JPH0344371A

JPH0344371A - 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0344371A
Application number: JP1257628A
Authority: JP
Inventors: Jean L Peglion; ジャン―ルイ　ペグリオン; Yves M Gargouil; イブ―ミシェル　ガルグイユ; Jean P Vilaine; ジャン―ポール　ヴィレン
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1989-07-04
Filing date: 1989-10-02
Publication date: 1991-02-26
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: DE68922605T2; EP0406502B1; IE893103A1; DK478989D0; JPH0720934B2; DK478989A; EP0406502A1; DE68922605D1; ES2074472T3; FR2649395A1; FR2649395B1; OA09136A; ATE122340T1; PT91869A; IE67059B1; PT91869B; ZA897349B; CA1327582C; AU4239089A; AU619049B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新Ｍｌｌ、４−ジヒドロピリジン誘導体、（
−）−＋　［２−（２−アミノエトキシ）エトキシコメ
チルｌ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン、その製逍法およびそれを
含有する医薬組成物に関する。

ａ利な薬理性質を所有する若干の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体が、ＥＰ２５９．２０６中に記載されている
。この特許は、多数の化合物の中で、２−　＋　［２−
（２−アミノエトキシ）エトキシコメチルｌ　−４−（
２，３−ジクロロフェニル）３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジンを３ｅ＆し、そして特許請求している。その
ラセミ形においてこの化合物を得る方法が、この特許中
に例示されている。

この生成物について得られた非常に有利な治療結果に鑑
みて、本化合物の光学異性体を分離するために、研究が
非常な深さで行われ、そして（−）−２−＋　［２−（
２−アミノエトキシ）エトキシコメチルｌ　−４−（２
，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジンの発見に導いた。

実際に、文献中に記載された異性体の分離または立体選
択的合成の各種方法は、２−（［２（２−アミノエトキ
シ）エトキシコメチル）−４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを得るこ
とが不可能である。それ故、新らしい方法を発明するこ
とが必要であり、それはまた本発明の主題を形成する。

（−）−２−＋　［２−（２−アミノエトキシ）エトキ
シコメチルｌ　−４−（２，３−ジクロロフェニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキジカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジンは、カルシウムの
細胞内貫通の強力な阻害剤である。

理論的に、薬理性質を賦与されている化合物の活性異性
体は、ラセミ体の２倍を超えない活性を所有している。

本件においては、薬理試験は、本発明の化合物の活性が
非常に高いことを実証した。

本発明の主題は、より特定的には、（−）　−２−▽ｉ
　［２−▽（アミノエトキシ）エトキシコメチル）４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１▽４−ジ
ヒドロピリジン、式■の化合物、およびその医薬的に受
容しうる無機または有機酸との付加塩である。

使用される酸の中で、フマール酸、酒石酸、カンファー
スルホン酸、塩酸、クエン酸、メタンスルホン酸および
ベンゼンスルホン酸等が示されうる。

本発明の主題はまた、２−　［２−▽（２−クロロエト
キシ）エトキシ］エタノールを、ジメチルホルムアミド
中、加熱状態において、カリウムフタールイミドと縮合
させて、２−　［２−▽（２−フタールイミドエトキシ
）エトキシ］エタノール、式▽ ▽ ▽ の化合物を形成し、それをジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ
　ｒｅａｇｅｎＬ）により、２−　［２−▽（２−フタ
ールイミドエトキシ）エトキシ］酢酸、式■▽ （Ｒ）の化合物と反応させて、式■ ▽ の化合物に変換し、それをメチレンクロライド中、ピリ
ジンの存在において、カルボニルジイミダゾールおよび
メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ）で処理
して、式■ Ｏ▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽▽
▽▽▽０（ＩＶ）の化合物を得、それをついで（Ｒ）−２−フェニル−２
−メトキシエタノール、式■ 〕のβ−ケトエステルを得、それをエタノール中、ギ酸ア
ンモニウムの存在において、式■のベンジリデン化合物
と反応させて、（４Ｒ２４’　Ｒ／４Ｓ、４’　Ｒ）−
４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシカル
ボニル−３−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシカ
ルボニル）−６−メチル−２−１［２−（２−フタール
イミドエトキシ）エトキシコメチルｌ−１，４−ジヒド
ロピリジン、式■ Ｏ′５３ｏ　　　　　０の化合物を得；ついで、この化合物をアセトニトリル中
の溶成において、水性重炭酸ナトリウム溶成の作用に付
して、（４Ｒ，４’　　Ｒ／４Ｓ、４′Ｒ）−２−［（
２−［２−（２−カルボキシフェニルカルボキサミド）
エトキシ］エトキシ）メチル］　−４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−３−（２−
メトキシ−２＝フエニルエトキシカルボニル）−６−メ
チル−１゜４−ジヒドロピリジン、式■ Ｑ＝。

０　　　　田の化合物を得、それをＨＰＬＣによる分離の後に、グラ
イムおよびナトリウムエチレートの混き物で処理して、
（−）−２−［＋２−　［２−（２−カルボキシフェニ
ルカルボキサミド）−エトキシコエトキシ）　−メチル
］　−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン、式Ｘの化合物および５−位においてエトキシカルボニル基で
置換されているその同族体の混合物を得るか、あるいは
、式■の化合物をシリカゲルカラム上、溶出剤としてメ
チレンクロライドおよび酢酸エチル（９５：　５Ｖ／Ｖ
）の混合物を使用するクロマトグラフィにより分離して
、４−　（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシ
カルボニル−３−（２−メトキシ−２−フェニルエトキ
シカルボニル）−６−メチル−２−（［２−（２−フタ
ールイミドエトキシ）エトキシコメチル）−１４−ジヒ
ドロピリジンのより低い極性の異性体を得、それをつい
でエタノール中の溶成において、グライムの存在におい
て、ナトリウムエタルレートの作用に付して、式Ｘの化
合物および５−位においてエトキシカルボニル基で置換
されているその同族体を含有する混合物を得、それをつ
いでハロゲン化アルカン中の溶液において、室温で、カ
ルボニルジイミダゾールの作用に付して、（−）−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６一メチル［２− （２−フタールイミドエトキシ）エトキシコメチル） −１゜４−ジヒドロピリジン、式ＸＩ ○　　　　エｏ　　　　　０の化合物および５−位においてエトキンカルボニル話で
置換されているその同族体の混合物を得、その混合物を
ついでＨＰＬＣにより分離して、純（−）−４−（２，
３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル６−メチル−２−＋　［２−（２
−フタールイミドエトキシ）エトキシコメチルｌ−１，
４−ジヒドロピリジンを得、それをついでエタノール中
、ヒドラジンヒトレートの存在において、還流にもって
いって、式１の化合物を得るかのいずれかを行い、それ
をついで医薬的に相容性の有機または無機酸で遣塩しう
るちのである、式Ｉの化合物の製造法である。

（Ｒ）−２−フェニル−２−メトキシエタノール、式Ｖ
の化合物は、光学活性対応酸の還元により得られる。後
者の化合物は、ジェイ・ケム・ソス（Ｊ、　ＣＩｅｃｎ
、　Ｓｏｃ、）、１９６２．１５１９頁に記載された方
法に従い製逍される。

２−　（２，３−ジクロロベンジリデン）−３−オキソ
ブタン酸メチルエステル、式■の化合物は、２．３−ジ
クロロベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルとの縮合に
より得られる。

式Ｉの化合物は、その対応のラセミ体に比し、カルシウ
ムの細胞内貫通の顕著により強力な阻害剤である。実際
に、驚くべきことには、薬理試験の結果は、式Ｉの化合
物がラセミ体の活性の４から３０倍大きい活性を所有す
ることを実証した。

細胞内カルシウム濃度は、多くの生物学的機能：収縮、
分泌の使者の役割を果たし；この濃度は、細胞内媒質中
に高度に濃縮され、膜に位置するカルシウム−選択性チ
ャンネルを通って旅行するカルシウムの膜通過貫通に大
きく依存する。

かくして、カルシウム貫通を制限しまたは停止させるそ
れらカルシウムチャンネルの阻害剤は、多数の病理学的
状態における有利な治療効果、たとえば動ルに高血圧お
よびｌ］＋ｉ動録高盗録高血圧びに末梢および冠血圧疾
病の治療のための血圧緩解を有しうる［アム・ジエイ・
カード（Ａｍ、　Ｊ、　Ｃａｒｄ、）１９８０．４６．
１０４７〜１０５８頁；バーガーズ・メデイシナル・ケ
ミストリー（Ｂｕｒｇｃｒ’ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ
ｂｃｍＬｓｔｒｙ　）　４版、■部、５４５６頁ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ　Ｗｌ
ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ　）　、ＵＳＡ、　
１９８１；ライフ・サイエンセズ（Ｌｌｒｅ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ　）、１９８３．３３．２５７１〜２５８１頁
］。便宜な効果はまた、心不全の治療につき観察される
。

心筋梗塞の減少はまた、心臓虚血事態において有用であ
る［メデイシン（Ｍｃｄｌｃｔｎｅ）　、１９８５．６
４．６１〜７３頁］。細胞へのカルシウムの貫通の制限
はまた、細胞老化に特徴的で、そしである種の血管退化
疾病、特にアテローマ（Ａｔｈｅｒｏｍａ）に結び付い
ているカルシウム蓄積の防止において重要な役割を果た
しつる［メデイシナル・リサーチ・レビューＣＭｅｄｉ
ｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗ　）、１
９８５．５．３９４〜４２５頁。

カルシウム調整はまた、中枢起源のてんかんおよび目ま
いの治療のために重要である。食道の壁の平滑繊維中の
イオン化カルシウムの制限はまた、食道産学の転減およ
びｌ１ｌｉ水準における気管支産学の軽減（喘息の治療
）を許容する。このカルシウムの減少はまた、癌および
凝固亢進の治療におけるアジュバントとして有用であり
うる。

本記述はさらに制限するものではなく；基礎研究は、多
数の生理的および生理病理的現象において第１に重要で
あるので、カルシウムによって果たされる役割を強調す
る。

ラットおける薬理試験は、インビボにおいて、本発明の
化合物の活性がそのラセミ体より大きいこと、およびよ
り長く持続する作用を賦与されていることを示し、そし
て治療におけるその使用の重要性を確証する。

本発明はまた、活性成分として式Ｉの化合物、あるいは
無機または有機酸とのその付加塩の１つを、１　ｆ！ｒ
！もしくはそれ以上の適当な無毒性の不活性賦形剤と共
に含有する医薬組成物を包含する。

それにより得られる医薬組成物は、各種の形、たとえば
錠剤、糖衣剤、硬ゼラチンカプセル剤、舌下錠、または
他の適当な投薬形で有利に提供される。

本発明に従う医薬組成物は、加えて、相補的または相剰
的作用を有する活性成分を含有しつる。

用量は、患者の年令および体重、ならびに状態の性質お
よび重篤度、そしてまた投与経路、経口または非経口に
依存して、広く変化させうる。概して云えば、単位用量
は、０．０２から５０Ｂまでの範囲内にあり、そしてヒ
トおよび動物治療に使用しうる経日的に投与される１日
用量は０．０２から１００ｍｇまでの間である。

以下の実施例は、限定を含むことなく、本発明を説明す
る。

示した融点は、マイクローコフラー技術に従いａｌｌｌ
定されている。

プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２００　
Ｍｌｌｚにおいて記録した。

例１２−　［２−（２−フタールイミドエトキシ）エトキシ
〕酢酸工程Ａ２−　［２−（２−フタールイミドエトキシ）エトキシ
］エタノールジメチルホルムアミド７００ｍ１中の２−　［２−（２
−クロロエトキシ）エトキシ］エタノール１８８、およ
びカリウムフタールイミド１４６ｇを、９５℃に１７時
間もっていく。

混合物をメチレンクロライドで希釈し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。

それをクーゲルロール中で蒸留する、ｂ、ｐＯ１０５關
Ｈｇ：１８０〜１８５℃。

収率：９０％。

４Ｈ（ｍ＞７．５から８ｐｐＩｌ；１２Ｈ（ｍ）　３．
　４から４ｐｐｍ　　；　ＩＨ（コンプレックス交換し
うるＤ２０）２．５から３ｐｐ−０工程Ｂ上記工程で得られたアルコール３ｇを、アセトン１５０
ｍ１に溶かす。温度を２０’から２５℃の間に維持しな
がら、ジョーンズ試薬を導入する。

混合物を、室温に１時間放置する。それを濃縮し、つい
でメチレンクロライドで希釈し、そして水で洗滌する。

それを乾燥し、期待した化合物を得る。

融点：８８〜９０℃ 収率：９０％そして溶媒を留去して、ＩＨ（コンプレックス交換可能）８．８から９．５ｐｐ
ｉ　　；　４Ｈ（ｍ）７．６から８．　　ｌｐｐｍ　　
；２Ｈ（ｓ）４．１ｐｐａ＋　　；　８Ｈ（ｍ）３．６
から４ｐｐｌｎ　　。

例２（Ｒ）−２−フェニル−２−メトキシエタノール（Ｒ）
−２−フェニル−２−メトキシ酢酸７２ｇ［ジエイ・ケ
ム・ソス（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、）　、１９６
２．１５１９頁）中に記載された方法に従い製造］を、
テトラヒドロフラン３００ｍ１中、リチウムアルミニウ
ムヒドリド１６．５ｇで還元する。

；昆合物を加水分解し、そして無機塩を濾去し、ついで
残留油をクーゲルロール中で蒸留する、Ｂ、　　Ｐ、　
　１５ｍｎｌ１ｇ＝　１０５℃。

収率ニア６％５Ｈ（ｍ）７．３５ｐｐｍ：ＩＨ（ｄ）４．３５ｐｐｍ
；２Ｈ（ｍ）３．６５ｐｐｍ　　；　３Ｈ（ｓ）３．３
ｐｐ＋ａ　　；ＩＨ（ｄ交換可能）　２．　３５ｐｐ＋
ｉ　。

エタノール中の１％強度溶液の旋光度例３カルボニルジイミダゾール２０ｇを、メチレンクロライ
ド２１０ｍ１中に例１の化合物３４．７ｇを含有する懸
濁液に、１回で加える。

混合物を、ガス発生が止むまで撹拌する。メチレンクロ
ライド７０ｍ１中のメルドラム酸１７，７ｇおよびピリ
ジン９．２ｇからなる混合物を、ついで急速滴下により
導入する。混合物を、窒素下に１夜撹拌する。

混合物を分液Ａ４に移し、Ｎ硫酸で酸性ｐ）Ｉまで、つ
いで水で１回洗滌し、そして乾燥し、そして溶媒を留去
する。

浦を例２で得られたアルコール２５ｇと共に、発生が止
むまで水浴に取る。

反応媒質を、シリカ１．８ｋｇのカラム上、溶出剤とし
てシクロヘキサンおよび酢酸エチル（１：ＩＶ／Ｖ）の
混合物を使用するクロマトグラフィ（フラッシュクロマ
トグラフィ）に付して、期待した化合物を得た。

収率ニア０％。

４Ｈ（ｍ）７．６から８．　　ｌｐｐｍ　　；　５Ｈ（
ｓ）７．３５ｐｐｍ　　；　３Ｈ（ｍ）４から４．　６
ｐｐｍ　　；　２Ｈ（ｓ）４．ｌｐｐｍ　　；　ＩＯＨ
（ｍ）３．５から４ｐｐｍ　　；　３Ｈ（ｓ）　　３．
　３ｐｐａ＋　。

エタノール中の１％強度溶液の旋光度：仲１４ベンゼン２８０ｍ１中に２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒド８．７に、アセト酢酸メチル５．８ｇ。

ピリジン２８層およびヘキサン酸３８滴を含有する混合
物を、撹拌しつつ４時間還流にもっていく。

それを分液Ａ４に移し、そして１０％強度重炭酸ナトリ
ウム溶液、ついでＮ塩酸溶液、ついで水で洗滌する。混
合物を乾燥し、そして蒸発する。得られた結晶をイソプ
ロピルエーテルで洗滌する。

収率：６５％ＩＨ（２ｓ）８および８．Ｏ５ｐｐｍ　；　３Ｈ（ｍ）
７．１から７．８ｐｐｍ　　；　３Ｈ（２ｓ）３．９お
よび３．７５ｐｐｍ　；　３Ｈ（２ｓ）２．４５および
２、　２ｐｌ）Ｉｎ　。

例５エタノール２００ｍ１中に、例４に記載した化合物２２
．２ｇ、例３に記載した化合物３８ｇおよびギ酸アンモ
ニウム６．３ｇを含有する混合物を、窒素下に、４０℃
で４８時間、撹拌する。残留媒質を蒸発し、そしてシリ
カゲル４ｋｇを含有するカラム上、溶出剤としてメチレ
ンクロライドおよび酢酸エチル（９：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）か
らなる混合物を使用して精製する。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣＩ）　３）
＋２Ｈ（ｍ）７．８ｐｐｍ　　；　２Ｈ（ｍ）７．７ｐ
ｐｏ＋　　；７Ｈ（ｍ）７．３から７．　　ｌｐｐｍ　
　；　ＩＨ（ｔ）７．０５ｐｐｒａ；ＩＨ（ｓ）５．４
５ｐｐｍ　　；　２Ｈ（ｍ）４．６ｐｐｍ　　；　１１
Ｈ（ｍ）３．６から４．　４ｐｐｍ　　；３Ｈ（２ｓ）
　３．６ｐｐｍ　；３Ｈ（２ｓ）　３．２および３．　
０５ｐｐＩｌ；　３Ｈ（ｓ）　２．　３ｐｐｍ　　；　
ＩＨ（ｓ　）　Ｄ　２０で交換不可能、７．４ｐｐｍ０
クロロホルム中の１％強度溶液の旋光度：例６（４Ｒ２４′ Ｒ／４Ｓ。

４′ Ｒ）［［２− （２−カルボキシフェニルカルボキサミド）エトキシコエトキシ）メチルコ（２、ン例５の化合物１６．５ｍｇ、　１０％強度水性重炭酸ナ
トリウム溶液１００ｍ１およびアセトニトリル２３０ｍ
１を含有する混合物を、撹拌しつつ２４時間、還流にも
っていく。溶媒を蒸発除去し、モして残渣を水に取り、
Ｎ塩酸で酸性化し、そして抽出して、明待された化合物
を得る。

収率：８７％。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣρ３とＩ　
Ｈ（ｍ）７．９ｐｐｍ　　；　３Ｈ（ｍ）７．　５ｐｐ
ｍ　　；７Ｈ（ｍ）７．４から７，１５ｐｌ）Ｉｌ　；
　ＩＨ（ｔ）７．０５ｐｐ僧；ＩＨ（２ｓ）５．４５ｐ
ｐＩＩ　；２Ｈ（ｍ）４．８ｐｐｎ＋　　；　２Ｈ（ｍ
）４．４から４．ｌｐｐｍ　　；　ＩＨ（ｍ）３．９ｐ
ｐｍ　　：　８Ｈ（ｍ）３．８から３．５ｐｐｍ　　；
　３Ｈ（２ｓ）３．６ｐｐ自　；３Ｈ（２ｓ）３．２お
よび３．　Ｏ５ｐｐｍ　；３Ｈ（ｓ）２、　３ｐｐｍ　
；　ＩＨ（ｔ）　６．　５５ｐｐｍ　；　ＩＨ（遮へい
された信号、Ｄ２０で交換される）７．４５ｐｐｎ＋；
ＩＨ（平坦な信号）７から５ｐｐ国、Ｄ２０で交換され
る。

例７８第１方注例６の化合物を、カラムとして長さ５０印のりクロプレ
プ（Ｌｉｃｈｒｏｐｅｒｐ）　ＲＰ　１８、溶出剤とし
てメタノールおよび０．０２５Ｍリン酸ジナトリウム（
５５：　４５Ｖ／Ｖ）の混合物、流速１０ｍ１／分を使
用するＨＰＬＣにより、その２つの異性体に分離する。

分離から生じる第２の化合物３ｇを、グライム３０ｍ１
およびナトリウムエチレートの０．２６Ｍ溶液２８．６
ｍｌとで還流にもっていく。混合物を蒸発し、モして残
渣を水に取り、酸性化しそして酢酸エチルで抽出して、
期待された化合物を得る。

全収率：１０％。

８第２方法工程Ａ例５の化合物を、シリカ４ｋｇを含有する製造カラム上
、溶出剤としてメチレンクロライドおよび酢酸エチル（
９５：５）の混合物を使用してクロマトグラフィする。

より低い極性である分離から生じた第１の化合物を単離
する。

収率：２０％７Ｈ（ｍ）７．４から７．　　ｌｐｐｍ　　；　ＩＨ（
ｔ）７．０５ｐｐＩｌ　；　ＩＨ（ｓ）５．４５ｐｐｍ
；２Ｈ（ｍ）４．４ｐｐｍ　　；ＩＩＨ（ｍ）４から３
．　７ｐｐｍ　　；３Ｈ（ｓ）３．６ｐｐＨ；　３Ｈ（
ｓ）３．Ｏ５ｐｐｍ　　；３Ｈ（ｓ）２．３ｐｐｒａ　
；　ＩＨ（ｓ）７．４５１）ｌ）ＩＩ（Ｄ２０で交換困
難）。

工程Ｂ上記工程において得られた化合物３ｇを、グライム３０
ｍ１およびナトリウムエタルレートの０．２６Ｍエタノ
ール溶岐２ｇ、６ｍｌと還流にもっていく。混合物を蒸
発し、モして残渣を水に取り、酸性化しそして酢酸エチ
ルで抽出して、された化合物を１１＋る。

収率：６５％（７）ｊ８期待例７で得られた混合物１．９ｇを、メチレンクロライド
３０ｍ１に溶かし、そしてカルボニルジイミダゾール０
．９ｇを１度に加える。混合物を１夜撹拌する。

反応媒質を分岐濾斗に移し、そして１０％強度重炭酸ナ
トリウム、ついでＮ塩酸および水で洗滌する。混合物を
乾燥し、そして蒸発して、期待され化合物を得る。

収率：６５％例９（−）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３ドロピ
リジン例８で得られた混合物を、長さ５０ｃｍのりタロプレブ
ＲＰ１８カラム、および溶出剤としてエタノール、水お
よびＴＦＡ　（５００：　５００　：　１）の混合物を
使用する製造Ｅ（ＰＬＣにより分離する。

期待された化合物が先ず単離される。

収率：３０％Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ中の１％強度溶液中の旋光度例１０例って製造された化合物１ｇを、エタノール１０ｍ１お
よびヒドラジンヒトレート０．２５ｍ１と４時間還流す
る。溶媒を蒸発除去し、残渣をエチルエーテルに取り、
モしてＮ水酸化ナトリウム５ｍｌで洗滌し、そしてエー
テル層をＮ塩酸で徹底的に抽出する。水性層をついでア
ルカリ化し、そしてエチルエーテルで抽出して、期待さ
れた化合物を得る。

収率：６０％融点：６９°〜７１℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｇ３）ＩＨ
（ｍ）７．３から７．７ｐｐｍ　Ｄ２０で交換可能；　
３Ｈ（ｍ）　７．６から６．９ｐｐｉ　；　ＩＨ（ｓ）
５．５ｐｐｎ　　；　２Ｈ（ｓ）４．８ｐｐｍ　　；　
２Ｈ（ｑ）４ｐｐＩＩｌ；　４Ｈ（ｓ）　３．　７ｐｐ
ｍ；２Ｈ（ｍ）　３．　４から３．　７ｐｐｍ　　；　
３Ｈ（ｓ）　３．　６ｐｐｌＷ；　２Ｈ、、（ｔ）　２
．　９ｐｐｍ　　；　３Ｈ（ｓ）　２．　３ｐｐｍ　　
；　２Ｈ（ｍ）Ｄ２０で交換可能１．４から１．８ｐｐ
ｉ　　；３Ｈ（ｔ）１．　２ｐｐ巾〇クロロホルム中の１％強度溶液の旋光度例１１［２− （２−アミノエトキシ）エトキシコメチルｌ　−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンフマレート
は、フマール酸の０．１７２Ｍエタノール溶ｉ＆　５０
　ｍｌ中の塩基４，２ｇの可溶化の後に得られる。それ
をアセテトニトリル中で再結晶する。

収率：９２％融点：１１５℃ ２Ｈ（２ｄｄ）７．３ｐｐｎ；ＩＨ（ｔ）７．　　ｌｐ
ｐｍ　　；２Ｈ（ｓ）６．７１）Ｈ；　ＩＨ（ｓ）５．
４５ｐｐｍ　　；２Ｈ（ｍ）４．７ｐｐｒａ　；　２Ｈ
（Ｑ）４ｐｐＩＩ　；　６Ｈ（ｍ）５．７ｐｐｍ　　；
　３Ｈ（ｓ）３．６ｐｐｍ　　；　２Ｈ（ｍ）３．　１
．ｐｐｍ　　；　３Ｈ（ｓ）２．３ｐｐｍ　　；　３Ｈ
（ｔ）１．３ｐｐｍ　　；　ＩＨ（Ｄ２０で交換された
Ｓ）７−７　ｐｐｍ　；　４　Ｈ（Ｄ　２０で交換され
たｓ）　５．　７ｐＩ）ｆｆｌ　　。

Ｄ　ＦｖＩ　Ｓ　Ｏ中の１％強度溶液の旋光度例１２例１０の化合物０．２ｇを、（＋）−酒石酸の０．１３
３Ｍエタノール溶液３．１ｍｌに溶かす。

溶媒の蒸発後、期待された塩０．２４ｇが得られる。

融点＝１５０℃ ＤＭＳＯ中の■％強度溶液の旋光度例１３例１０の化合物０．３ｇを、（−）−酒石酸の０．１．
３３Ｍエタノール溶液４．６ｍｌに溶かす。

期待された塩が、濾過後に単離される。

融点：１６１〜１６６℃（昇華）例１４例１０の化合物０．４５ｇを、ラセミ酒石酸の０．１３
３Ｍエタノール溶液６．９ｍｌに溶かす。

期待された塩が、濾過後に単離される。

融点：１６０〜１７０℃ 薬理試験例１５ジヒドロピリジン結合部位への親和性カルシウムスローチャンネルと結び付いたジヒドロピリ
ジン部位に特異的に結合するトリチル化ＰＮ２００〜１
１０の（−）　−２−＋　［２−（２−アミノエトキシ
）エトキシコメチル）　−４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−３−エトキシカルボニル−６−メチル−１４−
ジヒドロピリジンおよびそのラセミ体による置換の試験
は、本発明の化合物がそのラセミ体の３０倍大きいそれ
ら部位に対する親和性を示すことを実証するのを可能と
した。

この試験は、ラット（ウィスター）後肢の骨核筋から製
造したミクロソーム膜製剤について行つｔ二。

ラットを所領により殺した。骨核筋を取り出し、そして
バッファー１　（２０ｍＭ　　ＭＯＰＳ／ＫＯＨｐＨ７
，４，０，３Ｍショ糖、１ａ＋Ｍ　　ＥＤＴＡ。

０．１ｍＭヨウドアセトアミド、１μＨヘブスタチンＡ
、１ｍｇ／１ロイペプチンおよび０．１μＨＰＭＳＦ）
中で洗滌した。筋肉を機械的に断片化し、組ｍ１ｇ当す
バツファー４容量に取り、そしてホモジナイズする。

ホモジネートをついで３，２００ｇで１０分間遠心分離
し、ベレットを除去し、ついで上澄演を、１５、ｏｏｏ
、、で２０分間遠心分離し、そして上澄戚を、０．６Ｍ
最終ＫＣ，Ｑを含有するバッファーＩ中、４℃で１５分
間撹拌し、ついで７０，０００ｇで４５分間遠心分離す
る。

ペレットをバッファーＩに取り、モしてボッター中でホ
モジナイズする。ホモジネートを１０００００、で４５
分間遠心分離し、そしてミクロソ−ム画分に相当するそ
れにより得られたペレットを結合および置換の試験に使
用する。

生成物の活性は、試験生成物の増加する濃度による、カ
ルシウムスローチャンネルと結び付いたその受容器に特
異的に結合する［　３Ｈ］　−ＰＮ２００−１１０の多
感により評価する。［３Ｈ］−ＰＮ２００−１１０の５
０％を置換する生成物の濃度を示す、生成物の各々につ
いて得られた値（ＫＯ，５）は、真の解離係数（Ｋ１）
の計算を許容する：本式中、［Ｌ　　］は遊離［３Ｈ］　−ＰＮ、２００−１
１０の濃度であり、モしてＫｄは直接結合により決定さ
れる［　３Ｈ］　−ＰＮ２００−１１ＣＨＩ体のｒｚ衡
における解離係数である。

２つの生成物のＫＩ値を表Ｉに記録する：表工例１６カルシウムで収縮した単離家兎腸間膜動脈に対する試験この試験は、体重２．５から３ｋｇまでの塩ニューシー
ラント家兎から取り出した器官で行い、殺す前に１８時
間水摂取規制に付す。

動物を急速に殺した後、腸間膜動脈を取り出し、そして
長さ２ａ＋ｍの環に切断し；内皮を機械的に取り除く。

９０分の安定化期間の後、製剤を、カルシウムなしく０
１１ａ＋Ｍ　　ＥＧＴＡ）の脱分極媒質（３５ｍＭＫｃ
Ｎ）に１５分間付す。

対照系列を、最高の効果が導かれるまで、６分毎に浴に
累加量のカルシウムを追加することにより製造する。製
剤をついで１５分間洗浄し、そして生成物をカルシウム
系列の更新前に１時間インキュベートする。

生成物の１１ａ度を１器官当りで試験する。

生成物の存在において得られる応答は、対照系列の最高
値のパーセントとして表わされる。

ｐＤ’２値は、ファン・ロッサム（Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕ
ｍ）（１９６３）の方法に従い計算される。

本発明の化合物およびそのラセミ体のｐＤ’２値を、表
Ｈに示す。それらのデーターは、カルシウム−誘導血管
収縮の防止において、そのラセミ体と比較して、本発明
の化合物の非常に顕著な優秀性（２倍以上）を示す。

表■ 例１７る試験体重２８０から３５０ｇまで、そして１８から２４周令
までのＳＨＲ雄ラフラットイマルゲン０（Ｉｍａ１ｇｅ
ｎｅ■）（１５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔する。２つ
のポリエチレンカテーテルを、１つはへモダイナミ゛ツ
クパラメーターを言己録するため（こ腹部大動脈に、そ
して他は生成物の投与のために顕静味に導入する。カテ
ーテルは首の水準にとる。

動物は、外科的干渉の少くとも４８時間後に使用する。

収縮期および拡張期腹部血圧を、スタータム（ＳｔａＬ
ｈａａ＋）　Ｐ　２３　Ｘ　Ｌ変換器により、グールド
（Ｃｏｕｌｄ）　Ｅ　Ｓ　１００記録器上に記録する。

生成物は、０　、　５　ｍｌ　／　ｋｇの容量で静脈内
に投与する。試験化合物の投与用量は、塩基の■／ｋｇ
で表わされる。血圧は、処理の６時間後まで連続様式で
記録する。

処理後の収縮期血圧の変化を、表■に記録する。

本発明の化合物は、期間を超えてさえもより強力でそし
て持続するその活性により、そのラセミ体と見分けられ
、これは治療における著しい利点を構成する。実際に、
同じ用量で処理の６時間後に、本発明の化合物の活性は
、そのラセミ体より約４倍大きい。

表　　　■ 医薬製剤例１８（−）−２−＋　［２−（２−アミノエトキシ）エトキ
シコメチルｌ−４−（２３−ジクロロフェニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキンカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン（Ａ、　　Ｄ、　　Ｅ
、　Ｍ、　Ｍ、　　Ｄ、　　Ｐ、　）　１ｗｇＪＴＩＪ
ｍを含有する錠剤Ａ、　Ｄ、　　Ｅ、　Ｍ、　Ｍ、　Ｄ、　　Ｐ、　　　
　　　１ｍｇスターチシュクロース６４ａ＋ｇセルロース賦形剤２５＋ｎｇアルギン酸０ｍｇ１錠当たりの理論重量１００゜００■０

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（−）−２−（［２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシ］メチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）の化合物、およびその医薬的に受容しうる無機または有
機酸との付加塩。
（２）２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エ
タノールを、ジメチルホルムアミド中、加熱状態におい
てカリウムフタールイミドと縮合させて、２−［２−（
２−フタールイミドエトキシ）エトキシ］エタノール、
式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）の化合物を形成し、それをジョーンズ試薬により、２−
［２−（２−フタールイミドエトキシ）エトキシ］酢酸
、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）の化合物に変換し、それをメチレンクロライド中、ピリ
ジンの存在において、カルボニルジイミダゾールおよび
メルドラム試薬で処理して、式IV▲数式、化学式、表等
があります▼（IV）の化合物を得、それをついで（Ｒ）−２−フェニル−２
−メトキシエタノール、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物と反応させて、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）のβ−ケトエステルを得、それをエタノール中、ギ酸ア
ンモニウムの存在において、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）のベンジリデン化合物と縮合させて、（４Ｒ、４′Ｒ／
４Ｓ、４′Ｒ）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−
５−メトキシカルボニル−３−（２−メトキシ−２−フ
ェニルエトキシカルボニル）−６−メチル−｛［２−（
２−フタールイミドエトキシ）エトキシ］メチル｝−１
，４−ジヒドロピリジン、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）の化合物を得；ついで、この化合物をアセトニトリル中
の溶液において、水性重炭酸ナトリウム溶液の作用に付
して、（４Ｒ、４′Ｒ／４Ｓ、４′Ｒ）−２−［（２−
［２−（２−カルボキシフェニルカルボキサミド）エト
キシ］エトキシ）メチル］−４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−５−メトキシカルボニル−３−（２−メトキ
シ−２−フェニルエトキシカルボニル）−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン、式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）を得、それを加熱状態において、グライムおよびナトリ
ウムエチレートの混合物で処理して、（−）−２−［（
２−［２−（２−カルボキシフェニルカルボキサミド）
エトキシ］エトキシ）−メチル］−４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
、式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物および５−位においてエトキシカルボニル基で
置換されているその同族体の混合物を得るか、あるいは
、式VIIIの化合物をシリカゲルカラム上、溶出剤として
メチレンクロライドおよび酢酸エチル（９５：５Ｖ／Ｖ
）の混合物を使用するクロマトグラフィにより分離して
、４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−３−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ
カルボニル）−６−メチル−２−（［２−（２−フター
ルイミドエトキシ）エトキシ］メチル）−１，４−ジヒ
ドロピリジンのより低い極性の異性体を得、それをつい
でエタノール中の溶液において、グライムの存在におい
てナトリウムエタノレートの作用に付して、式Ｘの化合
物および５−位においてエトキシカルボニル基で置換さ
れているその同族体の混合物を得、それをついでハロゲ
ン化アルカン中の溶液において、室温で、カルボジイミ
ダゾールの作用に付して、（−）−４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−２−（［２−（２−フター
ルイミドエトキシ）エトキシ］メチル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン、式■ ▲数式、化学式、表等があります▼（■）の化合物および５−位においてエトキシカルボニル基で
置換されているその同族体を含有する混合物を得、その
混合物をついで（逆相）ＨＰＬＣにより分離して、（−
）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２
−（［２−（２−フタールイミドエトキシ）エトキシ］
メチル）−１，４−ジヒドロピリジンを得、それをつい
でエタノール中、ヒドラジンヒドレートの存在において
、還流にもつていつて、式 I の化合物得るかのいずれ
かを行ない、それをついで医薬的に相容性の有機または
無機酸で塩形成しうる、式 I の化合物の製造法。
（３）活性成分として請求項１に記載の化合物を、医薬
的に受容しうる無毒性の不活性担体または賦形剤との組
合せまたは混合において含有する医薬組成物。
（４）活性成分を０．０２から５０ｍｇまでの用量にお
いて含有する、請求項３記載の医薬組成物。
（５）カルシウム変調因子を必要とする疾病の治療にお
いて使用しうる、請求項３および４記載の医薬組成物。
（６）アテローマの治療において使用しうる、請求項３
および４記載の医薬組成物。
（７）（４Ｒ、４′Ｒ／４Ｓ、４′Ｒ）−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−３−
（２−メトキシ−２−フェニルエトキシカルボニル）−
６−メチル−（［２−（２−フタールイミドエトキシ）
エトキシ］メチル）−１，４−ジヒドロピリジン、式V
III ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）の化合物、請求項１に記載の式 I の化合物の製造に有
用である中間体。