação é feita sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em 1,2 Ide solução aquosa de ácido acético a 50%. Junta-se ainda, com a ponta da espátula, resina permutadora de aniões (Amberlite IR 45 acetato), 25 g de paládio em carbono a 10% de paládio e 25 g de ródio em carbono a 10% de ródio e agita-se durante 150 minutos sob uma pressão de hidrogénio de 3,5 bar. Filtra-se a mistura em celite e evapora-se sob pressão reduzida. O óleo obtido é dissolvido num litro de uma mistura de geloágua, a solução é lavada a pH 8 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e é rapidamente extraída 5 vezes por 400 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente : mistura de dicloro-metano-etanol-amoníaco 93,5:6:0,5 ). Obtém-se 75,9 g de 3-/( lH-imidazol-4-il )metil7-2-hidroxibenzoato de etilo sob a forma de um óleo que cristaliza lentamente.

Rendimento : 55%. P.F. : 133°C.

-Ί9-

Análise para cq3Hq4N2°2	em % :
valores	calculados :	C 63,41	H 5,69	N 11,38
valores	encontrados :	63,72	5,80	11,32

Exemplo 8. Preparação dos 3-/~(lH-imidazol-4-il)metil_7-2-hidroxibenzeno-metanóis da fórmula I (Y^ = ^{= 0Z}2' ^Y2^{1= Z}1 ^{= Z}2 ^{= R}5 ^{= H)}

3-Γ lH-imidazol-4-il)metil7-2-hidroxi-benzeno-metanol.

A uma solução de 73,9 g (0,3 mol) de 3-Γ (lH-imidazol-4-il)metil7-2-hidroxibenzoato de etilo (preparado no exemplo 7) em 4 litros de tetra-hidrofurano anidro, junta-se em pequenas porções, sob atmosfera de ar gónio, 22,8 g (0,6 mol) de hidreto de lítio-alumínio. A temperatura eleva-se progressivamente e quando a adição está concluida, a mistura é levada a refluxo durante 3 horas. Arrefece-se a 10°C e junta-se, gota a gota, 200 ml de acetato de etilo. Evapora-se sob pressão reduzida e recupera-se o resíduo num litro de uma mistura de gelo-água. A suspensão é levada a pH 7,5 por adição de ácido clorídrico concentrado. Junta-se 700 ml de acetato de etilo e agita-se vigorosamente durante 30 minutos, depois filtra-se.

O filtrado é decantado e a fase aquo sa é extraída 3 vezes com 500 ml de acetato de etilo. Reune-se as fases orgânicas, que são secas em sulfato de magnésio e filtradas, sendo a seguir evaporadas sob pressão reduzida. Obtém-se 61 g de um óleo que cristaliza. O bolo de filtração é cuidadosamente lavado com acetato

I

de etilo.

Recupera-se este bolo por meio de 1,5 1 de acetato de etilo e a sua extracção é feita a refluxo durante 3 horas. Filtra-se e após evaporação do solvente sob pressão reduzida, recolhe-se ainda 7 g de óleo. 0 produto é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente : mistura de diclorometano-etanol-amoníaco 91,5:8:0,5 ) e recristalização em acetato de etilo. Obtém-se 33,8 g de 3-/( lH-imidazol-4-il )metil_7-2-hidroxi-benzeno-metanol, idêntico ao produto obtido no exemplo 6.1.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   11. - Processo para a preparação de lH-imidazóis suvstítuidos, de seus isómeros ópticos e de suas misturas racémicas, da fórmula geral ₄ (I) em que R^ , R₂, ^Rg θ R^, que podem ser idênticos ou diferen tes , representam cada um um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo

   1 a 4 átomos de carbono ou um radical alcoxi contendo 1 a

   4 átomos de carbono, um dos radicais e Y₂ representa h_i drogénio e o outro um radical 0Z₂, ^{e z}i ^{e Z}2' ^{ΐοπ13άο5} isoladamente, representam ambos hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e, em conjunto um grupo -CH₂~ ou -C(CHg)₂-, bem como seus sais de adição de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis , caracte rizado por:

   a) para se preparar os lH-imidazois de acordo com a fórmula geral I, em que e Z₂, tomados isoladamente, representam um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e, em conjunto representam um grupo -CH₂- ou -C(CHg)₂-, se fazer a redução de um composto imidazólico da fórmula em que R₂ , R^ e Rg têm o significado dado anteriormente, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, R^ representa um radical R-p tal como definido anteriormente, ou um radical facilmente separável por redução, Rg representa um radical R^ tal como definido na reivindicação 1, ou um átomo de cloro, um dos radicais e Y₂ representa hidrogénio e o outro radical 0Z₂, Z^ e Z₂ tendo o significado dado anterioi? mente; ou

   b) para se preparar os lH-imidazois correspon dentes à fórmula geral I, em que Z^ e Z₂ são hidrogénio, se hidrolisar em meio ácido aquoso um 4-/” /2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6(ou 8 ) -il7metil_7-lH-imidazol da fórmula

   H (III) em que , R₂, Rg , R^ e Rg têm o significado dado anteri. ormente, um dos radicais Y^ e Y ₂ representa hidrogénio e o outro um radical OZ2, sendo Z^ e Z2, em conjunto, o gru po -C(CH₃)₂; ou

   c) para se preparar os ΙΗ-imidazois corres- λ pondentes à fórmula geral I, em que Y^ = 0Z₂ e Y₂, Z?, e Rg são hidrogénio, se fazer reduzir de um 3-/ (lH-imida. zol-4-il)metil7-2-hidroxibenzoato de alquilo da fórmula em que R^, R₂, Rg e têm o significado dado na reivindi. cação 1 e Rg representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono; e

   d) eventualmente se converter os lH-imidazois da fórmula I assim obtidos nos seus sais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se preparar lH-imidazois correspondentes à fórmula geral I, em que : , R₂, R^ e

   Rg representam hidrogénio, R₃ representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, e Z^ e Z₂ , tomados isoladamente representam hidrogénio e, em con junto, um grupo -CH₂- ou -C(CH₃)₂~, e os seus sais de adi. ção de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

   31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-/~(lH-imid£ zol-4-il )metil_7-2-hidrxibenzeno-metanol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

   41. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-/”(lH-imidazol-4-il)metil7-6-hidroxibenzeno-metanol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis .

   51. - Processo de acordo com a re_i vindicação 1, caracterizado por se preparar S-AdH-imidazol-4-il)etil7-2-hidroxibenzeno-metanol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

   61. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se preparar 3-/Ί-(lH-im_i dazol-4-il) pentil_7-2-hidroxibenzeno-metanol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.

   71. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-/~(4H-l,3-benzodioxin-8-il )metil_7-lH-imidazol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

   8^a. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se preparar 4-/”l-(4H-l ,3 -benzodioxin-8-il) etil_71H-imidazol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

   9a. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se preparar 4-/~(2,2-dime^ til-4H-l,3-benzodioxin-8-il)metil7-lH-imidazol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

   10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-/~l-(2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) etil_7-lH-imidazol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.

   11^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-/~l-(2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-8-il )pentil_7-lH-imidazol e seus sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

   12^a. - Processo para a preparação de composições terapêuticas, caracterizado por se incluir nas referidas composições uma quantidade terapeuticamente eficaz de um lH-imidazol, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, ou de um dos seus sais de adição não

   -86tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, em associação com excipientes farmacêuticos sólidos ou líquidos.

   13§ - Método para a utilização em te rapia, com agente anti-isquémico, de um composto lH-imidazol, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, ou de uma composição de acordo com a reivindicação 12, ca racterizado por se administrar o referido composto ou com posição a um paciente, sendo a gama de dosagem de produto activo de 0,1 jug a 1 mg por dia.