JPS5953467A - ピペリジン誘導体およびその医薬への応用 - Google Patents
ピペリジン誘導体およびその医薬への応用Info
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- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は異項環化合物、その製造方法およびその医薬へ
の応用に関する。
の応用に関する。
本発明に係る化合物は、下記の式（丁）で示される：
〔式中、Ｒｏ、１（２、Ｒ３、Ｒ４およびに５は、それ
ぞれ互いに独立して、水素、ノリゲン、Ｃ１−４アルコ
キシ、Ｃｌ−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アル
キル、Ｃｌ−４アルキル、またはシクロアルキル−アル
コキシ−アルコキシを表わすか、あるいはこれらの２個
が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキ
シを表わしてもよ＜、Ｒ−６は水素、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣシクロアルキル−Ｃ
Ｉ−４アルキルを表−６ わし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素また
はメトキシを表わす〕。
ぞれ互いに独立して、水素、ノリゲン、Ｃ１−４アルコ
キシ、Ｃｌ−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アル
キル、Ｃｌ−４アルキル、またはシクロアルキル−アル
コキシ−アルコキシを表わすか、あるいはこれらの２個
が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキ
シを表わしてもよ＜、Ｒ−６は水素、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣシクロアルキル−Ｃ
Ｉ−４アルキルを表−６ わし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素また
はメトキシを表わす〕。
」−配化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も本発明の
範囲に含まれる。
範囲に含まれる。
Ｒ１〜Ｉ（６，に含まれるアルキルおよびアルコキシは
直鎖状であっても分枝状であってもよい。
直鎖状であっても分枝状であってもよい。
本発明に係る化合物は、２個の不斉炭素原子−を有する
ので、２種のジアステレオマ一対が存在し得る。これら
はその塩の分別結晶またはクロマトグラフィーにより分
離することかできる。
ので、２種のジアステレオマ一対が存在し得る。これら
はその塩の分別結晶またはクロマトグラフィーにより分
離することかできる。
一対のジアステレオマーＡは、そのｃ ＣＭ ＣＲ哨り
ロマトグラフィー）におけるＲＥ値が、一対のジアステ
レオマーＢのそれよりも小さい方の化合物をさす。
ロマトグラフィー）におけるＲＥ値が、一対のジアステ
レオマーＢのそれよりも小さい方の化合物をさす。
一対のジアステレオマーＡの修酸塩は、一対のジアステ
レオマーＢのそれよりも不溶性である。
レオマーＢのそれよりも不溶性である。
一対のジアステレオマーＡおよびＢのＮ ＭＲスペクト
ルは異なっており、従ってそれらの同定が可能である。
ルは異なっており、従ってそれらの同定が可能である。
各ジアステレオマ一対のエナンチオマーも本発明に包含
され、それは、光学活性な酸との塩の分別結晶により得
ることができ、あるいはまた、ピペリジン骨核の炭素原
子の立体化学が既知である化合物ＣＩＩＩ ）から合成
することにより得ることもてきる。この合成により、ピ
ペリジン骨核の炭素の）′ｒ体化学に応じて、立体配置
が艮ＳとＳＳ１あるいハＲＲトＲＳの２個のジアステレ
オマーが得られる。このジアステレオマーは、その塩の
分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離すること
ができる。
され、それは、光学活性な酸との塩の分別結晶により得
ることができ、あるいはまた、ピペリジン骨核の炭素原
子の立体化学が既知である化合物ＣＩＩＩ ）から合成
することにより得ることもてきる。この合成により、ピ
ペリジン骨核の炭素の）′ｒ体化学に応じて、立体配置
が艮ＳとＳＳ１あるいハＲＲトＲＳの２個のジアステレ
オマーが得られる。このジアステレオマーは、その塩の
分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離すること
ができる。
本発明に係る化合物のうち好ましいものは、式ＣＩ）に
おいてＲｔ〜１（５の２個が１１ではない化合物であっ
て、特にに０〜Ｒ５がそれぞれ互いに独立してメトキシ
、メチルチオ、メチル、２−シクロプロピルメトキシエ
トキシ、水素、塩素または弗素であるか、あるいはＲ１
−Ｒ５の２個が一緒になってメチレンジオキシまたはエ
チレンジオキシを表わす化合物である。
おいてＲｔ〜１（５の２個が１１ではない化合物であっ
て、特にに０〜Ｒ５がそれぞれ互いに独立してメトキシ
、メチルチオ、メチル、２−シクロプロピルメトキシエ
トキシ、水素、塩素または弗素であるか、あるいはＲ１
−Ｒ５の２個が一緒になってメチレンジオキシまたはエ
チレンジオキシを表わす化合物である。
これらの化合物のうち、ｋ６がイソプロピル、エチル、
シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたは水素であ
る化合物が好ましく、特に■く。がイソプロピルである
化合物か好ましい。
シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたは水素であ
る化合物が好ましく、特に■く。がイソプロピルである
化合物か好ましい。
本発明によれば、式ＣＩ）の化合物は以Ｆの反応式に従
って製造することができる。また、その酸付加塩は常法
により、例えばアルカノ−／ヘ エーテル、それらの混
合物中、プロピオニトリル塩基を適当な酸で処理するこ
とにより製造することがＣざ ◇。
って製造することができる。また、その酸付加塩は常法
により、例えばアルカノ−／ヘ エーテル、それらの混
合物中、プロピオニトリル塩基を適当な酸で処理するこ
とにより製造することがＣざ ◇。
一→（Ｉ）
〔式中、Ｘは脱離基、例えば）＼ロゲン、アルキルスル
ホニルまたはアリールスルホニルである〕出発化合物（
ＩＴ）の一部は新規であり、一部は文献に記載されてい
る。これらは文献に記載された方法に従い、以下の化合
物： る化合物をジメチルスルホキシド中、水酸化ナトリウム
の存在Ｆて反応させるか、ジメチルホルムアミド か、あるいはトルエン中、ナトリウムアミドの存在下で
反応させることにより製造される。
ホニルまたはアリールスルホニルである〕出発化合物（
ＩＴ）の一部は新規であり、一部は文献に記載されてい
る。これらは文献に記載された方法に従い、以下の化合
物： る化合物をジメチルスルホキシド中、水酸化ナトリウム
の存在Ｆて反応させるか、ジメチルホルムアミド か、あるいはトルエン中、ナトリウムアミドの存在下で
反応させることにより製造される。
式（肘）で示される化合物は新規であり、以下の反応式
に従って製造される。
に従って製造される。
反応式１
反応式２
反応式２（続き）
中ＣＤＩ −カルボニルジイミタソール傘傘１）ＣＣ
Ｉ−ジシクロヘキシルカルボジイミド反応式３（続き） 化合物（ＩＴ）と化合物ＣＩＩＩ）の反応は、トルエン
中、ナトリウムアミドの存在下、６０〜１１０℃で行う
か、テトラヒドロフランとヘキサメチルホスホロトリア
ミド（ ＨＭ ＰＴ ） の混合物中、リチウムジイ
ソプロピルアミドの存在下、−６０〜＋２０℃で行なう
か、無機塩基を用いた相移動により、例えば水酸化ナト
リウムとトルエンまたはメチレンクロリドの様な溶媒中
、第４級アンモニウム化合物、例えばテトラブチルアン
モニウムクロリドマタハブロミドの存在下、２０〜１０
０℃で行なう。
Ｉ−ジシクロヘキシルカルボジイミド反応式３（続き） 化合物（ＩＴ）と化合物ＣＩＩＩ）の反応は、トルエン
中、ナトリウムアミドの存在下、６０〜１１０℃で行う
か、テトラヒドロフランとヘキサメチルホスホロトリア
ミド（ ＨＭ ＰＴ ） の混合物中、リチウムジイ
ソプロピルアミドの存在下、−６０〜＋２０℃で行なう
か、無機塩基を用いた相移動により、例えば水酸化ナト
リウムとトルエンまたはメチレンクロリドの様な溶媒中
、第４級アンモニウム化合物、例えばテトラブチルアン
モニウムクロリドマタハブロミドの存在下、２０〜１０
０℃で行なう。
以下に実施例をあけて本発明を更に詳細に説明する。化
合物の構造は元素分析、１１（およびＮＭＲスペクトル
１こより確ｄ忍した。
合物の構造は元素分析、１１（およびＮＭＲスペクトル
１こより確ｄ忍した。
実施例１ ２− （ ３． ４−ジクロロフェニル
）−１−（２−（３．４−ジメトキシフェニル）エチル
〕−α−（１−メチルエチル）−ピペリジン−３−プロ
パンニトリル １、１ １−（（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕−３−ヒドロキシメチルピペリジン３、４−ジメト
キシフェニルエチルクロリド１６ｙ（ｏ．ｏｓモル）、
３−ヒドロキシメチルピペリジン９．２ ｆＦ （ ０
．０ ８モル）、沃化ナトリウム２グ、炭酸ナトリウム
１７９およびメチルエチルケトン５０ｃｆｆｌの混合物
を一日還流温度に保つ。溶媒を留去し、残留物を希苛性
ソーダとエーテルの混合物にとる。エーテル層を水で３
回洗い、Ｎａ ２ Ｓ０４で乾燥し、蒸発させる。ジイ
ソプロピルエーテルから結晶させると１−（（３．４−
ジメトキシフェニル）エチル〕−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンが得られる。融点二８９°に の塩基化合物をアセトン中、塩化水素のエーテル溶液と
反応させると塩酸塩が得られる。融点：１６７℃ １．２ １−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕−３−クロロメチルピペリジン１．１で得た塩酸
塩４．８９ （０，０１５２モル）、５ＯＣ１！２５．
４ Ｐ （０，０４５モル）およびクロロホルム５０ｃ
ｄの混合物を周囲温度で２時間攪拌する。次いでこの混
合物を１時間還流温度に保つ。溶媒を蒸発させた後、残
留物をトルエンにとる。蒸発させると１−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）工０チル〕−３−クロロメチ
ルピペリジン塩酸塩が結晶して来る。アセトンおよびエ
ーテルで洗浄したものの融点は１７１℃である。
）−１−（２−（３．４−ジメトキシフェニル）エチル
〕−α−（１−メチルエチル）−ピペリジン−３−プロ
パンニトリル １、１ １−（（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕−３−ヒドロキシメチルピペリジン３、４−ジメト
キシフェニルエチルクロリド１６ｙ（ｏ．ｏｓモル）、
３−ヒドロキシメチルピペリジン９．２ ｆＦ （ ０
．０ ８モル）、沃化ナトリウム２グ、炭酸ナトリウム
１７９およびメチルエチルケトン５０ｃｆｆｌの混合物
を一日還流温度に保つ。溶媒を留去し、残留物を希苛性
ソーダとエーテルの混合物にとる。エーテル層を水で３
回洗い、Ｎａ ２ Ｓ０４で乾燥し、蒸発させる。ジイ
ソプロピルエーテルから結晶させると１−（（３．４−
ジメトキシフェニル）エチル〕−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンが得られる。融点二８９°に の塩基化合物をアセトン中、塩化水素のエーテル溶液と
反応させると塩酸塩が得られる。融点：１６７℃ １．２ １−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕−３−クロロメチルピペリジン１．１で得た塩酸
塩４．８９ （０，０１５２モル）、５ＯＣ１！２５．
４ Ｐ （０，０４５モル）およびクロロホルム５０ｃ
ｄの混合物を周囲温度で２時間攪拌する。次いでこの混
合物を１時間還流温度に保つ。溶媒を蒸発させた後、残
留物をトルエンにとる。蒸発させると１−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）工０チル〕−３−クロロメチ
ルピペリジン塩酸塩が結晶して来る。アセトンおよびエ
ーテルで洗浄したものの融点は１７１℃である。
炭酸（′８液およびエーテルを加えると油状の塩基が得
られる。
られる。
１．３ α−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−α−（
１−メチルエチル）−ピペリジン−３−プロパンニトリ
ル ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル
アセトニトリル５１ｉ’ （０，０２１９モル）、１−
（２−（３，４−−ジメトキシフェニル）エチル］−３
−クロロメチルピペリジン６ Ｆ Ｃ０，０２モル）、
トルエン中５０％）匿濁液のＮａＮ１［２１，９６９（
０，０２４モル）およびトルエン４０ｃｔＨの混合物を
半時間７０’Ｃに保持する。次いて還流温度で２時間加
熱する。反応混合物を冷却し、エーテルで抽出し、エー
テル抽出物を氷水に注ぐ、常法により処理した後、生成
物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥すると浦が得られ
るのでこれを修酸塩に変換する。得られた沈殿をメタノ
ールから再結晶すると修酸塩の形の一対のジアステレオ
マーＡ（融点−２０８°Ｃ）が得られる。これを塩基に
、次いて塩酸塩（融点−２２０°Ｃ）に変換する。
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−α−（
１−メチルエチル）−ピペリジン−３−プロパンニトリ
ル ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル
アセトニトリル５１ｉ’ （０，０２１９モル）、１−
（２−（３，４−−ジメトキシフェニル）エチル］−３
−クロロメチルピペリジン６ Ｆ Ｃ０，０２モル）、
トルエン中５０％）匿濁液のＮａＮ１［２１，９６９（
０，０２４モル）およびトルエン４０ｃｔＨの混合物を
半時間７０’Ｃに保持する。次いて還流温度で２時間加
熱する。反応混合物を冷却し、エーテルで抽出し、エー
テル抽出物を氷水に注ぐ、常法により処理した後、生成
物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥すると浦が得られ
るのでこれを修酸塩に変換する。得られた沈殿をメタノ
ールから再結晶すると修酸塩の形の一対のジアステレオ
マーＡ（融点−２０８°Ｃ）が得られる。これを塩基に
、次いて塩酸塩（融点−２２０°Ｃ）に変換する。
講液をアルカリ性にすることにより、もう１つの一対の
シアスレチオマーＢを回収する。油が得られるので、こ
れをアルコール／エーテル中、酸性フマル酸塩（融点−
１７６℃）に変換する。塩基を遊離させ、これから塩酸
塩（融点−２０１°Ｃ）を製造する。
シアスレチオマーＢを回収する。油が得られるので、こ
れをアルコール／エーテル中、酸性フマル酸塩（融点−
１７６℃）に変換する。塩基を遊離させ、これから塩酸
塩（融点−２０１°Ｃ）を製造する。
実施例２ １−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル］−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−
（１−メチルエチル）−ヒバリシン−３−プロパンニト
リル １［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−３
−クロロメチルピペリジン３．５ ！ｉ’ （０，０１
１７モル）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−イソプロピルアセトニトリル２．７５’ （０，０１
２３モル）、トルエン中、５０％懸濁液（７） Ｎａ
Ｉ’ＪＩＩ２１．０９グ（０，０１４モル）およびトル
エン３０ｃＪの混合物を８時間還流温度に保つ。６時間
還流した後、新たにこのニトリル０．１９と５０％Ｎａ
ＮＨ２懸濁液０．０４９を添加する。混合物を減圧下で
蒸発させ、残留物を水とエーテルの混合物にとり、乾燥
させ、蒸発させる。得られた油を酸性修酸塩に変換する
。結晶化することにより、２つのジアスレオマ一対の１
つを得る。メタノールから再結晶した修酸塩の形の一対
のジアステレオマーＡの融点は２０３℃である。これを
塩基、次いでより可溶性のフマル酸塩に変換する。融点
−１０５°Ｃ濾液から修酸塩の形の一対のジアステレオ
マーＢが得られる。再結晶したものの融点は１７９℃で
ある。
エチル］−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−
（１−メチルエチル）−ヒバリシン−３−プロパンニト
リル １［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−３
−クロロメチルピペリジン３．５ ！ｉ’ （０，０１
１７モル）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−イソプロピルアセトニトリル２．７５’ （０，０１
２３モル）、トルエン中、５０％懸濁液（７） Ｎａ
Ｉ’ＪＩＩ２１．０９グ（０，０１４モル）およびトル
エン３０ｃＪの混合物を８時間還流温度に保つ。６時間
還流した後、新たにこのニトリル０．１９と５０％Ｎａ
ＮＨ２懸濁液０．０４９を添加する。混合物を減圧下で
蒸発させ、残留物を水とエーテルの混合物にとり、乾燥
させ、蒸発させる。得られた油を酸性修酸塩に変換する
。結晶化することにより、２つのジアスレオマ一対の１
つを得る。メタノールから再結晶した修酸塩の形の一対
のジアステレオマーＡの融点は２０３℃である。これを
塩基、次いでより可溶性のフマル酸塩に変換する。融点
−１０５°Ｃ濾液から修酸塩の形の一対のジアステレオ
マーＢが得られる。再結晶したものの融点は１７９℃で
ある。
実施例３１〜［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕−α−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
α−（１−メチルエチル）−ピペリジン−３−プロパン
ニトリル １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
３−クロロメチルピペリジン５゜３９（０，０１７８モ
ル）、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−イソプロピルアセトニトリル４．７ｇ（０，０１９モ
ル）、トルエン中、５０％懸濁液のＮａＮ＋−１２１，
７５’ （０，０２１２モル）およヒドルエン４゜ｄの
混合物を窒素雰囲気下で１６６時間還流温に保つ。反応
期間中、還流を続けながら過剰用のニトリルと当モル■
のＮａ ｒ’ｌＴ １２を、出発物質であるクロロ化合
物が完全に消失するまで添加する。常法に従って反応混
合物を洗浄、乾燥することにより油が得られる。これを
エタノール中、修酸塩に変換する。
チル〕−α−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
α−（１−メチルエチル）−ピペリジン−３−プロパン
ニトリル １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
３−クロロメチルピペリジン５゜３９（０，０１７８モ
ル）、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−イソプロピルアセトニトリル４．７ｇ（０，０１９モ
ル）、トルエン中、５０％懸濁液のＮａＮ＋−１２１，
７５’ （０，０２１２モル）およヒドルエン４゜ｄの
混合物を窒素雰囲気下で１６６時間還流温に保つ。反応
期間中、還流を続けながら過剰用のニトリルと当モル■
のＮａ ｒ’ｌＴ １２を、出発物質であるクロロ化合
物が完全に消失するまで添加する。常法に従って反応混
合物を洗浄、乾燥することにより油が得られる。これを
エタノール中、修酸塩に変換する。
２個のジアステレオマ一対をクロマトグラフィーにより
公開し、塩に変換する。酸性フマル酸塩の形の一対のジ
アステレオマーＡの融点は１４６°Ｃである。塩酸塩の
形の一対のジアステレオマーＢの融点は１９２℃である
。
公開し、塩に変換する。酸性フマル酸塩の形の一対のジ
アステレオマーＡの融点は１４６°Ｃである。塩酸塩の
形の一対のジアステレオマーＢの融点は１９２℃である
。
実施例４ １−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル１−α−（２−メトキシ−３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−α−（１−メチルエチル）ピペリジン
−３−プロパンニトリル１．２−（２−メトキシ−３，
４−メチレンジオ・キシフェニル）−２−イソプロピル
アセトニトリル 出発物質である２−（２−メトキシ−３，４−メチレン
ジオキシフェニル）アセトニトリルは文献に記載されて
いる（ Ａ、 ＲｏｂｅｒｔｓｏｎおよびＷ、Ｂ。
エチル１−α−（２−メトキシ−３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−α−（１−メチルエチル）ピペリジン
−３−プロパンニトリル１．２−（２−メトキシ−３，
４−メチレンジオ・キシフェニル）−２−イソプロピル
アセトニトリル 出発物質である２−（２−メトキシ−３，４−メチレン
ジオキシフェニル）アセトニトリルは文献に記載されて
いる（ Ａ、 ＲｏｂｅｒｔｓｏｎおよびＷ、Ｂ。
Ｗｈａｌｌｅｙ ； Ｊ 、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １
４４０〜（１９５４））。コ（ＩＪ）＝ ） ＩＪ ル
６．５９ （０，０３４モル）をＤＭＦ２０ｃｌに入れ
た溶液を、ＮａＨ（油中５０％）１．７ｙ−（０，０３
６モル）をＤＭＦ］００ｃ＋＋？に懸濁した液に加える
。添加が終了したら２−ブロモプロパン３．４ｃＪ（０
，０３６モル）を加え、この混合物を半時間、周囲温度
で攪拌する。反応混合物を冷水２００ｃｆｆｌに注ぎ込
みエーテルで２回抽出する。エーテル層を水洗し、乾燥
し、濾過した後蒸発させる。生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：Ｃ１１２Ｃｌ ２ ）で精製すると
淡黄色の浦が得られる。
４４０〜（１９５４））。コ（ＩＪ）＝ ） ＩＪ ル
６．５９ （０，０３４モル）をＤＭＦ２０ｃｌに入れ
た溶液を、ＮａＨ（油中５０％）１．７ｙ−（０，０３
６モル）をＤＭＦ］００ｃ＋＋？に懸濁した液に加える
。添加が終了したら２−ブロモプロパン３．４ｃＪ（０
，０３６モル）を加え、この混合物を半時間、周囲温度
で攪拌する。反応混合物を冷水２００ｃｆｆｌに注ぎ込
みエーテルで２回抽出する。エーテル層を水洗し、乾燥
し、濾過した後蒸発させる。生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：Ｃ１１２Ｃｌ ２ ）で精製すると
淡黄色の浦が得られる。
２、 １（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
） −３−・クロロメチルピペリジンを実施例１の方法
に従って製造する。
） −３−・クロロメチルピペリジンを実施例１の方法
に従って製造する。
３、 １−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕−α−（２−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−α−（１−メチルエチル）−ピペリジン−
３−プロパンニトリルＴＩＩ Ｆ ５０ ｃｌおよびシ
イ・ノプロピルアミン１，８２ｃｒＲ（ｏ、ｏ２ｓモ／
ｌ、 ）を含有している１１Ｍ１’Ｔ ５０ ｃｌｌ？
からなる溶液を一６０℃に冷却する。この温度で、アル
ゴン雰囲気下にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６モル）１０
．６Ｃ７１？（０，０２５モル）を加える。この混合物
を１５分間攪拌し、１で製造した二） ＩＪル４．７Ｉ
ｉ（０，０２モル）のＴ）ＩＦ４０ｃｍ溶液を加える。
ル〕−α−（２−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−α−（１−メチルエチル）−ピペリジン−
３−プロパンニトリルＴＩＩ Ｆ ５０ ｃｌおよびシ
イ・ノプロピルアミン１，８２ｃｒＲ（ｏ、ｏ２ｓモ／
ｌ、 ）を含有している１１Ｍ１’Ｔ ５０ ｃｌｌ？
からなる溶液を一６０℃に冷却する。この温度で、アル
ゴン雰囲気下にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６モル）１０
．６Ｃ７１？（０，０２５モル）を加える。この混合物
を１５分間攪拌し、１で製造した二） ＩＪル４．７Ｉ
ｉ（０，０２モル）のＴ）ＩＦ４０ｃｍ溶液を加える。
温度を一４０℃に戻して半時間攪拌し、次いで一６０°
Ｃに冷却し、］”Ｉ（Ｆ ４ Ｑ ７に入れた１−［２
−（３゜４−ジメトキシフェニル）エチル〕−３−クロ
ロメチルピペリジン４．５ ｆｉ２（０，０１５モル）
の溶液を添加する。反応混合物の温度を周囲温度に戻し
、４８時間放置する。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで
２回抽出する。エーテル層を水洗し、濾過し、蒸発させ
る。残留油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
ける。メタノール中で２個のジアステレオマ一対Ａおよ
びＢを調製する。メタノ−νから再結晶すると一対のジ
アステレオマーＡの修酸塩が得られる。融点＝２３８°
Ｃ結晶母液を蒸発させ、残留物を水にとり、これをアル
カリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を乾燥した
後蒸発させる。油状の塩基が得られるのでこれを酢酸エ
チル／エーテルの混合物中で塩酸塩に変換する。この生
成物は一対のジアステレオマーＢの塩酸塩である。融点
−２１０〜２１１℃実施例５ ｌ−４２−（３，５〜
ジメトキシフエニル）エチル〕−α−（３，５−ジメト
キシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−ピペリジ
ン−３−プロノぐンニトリル １、 ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピルアセトニトリル この化合物は、Ｄ Ｍ Ｆ ２ Ｓ ｃｔＲ中の５０％
水素化ナトリウム１，１ｇ懸瀾夜の存在下、１３ Ｍ
Ｆ １０ Ｃ，Ｈ中の２−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）アセトニトリル（４グ、０．０２２モル）の溶液を
ｒ’） Ｍ Ｆ５ｃｌ中のイソプロピルプロミド（２，
８６ｇ）と反応させることにより製造される。沸点−１
２４℃（０，８５ｎ抑■１グ） ２、 １−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−３−クロロメチルピペリジン１”” Ｆ １００
ｃｔＲ中の２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸２
５ｇ、Ｔ ）Ｉ Ｆ ２０Ｏｃａ中のカルホニルジイミ
ダゾール２３７およびエチル ピペリジン−３−カルボ
キシレート２０ｇを１５℃で反応させる。
Ｃに冷却し、］”Ｉ（Ｆ ４ Ｑ ７に入れた１−［２
−（３゜４−ジメトキシフェニル）エチル〕−３−クロ
ロメチルピペリジン４．５ ｆｉ２（０，０１５モル）
の溶液を添加する。反応混合物の温度を周囲温度に戻し
、４８時間放置する。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで
２回抽出する。エーテル層を水洗し、濾過し、蒸発させ
る。残留油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
ける。メタノール中で２個のジアステレオマ一対Ａおよ
びＢを調製する。メタノ−νから再結晶すると一対のジ
アステレオマーＡの修酸塩が得られる。融点＝２３８°
Ｃ結晶母液を蒸発させ、残留物を水にとり、これをアル
カリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を乾燥した
後蒸発させる。油状の塩基が得られるのでこれを酢酸エ
チル／エーテルの混合物中で塩酸塩に変換する。この生
成物は一対のジアステレオマーＢの塩酸塩である。融点
−２１０〜２１１℃実施例５ ｌ−４２−（３，５〜
ジメトキシフエニル）エチル〕−α−（３，５−ジメト
キシフェニル）−α−（１−メチルエチル）−ピペリジ
ン−３−プロノぐンニトリル １、 ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピルアセトニトリル この化合物は、Ｄ Ｍ Ｆ ２ Ｓ ｃｔＲ中の５０％
水素化ナトリウム１，１ｇ懸瀾夜の存在下、１３ Ｍ
Ｆ １０ Ｃ，Ｈ中の２−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）アセトニトリル（４グ、０．０２２モル）の溶液を
ｒ’） Ｍ Ｆ５ｃｌ中のイソプロピルプロミド（２，
８６ｇ）と反応させることにより製造される。沸点−１
２４℃（０，８５ｎ抑■１グ） ２、 １−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチ
ル）−３−クロロメチルピペリジン１”” Ｆ １００
ｃｔＲ中の２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸２
５ｇ、Ｔ ）Ｉ Ｆ ２０Ｏｃａ中のカルホニルジイミ
ダゾール２３７およびエチル ピペリジン−３−カルボ
キシレート２０ｇを１５℃で反応させる。
エチル １−（（３，５−ジメトキシフェニル）メチル
カルボニルクーピペリジン−３−カルボキシレート（３
８，５ｇ、０．１１５モル）を゛丁ＨＦ １００ｃＪニ
入ｔＬ、コレラ’ｒＩＩ Ｆ １００ ｃｒＲ中のＬ＋
Ａｅ１■４８ ｙを用いて還元すると淡黄電油が得ら
れるのでこれを塩酸塩に変換する。
カルボニルクーピペリジン−３−カルボキシレート（３
８，５ｇ、０．１１５モル）を゛丁ＨＦ １００ｃＪニ
入ｔＬ、コレラ’ｒＩＩ Ｆ １００ ｃｒＲ中のＬ＋
Ａｅ１■４８ ｙを用いて還元すると淡黄電油が得ら
れるのでこれを塩酸塩に変換する。
得られた１−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エ
チルコピペリジン−３−メタノールノ塩酸塩（８７）を
印Ｃ１３５０ｄに入れた溶液に、５ＯＣ１６ｄの印（Ｊ
’３１０ｃｍｆｆ１溶液を加えて窒素気流中、１−［２
−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−３−クロ
ロメチルピペリジンに変換する。
チルコピペリジン−３−メタノールノ塩酸塩（８７）を
印Ｃ１３５０ｄに入れた溶液に、５ＯＣ１６ｄの印（Ｊ
’３１０ｃｍｆｆ１溶液を加えて窒素気流中、１−［２
−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−３−クロ
ロメチルピペリジンに変換する。
３、 １−［：２−（３，５−ジメトキシフェニル）エ
チル〕−α−（３，５−ジメトキシフェニル）−α−（
１−メチルエチル）−ピペリジン−３−プロパンニトリ
ル ジイソブ口ピルアミン１．８Ｆ（０，０１７５モル）を
Ｔ［（Ｆ５０ｃ、Ｉ＋と）ｌ Ｍ Ｐ Ｔ ５０ ｃａ
に入才また溶液を一５０℃に冷却する。これに１．６
Ｍブチルリチウム溶ｉ＆１１ａ＋ｔ（０，０１７５モル
）を滴加する。
チル〕−α−（３，５−ジメトキシフェニル）−α−（
１−メチルエチル）−ピペリジン−３−プロパンニトリ
ル ジイソブ口ピルアミン１．８Ｆ（０，０１７５モル）を
Ｔ［（Ｆ５０ｃ、Ｉ＋と）ｌ Ｍ Ｐ Ｔ ５０ ｃａ
に入才また溶液を一５０℃に冷却する。これに１．６
Ｍブチルリチウム溶ｉ＆１１ａ＋ｔ（０，０１７５モル
）を滴加する。
この反応混合物を一５０℃で２０分間攪拌し、■で製造
したニトリル２．７５ｆｉ’（０，０１２５モル）をＴ
ＨＦ１０ｃ＋＋７に入れた溶液を滴加し、再び一５０℃
で３０分間（Ｗ拌し、次いで２で製造した化合物３２を
Ｔ ＨＦ １０ ｃｒｙに入れた溶液を添加する。この
反応混合物を１時間−５０℃で攪拌した傍、周囲ｌ晶度
で一夜放置する。これを氷水０．５１に注ぎ、ＮａＣｌ
で飽和し、エーテルで抽出する。有］（チ相を乾燥し、
蒸発させ、得られた浦をシリカゲル（６０）カラムクロ
マトグラフィーにかける（溶離液二ＣＢ２ ’−１２／
アセトン混液−７０７３０）。
したニトリル２．７５ｆｉ’（０，０１２５モル）をＴ
ＨＦ１０ｃ＋＋７に入れた溶液を滴加し、再び一５０℃
で３０分間（Ｗ拌し、次いで２で製造した化合物３２を
Ｔ ＨＦ １０ ｃｒｙに入れた溶液を添加する。この
反応混合物を１時間−５０℃で攪拌した傍、周囲ｌ晶度
で一夜放置する。これを氷水０．５１に注ぎ、ＮａＣｌ
で飽和し、エーテルで抽出する。有］（チ相を乾燥し、
蒸発させ、得られた浦をシリカゲル（６０）カラムクロ
マトグラフィーにかける（溶離液二ＣＢ２ ’−１２／
アセトン混液−７０７３０）。
溶媒を留去した後、油をエタノールに溶解し、化学話論
館の修：峻を加える。得られた一対のジアステレオｌ−
Ａをｒ過し、エタノールとエーテルで洗浄する。融点−
２１０°Ｃ 納品用液を蒸発乾固し、残留物をＣＢ２ Ｃｌ ２／
Ｎ ａ ＨＣＯａの混合物にとり、有１浪相をデカンテ
ーションして分β！１トシ、乾燥して蒸発させる。この
溶液をクロマトグラフィーにかけ、晦酸を加え、修酸塩
の形の一対のジアステレオマーＢを得る。
館の修：峻を加える。得られた一対のジアステレオｌ−
Ａをｒ過し、エタノールとエーテルで洗浄する。融点−
２１０°Ｃ 納品用液を蒸発乾固し、残留物をＣＢ２ Ｃｌ ２／
Ｎ ａ ＨＣＯａの混合物にとり、有１浪相をデカンテ
ーションして分β！１トシ、乾燥して蒸発させる。この
溶液をクロマトグラフィーにかけ、晦酸を加え、修酸塩
の形の一対のジアステレオマーＢを得る。
融点−１５０℃
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−△
α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−（１−メチ
ルエチル）−ピペリジン−３−プロパンニトリルのエナ
ンチオマーＡＩ、Ａ２、Ｂ１および２ ６．１． エチル （、す（−）および（Ｓｌ Ｆ十
）−ピペリジン−３−カルボキシレート エチル ピペリジン−３−カルボキシレート２００ ！
（１，２７モル）およびＬ（＋ｌｒ四石１（Ｑ ｌ
９１Ｆ（１，２７モル）をエタノール８００ ｃｒＨに
入れた溶液を０−５℃で４日間放徐する。生成した沈殿
をρ取し、乾燥する。エタノールから２Ｕ１１円結晶す
ると立体配置が（肉である生成物１２８７が得られる。
ルエチル）−ピペリジン−３−プロパンニトリルのエナ
ンチオマーＡＩ、Ａ２、Ｂ１および２ ６．１． エチル （、す（−）および（Ｓｌ Ｆ十
）−ピペリジン−３−カルボキシレート エチル ピペリジン−３−カルボキシレート２００ ！
（１，２７モル）およびＬ（＋ｌｒ四石１（Ｑ ｌ
９１Ｆ（１，２７モル）をエタノール８００ ｃｒＨに
入れた溶液を０−５℃で４日間放徐する。生成した沈殿
をρ取し、乾燥する。エタノールから２Ｕ１１円結晶す
ると立体配置が（肉である生成物１２８７が得られる。
＝１＋点−１５３℃、［ｃｔ ：ｌ 、、 ＝→］０．
４２° （０＝５ 、 １１２０） 母液を蒸発乾固し、莢冑残渣を少ｉトの水にとり、少過
剰の製筒１／１−ソーダでアルカリ性とし、エーチルテ
２ 回４ＴＩＩ出する。エーテルＭｌ ヲＭｇ Ｓ ０
４ テ乾燥してρ過し、溶媒蒸発後蒸留する。７１１１
１１１ Ｆｌ で１０３℃の沸、壱を有する油７３１
０．４６モル）カ４Ｍ、 ラｔ’ｔ、 ル。コノ油を、
Ｄ（−）ｆ西石’Ｉｅ ７０ Ｙ （０，４６モル）を
含むエタノール４５０ ｃｒｉｌに溶解する。これを放
置し、ρ過すると塩１１１７が出られる。
４２° （０＝５ 、 １１２０） 母液を蒸発乾固し、莢冑残渣を少ｉトの水にとり、少過
剰の製筒１／１−ソーダでアルカリ性とし、エーチルテ
２ 回４ＴＩＩ出する。エーテルＭｌ ヲＭｇ Ｓ ０
４ テ乾燥してρ過し、溶媒蒸発後蒸留する。７１１１
１１１ Ｆｌ で１０３℃の沸、壱を有する油７３１
０．４６モル）カ４Ｍ、 ラｔ’ｔ、 ル。コノ油を、
Ｄ（−）ｆ西石’Ｉｅ ７０ Ｙ （０，４６モル）を
含むエタノール４５０ ｃｒｉｌに溶解する。これを放
置し、ρ過すると塩１１１７が出られる。
これを水１０Ｃ７＋７を含むエタノール８００ ｃｌが
らｒ４１結晶する。立１本配置が＋Ｓ＋であるこの生成
物の融点は１５４．５℃である。〔α〕、、 ＝ −１
０，１°（ｃ＝５、Ｂ２０） この酒石酸塩を、苛性ソーダてアルカリ性にすることに
より」盆１．（にｆ拗し、エーテルて抽出するとエチル
（ＲＨ−１−ピペリジン−３−カルボキシ１〕− ト
５９ り 〔〔α ′３２にＦ＝ −１，９°（Ｃ
−５、Ｈ２０）〕およびエチル （Ｓｌ （＋１−ピペ
リジン−３−カル０ ボキシレート、ｉｓ、６５ｉ［［α］ｏ−＋２°（ｃ＝
５．１−１２０））が得られる。
らｒ４１結晶する。立１本配置が＋Ｓ＋であるこの生成
物の融点は１５４．５℃である。〔α〕、、 ＝ −１
０，１°（ｃ＝５、Ｂ２０） この酒石酸塩を、苛性ソーダてアルカリ性にすることに
より」盆１．（にｆ拗し、エーテルて抽出するとエチル
（ＲＨ−１−ピペリジン−３−カルボキシ１〕− ト
５９ り 〔〔α ′３２にＦ＝ −１，９°（Ｃ
−５、Ｈ２０）〕およびエチル （Ｓｌ （＋１−ピペ
リジン−３−カル０ ボキシレート、ｉｓ、６５ｉ［［α］ｏ−＋２°（ｃ＝
５．１−１２０））が得られる。
６．２． １−［：２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル］−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α
−（１−メチルエチル）−ピペリジン（３，５）−３−
プロパンニトリル ６．２．１． （＋）−３−ヒドロキシメチルピペリ
ジン（３、Ｒ） Ｌ ｉ Ａ ＩＨ４６，５５’ （０，１７モル）を無
水エーテル１００ ｃｌに入れた懸濁液に、エーテル５
０ａ１７に入れたエチル （ＲＨ−）−ピペリジン−３
−カルボキシレート２０．１１（０，１２８モル）の溶
液を、エーテルがおだやかに還流する様に滴加する。添
加終了後１時間還流を続ける。この混合物を冷却し、水
−酢酸エチルを注意深く加えて錯体を分解する。混合物
を諷過し、エーテルで洗浄し、ρ液を瘉発させる。結晶
化した生成ｖＪ′ｌ（８，８１ｉ’、６０％）の／ｊ市
点は６２℃である。沸点−１２６°Ｃ（１００ ｍｍ Ｈｇ ）、〔α〕Ｉ） −” ２．９°（Ｃ＝
０．６、ピリジン） ６．２．２． ’（＋）−１−［２−（３、４−ジメト
キシフェニル）エチル］−３−ヒドロキシメチル−ピペ
リジン（３、Ｒ） （＋ｌ −３−ヒドロキシメチルピペリジン（３，Ｒ）
８，６グ（０，０７５モル）、２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチルクロリド１６．５ Ｌｉ（０，０８
２モル）、Ｎａ１３ｙおよびＮ ａ２ＣＯ３］、 ７
！ （０，１６モル）をメチルエチルケトン５０ｃｆｆ
ｌに入れた混合物を６０時間還還流間にイゲつ。
）エチル］−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α
−（１−メチルエチル）−ピペリジン（３，５）−３−
プロパンニトリル ６．２．１． （＋）−３−ヒドロキシメチルピペリ
ジン（３、Ｒ） Ｌ ｉ Ａ ＩＨ４６，５５’ （０，１７モル）を無
水エーテル１００ ｃｌに入れた懸濁液に、エーテル５
０ａ１７に入れたエチル （ＲＨ−）−ピペリジン−３
−カルボキシレート２０．１１（０，１２８モル）の溶
液を、エーテルがおだやかに還流する様に滴加する。添
加終了後１時間還流を続ける。この混合物を冷却し、水
−酢酸エチルを注意深く加えて錯体を分解する。混合物
を諷過し、エーテルで洗浄し、ρ液を瘉発させる。結晶
化した生成ｖＪ′ｌ（８，８１ｉ’、６０％）の／ｊ市
点は６２℃である。沸点−１２６°Ｃ（１００ ｍｍ Ｈｇ ）、〔α〕Ｉ） −” ２．９°（Ｃ＝
０．６、ピリジン） ６．２．２． ’（＋）−１−［２−（３、４−ジメト
キシフェニル）エチル］−３−ヒドロキシメチル−ピペ
リジン（３、Ｒ） （＋ｌ −３−ヒドロキシメチルピペリジン（３，Ｒ）
８，６グ（０，０７５モル）、２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチルクロリド１６．５ Ｌｉ（０，０８
２モル）、Ｎａ１３ｙおよびＮ ａ２ＣＯ３］、 ７
！ （０，１６モル）をメチルエチルケトン５０ｃｆｆ
ｌに入れた混合物を６０時間還還流間にイゲつ。
反応混合物を装発させ、残留物を水−エーテル混合物に
とり、不溶性物質をｆｉｒ局する。有門相を水洗し、Ｎ
ａ２ ＳＯ４で乾燥し、ρ過した後例発させる。アセト
ン／エーテル中てこの化合物１の塩酸塩を調製する。融
点１８８℃の生成物がｆ９ｊられ２０＝ る。［α］ ＋８．４°（Ｃ−１、ＣＩ−（３０
１１）１） ６．２．３． ｔ＋＋、−１−［（３，、４−ジメト
キシフェニル）エチル〕−３−クロロメチルピペリジン
（３、Ｒ） ＣＨＣ１３２００ｃＪＩこ（＋ｌ−１−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル〕−３−ヒドロキシメチ
ル−ピペリジン（３、Ｒ）塩酸塩１８ｆｉ’（０，０５
７モル）を入れた溶液に、５℃に冷却しなから、クロロ
ホルム６０ｃｔＲ中の５ＯＣｔ！２１２．５ｉ（０’、
１７モル）を滴下する。約２時間で周囲〆都度に戻し、
次いて１時間半還流、・精度に保つ。この混合物を冷却
した後、蒸発させる。残留物をメタノール５０ｄ：こ溶
解し、エーテル１００ｃ７Ｉｌを加え、徐々に結晶１ヒ
させる。融点２０２℃の生成物か得られる。〔α） ２
０−−ト（１，２°（Ｃ＝１．ＣＨＯＨ）３ ６．２．４． １−（２−（３，４−ジメトキシ）エチ
ル〕−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−（１
−メチルエチル）−ピペリジン（３，５）−３−プロパ
ンニトリル １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−
３−ジクロロメチルピペリジン（３、Ｒ）１２．１５Ｉ
Ｏ，０４モル）、α−（３，４−ジメトキシフェニル）
−α−イソプロピルアセトニトリル１０．１Ｆ（０，０
４６モル）およびナトリウムアミド（トルエン中、５０
ｆｏ ％洲ｉ’ｌＶ ） ４．５ ｃｎｌ （０，０
５７モル）の混合物）をトルエン１００ ｃｎｌ中、窒
素雰囲気Ｆて１２時間還流、１ｍ変に加熱する。反応混
合物を詮却し、水に注き、エーテルで抽出する。乾燥し
、−過し、蒸発させ、得られた曲状σ月渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけると浦が得られる。酢
ｌＴｉ！２エチル中でＨ１％酸塩にすると生成物５７が
得られる。これを沸騰酢酸エチル３００ ｃｔＨにとる
。沸騰懸濁液をρ過し、不溶性物質をエタノールから内
結晶する。エナンチオ７−Ａ１の修酸塩か得られる。融
点−１７２°ｃ。
とり、不溶性物質をｆｉｒ局する。有門相を水洗し、Ｎ
ａ２ ＳＯ４で乾燥し、ρ過した後例発させる。アセト
ン／エーテル中てこの化合物１の塩酸塩を調製する。融
点１８８℃の生成物がｆ９ｊられ２０＝ る。［α］ ＋８．４°（Ｃ−１、ＣＩ−（３０
１１）１） ６．２．３． ｔ＋＋、−１−［（３，、４−ジメト
キシフェニル）エチル〕−３−クロロメチルピペリジン
（３、Ｒ） ＣＨＣ１３２００ｃＪＩこ（＋ｌ−１−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル〕−３−ヒドロキシメチ
ル−ピペリジン（３、Ｒ）塩酸塩１８ｆｉ’（０，０５
７モル）を入れた溶液に、５℃に冷却しなから、クロロ
ホルム６０ｃｔＲ中の５ＯＣｔ！２１２．５ｉ（０’、
１７モル）を滴下する。約２時間で周囲〆都度に戻し、
次いて１時間半還流、・精度に保つ。この混合物を冷却
した後、蒸発させる。残留物をメタノール５０ｄ：こ溶
解し、エーテル１００ｃ７Ｉｌを加え、徐々に結晶１ヒ
させる。融点２０２℃の生成物か得られる。〔α） ２
０−−ト（１，２°（Ｃ＝１．ＣＨＯＨ）３ ６．２．４． １−（２−（３，４−ジメトキシ）エチ
ル〕−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−（１
−メチルエチル）−ピペリジン（３，５）−３−プロパ
ンニトリル １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−
３−ジクロロメチルピペリジン（３、Ｒ）１２．１５Ｉ
Ｏ，０４モル）、α−（３，４−ジメトキシフェニル）
−α−イソプロピルアセトニトリル１０．１Ｆ（０，０
４６モル）およびナトリウムアミド（トルエン中、５０
ｆｏ ％洲ｉ’ｌＶ ） ４．５ ｃｎｌ （０，０
５７モル）の混合物）をトルエン１００ ｃｎｌ中、窒
素雰囲気Ｆて１２時間還流、１ｍ変に加熱する。反応混
合物を詮却し、水に注き、エーテルで抽出する。乾燥し
、−過し、蒸発させ、得られた曲状σ月渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけると浦が得られる。酢
ｌＴｉ！２エチル中でＨ１％酸塩にすると生成物５７が
得られる。これを沸騰酢酸エチル３００ ｃｔＨにとる
。沸騰懸濁液をρ過し、不溶性物質をエタノールから内
結晶する。エナンチオ７−Ａ１の修酸塩か得られる。融
点−１７２°ｃ。
０
塩基の〔α〕。−＋ ８２．２Ｕ（Ｃ＝ ０．５ 、Ｃ
Ｄ３ＯＮ ）０ 修酸塩の〔α〕１） ＝ ＋５８” （Ｃ＝ １．０＋
−＋３ｏ＋（）Ｒｆ ＝ ０．４５ （ＣＣＩｋ、Ｉメ
ルク、展開ｌ容ＩＩ％’： ：Ａｃ０Ｂｕ／ Ａ ｃ
０１（／ Ｂ ｕ ＯＩ−１／ Ｆ（２０−４７／ ２
８ ／ ｓ、 ５／１６．５） ｒ液をとり、エーテルを加えてこすり、冷却するとエナ
ンチオマー１１０の修酸塩が得られる。融０ 、壱−８５℃、〔α］ ＝千３５，５ｕ（（’：＝ｌ
、０■３１） ０１１）。
Ｄ３ＯＮ ）０ 修酸塩の〔α〕１） ＝ ＋５８” （Ｃ＝ １．０＋
−＋３ｏ＋（）Ｒｆ ＝ ０．４５ （ＣＣＩｋ、Ｉメ
ルク、展開ｌ容ＩＩ％’： ：Ａｃ０Ｂｕ／ Ａ ｃ
０１（／ Ｂ ｕ ＯＩ−１／ Ｆ（２０−４７／ ２
８ ／ ｓ、 ５／１６．５） ｒ液をとり、エーテルを加えてこすり、冷却するとエナ
ンチオマー１１０の修酸塩が得られる。融０ 、壱−８５℃、〔α］ ＝千３５，５ｕ（（’：＝ｌ
、０■３１） ０１１）。
Ｒｆ ＝ ０．５ （ＣＣＭメルク５７１９、展開溶媒
： Ａ ｃ ＯＢ ｕ ／ Ａ ｃ ＯＨ／ Ｂ ｕ
ＯＩ−１／ ＨＯ＝４７／２８／８．５／１６．５
）。
： Ａ ｃ ＯＢ ｕ ／ Ａ ｃ ＯＨ／ Ｂ ｕ
ＯＩ−１／ ＨＯ＝４７／２８／８．５／１６．５
）。
６．３． Ｉ Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−
α−（１−メチルエチル）−ピペリジン（３、Ｒ）−３
−プロパンニトリル ６、３．１． エチル １−［（３，４−ジメトキシ
フェニル）メチルカルボニル〕−ピペリジン−３−カル
ボキシレート クロロホルム２０Ｏｃｉ中のエチル （Ｓ）（＋１−
ピペリジン−３−カルボキシレート２８．７！１０．１
８モル）およびＮａ２Ｃ０３３８，５７の！ｖ７！ｌ１
ｉｌｉ′／ｒｌを一２０℃に冷却する。次いで３．４−
ジメトキシフェニルアセチルクロリド３９．１１（０，
１８モル）を（’：ＨＣ１３１００ｃｒＲに入れた溶液
を徐々に簡加する。２ｉＸ加終了後半時間撹拌し、この
混合物を水にとり、デカンテーションする。有機相を水
洗し、乾燥してＦ３過し、菱発させる。０．Ｏ２ｍｍＨ
ｇにおいて２１０℃で蒸留する油４８Ｆ！（７９％）が
得０ られる。〔α）、＝＋４３．３°（Ｃ＝１、ｔ： ＩＴ
３０Ｈ） ６．３．２．（−１−１−（２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕−ピペリジン（３，５）−３−メタ
ノール Ｔ ＨＦ ７０ ｃｌに入れたＬ ｌ Ａ Ｉ Ｔ１４
７．７ ｆｊ（０，２１モル）の懸濁液に、（Ｓｌ（＋
ｌ−１−（（３。
ル）エチル〕−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−
α−（１−メチルエチル）−ピペリジン（３、Ｒ）−３
−プロパンニトリル ６、３．１． エチル １−［（３，４−ジメトキシ
フェニル）メチルカルボニル〕−ピペリジン−３−カル
ボキシレート クロロホルム２０Ｏｃｉ中のエチル （Ｓ）（＋１−
ピペリジン−３−カルボキシレート２８．７！１０．１
８モル）およびＮａ２Ｃ０３３８，５７の！ｖ７！ｌ１
ｉｌｉ′／ｒｌを一２０℃に冷却する。次いで３．４−
ジメトキシフェニルアセチルクロリド３９．１１（０，
１８モル）を（’：ＨＣ１３１００ｃｒＲに入れた溶液
を徐々に簡加する。２ｉＸ加終了後半時間撹拌し、この
混合物を水にとり、デカンテーションする。有機相を水
洗し、乾燥してＦ３過し、菱発させる。０．Ｏ２ｍｍＨ
ｇにおいて２１０℃で蒸留する油４８Ｆ！（７９％）が
得０ られる。〔α）、＝＋４３．３°（Ｃ＝１、ｔ： ＩＴ
３０Ｈ） ６．３．２．（−１−１−（２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕−ピペリジン（３，５）−３−メタ
ノール Ｔ ＨＦ ７０ ｃｌに入れたＬ ｌ Ａ Ｉ Ｔ１４
７．７ ｆｊ（０，２１モル）の懸濁液に、（Ｓｌ（＋
ｌ−１−（（３。
４−ジメトキシフェニル）メチルカルボニル〕−ピペリ
ジン−３−カルボン駿エチルエステル４５’！ （０，
１３４モル）を’ｒ ＨＦ ２００ ｃｒＨに入れた溶
液を滴下する。添加終了後、混合・物を還流〆易摩に１
時間半保つ。冷却し、錯体を加水分イａ・〆して駒過す
る。沈殿を’ｒ ｔｌ Ｆで洗浄し、ｒ液を蒸発させる
。
ジン−３−カルボン駿エチルエステル４５’！ （０，
１３４モル）を’ｒ ＨＦ ２００ ｃｒＨに入れた溶
液を滴下する。添加終了後、混合・物を還流〆易摩に１
時間半保つ。冷却し、錯体を加水分イａ・〆して駒過す
る。沈殿を’ｒ ｔｌ Ｆで洗浄し、ｒ液を蒸発させる
。
エタノール／エーテル中で塩酸塩を調整する。
エタノールから内結晶すると融点１９１℃の牛１戊０−
物が７ｇられる。〔α〕−６，９゛′（０−１、（：■
３１） − ０１−１） ６．３．３． １−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕−３−クロロメチル−ピペリジン（３，５
） （−１−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕−ピペリジン（３，５）−３−メタノール塩酸塩
２２．２５１０．０７モル）をＣＨＣｌ３２２０ ｃｉ
に入れた溶液を水浴中で冷却し、このｔ昌度で塩化チオ
ニル１５．５ｃｎを添加する。反応混合物１を１時間半
周囲７品度で放置し、次いて１時間半還流温邸に保つ。
３１） − ０１−１） ６．３．３． １−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕−３−クロロメチル−ピペリジン（３，５
） （−１−１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕−ピペリジン（３，５）−３−メタノール塩酸塩
２２．２５１０．０７モル）をＣＨＣｌ３２２０ ｃｉ
に入れた溶液を水浴中で冷却し、このｔ昌度で塩化チオ
ニル１５．５ｃｎを添加する。反応混合物１を１時間半
周囲７品度で放置し、次いて１時間半還流温邸に保つ。
〆犀合物を冷却した後捧発乾固する。残留物をメタノー
ルにとり、エーテルを加えると生成物が結晶する。融点
−２０３℃、〔α〕０ 、、＝−９，５°（Ｃ＝１、Ｃｌ−１３０８）６．３．
４． １− （２−’（３、４−ジメトキシフェニル）
エチル〕−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−
（１−メチルエチル）−ピペリジン（３，Ｒ）−３−プ
ロパンニトリル ６、３．３．て得た化合物１８１Ｆ（０，０６モル）、
α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−イソプロピ
ルアセトニトリル１６５’（０，０７モル）およびＮ
ａ Ｎ Ｆ■２（トルエン中、５０％懸ｌ蜀７１ｔｆ）
７ｃｆｆｌの混合物をトルエン１．５０ Ｃ７＋？中、
１０時間還流温度に保つ。冷却して水にとり、エーテル
で抽出する。有機相を水ｆ先し、Ｎ ａ２Ｓ Ｏ４て乾
燥し、ρ過して蒸発させる。シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製すると浦１７．６ｙがｒ−Ｍられ
る。
ルにとり、エーテルを加えると生成物が結晶する。融点
−２０３℃、〔α〕０ 、、＝−９，５°（Ｃ＝１、Ｃｌ−１３０８）６．３．
４． １− （２−’（３、４−ジメトキシフェニル）
エチル〕−α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−
（１−メチルエチル）−ピペリジン（３，Ｒ）−３−プ
ロパンニトリル ６、３．３．て得た化合物１８１Ｆ（０，０６モル）、
α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−イソプロピ
ルアセトニトリル１６５’（０，０７モル）およびＮ
ａ Ｎ Ｆ■２（トルエン中、５０％懸ｌ蜀７１ｔｆ）
７ｃｆｆｌの混合物をトルエン１．５０ Ｃ７＋？中、
１０時間還流温度に保つ。冷却して水にとり、エーテル
で抽出する。有機相を水ｆ先し、Ｎ ａ２Ｓ Ｏ４て乾
燥し、ρ過して蒸発させる。シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製すると浦１７．６ｙがｒ−Ｍられ
る。
酢酸エチル中で１１苓酸）奮を調製する。アルコールか
ら２回再結晶するとｆＡ・ｌ、６１７３℃のエナンチオ
０ マーＡ２の１作酸塩が得られる。〔α〕１）＝ −６１
，４’（Ｃ−１、ＣＩＩ３ ０ ＩＩ ） 、
Ｒｆ ＝ Ｑ、４ ５ （ＣＣＩｖｌメルク
ＡｒＬ５７１９、Ｆ １４１１溶媒： Ａ ｃ ＯＢ
ｕ ／Ａ ｃ ＯＩ−１／ Ｂ ｕ ＯＨ／ Ｌ１２０
＝ ４７ ／ ２８／ ８．５／１６．５） ０ 塩基の［α） １）＝−７２ｕ（Ｃ＝０．５、Ｃｌ−１
３０１１）結晶化ｌＦ液を蒸発させ、残留物を水にとり
、アルカリ＋１４：にしてエーテルで抽出する。エーテ
ル翳・１を水洗し、乾燥、ρ猶１し、グ発させる。アセ
トン／エーテル中で塩酸塩を調製する。融点１６５℃の
エナンチオマーＢ２の塩酸塩か１１イられる。〔α〕イ
）。
ら２回再結晶するとｆＡ・ｌ、６１７３℃のエナンチオ
０ マーＡ２の１作酸塩が得られる。〔α〕１）＝ −６１
，４’（Ｃ−１、ＣＩＩ３ ０ ＩＩ ） 、
Ｒｆ ＝ Ｑ、４ ５ （ＣＣＩｖｌメルク
ＡｒＬ５７１９、Ｆ １４１１溶媒： Ａ ｃ ＯＢ
ｕ ／Ａ ｃ ＯＩ−１／ Ｂ ｕ ＯＨ／ Ｌ１２０
＝ ４７ ／ ２８／ ８．５／１６．５） ０ 塩基の［α） １）＝−７２ｕ（Ｃ＝０．５、Ｃｌ−１
３０１１）結晶化ｌＦ液を蒸発させ、残留物を水にとり
、アルカリ＋１４：にしてエーテルで抽出する。エーテ
ル翳・１を水洗し、乾燥、ρ猶１し、グ発させる。アセ
トン／エーテル中で塩酸塩を調製する。融点１６５℃の
エナンチオマーＢ２の塩酸塩か１１イられる。〔α〕イ
）。
＝−３６０（Ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）、１ｔｆ＝ｏ、５（
ＣＣＭメルクＡｒｔ ５７１９、展開溶媒゛ΔｃＯｒ
３ｕ／ Ａ ｃ ＯＨ／ Ｉｓ ｕ ＯＨ／ ）−１２
０−４７／ ２８ ／８．５／１６．５） 実施例７ ｌ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−
α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−（１−メチ
ルエチル）−ピペリジン−３−プロパンニトリルのエナ
ンチオマーＡＩおよびＡ２（一対のジアステレオマーの
分割） α−イソプロピル−α−（３，４−ジメトキシフェニル
）アセトニトリル４ｙ−（０，０１８モル）、水１浚化
カリウム顆ｓｓ、７ｐ、テトラブチルアンモニウムクロ
リド０．１Ｆ、およびトルエン４Ｃ７＋７の）賢濁Ｃ夜
に、トルエン４ｄ中の１−（３，４−ジメトキシフェニ
ルエチル）−３−クロロメチルピペリジン５ｆｕＯ，０
１６７モル）を添加する。この混合ＩＩを６時間５０℃
に保つ。冷却し、氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。有
賎相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４て乾燥し、ρ過して蒸発さ
せる。
ＣＣＭメルクＡｒｔ ５７１９、展開溶媒゛ΔｃＯｒ
３ｕ／ Ａ ｃ ＯＨ／ Ｉｓ ｕ ＯＨ／ ）−１２
０−４７／ ２８ ／８．５／１６．５） 実施例７ ｌ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−
α−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−（１−メチ
ルエチル）−ピペリジン−３−プロパンニトリルのエナ
ンチオマーＡＩおよびＡ２（一対のジアステレオマーの
分割） α−イソプロピル−α−（３，４−ジメトキシフェニル
）アセトニトリル４ｙ−（０，０１８モル）、水１浚化
カリウム顆ｓｓ、７ｐ、テトラブチルアンモニウムクロ
リド０．１Ｆ、およびトルエン４Ｃ７＋７の）賢濁Ｃ夜
に、トルエン４ｄ中の１−（３，４−ジメトキシフェニ
ルエチル）−３−クロロメチルピペリジン５ｆｕＯ，０
１６７モル）を添加する。この混合ＩＩを６時間５０℃
に保つ。冷却し、氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。有
賎相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４て乾燥し、ρ過して蒸発さ
せる。
メタノール中で１１酸塩を調製する。メタノールから再
結晶すると融点２０３℃の一対のジアステレオマーＡの
直酸塩２．１７が得られる（アセトン−エーテル混ｉｆ
ｆ中で調製したフマル酸塩の融点は１０５“Ｃ）。
結晶すると融点２０３℃の一対のジアステレオマーＡの
直酸塩２．１７が得られる（アセトン−エーテル混ｉｆ
ｆ中で調製したフマル酸塩の融点は１０５“Ｃ）。
塩基の形の一対のジアステレオマー１７および（−）−
ジベンゾイル酒石酸ｏ８りをｌ′ｌｉ’ｒ黴エチル１゜
ｃｗｔに溶解する。１２時間放１トシ、ｆ（１られた結
晶をρ過する。
ジベンゾイル酒石酸ｏ８りをｌ′ｌｉ’ｒ黴エチル１゜
ｃｗｔに溶解する。１２時間放１トシ、ｆ（１られた結
晶をρ過する。
酢酸エチルから２回再結晶すると、冷点１３５℃のエナ
ンチオマーＡ２の（−）−ジベンゾイル、′画布酸塩が
得られる。〔α）ｑＯ＝ −８６，２°（Ｃ−１、Ｃｌ
−１３０ｆ−１）、塩基の〔α〕］トー７７’ （Ｃ−
０，５、ＣＨ３０Ｉ−Ｉ） 結晶化ρ液を蒸発させ、常法に従って処即して塩基を回
収し、これを酢酸エチル７ｃＩｌｌと（＋）−ジベンゾ
イル酒石酸０．５５ｆｉ’に溶解して結晶させる。
ンチオマーＡ２の（−）−ジベンゾイル、′画布酸塩が
得られる。〔α）ｑＯ＝ −８６，２°（Ｃ−１、Ｃｌ
−１３０ｆ−１）、塩基の〔α〕］トー７７’ （Ｃ−
０，５、ＣＨ３０Ｉ−Ｉ） 結晶化ρ液を蒸発させ、常法に従って処即して塩基を回
収し、これを酢酸エチル７ｃＩｌｌと（＋）−ジベンゾ
イル酒石酸０．５５ｆｉ’に溶解して結晶させる。
酢酸エチルから山結晶すると、＄ｉ点１３８℃のエナン
チオマーＡ１ の（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩がｉＷ
ラレル。Ｃａ ） １〕＝ ＋ ８９．４’（Ｃ＝ １
、Ｃ１１３０川、０− １辺 〔α〕＋７８°（Ｃ−０，５、Ｃｌ−１３０８’
）− 実施（＋ｌ＋ ６に記載のエナンチオマーＡｔ 、Ａ２
、Ｂ□および１３２の合成についての反応式を以ドに示
し、既述した実施例の方法で叡造された不発１↓１１化
合１勿を表１に例示する。
チオマーＡ１ の（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩がｉＷ
ラレル。Ｃａ ） １〕＝ ＋ ８９．４’（Ｃ＝ １
、Ｃ１１３０川、０− １辺 〔α〕＋７８°（Ｃ−０，５、Ｃｌ−１３０８’
）− 実施（＋ｌ＋ ６に記載のエナンチオマーＡｔ 、Ａ２
、Ｂ□および１３２の合成についての反応式を以ドに示
し、既述した実施例の方法で叡造された不発１↓１１化
合１勿を表１に例示する。
本発明化合物を薬理試験に付したところ、カルシウム拮
抗剤および抗高血圧剤としての活性を示した。
抗剤および抗高血圧剤としての活性を示した。
実験方法は、ＧｏｄｆｒａｉｎｄおよびＫａｂａ （１
９６９゜１）ｌｏｃｋａｇｅ ｏｒ ｒｅｖｅｒｓａｌ
ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｉｎｄｕｃ
ｅｄ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ａｄｒｅｎａｌ
ｉｎｅ ｉｎ ｄｅｐｏ−１ａｒｉｓｅｄ ａｒｔｅｒ
ｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ、 １３ｒ、
Ｊ。
９６９゜１）ｌｏｃｋａｇｅ ｏｒ ｒｅｖｅｒｓａｌ
ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｉｎｄｕｃ
ｅｄ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ａｄｒｅｎａｌ
ｉｎｅ ｉｎ ｄｅｐｏ−１ａｒｉｓｅｄ ａｒｔｅｒ
ｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ、 １３ｒ、
Ｊ。
Ｐｌｌａｒｍａｃ、、 ３６ 、５４９〜５６０ ’）
の変法を用いた。
の変法を用いた。
実験はウサギの膨大動脈部位について実施した。
「Ｆａｕｖｅｓ ｄｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ Ｊ （白
色の斑点を有する淡黄褐色の大型ウサギ）系の、平均体
重１．５に９のこの動物を頚部切断して放血致死させ、
膨大動脈を速やかに摘出、酸素および二酸化炭素を通し
たクレブス液（９５％０２千５％Ｃ０２）中に浸す。
色の斑点を有する淡黄褐色の大型ウサギ）系の、平均体
重１．５に９のこの動物を頚部切断して放血致死させ、
膨大動脈を速やかに摘出、酸素および二酸化炭素を通し
たクレブス液（９５％０２千５％Ｃ０２）中に浸す。
長さ約１ ｃｍの大動脈部位を準備し、酸素および二酸
化炭素を通したクレブス液（ｐＨ７，４，３７°Ｃ）の
入った２ ０ ｍｅの組織皿に入れる。この組織片と同
じ長さの、２個の金属製Ｕ型フックを、組織の内腔に導
入する。フックのうち一方は皿の底に固定し、他方は等
強度測定器（Ｇｒａｓｓ ＦＴＯ３’）に接続して、直
流前置増幅器（Ｇｒａｓｓ ７ Ｐｌ ）を経て、大
動脈の収縮反応をペンオシログラフ（ＱｒａＳ８７９
Ｂ ）に記録できるようにする。
化炭素を通したクレブス液（ｐＨ７，４，３７°Ｃ）の
入った２ ０ ｍｅの組織皿に入れる。この組織片と同
じ長さの、２個の金属製Ｕ型フックを、組織の内腔に導
入する。フックのうち一方は皿の底に固定し、他方は等
強度測定器（Ｇｒａｓｓ ＦＴＯ３’）に接続して、直
流前置増幅器（Ｇｒａｓｓ ７ Ｐｌ ）を経て、大
動脈の収縮反応をペンオシログラフ（ＱｒａＳ８７９
Ｂ ）に記録できるようにする。
らせん状または輪状試料に比してこの方法は、血管構造
の完全性をより考慮しているという点て、また、収縮の
放射方向成分のみを記録しているという点で有利である
。即ち、これは、機能上の観点（動脈圧の調整）から重
要な現象を表わしている。初期強度として４２を試料に
適用する。
の完全性をより考慮しているという点て、また、収縮の
放射方向成分のみを記録しているという点で有利である
。即ち、これは、機能上の観点（動脈圧の調整）から重
要な現象を表わしている。初期強度として４２を試料に
適用する。
脈管のαおよびβ−アドレナリン作動性受容体の活性化
に伴う収縮反応を抑制するために、フェノキシベンズア
ミン（１μＭ）およびプロパノロール（１μＭ）を、種
々のクレブス液に添加する。
に伴う収縮反応を抑制するために、フェノキシベンズア
ミン（１μＭ）およびプロパノロール（１μＭ）を、種
々のクレブス液に添加する。
二酸化炭素を通したクレブス液中で１時間安定化させた
後、大動脈に対する伸張強度を２２に減する。３０分後
、ＥＴ）ＴＡ（２００１１Ｍ’）およびプロパノロール
（１μＭ）の存在下、二酸化炭素を通した脱カルシウム
クレブス液中で、試料を１゜分間インキュベートする。
後、大動脈に対する伸張強度を２２に減する。３０分後
、ＥＴ）ＴＡ（２００１１Ｍ’）およびプロパノロール
（１μＭ）の存在下、二酸化炭素を通した脱カルシウム
クレブス液中で、試料を１゜分間インキュベートする。
次にこの溶液を、脱分極した脱カルシウムクレブス液（
カリウムに富んでいる）に交換する。５分後に、単一濃
度１ｍＭのカルシウムを添加し、３０分間の安定期間を
おくと試料は安定した収縮状態となる。
カリウムに富んでいる）に交換する。５分後に、単一濃
度１ｍＭのカルシウムを添加し、３０分間の安定期間を
おくと試料は安定した収縮状態となる。
次いて濃度１＋ｎＭのカルシウムに起因する収縮か完全
に消失するまで、或いは被験化合物の濃度が最大値３０
／７ Ｍに到達するまで、被験化合物の漸加するｆケ
を３０分ことに（安定となるのに必要である一般的な時
間）投与する。実験の最後に、各々の試料の最大可能抗
収縮作用を決定するために、大過剰濃度のパパベリン（
３００ｐ Ｍ ）を投与する。
に消失するまで、或いは被験化合物の濃度が最大値３０
／７ Ｍに到達するまで、被験化合物の漸加するｆケ
を３０分ことに（安定となるのに必要である一般的な時
間）投与する。実験の最後に、各々の試料の最大可能抗
収縮作用を決定するために、大過剰濃度のパパベリン（
３００ｐ Ｍ ）を投与する。
３００７１Ｍのパパベリンの最終投与３０分後に観察さ
れた最小収縮値を減することにより、各々の試料の初期
収縮（Ｃａ（４＋２１ ｍＭ投与後）および種々の累積
濃度の血管拡張物質を投与した後の収縮の絶対値（ｙ）
が得られる。濃度１ｍＭのカルシウムに起因する収縮に
対する、収縮の減少％を、各々の投与量および試料につ
いて算出し、これら個々の抗収縮％値を平均する（ Ｘ
＋ Ｓ、 Ｅ８Ｍ、 ）。得られた平均値（平均にお
ける標準誤差の逆数により加重）を数学的シグモイド曲
線モデルによって解析し、カルシウムによる反応を５０
％に減する抗収縮モル濃度（ＥＣ５ｏ）を算出する。
れた最小収縮値を減することにより、各々の試料の初期
収縮（Ｃａ（４＋２１ ｍＭ投与後）および種々の累積
濃度の血管拡張物質を投与した後の収縮の絶対値（ｙ）
が得られる。濃度１ｍＭのカルシウムに起因する収縮に
対する、収縮の減少％を、各々の投与量および試料につ
いて算出し、これら個々の抗収縮％値を平均する（ Ｘ
＋ Ｓ、 Ｅ８Ｍ、 ）。得られた平均値（平均にお
ける標準誤差の逆数により加重）を数学的シグモイド曲
線モデルによって解析し、カルシウムによる反応を５０
％に減する抗収縮モル濃度（ＥＣ５ｏ）を算出する。
本発明化合物のＥＣ５ｏ値（１ｔＭ ’）は０．５〜１
てあった。
てあった。
本発明化合物の抗高血圧活性を、Ｇｃｒａｌｄ および
Ｔ５ｃｈｉｒｋｙ （Ａｒｚｎｅｉｍ、 Ｆｏｒｓｃｈ
、 ｌ ９６８ 、１８ 。
Ｔ５ｃｈｉｒｋｙ （Ａｒｚｎｅｉｍ、 Ｆｏｒｓｃｈ
、 ｌ ９６８ 、１８ 。
１２８５”ｌ の方法に従って測定した。尾部動脈の
脈拍をとることにより、収縮期圧を測定する。
脈拍をとることにより、収縮期圧を測定する。
５０ｍｙ／に７を経口投与した場合−この圧の低下は投
与２時間後および４時間後において約３０〜４０％であ
った。
与２時間後および４時間後において約３０〜４０％であ
った。
本発明化合物は、カルシウム拮抗剤が使用できる全ての
疾患、例えば胸部狭心症、上室性律動失調、高血圧、心
筋症、梗塞の危険がある又は梗塞を起こした患者の心筋
の保護、心停止、脳血管疾患−燥病および片頭痛などの
治療に使用できる。
疾患、例えば胸部狭心症、上室性律動失調、高血圧、心
筋症、梗塞の危険がある又は梗塞を起こした患者の心筋
の保護、心停止、脳血管疾患−燥病および片頭痛などの
治療に使用できる。
本発明化合物は、心血管領域の抗高血圧剤としてもまた
使用することができ、全ての形態の本態性または続発性
高血圧の治療に使用することかてきる。
使用することができ、全ての形態の本態性または続発性
高血圧の治療に使用することかてきる。
本発明化合物は、適当な賦形剤と共に、経口または非経
口投与に適したあらゆる剤型、例えば、錠剤、セラチン
カプセル、通常のカプセル、経口または注射用溶液など
の形で供することかできる。
口投与に適したあらゆる剤型、例えば、錠剤、セラチン
カプセル、通常のカプセル、経口または注射用溶液など
の形で供することかできる。
１日の投与量は経口の場合１０〜５００Ｔｎｇ、非経口
投与では３〜５０■の範囲である。
投与では３〜５０■の範囲である。
特γ「出顆人 シンセラボ
代理人 弁Ｅｌｖ士 青 山 葆 外１名フラ
ンス国７５０１３パリ・プラス ６ポール・ベルレーヌ８番
ンス国７５０１３パリ・プラス ６ポール・ベルレーヌ８番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 れ互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルフキ
シ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ１−４アルキ
ｔｖ 、 ＣＩ−４アルキル、またはシクロアルキル−
アルコキシ−アルコキシを表わすか、あるいはこれらの
２個が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジ
オキシを表わしてもよ＜、Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキ
ノペＣ３−６シクロアルキルまたはＣシクロアルキル−
Ｃ１−４アルキルを表−６ わし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素また
はメトキシを表わす〕 で示される２個のジアステレオマ一対の形のそして／ま
たはエナンチオマーの形の１−フェネチル−α−フェニ
ル−ピペリジン−３−プロパンニトリル誘導体およびそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒ，〜Ｒ５の２個が水素以外のものであるＳｔ項に
記載の化合物。 ３、ＲＩＴ−Ｒ５がそれぞれ互いに独立してメトキシ、
メチルチオ、メチル、２−シクロプロピルメトキシエト
キシ、水素、塩素、または弗素であるか、夏（、〜Ｒ５
の２個が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレン
ジオキシである第２項に記載の化合物。 ４、 Ｒ６カイソプロビル、エチル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチルまたは水素である第３項に記載の
化合物。 ５、Ｒ６がイソプロピルである第１項に記載の化合物。 ５、Ｒ□〜Ｒ５の２個がメトキシ、メチレンジオキシま
たはエチレンジオキシであり、ｋ□〜１（５のｆ也のも
のが水素またはメトキシであり、Ｒ６がインプロピルで
あり、Ｒ７およびに８がそれぞれメトキシであり、Ｒが
水素である第１項に記載の化合物。 れ互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ０−４アルコキ
シ、’１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルキノへまたはシクロアルキル−アルコ
キシ−アルコキシを表わすか、あるいはこれらの２個が
一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ
を表わしてもよ（、Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルー
Ｃ１−４アルキルヲ表わし、Ｒ７、Ｒ８およびに９は互
いに独立して水素またはメトキシを表わす〕 で示される２個のジアステレオマ一対の形のそして／ま
たはエナンチオマーの形の１−フェネチル−α−フェニ
ル−ピペリジン−３−プロパンニトリル誘導体またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法であって、式
： で示される化合物を式： で示される化合物と反応させ、要すれはその生成物を薬
学的に許容し得る酸付加塩に変換することを特徴とする
方法 〔式中、Ｘは脱離基であり、Ｋ０〜艮。は前記と同意義
である〕。 〔式中、Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、■（４およびに５は、それ
ぞれ互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコ
キシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲノ−６１−４アル
キル、Ｃ１−４アルキル、またはシクロアルキル−アル
コキシ−アルコキシを表わすか、あるいはこれらの２個
が一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキ
シを表わしてもよ＜、Ｒ６は水素、Ｃ１，、，４アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアル
キルーＣｌ−４アルキルを表わし、Ｒ７、ＲｓおよびＲ
，は互いに独立して水素またはメトキシを表わす〕 で示される２個のジアステレオマ一対の形のそして／ま
たはエナンチオマーの形の１−フェネチル−α−フェニ
ル−ピペリジン−３−プロパンニトリル誘導体またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8214154A FR2531702A1 (fr) | 1982-08-16 | 1982-08-16 | Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8214154 | 1982-08-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5953467A true JPS5953467A (ja) | 1984-03-28 |
| JPS6125708B2 JPS6125708B2 (ja) | 1986-06-17 |
Family
ID=9276888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58148690A Granted JPS5953467A (ja) | 1982-08-16 | 1983-08-12 | ピペリジン誘導体およびその医薬への応用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4481207A (ja) |
| EP (1) | EP0103500B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5953467A (ja) |
| AT (1) | ATE31924T1 (ja) |
| AU (1) | AU559173B2 (ja) |
| CA (1) | CA1239406A (ja) |
| DE (1) | DE3375299D1 (ja) |
| DK (1) | DK367983D0 (ja) |
| ES (1) | ES524907A0 (ja) |
| FI (1) | FI832922A (ja) |
| FR (1) | FR2531702A1 (ja) |
| GR (1) | GR78689B (ja) |
| HU (1) | HU190729B (ja) |
| IL (1) | IL69490A (ja) |
| MX (1) | MX155971A (ja) |
| NO (1) | NO832897L (ja) |
| NZ (1) | NZ205250A (ja) |
| PT (1) | PT77194B (ja) |
| ZA (1) | ZA835970B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5932594A (en) * | 1988-11-01 | 1999-08-03 | Pfizer, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| FR2676053B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB930459A (en) * | 1963-09-26 | 1963-07-03 | Aspro Nicholas Ltd | Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof |
| GB1057145A (en) * | 1963-08-16 | 1967-02-01 | Bellon Labor Sa Roger | Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives |
| FR2302739A1 (fr) * | 1975-03-03 | 1976-10-01 | Synthelabo | Nouveaux derives du phenyl-2(piperidinyl-4)-2 acetonitrile, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| US4399286A (en) * | 1981-07-16 | 1983-08-16 | Mead Johnson & Company | Antiarrhythmic phenethylpiperidine compounds |
-
1982
- 1982-08-16 FR FR8214154A patent/FR2531702A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-08-04 DE DE8383401613T patent/DE3375299D1/de not_active Expired
- 1983-08-04 AT AT83401613T patent/ATE31924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 EP EP83401613A patent/EP0103500B1/fr not_active Expired
- 1983-08-11 HU HU832825A patent/HU190729B/hu unknown
- 1983-08-12 FI FI832922A patent/FI832922A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-12 MX MX198372A patent/MX155971A/es unknown
- 1983-08-12 DK DK3679/83A patent/DK367983D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-12 ZA ZA835970A patent/ZA835970B/xx unknown
- 1983-08-12 PT PT77194A patent/PT77194B/pt unknown
- 1983-08-12 CA CA000434495A patent/CA1239406A/en not_active Expired
- 1983-08-12 NO NO832897A patent/NO832897L/no unknown
- 1983-08-12 IL IL69490A patent/IL69490A/xx unknown
- 1983-08-12 AU AU17934/83A patent/AU559173B2/en not_active Ceased
- 1983-08-12 GR GR72211A patent/GR78689B/el unknown
- 1983-08-12 JP JP58148690A patent/JPS5953467A/ja active Granted
- 1983-08-12 ES ES524907A patent/ES524907A0/es active Granted
- 1983-08-12 NZ NZ205250A patent/NZ205250A/xx unknown
- 1983-08-15 US US06/523,349 patent/US4481207A/en not_active Expired - Fee Related
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