JP2632877B2 - 置換１ｈ−イミダゾール化合物 - Google Patents

置換１ｈ−イミダゾール化合物

Info

Publication number
JP2632877B2
JP2632877B2 JP62278144A JP27814487A JP2632877B2 JP 2632877 B2 JP2632877 B2 JP 2632877B2 JP 62278144 A JP62278144 A JP 62278144A JP 27814487 A JP27814487 A JP 27814487A JP 2632877 B2 JP2632877 B2 JP 2632877B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
imidazole
hydrogen atom
methyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62278144A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63132876A (ja
Inventor
コセメント エリック
ゲールツ ジャン−ピエール
ゴベール ジャン
ミシェル フィリップ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YUU SEE BEE SA
Original Assignee
YUU SEE BEE SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YUU SEE BEE SA filed Critical YUU SEE BEE SA
Publication of JPS63132876A publication Critical patent/JPS63132876A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2632877B2 publication Critical patent/JP2632877B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換1H−イミダゾール化合物およびそ
の非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩、ならびにそ
の製造方法およびその治療的使用に関する。
本発明はまた、これらの新規化合物を含有する医薬組
成物に関する。
ヨーロッパ特許第24,829号には４−ベンジル−1H−イ
ミダゾール化合物が開示されており、これらの化合物に
おけるベンジル基はそのフェニル環が水素原子およびク
ロル、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、
アミノ、ヒドロキシおよびニトロ基から選ばれる種々の
置換基を有する。これらの化合物は抗高血圧、抗潰瘍、
利尿、鎮静、鎮痛、抗炎症およびトランキライザー性を
有する。
ヨーロッパ特許第58,047号には類似の４−（フェニル
アルキル）−1H−イミダゾール化合物が開示されている
が、これらの化合物におけるフェニルアルキル基のアル
キル基は炭素原子１〜６個を含有し、これらの化合物の
大部分において、イミダゾール環は炭素原子１〜７個を
有するアルキル基、フェニル基または置換されているか
あるいは非置換であるベンジル基によりさらに置換され
ている。これらの化合物は抗血栓症、抗高血圧、抗微生
物および抗カビ性を有する。
ヨーロッパ特許第72,615号にはまた、類似の４−ベン
ジル−1H−イミダゾール化合物が開示されているが、こ
れらの化合物におけるベンジル基はα−位置で、アルキ
ル基により置換されている。このベンジル基はそのフェ
ニル環に水素およびハロゲン原子、メチル、エチル、ヒ
ドロキシおよびメトキシ基から選ばれる種々の置換基お
よび２個の隣接する炭素原子間のメチレンジオキシ架橋
を有する。この特許に記載されている実験は、これらの
化合物が抗高血圧、抗血栓症および利尿作用性を有する
ことを証明している。Naunyn Schmiedeberg's Arch.Pha
rma−col.、334（1986年）、423〜429頁〔Chem.Abst.10
6、（1987年）、95591n〕において、J.M.SAVOLAはフェ
ニル環が２−、2,3−または2,6−位置でメチル基により
置換されている或る群の４−（フェニルアルキル）−1H
−イミダゾール化合物の血圧降下および脈拍緩徐活性を
ラットにおいて研究している。この研究はイミダゾール
環とフェニル環との間の架橋位置にヒドロキシ基を導入
すると、他の効果のうちの特に血圧降下および脈拍緩徐
活性が常に減じられることを証明している。
しかしながら、抗虚血活性は前記文献のいづれにも記
載されていない。
本発明は優れた心臓、脳および組織に対する抗虚血作
用性を有する新規な置換イミダゾール化合物を提供す
る。これらの化合物は、中でも、一般的に虚血により生
じる障害の予防および処置に使用することができる。こ
れらの障害の中で、狭心症は心筋の酸素要求量と冠状血
管系による酸素供給量との間の一時的不均衡の結果とし
て生じ、この不均衡が非常に重篤な場合に、心筋梗塞を
まねくことができる、急性心筋虚血の臨床的発現症状で
ある。この理由から、本発明による新規化合物は狭心症
および心筋梗塞の処置に特に有用である。さらに、本発
明により、これら新規化合物の或る群は有意の血圧降下
活性を有することがまた見い出された。
本発明による新規化合物は一般式Ｉ 〔式中、R1、R2、R3およびR5は同一または異なることが
でき、それぞれ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子
１〜４個を有するアルキル基を表わし、R4は水素原子を
表わすか、あるいは炭素原子１〜４個を有するアルキル
基または炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基を表わ
し、記号Y1およびY2の一方は水素原子を表わしそして他
方はOZ2基を表わし、そしてZ1およびZ2はそれぞれ独立
して、両方ともに水素原子または炭素原子１〜４個を有
するアルキル基を表わすか、あるいはZ1とZ2とは一緒に
なって−CH2−または−Ｃ（CH3）2−基を表わす〕 を有する置換1H−イミダゾール化合物およびその非毒性
の医薬的に許容されうる酸付加塩である。
一般式Ｉで示される化合物はその分子中に１個の不斉
炭素原子を有する場合に、ラセミ体混合物の形であるか
または光学活性（ｄおよびｌ）異性体の一つの形である
ことができる。分子が二個の不斉炭素原子を含有する場
合に、これらの化合物は一般に、ジアステレオマーの混
合物の形である。これらの種々の形の化合物が本発明の
範囲内に含まれる。
一般式Ｉにおいて、記号Z1およびZ2がそれぞれ水素原
子を表わす場合に、本発明による特定の代表的化合物
は、たとえば３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノールであり、他
方、一般式Ｉにおいて、記号Z1およびZ2がそれぞれ、炭
素原子１〜４個を有するアルキル基を表わす場合に、本
発明による特別の化合物の例には４−〔（2,6−ジメト
キシ−３−メトキシメチルフェニル）メチル〕−1H−イ
ミダゾールがある。式Ｉにおいて、記号Z1とZ2が一緒に
なって−CH2−または−Ｃ（CH3）2−基を表わす場合
に、本発明による化合物の特定の例として、４−〔（4H
−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）メチル〕−1H−
イミダゾール（Y1＝OZ2；Y2＝Ｈ）、４−〔（4H−1,3−
ベンゾジオキサン−６−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール（Y1＝H;Y2＝OZ2）および４−〔１−（2,2−ジメチ
ル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）エチル〕
−1H−イミダゾール（Y1＝OZ2；Y2＝Ｈ）をあげること
ができる。
本発明による好ましい化合物は一般式Ｉにおいて、
R1、R2、R4およびR5がそれぞれ水素原子を表わし、R3が
水素原子を表わすかまたは炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基を表わし、そしてZ1およびZ2がそれぞれ独立し
て、水素原子を表わすか、あるいはZ1およびZ2が一緒に
なって、−CH2−または−Ｃ（CH3）2−基を表わす相当
する化合物およびその非毒性の医薬的に許容されうる酸
付加塩である。
３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２
−ヒドロキシベンゼンメタノール、 ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−６
−ヒドロキシベンゼンメタノール、 ３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）エチル〕
−２−ヒドロキシベンゼンメタノール、 ３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）ペンチ
ル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール、 ４−〔（4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）メ
チル〕−1H−イミダゾールおよびその塩酸塩、 ４−〔１−（4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イ
ル）エチル〕−1H−イミダゾール、 ４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール、 ４−〔１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン−８−イル）エチル〕−1H−イミダゾール、および ４−〔１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン−８−イル）ペンチル〕−1H−イミダゾール。
すでに前述したように、本発明はまた、一般式Ｉで示
される新規化合物の非毒性で医薬的に許容されうる酸付
加塩を包含する。医薬的に許容されうる酸の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機
酸および酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル
酸およびマレイン酸のような有機酸を包含する。
一般式Ｉにおいて、Z1およびZ2がそれぞれ独立して、
炭素原子１〜４個有するアルキル基を表わすか、あるい
はZ1とZ2とが一緒になって、−CH2−または−Ｃ（CH3）
2−基を表わす相当する置換1H−イミダゾール化合物は
式II （式中R2、R3およびR5は前記の意味を有し、R6は水素原
子であるか、または炭素原子１〜４個を有するアルキル
基であり、R7は前記のR2と同一の意味を有するかあるい
は還元により容易に分離できる基、たとえばベンジル基
またはトリフェニルメチル基であり、R8は前記のR4と同
一の意味を有するかまたは塩素原子であり、記号Y1およ
びY2の一方は水素原子であり、そして他方はOZ2基であ
り、そしてZ1およびZ2は前記の意味を有する） で示されるイミダゾール化合物を常法に従い還元するこ
とにより製造することができる。
この還元は一般に、氷酢酸中またはメタノール中で、
触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下に、20〜
80℃、好ましくは約80℃の温度で、２〜５バールの圧力
で水素雰囲気下に行なうか、あるいは液体アンモニア中
で、リチウムまたは好ましくはナトリウムのようなアル
カリ金属およびトルエンまたはテトラヒドロフランのよ
うなエーテルのような補助溶媒の存在の下で行なう。式
IIで示される原料化合物のフェニル環上に塩素原子が存
在する場合（R8＝C1）に、この塩素原子は還元処理中に
除去される。
一般式Ｉにおいて、Z1およびZ2が水素原子である相当
する置換1H−イミダゾール化合物は式III （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前記の意味を有し、記
号Y1おびびY2の一方は水素原子を表わしそして他方はOZ
2基を表わし、そしてZ1およびZ2は一緒になって−Ｃ（C
H3）2−基を表わす） で示される４−｛〔2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジ
オキサン−６（または８）−イル〕メチル｝−1H−イミ
ダゾール化合物を水性酸媒質中で加水分解することによ
り製造することができる。
この加水分解は水性塩酸（pH2〜３）のような鉱酸を
用いて、20〜100℃の温度で、約１〜２時間行なう。
反応混合物は引続いて、水酸化ナトリウムのような無
機塩基を用いて８〜8.6のpHにアルカリ性にし、反応生
成物は濾過により採取する。水で洗浄して無機塩を除去
し、次いで適当な溶剤から再結晶させる。
もう一つの態様に従い、一般式Ｉにおいて、Y1＝OZ2
でありそしてY2、Z1、Z2およびR3が水素原子である相当
する置換1H−イミダゾール化合物はまた、式IV （式中R1、R2、R3およびR4は前記の意味を有し、そして
R9は炭素原子１〜４個を有するアルキル基、好ましくは
メチルまたはエチル基である） で示されるアルキル３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−２−ヒドロキシベンゾエートを常法によ
り還元することにより製造することもできる。
この還元は種々の水素化物、好適には水素化リチウム
アルミニウムを用いて、環流温度において不活性有機溶
媒、たとえばテトラヒドロフラン中で行なうことができ
る。この方法は迅速で、明快でそして完全な反応を生じ
させる利点を有する。
非毒性で医薬的に許容されうる酸付加塩は式Ｉで示さ
れる1H−イミダゾール化合物を原料としてそれ自体既知
の方法により製造することができる。
式IIにおいて、R6が水素原子であり、そしてR7が炭素
原子１〜４個を有するアルキル基または還元により容易
に除去できる基である相当する原料化合物はまた新規化
合物であり、次の二種の方法の一つにより製造すること
ができる： ａ）下記の反応式に従い、式Ｖで示される有機金属化合
物を式IVで示される ４−（R3−CO）1H−イミダゾールと反応させる： （上記各式中、R2、R3、R5、R7、R8、Y1、Y2、Z1および
Z2は前記の意味を有し、R7は水素原子以外の基でありそ
してMeはMgBrまたはLiを表わす） ｂ）下記の反応式に従い、式VIIで示されるケトン化合
物を式VIIIで示される有機マグネシウム化合物と反応さ
せる： （上記各式中R2、R3、R7、R8、Y1、Y2、Z1およびZ2は前
記の意味を有し、R3は炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基であり、R7は水素原子以外の基であり、そしてHal
はハロゲン原子である）。
上記方法ａ）および方法ｂ）は好ましくはテトラヒド
ロフラン中で不活性雰囲気下に行なう。Z1とZ2とが一緒
になって−CH2−基を表わす化合物の場合に、この発熱
反応を行なわれる温度は50℃に達することがある。Z1お
よびZ2がそれぞれ独立して、炭素原子１〜４個を有する
アルキル基である化合物およびZ1とZ2とが一緒になって
−Ｃ（CH3）2−基を表わす化合物の場合に、この反応は
熱に対してさらに敏感であり、反応温度は一般に、０〜
20℃に保持し、いづれにしても、40℃を超えてはならな
い。
上記方法ａ）および方法ｂ）に従い製造され、そして
R8が塩素原子である式IIで示される化合物は常法に従う
還元により式IIにおいてR8が水素原子である相当する化
合物に変換することができる。
式Ｖで示される有機金属誘導体は既知の方法で、マグ
ネシウムまたはリチウムを相当する臭素誘導体と反応さ
せることにより得られる。Z1とZ2とが一緒になって−CH
2−基を表わす化合物の場合に、式Ｖで示される有機金
属化合物の生成温度は50℃に達することがある。Z1とZ2
とがそれぞれ独立して、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基を表わす化合物およびZ1とZ2とが一緒になって−
Ｃ（CH3）2−基を表わす化合物の場合に、温度は40℃以
下に保持する。
臭素誘導体が臭素化4H−1,3−ベンゾジオキサン化合
物（Z1＋Z2＝−CH2−）である場合に、これらの化合物
はパラホルムアルデヒドを相当するブロモフェノートと
反応させることにより製造することができ、他方、この
誘導体が臭素化2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン化合物（Z1＋Z2＝−Ｃ（CH3）2−）である場合に、
これらの化合物は2,2−ジメトキシプロパンを相当して
置換されている臭素化２−ヒドロキシベンゼンメタノー
ルと反応させることにより得ることができ、この臭素化
化合物は相当するブロモフェノールおよびホルムアルデ
ヒドの水溶駅から製造される。
Z1およびZ2が炭素原子１〜４個を有するアルキル基を
表わす臭素誘導体は相当するブロモフェノール化合物の
アルキル化により既知の方法により製造できる。
式VIで示される４−（R3−CO）−1H−イミダゾール化
合物は、一般的方法で、相当する1H−イミダゾール−４
−メタノール化合物をJ.L.KELLEY、C.A.MILLERおよびE.
W.McLEANにより記載されている方法〔J.Med.Chem.、20
（1977年）、721〜723頁〕に従い、活性二酸化マンガン
を用いて酸化することにより得ることができる。
式VIIで示されるケトン化合物は式IIにおいて、R3お
よびR6が水素原子である相当するアルコール化合物を、
たとえば塩素化溶媒中、好ましくはクロロホルム中で、
沸点において二酸化マンガンの作用により酸化すること
により製造する。式IIで示される原料アルコールは前記
方法ａ）により製造される。
式VIIIで示される有機マグネシウム化合物は既知の方
法で、マグネシウムと相当するアルキルハライドとの反
応により得られる。
式IIにおいて、R6およびR7が水素原子である相当する
原料化合物はまた新規化合物であり、式IIにおいてR6が
水素原子でありそしてR7が還元により容易に除去できる
基（たとえばベンジル基またはトリフェニルメチル基）
である相当する化合物の還元により製造される。この還
元は液体アンモニア中でナトリウムの存在下に行なうこ
とができる。しかしながら、この反応の進行は困難であ
るので、好ましくはアルコール中でカーボン上パラジウ
ムの存在下に、20〜80℃の温度および２〜５バールの圧
力の水素雰囲気下において水素添加分解を行なう。
式IIにおいて、R6が炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル基であり、そしてR7が水素原子である相当する原料化
合物は式R6OH（式中R6は炭素原子１〜４個を有するアル
キル基である）で示されるアルコール中で、式IIにおい
て、R6が水素原子であり、そしてR7が還元により容易に
分離できる基である相当する化合物を還元することによ
り得られる。
大部分の場合に、この還元は所望の式IIのアルコキシ
化合物（式中R6＝アルキル、R7＝Ｈ）の生成だけを導か
ず、コノアルコキシ化合物と式IIの相当するアルコール
（式中R6＝R7＝Ｈ）との混合物が得られる。この混合物
は一般に、還元によりOR6基を分離する後続の反応を行
なうためなどに用いられる。しかしながら、所望によ
り、式IIのアルコール（式中R6＝R7＝Ｈ）と式IIのアル
コキシ化合物（式中R6＝アルキル、R7＝Ｈ）は、たとえ
ば混合物のクロマトグラフィ処理により純粋な状態で単
離することができる。
さらにまた、式IIで示されるアルコール化合物（式中
R6＝R7＝Ｈ）の塩酸塩は式R6OHで示される相当するアル
コール中で単純に加熱することにより式IIで示される相
当するアルコキシ化合物（式中R6＝アルキル、R7＝Ｈ）
の塩酸塩に容易に変換することができる。
式IIで示される原料化合物のフェニル環に塩素原子が
存在する場合（式中R8＝C1）に、この塩素原子は前記還
元処理中に容易に分離できるR7基と同時に除去される。
式IIIで示される４−｛〔2,2−ジメチル−4H−1,3−
ベンゾジオキサン−６（または８）−イル〕メチル｝−
1H−イミダゾール化合物は常法により、式IIにおいて、
R2、R3、R5、R6、R7、R8、Y1およびY2が前記の意味を有
し、そしてZ1およびZ2が一緒になって−Ｃ（CH3）2−基
を表わす相当する化合物の還元により製造される。
この還元は一般に氷酢酸中で、またはメタノール中
で、触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下に、
20〜80℃、好ましくは約80℃の温度で２〜５バールの圧
力で水素雰囲気下に行なうか、あるいは液体アンモニア
中でリチウムまたは好適にナトリウムのようなアルカリ
金属の存在下に、およびまたトルエンまたはエーテル、
たとえばテトラヒドロフランのような補助溶媒の存在下
に行なう。式IIで示される原料化合物のフェニル環に存
在することができる塩素原子（式中、R8＝C1）はこの還
元中に除去される。
原料物質として使用される式IVで示されるアルキル３
−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−ヒ
ロドキシベンゾエート化合物は次の多工程法により製造
することができる： ａ）下記の反応式に従い、式IXで示されるアルキル２−
オキソ−シクロヘキサンカルボキシレートをナトリウム
エトキシドの存在下に式Ｘで示される４−クロロメチル
−1H−イミダゾールと反応させ、式XIで示されるアルキ
ル１−〔（1H−イミダゾーオル−４−イル）メチル〕−
２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレートを生成さ
せる： ｂ）式XIで示されるアルキル１−〔１（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−２−オキソ−シクロヘキサン
カルボキシレートを過剰のナトリウムエトキシドの存在
下に、約100〜105℃の温度で数時間加熱して、その結果
として分子の転位を生じさせ、下記の反応式に従いアル
キル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−
２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレートを生成さ
せる： ｃ）下記の反応式に従い、式XIIで示されるアルキル３
−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−オ
キソ−シクロヘキサンカルボキシレートを酢酸中で臭素
を用いて、環流温度において数時間酸化して、アルキル
３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−
ヒドロキシベンゾエートとそのイミダゾール環の２位置
および（または）５位置が臭素化されているその誘導体
との混合物を生成させ、次いでこの生成する混合物をカ
ーボン上パラジウムおよびカーボン上ロジウムの存在下
に、3.5バールの水素圧において水素添加分解し、最終
的に、式IVで示されるアルキル３−〔（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−２−ヒドロキシベンゾエート
化合物を生成させる： 上記式において、R1、R2、R3およびR4は前記の意味を
有し、そしてR9は炭素原子１〜４個を有するアルキル
基、好ましくはメチルまたはエチル基である。
式Ｘで示される４−クロロメチル−1H−イミダゾール
化合物は相当する1H−イミダゾール−４−メタノール化
合物から既知の方法による塩素化により製造することが
できる。
すでに前述したように、式Ｉで示される新規な置換1H
−イミダゾール化合物、ならびにそれらの非毒性の医薬
として許容されうる酸付加塩は優れた心臓、脳および組
織に対する抗−虚血作用性を有する。これらの重要な性
質は後記の薬理学的試験により証明されている。
本発明による次の化合物をこれらの薬理学的試験に使
用した： ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２
−ヒドロキシベンゼンメタノール（化合物Ａ）、 ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２
−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゼンメタノール（化合
物Ｂ）、 ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−６
−ヒドロキシベンゼンメタノール（化合物Ｃ）、 ４−〔（６−メチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−
８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール塩酸塩（化合物
Ｄ）、 ４−〔（4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）メ
チル〕−1H−イミダゾール塩酸塩（化合物Ｅ）、 ４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール（化合物
Ｆ）、 ４−〔（2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール（化合物
Ｇ）、 ４−〔（１−（4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イ
ル）エチル〕−1H−イミダゾール（化合物Ｈ）、 ４−〔（１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオ
キサン−８−イル）ペンチル〕−1H−イミダゾール（化
合物Ｉ）、 ３−〔（１−（1H−イミダゾール−４−イル）ペンチ
ル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール（化合物
Ｊ）、 ４−｛〔2,6−ジメトキシ−３−（１−メトキシエチ
ル）フェニル〕メチル｝−1H−イミダゾール塩酸塩（化
合物Ｋ）、 ４−〔（１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオ
キサン−８−イル）エチル〕−1H−イミダゾール（化合
物Ｌ）、 ３−〔（１−（1H−イミダゾール−４−イル）エチ
ル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール（化合物
Ｍ）、 ｄ−４−〔１−（4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−
イル）エチル〕−1H−イミダゾール（化合物Ｎ）。
1.心臓系抗虚血活性 1.1ラットにおける試験 麻酔し、開胸したラットにおいて、冠状血管結紮によ
り安定した心臓系虚血を生じさせる〔H.SELYE等によるA
ngiology 11、（1960年）、398〜407頁参照〕、この結
果として、心外膜（epicardial）心電図のＲ波の上昇が
生じる〔L.G.T.RIBETRO等による。J.Electrocardiol.、
12（1979年）、89〜95頁参照〕。被検化合物の抗虚血作
用はこのＲ波の上昇の減少をもたらす。
第１表は被験化合物について、一群５匹のラットに静
脈内投与した場合に、これらの群の動物におけるＲ波の
上昇の少なくとも20％を平均して減少させる投与量（mg
/kg単位によるDE20）を示している。下記の化合物を対
照化合物として使用した： プロパノール（propanolol）:1−（イソプロピルアミ
ノ）−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノー
ル、 ベラパミル（verapamil）：α−〔３−｛〔２−（3,4
−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ｝プロピ
ル〕−3,4−ジエトキシ−α−（１−メチルエチル）ベ
ンゼンアセトニトリル、 ニフェジピン（nifedipine）：ジメチル1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−3,5
−ピリジンカルボキシレート。
第１表 被検化合物 DE20（mg/kg） Ｂ 0.22 Ｃ 0.20 Ｄ 0.09 Ｅ 0.25 Ｆ 0.24 Ｇ 0.26 Ｊ 0.26 Ｌ 0.03 Ｍ 0.02 Ｎ ＜0.23 プロパノロール 9.47 （propanolol） ベラパミル 0.32 （verapamil） ニフェジピン 1.70 （nifedipine） 1.2 犬における試験 冠状気道閉塞器（coronary pneumatic occluder）を
付けた覚醒している犬において、冠状血管閉塞は心外膜
心電図のＳ−Ｔ域を高める。被験化合物の抗虚血作用は
このＳ−Ｔ域の上昇を減少させる〔P.R.MAROKOおよびE.
BRAUNWALDによるCirc.、53（1976年、Suppl.I）、162〜
168頁およびS.E.EPSTEIN等によるCirc.、53（1976年、S
uppl.I）、191〜197頁参照〕。
第２表は被験化合物について、一群10匹の動物に静脈
投与した場合に、これらの群の動物のＳ−Ｔ域の上昇を
少なくとも20％、平均して減少させる投与量（mg/kg単
位によるDE20）を示している。
第２表 被験化合物 DE20（mg/kg） Ａ 0.002 Ｂ 0.02 Ｃ 0.02 Ｄ 0.09 Ｅ 0.01 Ｆ 0.24 Ｇ 0.26 Ｈ 0.007 Ｉ 0.1 Ｊ 0.03 Ｋ 0.31 Ｌ 0.008 Ｎ 0.0007 プロパノロール 0.53 これらの表から、本発明による化合物は非常に活性で
あり、対照化合物より優れていることを見ることができ
る。
2. 脳系抗虚血活性 麻酔したマウスにおいて、２本の頸動脈と結紮する
と、90分後に動物の少なくとも半分は漸進的に死亡す
る。
この試験では、一群18匹の動物に、生理食塩水10mlに
溶解した化合物Ａを0.2mg/kgの投与量で結紮を行なう前
の30分に腹腔内投与する。
18匹の動物よりなる対照群には同量の生理食塩水（0.
9％塩化ナトリウム水溶液）だけを与える。次いで、結
紮後の30分および90分に、対照群および処置群の生残っ
ている動物の数を記録する。得られた結果を第３表に示
す： 第３表 生残る動物の数 被験化合物 対照群 処理群 持続時間（分） Ａ 18匹中12匹 18匹中17匹 30 Ａ 18匹中９匹 18匹中15匹 90 この表は化合物Ａが化合物Ａで処置された群における
生残る動物の数を対照群の生残る動物の数に比較して有
意に増加させることを示している。
達成され、そしてABBOTTの式〔FINNEYによるStatist.
Meth.in Biol.Assay、第２版、1964年参照〕により計算
された防護％は90分後に66％である。
3. 組織における抗虚血活性 動物病態生理学において、虚血組織中のカルシウムイ
オンの蓄積は細胞の病気状態を示唆する〔A.D.SHARMA等
によるJ.Clin.Invest.、72（1983年）、802〜818頁参
照〕。麻酔したラットにおいて長時間（150分）の冠状
動脈閉塞を行なうと、壊死域の組織中にカルシウムイオ
ンが蓄積する（＋250％）。
この試験では、生理食塩水0.8mlに溶解した被験化合
物を100μg/kg/時間の投与量で、一群少なくとも６匹の
ラットに冠状動脈閉塞前の10分の時点において１分間静
脈投与する。この投与後に直ちに、被験化合物を100μg
/kg/時間の投与量で2.5時間ゆっくり注入する。壊死域
を切り離し、組織カルシウムイオン蓄積をHideto OHHAR
A等により開示されている自動式吸収分光測定法〔J.Mo
l.Cell.Cardiol.、14（1982年）、13〜20頁参照〕によ
り測定する。少なくとも６匹のラットよりなる対照群に
は生理食塩水だけを与える。
化合物Ａの活性を同一状態下に投与されたベラパミル
と比較した；しかしながら、ベラパミルは100μg/kgで
はなく、320μg/kgの投与量で使用した。
下記第４表には、対照群の虚血組織の平均カルシウム
イオン濃度に比較して、処置群の虚血組織の平均カルシ
ウムイオン濃度の減少（％単位）が生じることが示され
ている。この結果はベラパミルよりも三分の一の低投与
量で投与されたにもかかわらず、化合物Ａが壊死域の組
織中へのカルシウムの侵入との戦いにおいて２倍以上活
性であることを示している。
第４表 被験化合物 組織中カルシウムイオン濃度の減少（％） ベラパミル 18 Ａ 40 4. 毒性 本発明による化合物の毒性は雄のNMRIマウスにおいて
Irwinの試験〔S.IRVINによるPsychophar−macologia、1
3（1968年）、222〜257頁〕を用いた測定した。
被験化合物は一群３匹のマウスに、漸進増加投与量で
致死投与量（すなわち、48時間以内に３匹のうち２匹の
動物を致死させる投与量）に達するまで腹腔内投与す
る。
下記第５表は本発明による化合物について見い出され
た致死投与量をmg/kgで示す。この表から、本発明によ
る化合物は非常に非毒性であり、致死投与量は活性投与
量より充分に高いことを見ることができる。
第５表 被験化合物 致死投与量（mg/kg） Ａ 204 Ｂ ＞218 Ｃ 613 Ｄ 80 Ｅ 253 Ｆ 73 Ｇ 258 Ｈ 69 Ｉ 300 Ｊ 260 Ｋ 31.2 Ｌ 25.8 本発明による化合物を含有する医薬組成物は経口、非
経口または直腸投与することができる。
経口投与に使用できる医薬組成物は固体または液体形
であることができ、たとえば被覆または非被覆錠剤、ピ
ル、ドラギー、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ等の
形であることができる。非経口投与に使用できる組成物
はこの投与方式に係り知られている医薬組成物、たとえ
ば水性または油性溶液、懸濁液あるいはエマルジョンで
ある。直腸投与には、本発明の化合物を含有する組成物
は一般に坐薬の形で使用される。
注射用溶液、注射用懸濁液、錠剤、滴剤、坐薬等のよ
うな形の製剤は医薬当業者に現在使用されている方法に
より調製される。本発明による化合物を固体または液体
状の非毒性で医薬的に許容されうる担体および必要に応
じて、分散剤、崩壊剤、安定化剤等と混合する。所望に
より、甘味剤および着色剤等を加えることもできる。
これらの医薬組成物中における活性化合物のパーセン
テージは患者および投与方式により、さらに特に投与の
頻度により広い限界内で変えることができる。
一日投与計画に関しては、投与方式により活性化合物
0.1μｇ〜1mgの広い範囲内の投与単位で変えることがで
きる。従って、たとえば一日投与量は、化合物を静脈投
与する場合に、0.1μｇ〜160μｇ、好ましくは１μｇ〜
80μｇであることができる。
本発明の化合物を含有する組成物の非限定的例とし
て、下記に静脈投与用菌溶液の形の組成物があげられ
る： 化合物Ａ 250μg 酢酸ナトリウム 19.15mg 塩化ナトリウム 81mg 酢酸 3.59mg 殺菌水 全量を10mlにする量 次例は本発明による1H−イミダゾール化合物ならびに
それらの中間体の製造を例示するためのものである。こ
れらの例において、核磁気共鳴（NMR）スペクトルは内
部対照としてテトラメチルシランを使用し、Perkin−El
mer装置において60MHzで測定した；化学シフトはデルタ
（ppm）で示す。記号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびＪはそ
れぞれ、シングレット、ダブレット、トリプレット、ク
ォーテット、マルチプレットおよびヘルツ単位のカップ
リング定数を表わす。
例１（原料化合物） 式II（式中R6＝H;R7＝C1〜C4アルキルまたはトリフェ
ニルメチル）の原料化合物の方法ａ）による製造 A.式Ｖの有機金属誘導体の臭素誘導体前駆化合物の製造 1. ８−ブロモ−６−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン 1.a ２−ブロモ−４−クロロフェノール この化合物はI.I.LAPKIN等の方法により製造する〔Z.
h.Obshch.Khim.,35（２）（1965年）251〜253頁;Chem.A
bstr.62，（1965年）、13111頁参照〕。
1.b ８−ブロモ−６−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン 15℃に冷却した、濃硫酸229mlと酢酸620mlとの混合物
に、パラホルムアルデヒド311g（これは予め酢酸200ml
で洗浄する）を一度に全部加え、次いで２−ブロモ−４
−クロロフェノール462.6g（2.23モル）を加える。反応
混合物を15℃で148時間攪拌する。次いで、水酸化ナト
イルムの7.8N水溶液3.1で中性にする。生成された沈
殿を濾別し、乾燥させ、次いでトルエン中に溶解する。
溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸留す
る。残留物をヘキサン中で攪拌し、結晶化させる。８−
ブロモ−６−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキサン364g
が得られる。収率：理論量の65.5％；融点:108〜110
℃。
元素分析：C8H6BrC1O2について（％）： 計算値：C38.47 H2.40 実測値： 38.9 2.51 2. ６−ブロモ−4H−1,3−ベンゾジオキサン この化合物は前記1.bに記載のとおりにして、次の量
の反応剤を原料として製造する：酢酸3.8l、濃硫酸654m
l、４−ブロモフェノール1kg（5.78モル）およびパラホ
ルムアルデヒド870g（28.9モル）。反応時間は０℃で12
0時間である。
反応混合物を、水13l中に溶解した水酸化ナトリウム1
350g含有溶液で中性にした後に、得られた沈殿を濾取
し、次いでトルエン7lに溶解する。有機相を共沸蒸留に
より乾燥させ、熱いうちに濾過してホルムアルデヒド重
合体を除去し、次いで減圧で蒸発させる。残留物を減圧
下に蒸留する。６−ブロモ−4H−1,3−ベンゾジオキサ
ン933gが得られる。収率：理論量の75％；沸点:80〜90
℃/0.13バール。生成物はジイソプロピルエーテル／ヘ
キサン混合物中で攪拌すると結晶化する；融点43〜47
℃。
NMR（CDCl3）：デルタ4.88（2H,s,Ar−CH2）,5.24（2H,
s,−OCH2O−）,6.39（1H,d,J＝8.7Hz,ArH）,7.13（1H,
m,ArH）,7.31（1H,dd,J＝8.7および2.4Hz,ArH）． 3. ８−ブロモ−６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3
−ベンゾジオキサン 3.a ３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒロドキシベンゼ
ンメタノール ２−ブロモ−４−クロロフェノール880g（4.241モ
ル）をホルムアルデヒドの38％水溶液8.2l（約100モ
ル）に溶解する。混合物を氷浴上で冷却させ、次いで水
酸化カリウム1380g（24モル）を100gづつ加えて混合す
る。この添加は18〜23℃の温度で150分の期間にわたっ
て行なう。攪拌を室温で２時間続け、次いで反応混合物
を氷浴上で40℃まで徐徐に加熱する。この反応は僅かに
発熱性であり、混合物の温度は約45℃で安定する。攪拌
を次いで40℃で178時間続ける。
反応混合物は引続いて冷却させる。水2lを加え、次い
で濃塩酸1420mlによりpH3に酸性化する。抽出をジクロ
ロメタン2lで、次いでジクロロメタン１で６回、行な
う。有機相を水2lで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、溶媒を次いで減圧下に蒸発させる。
得られた粗製残留物（1490g）は３−ブロモ−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼンメタノール約68.8％およ
び未反応の２−ブロモ−４−クロロフェノール原料化合
物約23.8％を含有する。この混合物をそのまま、次の工
程で使用する。
3.b ８−ブロモ−６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,
3−ベンゾジオキサン 前工程で得られた粗製残留物1490gをトルエン20lおよ
び2,2−ジメトキシプロパン4.68lに、モントモリロナイ
トK10（トルエンを用いる共沸蒸留により新たに脱水し
たもの）296gの存在下に溶解する。混合物の温度は30℃
に高まる；この温度で攪拌を115時間続ける。反応混合
物を濾過し、次いでトルエンを減圧下に除去する。得ら
れた残留物を減圧下に蒸留することにより精製する。８
−ブロモ−６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン527gが90％の純度（HPLCクロマイドグラフ
ィにより分析）で得られる；沸点:100〜112℃/0.026バ
ール。総収率：理論量の75％（２−ブロモ−４−クロロ
フェノールの使用量にもとづく）。
NMR（CDCl3）：デルタ1.55（6H,s,C（CH3）2）,4.78（2
H,s,CH2）,6.9（1H,m,ArH）,7.4（1H,m,ArH）． 4. ６−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオ
キサン 4.a ５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合物は前記3.aに記載のとおりにして、４−ブ
ロモフェノールから出発して製造する。抽出に用いられ
たジクロロメタンを蒸発させた後に、得られた残留物70
9gをシリカ1.2kg上でクロマトグラフィ処理する（溶出
液：ジクロロメタン）。溶剤を蒸発させた後に、所望の
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゼンメタノール約50％
を含有する（HPLCクロマトグラフィにより分析）残留物
602gが得られる。この残留物はそのまま、次の工程で使
用する。
4.b ６−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジ
オキサン 前記工程で得られた残留物572gを乾燥トルエン12.5l
および2,2−ジメトキシプロパン2.94lに溶解する。モン
トモリロナイトK10 186gをそこに加え、混合物を室温で
25時間攪拌する。次いで濾過し、有機相を減圧下に蒸留
し、残留物をトルエン600mlに再溶解する。この溶液
を、アルミナ3kg含有カラムに通す（溶出液：トルエン6
l）。溶出液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物180g
を減圧下に蒸留し、６−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−
1,3−ベンゾジオキサン60gを得る；沸点:110〜130℃/0.
027バール。原料化合物として用いられた４−ブロモフ
ェノールの量にもとづく収率は約10％である。
NMR（CDCl3）：デルタ1.52（6H,s,C（CH3）2）,4.80（2
H,s,CH2）,6.71（1H,d,J＝7.9Hz,ArH）,7.07−7.5（2H,
m,ArH）． 5. ８−ブロモ−2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ベンゾ
ジオキサン この化合物はH.E.KATZおよびD.J.CRAMの方法〔J.Am.C
hem.Soc.,106（1984年）、4977頁〕に従い製造される。
残留物の形で単離される化合物はそのまま、次の工程で
使用する。
6. １−ブロモ−2,2−ジメトキシ−３−メトキシメチ
ルベンゼン 6.a ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゼンメタノール メチル３−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾエート28g（0.12）〔この化合物はT.M.CRESP等の方
法（J.Chem.Soc.Perkin Trans.,第１章〔1973年〕、340
〜345頁）により製造される〕をテトラヒドロフラン250
mlに溶解し、０℃で、テトラヒドロフラン100ml中の水
素化リチウムアルミニウム6.06g（0.159モル）の懸濁液
に、75分間にわたり滴下して加える。反応混合物を室温
で３時間攪拌する。引続いて、水11.5mlとテトラヒドロ
フラン12mlとの混合物を加え、次いで水300mlに溶解し
た濃塩酸28.6mlで酸性にする。混合物をジクロロメタン
で抽出する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させる。残留物（2
2.9g）はそのまま、次の工程で使用する。収率：理論量
の91％。
NMR（CDCl3）：デルタ3.88（3H,s,OCH3）,4.72（2H,s,C
H2）,6.45（1H,d,J＝8.6Hz,ArH）,7.1（1H,d,J＝8.6Hz,
ArH）． 6.b ２−ブロモ−３−メトキシ−６−メトキシメチル
フェノール トルエン200ml中の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−４
−メトキシベンゼンメタノール22.8g、2,2−ジメトキシ
プロパン230mlおよびモントモリロナイトK10（トルエン
を用いる共沸蒸留により新たに脱水させたもの）23gの
混合物を室温で90分間攪拌する。濾過し、溶媒を除去し
た後に、２−ブロモ−３−メトキシ−６−メトキシメチ
ルフェノール24.1gを得る。この生成物はジイソプロピ
ルエーテルから再結晶させることができる。収率：理論
量の99％；融点98〜100℃。
元素分析：C9H22BrO2について（％）： 計算値：C43.72 H4.45 実測値： 44.32 4.49 6.c １−ブロモ−2,6−ジメトキシ−３−メトキシメチ
ルベンゼン ２−ブロモ−３−メトキシ−６−メトキシメチルフェ
ノール24.1g（0.098モル）およびヨー化メチル27.7gを
アセトン200ml中に、炭酸カリウム14.82g（0.107モル）
の存在の下で溶解する。この溶液を環流温度で攪拌しな
がら2.5時間加熱する。次いで冷却し、無機塩を濾別
し、濾液を蒸留してアセトンを除去する。残留物を水中
に取り入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸留す
る。１−ブロモ−2,6−ジメトキシ−３−メトキシメチ
ルベンゼン13.1gが得られる。収率：理論量の51％；沸
点:92〜115％/0.005ミリバール。
NMR（CDCl3）：デルタ3.4（3H,s,OCH3）,3.88（3H,s,OC
H3）,3.9（3H,s,OCH3）,4.48（2H,s,CH2）,6.74（1H,s,
J＝8.6Hz,ArH）,7.33（1H,d,J＝8.6Hz,ArH）． 7. １−ブロモ−2,6−ジメトキシ−３−（１−メトキ
シエチル）ベンゼン 7.a ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−α
−メチルベンゼンメタノール テトラヒドロフラン560mlに溶解した３′−ブロモ−
２′−ヒドロキシ−４′−メトキシアセトフェノン64.3
g（0.262モル）〔この化合物はT.M.CRESP等の方法（J.C
hem.Soc.Perkin Trans.第１章〔1973年〕、340〜345
頁）に従い製造される〕をテトラヒドロフラン300ml中
のホウ素水素化ナトリウム13.89g（0.367モル）の懸濁
液に13〜18℃の温度で80分間にわたり、滴下して加え
る。その後、攪拌を室温で２時間続ける。反応混合物を
水3ml含有テトラヒドロフラン140mlの添加により分解
し、次いで水60mlをそこに再び加える。混合物を1N塩酸
水溶液415mlの添加により酸性にする。テトラヒドロフ
ランを減圧下に除去し、水性相をジクロロメタンで４回
抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで蒸留する。得られた残留物（70g）はそのまま次
の工程で使用する。
7.b ２−ブロモ−３−メトキシ−６−（１−メトキシ
エチル）フェノール この化合物は前記6.bに記載の方法により、原料化合
物として、前記工程で得られた３−ブロモ−２−ヒロド
キシ−４−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール65
gを使用して製造する。定量的収率で得られた粗生成物
はそのまま、次の工程で使用する。
NMR（CDCl3）：デルタ1.48（3H,d,J＝6.6Hz,CH3）,3.35
（3H,s,OCH3）,3.88（3H,s,OCH3）,4.54（1H,q,J＝6.6H
z,CH）,6.48（1H,d,J＝8.6Hz,ArH）,7.02（1H,d,J＝8.6
Hz,ArH）． 7.c １−ブロモ−2,6−ジメトキシ−３−（１−メトキ
シエチル）ベンゼン この化合物は前記6.cに記載の方法により、原料化合
物として、前記工程で単離された２−ブロモ−３−メト
キシ−６−（１−メトキシエチル）フェノールを使用し
て製造する。１−ブロモ−2,6−ジメトキシ−３−（１
−メトキシエチル）ベンゼン56gが得られる。収率：理
論量の77％；沸点:95〜120℃/0.001ミリバール。
NMR（CDCl3）：デルタ1.42（3H,d,J＝6.6Hz,CH3）,3.23
（3H,s,OCH3）,3.88（3H,s、OCH3）,3.90（3H,s,OC
H3）,4.68（1H,q,J＝6.6Hz,CH）,6.79（1H,d,J＝8.6Hz,
ArH）,7.38（1H,d,J＝8.6Hz,ArH）． B. 式VIで示される４−（R3−CO）−1H−イミダゾール
化合物の製造 1. １−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−
カルボキシアルデヒド 1.a １−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４
−メタノール この化合物はJ.L.KELLEY等により記載された方法〔J.
Med.Chem.,20（1977年）、721〜723頁〕に従い製造す
る。収率：理論量の71.3％；融点:236℃。
1.b １−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４
−カルボキシアルデヒド この化合物はまた、J.L.KELLEY等の方法（前記文献）
に従い製造する。収率：理論量の87.5％；融点:190〜19
8℃。
2. １−メチル−1H−イミダゾール−４−カルボキシア
ルデヒド この化合物はG.LINDGREN等の方法〔J.Het.Chem.,17
（1980年）、679頁〕に従い製造する。
3. ５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダ
ゾール−４−カルボキシアルデヒド 3.a ５−メチル−1H−イミダゾール−４−メタノール この化合物はベルギー特許第878,490号に記載の方法
に従い製造する。
収率：理論量の59.3％。
3.b ５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミ
ダゾール−４−メタノール ジメチルホルムアルデヒド1.5l中の５−メチル−1H−
イミダゾール−４−メタノール100g（0.673モル）の、1
0〜14℃に保持されている溶液に、トルエチルアミン230
ml（1.659モル）を15分間の間に加える。引続いて、ジ
メチルホルムアミド2l中のトリフェニルメチルクロリド
192g（0.69モル）を含有する溶液を８〜11℃で導入す
る。反応混合物を２時間攪拌し、次いで氷14l上に注ぎ
入れる。攪拌を１時間続け、その後、得られた沈殿を濾
取し、水6lで洗浄し、次いで乾燥させる。この沈殿を次
いで沸とうエタノール中に再度、取り入れ、不溶性物質
を熱いうちの濾過により分離する。これにより、所望の
生成物の第１次収穫（19g;融点:255〜260℃）が得られ
る。アルコール性濾液はNorit上で熱いうちに濾過し、
次いで濃縮し、攪拌しながら冷却させる。所望の生成物
の第２次収穫物が晶出する。この生成物を濾取する。収
量は28.3gである。融点:255〜262℃。さらに、濾液を減
圧下に蒸留し、得られた残留物を95:5（容量／容量）ジ
クロロメタン−メタノール混合物に溶解し、得られた溶
液をシリカ（0.2〜0.5mm）1.8kgのカラムに通すことに
より精製する〔溶出液:80:20（容量／容量）ジクロロメ
タン−メタノール混合物〕。所望の生成物72.1gがさら
に得られる。４位置および５位置における２種の可能な
異性体のうちの実質的に１種だけ、すなわち５−メチル
−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メ
タノールを含有する生成物が総量で119.4gの量で得られ
る。収率は理論量の50.1％である。得られた生成物はそ
のまま、次の工程で使用する。
3.c ５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミ
ダゾール−４−カルボキシアルデヒド 前記工程からの生成物19g（0.0536モル）のクロロホ
ルム400ml中の溶液を二酸化マンガン32.65g（0.375モ
ル）の存在の下で、85分間加熱環流させる。マンガン塩
をDicalite上で濾過することにより除去し、濾液を蒸留
する。残留物を酢酸エチル200mlから再結晶させる。所
望の生成物の第１次収穫物4.37gが得られる。母液を60m
lの容積まで濃縮し、次いで結晶化させることにより第
２次収穫物9.43gが得られる。収率：理論量の73.5％；
融点:195〜196℃。
元素分析：C24H20N2Oについて（％）： 計算値：C81.18 H5.68 N7.95 実測値： 81.37 6.25 7.95 4. １−（１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−１−エタノン 4.a α−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミ
ダゾール−４−メタノール この化合物はJ.L.KELLEY等の方法〔J.Med.Chem.,20
（1977年）、721〜723頁〕に従い製造する。
4.b １−（１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）−１−エタノン クロロホルム2.5lに溶解したα−メチル−１−トリフ
ェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール56.9
g（0.161モル）および二酸化マンガン221.3g（2.544モ
ル）の混合物を90分間加熱環流させる。溶液を次いで約
50℃に冷却させ、濾過し、次いでクロロホルムを留去す
る。残留物をイゾプロピルアルコール400mlに溶解し、
次いでNorit上で熱いうちに濾過する。生成物は冷却す
ると結晶化する。１−（１−トリフェニルメチル−1H−
イミダゾール−４−イル）−１−エタノン32.8gが得ら
れる。収率：理論量の58％；融点:158〜160℃。
元素分析：C24H20N2Oについて（％）： 計算値：C81.82 H5.68 N7.95 実測値： 81.89 5.65 7.90 5. １−（１−トリフェンニルメチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）−１−ペンタノン 5.a α−ｎ−ブチル−１−トリフェニルメチル−1H−
イミダゾール−４−メタノール テトラヒドロフラン75ml中の臭化マグネシウムｎ−ブ
チル0.22モルの溶液をアルゴン雰囲気下に、テトラヒド
ロフラン500ml中の１−トリフェニルメチル−1H−イミ
ダゾール−４−カルボキシアルデヒド67.6g（0.2モル）
（この化合物は前記1.bに記載のようにして得られる）
にゆっくり加える。混合物の温度は氷浴上で冷却するこ
とにより約20℃に保持する。添加が完了したならば、攪
拌を室温で30分続け、次いで塩化アンモニウム11gおよ
び水100mlを順次加える。混合物をジクロロメタンで抽
出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで減圧下に蒸発させる。残留物を2:1（容量／容量）
酢酸エチル−ジエチルエーテル混合物から再結晶させ
る。α−ｎ−ブチル−１−トリフェニルメチル−1H−イ
ミダゾール−４−メタノール45.8gが得られる。収率：
理論量の58％；融点:119〜120℃。
元素分析：C27H28N2Oについて（％）： 計算値：C81.82 H7.07 N7.07 実測値： 79.13 6.82 6.65 5.b １−（１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）−１−ペンタノン この化合物は前記4.bに記載の方法により、原料化合
物として前工程で得られたα−ｎ−ブチル−１−トリフ
ェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノールを使
用して製造する。
クロロホルムの蒸発後に得られた油状残留物をシリカ
上でクロマトグラフィ処理することにより精製する（溶
出液：ジクロロメタン）。１−（１−トリフェニルメチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）−１−ペンタノン39
gが得られる。収率：理論量の85.3％；融点:115〜118
℃。
元素分析：C27H26N2Oについて（％）： 計算値：C82.23 H6.60 N7.11 実測値： 82.18 6.61 7.14 C. 式Ｖで示される有機金属誘導体と式VIで示される４
−（R3−CO）−1H−イミダゾール化合物との反応 1. α−（６−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキサン−
８−イル）−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾー
ル−４−メタノール テトラヒドロフラン400mlに溶解した８−ブロモ−６
−クロロ−4H−1,3ベンゾジオキサン121g（0.485モル）
を、窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン430ml中
のマグネシウム12.16g（0.5モル）の環流されている懸
濁液に滴下して加える。
添加が完了した時点で、環流を30分間続け、次いで混
合物を約40℃に冷却させる。このようにして生成された
有機マグネシウム化合物をテトラヒドロフラン2lに溶解
され、40℃に前加熱されている１−トリフェニルメチル
−1H−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド164g
（0.485モル）に迅速に加える。
この添加時間中に温度は50℃に上昇する。攪拌を40℃
で１時間続ける。反応混合物を次いで０℃に冷却させ、
次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液１の添加により
分解する。生成した沈殿を濾別し、メタノールで、次い
でジエチルエーテルで洗浄する。生成物140.7gがこのよ
うにして得られる。生成物は水１中で攪拌することに
よりさらに精製する。生成物を濾取し、エタノールで、
次いでジエチルエーテルで洗浄する。α−（６−クロロ
−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−１−トリ
フェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール12
1.3gが得られる。収率：理論量の49.2％；融点:233〜23
5℃。
元素分析：C31H25ClN2O3について（％）： 計算値：C73.15 H4.91 N5.50 実測値： 73.21 4.94 5.48 2. α−（4H−1,3−ベンゾジオキサン−６−イル）−
１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタ
ノール この化合物は前記化合物と同様に、原料化合物として
６−ブロモ−4H−1,3−ベンゾジオキサンおよび１−ト
リフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−カルボキシ
アルデヒドを使用して製造する。反応混合物を分解した
後に、反応生成物をジクロロメタンで抽出し、次いでイ
ソプロピルアルコールから再結晶させる。母液の蒸発後
に得られた残留物のクロマトグラフィにより、生成物の
第２次収穫物を得る。収率：理論量の53％；融点:165〜
167℃。
元素分析：C31H26N2O3について（％）： 計算値：C78.48 H5.48 N5.91 実測値： 78.19 5.82 5.84 3. α−（６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−
1H−イミダゾール−４−メタノール 無水テトラヒドロフラン250ml中のマグネシウム26.73
g（１モル＋10％過剰）の懸濁液にジブロモエタン2mlを
加え、約30℃に加温して、反応を開始させる。直後に、
テトラヒドロフラン250ml中に溶解した８−ブロモ−６
−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
277.5g（１モル）を温度が40℃を超えないような方法で
そこに滴下して加える。添加には約15分間を要する。こ
の有機マグシウム化合物を約10℃に冷却させ（部分的沈
殿が生じる）、次いで予め０℃に冷却したテトラヒドロ
フラン2.8l中の１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾ
ール−４−カルボキシアルデヒド338g（１モル）の溶液
に加える。この添加中に、混合物の温度は次第に20℃に
上昇する。攪拌をこの温度で１時間続け、次いで塩化ア
ンモニウム53.5g（１モル）を加える。１時間攪拌した
後に、水18mlを加え、攪拌をさらに１時間続ける。テト
ラヒドロフランを減圧下に除去する。残留物をジクロロ
メタン5l中に取り入れ、重亜硫酸ナトリウム30g含有水2
lで洗浄する。水性相を分離し、ジクロロメタン１で
洗浄する。有機相を再び、水で洗浄し、次いで無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下に除去す
る。残留物をトルエン約4lから80℃で再結晶させ、熱い
うちに、Norit上で濾過する。このようにして、トルエ
ン１分子を含有するα−（６−クロロ−2,2−ジメチル
−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−１−トリ
フェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール33
5.6gが得られる。融点:120℃の後188℃。
元素分析：C33H29ClN2O3＋C7H8について（％）： 計算値：C76.81 H5.78 N4.37 実測値： 74.78 5.24 4.73 前記３に記載の方法により、次の化合物が製造され
る。
4. α−（６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン−８−イル）−１−メチル−1H−イミダゾ
ール−４−メタノール 原料化合物として、８−ブロモ−６−クロロ−2,2−
ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサンおよび１−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドを使
用する。有機マグネシウム化合物の添加は０℃で行な
う。収率：理論量の63.5％；融点:131〜136℃（酢酸エ
チルから再結晶後）。
元素分析：C17H17ClN2O3について（％）： 計算値：C58.35 H5.51 N9.08 Cl11.55 実測値： 58.47 5.54 8.97 11.49 5. α−（６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン−８−イル）−５−メチル−１−トリフェ
ニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール 原料化合物として、８−ブロモ−６−クロロ−2,2−
ジメチル−4H−1,30−ベンゾジオキサンおよび５−メチ
ル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−
カルボキシアルデヒドを使用する。有機マグネシウムの
添加は０℃で行なう。収率：理論量の50％；融点:100〜
120℃（アセトニトリルから再結晶後）。
NMR（CDCl3）：デルタ1.4（6H,m,CH3−Ｃ−CH3）,1.94
（3H,s,CH3）,4.79（2H,s,CH2）,5.98（1H,s,CHOH）,6.
65−7.70（18H,m,ArH＋ImH）． 6. α−（2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−1H−イミ
ダゾール−４−メタノール 原料化合物として、８−ブロモ−2,2,6−トリメチル
−4H−1,3−ベンゾジオキサンおよび１−トリフェニル
メチル−1H−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド
を使用する。有機マグネシウム化合物は室温で加える。
反応生成物はシリカ（15μｍ）上でクロマトグラフィに
より精製する〔溶出液:98:2（容量／容量）ジクロロメ
タン−メタノール〕。収率：理論量の31％；融点:205〜
215℃（アセトニトリルから再結晶後）。
NMR（CDCl3）：デルタ1.3（3H,s,CH3−Ｃ−CH3）,1.38
（3H,s,CH3−Ｃ−CH3）,2.21（3H,s,CH3）,4.78（2H,s,
CH2）,6.02（1H,広いs,CHOH）,6.72（2H,m,ImH＋OH）,
7.0−7.65（18H,m,ArH＋ImH）． 7. α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキンサ
−６−イル）−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾ
ール−４−メタノール 原料化合物として、６−ブロモ−2,2−ジメチル−4H
−1,3−ベンゾジオキサンおよび１−トリフェニルメチ
ル−1H−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドを使
用する。反応混合物の温度は40℃を超えない。収率：理
論量の54.5％；融点:155〜162℃（アセトニトリルから
再結晶後）。
NMR（DMSO）：デルタ1.43（6H,s,CH3−Ｃ−CH3）,4.77
（2H,s,CH2）,5.53（2H,s,CHおよびOH）,6.6−7.7（20
H,m,ArH＋ImH）． 8. α−（2,6−ジメトキシ−３−メトキシメチルフェ
ニル）−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−
４−メタノール 原料化合物として、１−ブロモ−2,6−ジメトキシ−
３−メトキシメチルベンゼンおよび１−トリフェニルメ
チル−1H−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドを
使用する。反応生成物はシリカ上でクロマトグラフィに
より精製し、ガラス状ラックの形で得られる。収率：理
論量の48％。
NMR（CDCl3）：デルタ3.36（3H,s,OCH3）,3.7（6H,s,2
×OCH3）,4.43（2H,s,CH2）,6.0−6.4（1H,m,CH）,6.5
−7.6（20H,m,ArH＋ImH＋OH）． 9. α−〔2,6−ジメトキシ−３−（１−メトキシエチ
ル）フェニル〕−１−トリフェニルメチル−1H−イミダ
ゾール−４−メタノール 原料化合物として、１−ブロモ−2,6−ジメトキシ−
３−（１−メトキシエチル）ベンゼンおよび１−トリフ
ェニルメチル−1H−イミダゾール−４−カルボキシアル
デヒドを使用する。反応生成物はシリカ上でクロマトグ
ラフィにより精製する〔溶出液:98:2（容量／容量）ジ
クロロメタン−メタノール）。収率：理論量の49.7％；
融点:96〜99℃（アセトニトリルから再結晶後）。
元素分析：C34H34N2O4について（％）： 計算値： C76.4 H6.36 N5.24 実測値： 76.73 6.31 5.29 10. α−（６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベ
ンゾジオキサン−８−イル）−α−メチル−１−トリフ
ェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール ８−ブロモ−６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−
ベンゾジオキサンの有機マグネシウム化合物を前記３に
記載のようにして製造する。次いで、20分で、25℃を超
えない温度において、テトラヒドロフラン150mlに溶解
した１−（１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−１−エタノン15g（0.0426モル）にこの
有機マグネシウム化合物15g（0.046モル）を加える。反
応混合物を165分間攪拌し、次いで水50mlに溶解した塩
化アンモニウム2.5gにより分解させる。ジクロロメタン
で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで蒸留する。残留物はシリカ上のクロマトグラフィ
により精製する〔溶出液:98:2（容量／容量）ジクロロ
メタン−メタノール〕。α−（６−クロロ−2,2−ジメ
チル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−α−
メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−
４−メタノール5.68gが得られる。融点:182〜184℃（酢
酸エチルから再結晶後）。この化合物は例2.B.2で製造
された化合物と同一である。
11. α−ｎ−ブチル−α−（６−クロロ−2,2−ジメチ
ル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−３−イル）−１−ト
リフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール この化合物は前記化合物と同様に、８−ブロモ−６−
クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサンの
有機マグネシウム化合物を１−（１−トリフェニルメチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）−１−ペンタノンと
反応させることにより製造する。収率：理論量の54.6
％；融点:124℃（石油エーテルから再結晶後）。
NMR（CDCl3）：デルタ0.6−3.3（15H,m,C4H9およびCH3
−Ｃ−CH3）,4.26（1H,広いs,OH）,4.78（2H,s,CH2）,
6.7−8.0（19H,m,ArH＋ImH）． 12. α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサ
ン−８−イル）−１−メチル−1H−イミダゾール−４−
メタノール塩酸塩 メタノール150mlに溶解したα−（６−クロロ−2,2−
ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−
１−メチル−1H−イミダゾール−４−メタノール15.88g
（この化合物は前記４と同様にして製造される）をカー
ボン上10％パラジウムの存在下に、50℃で3.5バールの
水素圧において150分間水素添加分解する。触媒を次い
で濾別し、溶液を除去し、残留物をジエチルエーテル中
で攪拌する。エーテル性相をデカンテーションにより除
去し、得られた残留物は次の工程でそのまま使用する。
例２（原料） 方法ｂ）により式IIで示される原料化合物（式中、R6
＝Ｈ、R7＝C1〜C4アルキルまたはトリフェニルメチル）
の製造 A.式VIIで示されるケトン化合物の製造 1. （６−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−
イル）（１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−
４−イル）ケトン この化合物は例1.B.4.bに記載の方法により、原料化
合物としてα−（６−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−1H−イミ
ダゾール−４−メタノール（この化合物は例1.C.1にお
いて製造されている）を用いて製造する。収率：理論量
の95％；融点:175〜182℃。エタノールから再結晶させ
た試料は融点182〜185℃および203℃を有する。
元素分析：C31H23ClN2O3について（％）： 計算値：C73.45 H4.54 N5.53 Cl7.01 実測値： 72.48 4.48 5.18 6.96 2. （６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジ
オキサン−８−イル）（１−トリフェニルメチル−1H−
イミダゾール−４−イル）ケトン この化合物は例1.B.4.bに記載の方法により、原料化
合物として、α−（６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−
1,3−ベンゾジオキサン−８−シル）−１−トリフェニ
ルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール（この化
合物は例1.C.3で製造されている）を使用して製造す
る。収率：理論量の88％（実質的に純粋な生成物）；融
点:200−205℃。
元素分析：C33H27ClN2O3について（％）： 計算値：C74.08 H5.05 N5.24 Cl6.64 実測値： 74.17 5.03 5.22 6.73 B. 式VIIで示されるケトン化合物と式VIIIで示される
有機マグネシウム化合物との反応 1. α−（６−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキサン−
８−イル）−α−メチル−１−トリフェニルメチル−1H
−イミダゾール−４−メタノール 30℃の温度のジエチルエーテル150ml中のメチルマグ
ネシウムヨーダイド0.148モルの懸濁液を室温で、テト
ラヒドロフラン200mlに溶解した（６−クロロ−4H−1,3
−ベンゾジオキサン−８−イル）（１−トリフェニルメ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）ケトン17.3g（0.0
33モル）に加える。反応混合物の温度は40℃に上昇す
る。添加が完了したならば、攪拌を室温で１時間続け
る。次いで塩化アンモニウム8gを加え、攪拌をさらに１
時間続ける。引続いて、水100mlを加え、反応混合物を
ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下に除去する。
残留物を酢酸エチル100mlから再結晶させる。α−（６
−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−
α−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾー
ル−４−メタノール13.77gが得られる。収率：理論量の
80％；融点:248−250℃（分解）。
元素分析：C32H27ClN2O3について（％）： 計算値：C73.49 H5.16 N5.36 Cl6.7 実測値： 73.41 5.05 5.26 6.93 2. α−（６−クロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン−８−イル）−α−メチル−１−トリフェ
ニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール この化合物は前記化合物と同様に、原料化合物として
メイルマグネシウムヨーダイドおよび（６−クロロ−2,
2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）
（１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）ケトンを使用して製造する。ジクロロメタンの蒸発
後に得られた残留物はジエチルエーテル中で攪拌する
と、結晶化する。収率：理論量の80％；融点:182〜184
℃（酢酸エチルから再結晶後）。
元素分析：C34H31ClN2O3について（％）： 計算値：C74.11 H5.63 N5.08 Cl6.45 実測値： 73.98 5.65 5.00 6.49 この化合物は例1.C.10.で製造されが化合物と同一で
ある。
例３ 式IIで示される原料化合物（式中、R6＝ＨまたはC1〜
C4アルキル、R7＝Ｈ）の製造 1. ４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサ
ン−８−イル）（メトキシ）メチル〕−1H−イミダゾー
ル塩酸塩およびα−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾ
ジオキサン−８−イル）−1H−イミダゾール−４−メタ
ノール塩酸塩 メタノール1250mlに溶解したα−（６−クロロ−2,2
−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）
−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４メタ
ノール125.4g（0.23モル）（この化合物は例1.C.3で製
造されている）をカーボン上10％パラジウム6gの存在下
に、2.7バールの初期水素圧で水素添加分解する。反応
は60℃の温度で行なう。触媒を次いでHyflo−セル上で
濾別し、次いでメタノールを減圧下に分離する。残留物
をメタノール100ml中に取り入れ、次いで氷浴上で冷却
させる。結晶化したトリフェニルメタンを濾別し、濾液
を蒸発させる。得られた残留物をジエチルエーテル650m
l中で少なくとも12時間攪拌する。沈殿を濾取し、次い
でジエチルエーテルで洗浄する。所望のアルコール化合
物とＯ−メチル誘導体との35:65割合の混合物（NMR分析
により測定）よりなる無定形粉末64.59gが得られる。こ
の混合物はそのまま、次の工程で使用する。
この生成混合物の試料5.36gを1:1（容量／容量）エタ
ノール−ジエチルエーテル混合物20mlから再結晶させ
る。純粋なα−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオ
キサン−８−イル）−1H−イミダゾール−４−メタノー
ル塩酸塩1.35gが単離される。この生成物は明瞭な融点
（分解）を有しない。
元素分析：C14H16N2O3・HClについて（％）： 計算値：C56.66 H5.40 N9.44 Cl11.97 実測値： 55.81 5.77 8.94 11.83 水素添加分解中に生成されたＯ−メチル誘導体は反応
混合物から分離し、アンモニアの添加により中和し、同
時に、クロマトグラフィにより精製する。得られた４−
〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−
イル）（メトキシ）メチル〕−1H−イミダゾールを塩化
水素のメタノール溶液の添加により塩酸塩に変換する。
融点:150−155℃（分解）。
元素分析：C15H18N2O3・HClについて（％）： 計算値：C57.97 H6.12 N9.02 Cl11.43 実測値： 58.12 6.08 9.10 11.40 2. α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）−５メチル−1H−イミダゾール−４−メタ
ノール塩酸塩および４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−
ベンゾジオサキン−８−イル）（メトキシ）メチル〕−
５−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩 メタノール300mlに溶解したα−（６−クロロ−2,2−
ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−
５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾー
ル−４−メタノール17.5g（0.032モル） （この化合物は例1.C.5で製造されている）をカーボン
上10％パラジウム1.5gの存在下に、50℃で3.5バールの
水素圧において３時間水素添加分解する。触媒を次いで
濾別し、溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル中で
攪拌してトリフェニルメタンを分離する。エタノール性
相をデカンテーションにより除去した後に得られる残留
物はそのNMRスペクトルで確認し、Ｏ−メチル誘導体の
塩酸塩65％とアルコール化合物の塩酸塩35％よりなる混
合物である。この混合物はそのまま、次の工程で使用す
る。
3. ４−〔（2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ベンゾジオ
キサン−８−イル）（メトキシ）メチル〕−1H−イミダ
ゾールおよび４−〔（2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ベ
ンゾジオキサン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾー
ル メタノール300ml中に溶解したα−（2,2,6−トリメチ
ル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−１−ト
リフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メタノール
9.45g（0.0183モル）（この化合物は例1.C.6において製
造されている）をカーボン上10％パラジウム0.6gの存在
下に、80℃で２バールの水素圧において４時間水素添加
分解する。触媒を次いで濾別し、次いで溶媒を分離す
る。得られた残留物をジエチルエーテル中で攪拌し、ト
リフェニルメタンを除去し、次いでシリカ（10μｍ）70
0g上でクロマトグラフィ処理する〔溶出液:95:5（容量
／容量）ジクロロメタン−メタノール）。４−〔（2,2,
6−トリメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イ
ル）（メトキシ）メチル〕−1H−イミダゾールと４−
〔（2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−
８−イル）メチル〕−1H−イミダゾールとの60:40の混
合物が単離される。生成物はNMRにより、メトキシ基に
相当するピークの存在により同定される（DMSO:デルタ
3.13）。この混合物はそのまま、次の工程で使用する。
4. α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）−1H−イミダゾール−４−メタノール 原料化合物としてα−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベ
ンゾジオキサン−６−イル）−１−トリフェニルメチル
−1H−イミダゾール−４−メタノール（この化合物は例
1.C.7で製造されている）を使用して、上記２に記載の
方法と同一方法を用いる。得られた残留物をシリカ（15
μｍ）上でクロマトグラフィ処理する〔溶出液:95:5
（容量／容量）ジクロロメタン−メタノール）。単離さ
れたα−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−６−イル）−1H−イミダゾール−４−メタノールを酢
酸エチルから再結晶させる。融点:96℃。
元素分析：C14H16N2O3について（％）： 計算値：C64.62 H6.15 N10.77 実測値： 64.37 6.40 10.68 5. α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）−1H−イミダゾール−４−メタノール アンモニア2lおよびトルエン200ml中のα−（６−ク
ロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８
−イル）−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール
−４−メタノール21.46g（0.04モル） （この化合物は例1.C.3で製造されている）の懸濁液
に、ナトリウム5.75g（0.25モル）を１片づつ加える。
攪拌を40分間続け、次いで反応混合物を塩化アンモニウ
ム6.42g（0.12モル）の添加により分解する。メタノー
ル10％を含有するトルエン500mlをそこに加え、アンモ
ニアを蒸発させ、次いで水500mlをそこに加える。トル
エン相をデカンテーションにより分離し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで蒸留する。トリフェニルメ
タンを含有する蒸留物を濃塩酸3.3ml含有水50mlに部分
的に溶解し、得られた懸濁液をジエチルエーテルで抽出
する。水性相を引続いて、重炭酸ナトリウムの添加によ
りpH8に調整し、次いでジクロロメタンで抽出する。引
続いて、溶媒を留去し、α−（2,2−ジメチル−4H−1,3
−ベンゾジオキサン−８−イル）−1H−イミダゾール−
４−メタノール3.5gを得る。収率；理論量の33％。この
生成物はガラス状外観を有し、そして明確な融点を示さ
ない塩酸塩を生成する〔エタノール−ジエチルエーテル
の1:1（容量／容量）混合物から再結晶させる〕。
元素分析：C14H16N2O3・HClについて（％）： 計算値：C56.66 H5.40 N9.44 Cl11.97 実測値： 55.81 5.77 8.94 11.83 6. α−（2,6−ジメトキシ−３−メトキシメチルフェ
ニル）−1Hイミダゾール−４−メタノール 方法は前記１と正確に同一であるが、原料化合物とし
て、α−（2,6−ジメトキシ−３−メトキシメチルフェ
ニル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４
−メタノール（この化合物は例1.C.8で製造されてい
る）を使用し、反応は80℃で行なう。晶出したトリフェ
ニルメタンを除去し、メタノールを蒸発させた後に、得
られた蒸留物をシリカ上のクロマトグラフィにより精製
する〔溶出液:80:20（容量／容量）ジクロロメタン−メ
タノール〕。NMRスペクトルで同定される油状物が得ら
れる。収率：理論量の68％。
NMR（CDCl3）：デルタ3.38（3H,s,OCH3）,3.66（3H,s,O
CH3）,3.76（3H,s,OCH3）,4.43（2H,s,CH2）,6.28（1H,
s,CH）,6.69−7.70（6H,m,ArH＋ImH＋OH＋NH）． 7. α−〔2,6−ジメトキシ−３−（１−メトキシエチ
ル）フェニル〕−1H−イミダゾール−４−メタノール 上記６と同様に、α−〔2,6−ジメトキシ−３−（１
−メトキシエチル）フェニル〕−１−トリフェニルメチ
ル−1H−イミダゾール−４−メタノール（この化合物は
例1.C.9で製造されている）を水素添加分解する。収
率：理論量の79.6％；融点:138〜145℃（テトラヒドロ
フラン−ジエチルエーテルから再結晶後）。
元素分析：C15H20N2O4について（％）： 計算値：C61.64 H6.85 N9.59 実測値： 61.48 7.0 9.38 8. α−ｎ−ブチル−α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−
ベンゾジオキサン−８−イル）−1H−イミダゾール−４
−メタノール 方法は前記１と正確に同一であるが、反応は80℃で行
ない、原料化合物として、α−ｎ−ブチル−α−（６−
ジクロロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾ
ール−４−メタノール（この化合物は例1.C.11で製造さ
れている）を使用する。トリフェニルメタンの濾別およ
びメタノールの蒸発の後に得られた残留物はそのまま、
次の工程で使用する。
9. α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）−α−メチル−1H−イミダゾール−４−メ
タノール塩酸塩 方法は前記２と正確に同一であるが、20℃の温度を使
用し、原料化合物として、α−（６−クロロ−2,2−ジ
メチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−α
−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール
−４−メタノール（この化合物は例2.B.2.で製造されて
いる）を用いる。収率は実質的に定量的である；融点:8
5〜100℃（分解）。分析試料はジエチルエーテル中で攪
拌することにより製造する；融点72−90℃（分解）。
元素分析：C15H18N2O3・HClについて（％）： 計算値：C57.95 H6.12 N9.01 Cl11.43 実測値： 57.94 6.95 8.12 9.51 例４ 式Ｉで示される1H−イミダゾール化合物（式中、Z1＝
Z2＝アルキルおよびZ1＋Z2＝−CH2−）の製造 1. ４−〔（4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）
メチル〕−1H−イミダゾール塩酸塩 酢酸500mlに溶解したα−（６−クロロ−4H−1,3−ベ
ンゾジオキサン−８−イル）−１−トリフェニルメチル
−1H−イミダゾール−４−メタノール50.85g（0.1モ
ル）（この化合物は例1.C.1.で製造されている）をカー
ボン上10％パラジウム3gの存在下に、2.41バールの水素
圧において80℃で２時間水素添加分解する。触媒を次い
で濾別し、溶媒を減圧で蒸留する。得られた残留物をジ
エチルエーテルで３回、抽出して、生成されたトリフェ
ニルメタンを分離する。引続いて、アセトニトリル50ml
から再結晶させる。４−〔（4H−1,3−ベンゾジオキサ
ン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール塩酸塩21.2
gが得られる。収率：理論量の83％；融点:168−173℃。
元素分析：C12H12N2O2・HClについて（％）： 計算値：C57.03 H5.15 N11.09 Cl14.06 実測値： 57.01 5.20 11.02 13.83 2. ４−〔（4H−1,3−ベンゾジオキサン−６−イル）
メチル〕−1H−イミダゾール この化合物は上記化合物と同様に製造するが、原料化
合物として、α−（4H−1,3−ベンゾジオキサン−６−
イル）−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−
４−メタノール（この化合物は例1.C.2.で製造されてい
る）を用いる。生成されたトリフェニルメタンをヘキサ
ンで数回抽出することにより分離し、残留物をシリカ上
のクロマトグラフィにより精製する〔溶出液:95:5（容
量／容量）ジクロロメタン−メタノール〕。生成物を含
有する留分を蒸発させ、残留物をアンモニアのメタノー
ル中稀溶液中に取り入れる。この溶液を蒸留し、残留物
を酢酸エチルから再結晶させる。４−〔（4H−1,3−ベ
ンゾジオキサン−６−イル）メチル〕−1H−イミダゾー
ル3.5gが得られる。収率：理論量の31.2％；融点:145
℃。
元素分析：C12H12N2O2について（％）： 計算値：C66.66 H5.55 N12.96 実測値： 66.14 5.62 12.69 3. ４−〔（2,6−ジメトキシ−３−メトキシメチルフ
ェニル）メチル〕−1H−イミダゾール塩酸塩 テトラヒドロフラン200mlに予め溶解したα−（2,6−
ジメトキシ−３−メトキシメチルフェニル）−1H−イミ
ダゾール−４−メタノール6.75g（0.0243モル）（この
化合物は例3.6.で製造されている）を液体アンモニア１
中に導入する。先ず、塩化アンモニウム1.3g（0.0243
オル）を加え、次いでナトリウム1.12g（0.0486モル）
を30分間で１片づつ加える。ナトリウムが完全に見なく
なった後に、塩化アンモニウム1.3gを加え、反応混合物
を次いで30分間攪拌する。メタノール10mlを含有するト
ルエン300mlを次いで加える。アンモニアを次いで水浴
上で蒸発させる。水100mlを次いで加え、有機相をデカ
ンテーションにより分離する。これを無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させる。得られた生
成物をシリカ上でクロマトグラフィにより精製する〔溶
出液:95:4.5:0.5（容量／容量／容量）ジクロロメタン
−メタノール−アンモニア〕。ラックの形の生成物1.81
gが得られる。収率は理論量の28.4％である。生成物は
ジイソプロピルエーテルに溶解し、次いで塩酸のイソプ
ロピルアルコール溶液１当量の添加により塩酸塩に変換
する。融点:130−135℃。
元素分析：C14H18N2O3・HClについて（％）： 計算値：C56.28 H6.36 N9.38 実測値： 56.13 6.39 9.10 4. ４−｛〔2,6−ジメトキシ−３−（１−メトキシエ
チル）フェニル〕メチル｝−1H−イイダゾール塩酸塩 方法は上記３と正確に同一であるが、原料化合物とし
て、α−〔2,6−ジメトキシ−３−（１−メトキシエチ
ル）フェニル〕−1H−イミダゾール−４−メタノール
（この化合物は例3.7.で製造されている）を使用する。
トルエンの蒸発後に得られた油状物をジエチルエーテル
中に取り入れ、塩酸のメタノール溶液の添加により塩酸
塩に変換する。収率：理論量の68.5％；融点168−170
℃。
元素分析：C15H20N2O3・HClについて（％）： 計算値： C57.6 H6.72 N8.96 Cl11.36 実測値： 57.52 6.84 8.89 11.27 5. ４−〔１−（4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イ
ル）エチル〕−1H−イミダゾール 方法は上記１と正確に同一であるが、原料化合物とし
て、α−（６−クロロ−4H−1,3−ベンゾジオキサン−
８−イル）−α−メチル−１−トリフェニルメチル−1H
−イミダゾール−４−メタノール（この化合物は例2.B.
1.で製造されている）を使用する。トリフェニルメタン
を除去した後に、得られた残留物を水に溶解し、溶液を
塩化ナトリウムの飽和水溶液の添加によりpH8にアルカ
リ性にする。生成した沈殿をジクロロメタンに再溶解す
る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を
減圧下に蒸発させる。残留物をシリカ上でクロマトグラ
フィ処理する〔溶出液:95:4.5:0.5（容量／容量／容
量）ジクロロメタン−メタノール−アンモニア〕。収
率：理論量の52％；融点:145〜148℃（酢酸エチルから
再結晶後）。
元素分析：C13H14N2O2について（％）： 計算値：C67.83 H6.09 N12.17 実測値： 67.68 6.11 12.10 このようにして得られた化合物はラセミ体混合物の形
である。このラセミ体は次の方法によりその光学活性異
性体に分離する。
イソプロピルアルコール33mlに溶解したｄ−酒石酸2.
47g（0.0165モル）をイソプロピルアルコール263ml中の
ラセミ体形４−〔１−（4H−1,3−ベンゾジオキサン−
８−イル）エチル〕−1H−イミダゾール7.57g（0.0329
モル）の熱い溶液中に加える。フレーク状沈殿が分離す
る。この懸濁液を室温で16時間攪拌し、次いで液相をデ
カンテーションにより分離する。得られた残留物を沸と
うイソプロピルアルコール300ml中に取り入れる；不溶
性物質が晶出する。混合物を45℃に冷却させ、次いでこ
の温度で４時間攪拌する。次いで熱いうちに（45℃）濾
過する。結晶塩（半酒石酸塩）3.21gが得られる。融点:
164℃。〔α〕25 D＝＋40.8（ｃ＝１、メタノール）。
この結晶を分離して生成する濾液を後記するｂ）に記
載のように処理する。
ａ）上記で得られた結晶を先ずイソプロピルアルコール
から２回再結晶させる。融点:178℃。〔α〕25 D＝＋53.
3（ｃ＝１、メタノール）。
この塩1gを次いで水33mlに溶解し、溶液を水酸化ナト
リウムの1N水溶液の添加によりpH9.5にアルカリ性にす
る。沈殿が生成する。この沈殿を濾取し、酢酸エチル1m
lから再結晶させる。右旋性異性体ｄ−４−〔１−（4H
−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）エチル〕−1H−
イミダゾール0.457gが得られる。融点:113.7℃。〔α〕
25 D＝＋69.8（ｃ＝１、メタノール）。
元素分析：C13H14N2O2について（％）： 計算値：C67.83 H6.09 N12.17 実測値： 67.88 6.06 12.13 ｂ）濾液を減圧下に蒸発させて、イソプロピルアルコー
ルを除去する。得られた残留物を水に溶解し、溶液を水
酸化ナトリウムの1N水溶液の添加によりpH9.5にアルカ
リ性にする。沈殿する遊離塩基を濾別し、次いで半当量
のｌ−酒石酸でイソプロピルアルコール中において処理
する。沈殿して得られた塩を濾取し、イソプロピルアル
コールから再結晶させる。融点:178℃。
〔α〕25 D＝−51.57（ｃ＝１、メタノール）。
この塩を次いで水に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム
の1N水溶液の添加によりpH9.5にアルカリ性にする。生
成する沈殿を濾別し、酢酸エチルから二回差し結晶させ
る。左旋性異性体ｌ−４−〔１−（4H−1,3−ベンゾジ
オキサン−８−イル）エチル〕−1H−イミダゾール0.29
6gが得られる。融点:114.4℃。〔α〕25 D＝−72.6（ｃ
＝１、メタノール）。
元素分析：C13H14N2O2について（％）： 計算値：C67.83 H6.09 N12.17 実測値： 67.78 6.10 12.24 6. ４−〔（６−メチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）メチル〕−1H−イダイゾール塩酸塩 この化合物は同一の方法で製造される。融点:175−18
3℃（分解）。
元素分析：C13H14N2O2・HClについて（％）： 計算値：C58.58 H5.63 N10.51 実測値： 56.47 5.63 9.93 例５ 式Ｉおよび式IIIで示される４−｛１−〔2,2−ジメチ
ル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−６（または８）−イ
ル〕アルキル｝−1H−イミダゾール〔式中Z1＋Z2＝−Ｃ
（CH3）2−〕の製造 1. ４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサ
ン−６−イル）メチル〕−1H−イミダゾール α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−
６−イル）−1H−イミダゾール−４−メタノール3.4g
（0.013モル）（この化合物は例3.4.で製造されてい
る）をメタノール中で80℃においてカーボン上10％パラ
ジウムの存在で、2.8バールの水素圧下に５時間水素添
加分解する。触媒を次いで濾別し、溶媒を減圧下に除去
する。得られた残留物をシリカ上でクロマトグラフィ処
理する〔溶出液:90:10（容量／容量）ジクロロメタン−
メタノール〕。４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン−６−イル）メチル〕−1H−イミダゾール
3gが得られる。収率：理論量の94％；融点:150−170
℃。
NMR（DOSO）：デルタ1.45（6H,s,CH3−Ｃ−CH3）,3.78
（2H,s,CH2）,4.77（2H,s,CH2）;6.5−7.7（5H,m,ArH＋
ImH）． 2.a. ４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキ
サン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール α−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−
８−イル）−1H−イミダゾール−４−メタノール塩酸塩
94.13g（0.317モル）（この化合物は例3.1.または3.5.
で製造されている）を無水液体アンモニア１中に導入
する。反応剤の溶解をテトラヒドロフラン１の添加に
より完了させる。ナトリウム14.6g（0.634モル）を次い
で少しづつ加える。ナトリウムが見えなくなった後の５
分に、塩化アンモニウム34gを加え、反応混合物を次い
で30分間攪拌する。次いでトルエン中のメタノール10％
溶液1.56lを加える。アンモニアを次いで水浴上で蒸発
させ、水780mlを加え、有機相を分離する。水性相はト
ルエン500mlで二回抽出する。有機相を集め、水１で
洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で減圧下に蒸留する。得られた残留物を沸とうアセトン
から再結晶させる。このようにして、４−〔（2,2−ジ
メチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）メチ
ル〕−1H−イミダゾール57.8gが得られる。融点:160〜1
70℃；収率：理論量の74.6％。
元素分析：C14H16N2O2について（％）： 計算値：C68.85 H6.56 N11.48 実測値： 69.15 6.70 11.53 2.b 同一化合物が原料化合物としてα−（６−クロロ−2,
2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）
−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−メ
タノール0.8g（0.0015モル）（この化合物は例1.C.3.で
製造されている）およびナトリウム0.245g（0.0106モ
ル）を使用し、例3.5.に記載の方法により製造される。
トルエン相の蒸発後に得られた残留物をシリカ（10μ
ｍ）150g上でクロマトグラフィ処理する〔溶出液:95:5
（容量／容量）酢酸エチル−メタノール〕。上記2.a.で
得られた化合物と同一の生成物123mgが得られる。
次の化合物が上記2.a.に記載の方法により製造され
る。
3. ４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサ
ン−８−イル）メチル〕−１−メチル−1H−イミダゾー
ル この化合物は原料化合物として、α−（2,2−ジメチ
ル−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−１−メ
チル−1H−イミダゾール−４−メタノール塩酸塩（この
化合物は例1.C.12.において製造されている）を用いて
製造する。得られた残留物はシリカ上のクロマトグラフ
ィにより精製する〔溶出液:98:2（容量／容量）ジクロ
ロメタン−メタノール〕。収率：理論量の67％；融点67
〜72℃（ジイソプロピルエーテル−ベンゼンから再結晶
後）。
元素分析：C15H18N2O2について（％）： 計算値：C69.74 H7.02 N10.84 実測値： 69.93 7.54 10.78 4. ４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサ
ン−８−イル）メチル〕−１−メチル−1H−イミダゾー
ル この化合物は例3.2.で製造された相当するＯ−メチル
化合物の塩酸塩とアルコール誘導体との混合物9.68gか
ら製造する。生成物はシリカ上のクロマトグラフィによ
り精製する〔溶出液:90:10（容量／容量）ジクロロメタ
ン−メタノール〕。所望の生成物4gが得られる。融点:1
72〜178℃（ジクロロメタンから再結晶後）。
元素分析：C15H18N2O2について（％）： 計算値：C69.74 H7.02 N10.84 実測値： 67.55 6.98 10.38 5. ４−〔（2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ベンゾジオ
キサン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール この化合物は例3.3.で製造された相当するＯ−メチル
誘導体を含有する混合物2.3gから製造する。所望の生成
物0.9gが単離される。融点:152〜155℃（酢酸エチルか
ら再結晶後）。
元素分析：C15H18N2O2について（％）： 計算値：C69.74 H7.02 N10.84 実測値： 69.82 7.04 10.64 6. ４−〔１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオ
キサン−８−イル）エチル〕−1H−イミダゾール この化合物はα−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾ
ジオキサン−８−イル）−α−メチル−1H−イミダゾー
ル−４−メタノール塩酸塩（この化合物は例3.9.で製造
されている）から製造する。トルエンの蒸発後に得られ
た残留物はジイソプロピルエーテル中で60℃において結
晶化する。収率：理論量の60％；融点:118および130
℃。
元素分析：C15H18N2O2について（％）： 計算値：C69.74 H6.97 N10.85 実測値： 69.64 6.95 10.72 7. ４−〔１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオ
キサン−８−イル）ペンチル〕−1H−イミダゾール この化合物はα−ｎ−ブチル−α−（2,2−ジメチル
−4H−1,3−ベンゾジオキサン−８−イル）−1H−イミ
ダゾール−４−メタノール（この化合物は例3.8.で製造
されている）の還元により製造する。収率：理論量の2
3.6％；融点:108〜112℃（シクロヘキサンから再結晶
後）。
元素分析：C18H24N2O2について（％）： 計算値：C72.0 H8.0 N9.33 実測値： 72.08 8.15 9.32 例６ 式Ｉで示される３−〔１−〔1H−イミダゾール−４−
イル）アルキル〕−２（または６）−ヒドロキシベンゼ
ンメタノール化合物（式中Z1＝Z2＝Ｈ）の製造 1. ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−
２−ヒドロキシベンゼンメタノール ４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキサン
−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール82.83g（0.33
9モル）（この化合物は例5.2.で製造されている）を水1
645mlに懸濁し（pH7.9）、次いで塩酸1N水溶液349mlを8
0分間にわたり添加することにより溶解する。この添加
が完了した時点で、溶液のpHは2.5である。反応混合物
を次いで油浴上で120℃において１時間加熱する。溶液
を次いで冷却させ、Norit5gで処理し、次いでHyflo−ce
l上で濾過する。溶液を引続いて、水酸化ナトリウムの1
N水溶液242.5mlの添加によりアルカリ性にする。得られ
た沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。この
沈殿を次いで酢酸エチル3.3l中にNoritおよび硫酸ナト
リウム数ｇの存在の下で溶解させる。混合物を濾過し、
400mlの容積に濃縮し、次いで結晶化させる。３−〔（1
H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−ヒドロキ
シベンゼンメタノール55.67gが得られる。収率：理論量
の80.4％；融点:152〜155℃。
元素分析：C11H12N2O2について（％）： 計算値：C64.69 H5.92 N13.72 実測値： 65.05 5.69 13.72 上記方法により、下記の化合物を製造する： 2. ３−〔（１−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合物は４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン−８−イル）メチル〕−１−メチル−1H−
イミダゾール7g（この化合物は例5.3.で製造されてい
る）から製造する。所望の生成物5.6gが得られる。収
率：理論量の73％；融点:139〜144℃（アセトニトリル
から再結晶後）。
元素分析：C12H14N2O2について（％）： 計算値：C66.03 H6.46 N12.83 実測値： 65.81 6.65 12.55 3. ３−〔（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合物は４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン−８−イル）メチル〕−５−メチル−1H−
イミダゾール4g（この化合物は例5.4で製造されてい
る）から製造する。所望の生成物2.7gが得られる。
収率：理論量の80％；融点:126〜130℃（アセトニトリ
ルから再結晶）。
元素分析：C12H14N2O2について（％）： 計算値：C66.03 H6.46 N12.83 実測値： 66.25 6.44 12.76 4. ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−
２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼンメタノール この化合物は４−〔（2,2,6−トリメチル−4H−1,3−
ベンゾジオキサン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
ール3g（この化合物は例5.5で製造されている）から製
造する。所望の生成物2.4gが得られる。収率：理論量の
95％；融点:170〜175℃（分解）。
元素分析：C12H14N2O2について（％）： 計算値：C66.03 H6.46 N12.83 実測値： 66.02 6.56 12.73 5. ３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）エチ
ル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合物は４−〔１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−
ベンゾジオキサン−８−イル）エチル〕−1H−イミダゾ
ール（この化合物は例5.6.で製造されている）の加水分
解により製造する。収率：理論量の60％；融点:135〜13
6℃。
元素分析：C12H14N2O2について（％）： 計算値：C66.03 H6.46 N12.83 実測値： 65.97 6.44 12.80 6. ３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イル）ペンチ
ル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合物は４−〔１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−
ベンゾジオキサン−８−イル）ペンチル〕−1H−イミダ
ゾール（この化合物は例5.7.で製造されている）の加水
分解により製造される。収率：理論量の94％；融点:93
℃。
元素分析：C15H20N2O2について（％）： 計算値：C69.23 H7.69 N10.77 実測値： 69.30 7.70 10.81 7. ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−
６−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合物は４−（〔2,2−ジメチル−4H−1,3−ベン
ゾジオキサン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾール
4g（この化合物は例5.1で製造されている）から製造す
る。所望の生成物1.6gが得られる。収率：理論量の48
％；融点:149〜155℃（分解）。
元素分析：C11H12N2O2について（％）： 計算値：C64.70 H5.88 N13.72 実測値： 65.11 6.11 13.45 例７ 式IVで示される原料化合物アルキル３−〔（1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル〕−２−ヒドロキシベンゾ
エートの製造 エチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシベンゾエート a. エチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート 無水エタノール2l中にナトリウム58.2g（2.53モル）
をアルゴン雰囲気下に溶解することによりナトリウムデ
トキシドの溶液を製造する。この溶液を10℃に冷却し、
次いでエチル２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレ
ート195.5g（1.15モル）を激しく攪拌しながら早速く加
える。ナトリウム塩を沈殿させ、混合物を20℃で１時間
攪拌し、次いで−10℃に冷却する。無水エタノール１
に溶解した４−クロロメチル−1H−イミダゾール塩酸塩
193.5g（1.26モル）をそこに滴下して加える。反応混合
物を−10℃で１時間保持し、次いで室温に戻るままにお
き、この温度で攪拌しながら20時間保持する。溶媒2lを
大気圧で留去し、無水エタノール1.2l中にナトリウム7
9.35g（3.45モル）を溶解することにより生成されたナ
トリウムエトキシドの溶液を30〜40℃でそこに加える。
反応混合物の温度が100〜105℃に達するまで溶媒の蒸留
を続ける。次いで蒸留を止め、反応混合物を10時間加熱
還流させる。次いで室温に冷却し、無水エタノール200m
lをそこに加える。混合物を次いで−10℃に冷却し、塩
酸の9.9Nメタノール溶液400mlをそこに滴下して加え
る。温度を10℃に上昇させる。生成された塩化ナトリウ
ムを遠心分離により除去する。溶媒を減圧下に蒸発させ
た後に、褐色油状物180gが得られる。遠心分離により得
られた塩化ナトリウムの遠心分離沈着物はジクロルメタ
ン１で二回洗浄する。この溶媒を次いで減圧下に分離
し、このようにして油状物がさらに60g得られる。油状
物はシリカ上のクロマトグラフィにより生成する〔カラ
ム直径80mm:シリカMerch TLC60H 15μm;溶出液:93:6.5:
0.3（容量／容量／容量）ジクロロメタン−エタノール
−アンモニア）。最終的に、エチル３−〔（1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−２−オキソ−シクロヘキ
サンカルボキシレート138gが油状物の形で得られる。こ
の生成物はゆっくり固化する（ジアステレオマーの混合
物）。収率：理論量の48％。
原料化合物として使用されたエチル２−オキソ−シク
ロヘキサンカルボキシレートはH.R.SNYDER等により開示
された方法〔Organic Syntheses.Coll.第II巻、（1943
年）、531〜534頁〕により製造される。
原料化合物として使用された４−クロロメチル−1H−
イミダゾール塩酸塩はR.A.TURNER等により開示された方
法〔J.Am.Chem.Soc.,71（1949年）、2801〜2803頁〕に
より製造される。
b. エチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシベンゾエート 氷酢酸400mlに溶解された臭素176g（56.5ml;1.1モ
ル）を17〜20℃で、アルゴン雰囲気下に、氷酢酸1.5l中
のエチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート3
7.5g（0.55モル）を含有する溶液に30分以内に滴下して
加える。反応混合物を次いで４時間加熱還流させる。赤
色溶液は次第に暗色化する。混合物を20℃に冷却し、減
圧下に蒸留する。残留物を50％酢酸水溶液1.2l中に取り
入れる。次いで。刃先量のアニオン交換樹脂（Amberlit
eIR45アセテート）、カーボン上10％パラジウム25gおよ
びカーボン上10％ロジウム25gを加え、次いで水素添加
分解を3.5バールの水素圧下に150分間行なう。反応混合
物をCelite上で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させる。得
られた油状物を氷−水混合物１に溶解し、溶液を2N水
酸化ナトリウム水溶液の添加により８のpHに調整し、次
いで酢酸エチル400mlで五回、迅速に抽出する。有機相
を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
次いで減圧下に蒸発させる。残留物をシリカ上のクロマ
トグラフィにより精製する〔溶出液:93.5:6.0:0.5（容
量／容量／容量）ジクロロメタン−エタノール−アンモ
ニア）。エチル３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−２−ヒドロキシベンゾエート75.9gが油状物
の形で得られる。この生成物はゆっくり結晶化する。収
率：理論量の55％；融点:133℃。
元素分析：C13H14N2O3について（％）： 計算値：C63.41 H5.69 N11.38 実測値： 63.72 5.80 11.32 例８ 式Ｉで示される３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール化合
物（式中Y1＝OZ2、Y2＝Z1＝Z2＝R5＝Ｈ）の製造 ３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２
−ヒドロキシベンゼンメタノール 水素化リチウムアルミニウム22.8g（0.6モル）をアル
ゴン雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン4l中のエチル
３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−
ヒドロキシベンゾエート73.9g（0.3モル）（この化合物
は例７で製造されている）の溶液に少しづつ加える。温
度は次第に上昇する。添加が完了したならば、混合物を
３時間加熱還流させる。次いで、10℃に冷却し、次いで
酢酸エチル200mlを滴下して加える。反応混合物を減圧
下に蒸発させ、得られた残留物を氷水混合物１中に取
り入れる。この懸濁液を濃塩酸の添加によりpH7.5に調
整する。酢酸エチル700mlをそこに加え、次いで30分間
激しく撹拌し、次いで濾過する。濾液をデカンテーショ
ンにより分離し、水性相を酢酸エチル500mlで３回抽出
する。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで減圧下に蒸発させる。結晶化する油
状物61gが得られる。濾過ケーキを酢酸エチルで注意し
て洗浄する。ケーキを酢酸エチル1.5l中に取り入れ、次
いで３時間、還流下に抽出する。次いで濾過し、溶剤を
減圧下に蒸発させた後に、油状物7gが得られる。この生
成物はシリカ上のクロマトグラフィにより〔溶出液:91.
5:8:0.5（容量／容量／容量）ジクロロメタン−エタノ
ール−アンモニア〕、次いで酢酸エチルからの再結晶に
より精製する。３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール33.8gが
得られる。この生成物は例6.1.で得られた化合物と同一
である。収率：理論量の55％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３３ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３３

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中R1、R2、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原
    子を表わすかまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル
    基を表わし、 R4は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜４個を有
    するアルキル基あるいは炭素原子１〜４個を有するアル
    コキシ基を表わし、 記号Y1およびY2の一方は水素原子を表わし、そして他方
    はOZ2基を表わし、そして Z1およびZ2はそれぞれ独立して、両方ともに水素原子あ
    るいは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わし、
    あるいはZ1とZ2とは一緒になって、−CH2−または−Ｃ
    （CH3）2−基を表わす〕 で示され、その光学活性異性体およびラセミ体混合物を
    包含する置換1H−イミダゾール化合物あるいはその非毒
    性の医薬的に許容されうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】式Ｉにおいて、R1、R2、R3およびR5がそれ
    ぞれ水素原子を表わし、R3が水素原子を表わすか、また
    は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わし、そし
    てZ1およびZ2がそれぞれ独立して、水素原子を表わす
    か、あるいはZ1とZ2とが一緒になって−CH2−または−
    Ｃ（CH3）2−基を表わす相当する化合物またはその非毒
    性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メ
    チル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノールまたはその
    非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）メ
    チル〕−６−ヒドロキシベンゼンメタノールまたはその
    非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】３−〔（1H−イミダゾール−４−イル）エ
    チル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノールまたはその
    非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】３−〔１−（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）ペンチル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノールま
    たはその非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】４−〔（4H−1,3−ベンゾジオキサン−８
    −イル）メチル〕−1H−イミダゾールまたはその非毒性
    の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】４−〔１−（4H−1,3−ベンゾジオキサン
    −８−イル）エチル〕−1H−イミダゾールまたはその非
    毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】４−〔（2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾ
    ジオキサン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾールま
    たはその非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】４−〔１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−
    ベンゾジオキサン−８−イル）メチル〕−1H−イミダゾ
    ールまたはその非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩
    である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】４−〔１−（2,2−ジメチル−4H−1,3−
    ベンゾジオキサン−８−イル）ペンチル〕−1H−イミダ
    ゾールまたはその非毒性の医薬的に許容されうる酸付加
    塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式Ｉ 〔式中R1、R2、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原
    子を表わすか、または炭素原子１〜４個を有するアルキ
    ル基を表わし、R4は水素原子を表わすか、または炭素原
    子１〜４個を有するアルキル基あるいは炭素原子１〜４
    個を有するアルコキシ基を表わし、記号Y1およびY2の一
    方は水素原子を表わし、そして他方はOZ2基を表わし、
    そしてZ1およびZ2はそれぞれ独立して、炭素原子１〜４
    個を有するアルキル基を表わすか、またはZ1とZ2とは一
    緒になって、−CH2−または−Ｃ（CH3）2−基を表わ
    す〕 で示され、その光学活性異性体およびラセミ体混合物を
    包含する置換1H−イミダゾール化合物の製造方法であっ
    て、式II （式中R2、R3およびR5は前記の意味を有し、R6は水素原
    子であるかまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基
    であり、R7は前記のR1と同じ意味を有するか、または還
    元により容易に分離できる基であり、R8は前記のR4と同
    じ意味を有するか、または塩素原子であり、記号Y1およ
    びY2の一方は水素原子を表わし、そして他方はOZ2基を
    表わし、そしてZ1およびZ2は前記の意味を有する） で示されるイミダゾール化合物を還元することを特徴と
    する製造方法。
  13. 【請求項１３】式Ｉ 〔式中R1、R2、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原
    子を表わすか、または炭素原子１〜４個を有するアルキ
    ル基を表わし、R4は水素原子を表わすか、または炭素原
    子１〜４個を有するアルキル基あるいは炭素原子１〜４
    個を有するアルコキシ基を表わし、記号Y1およびY2の一
    方は水素原子を表わし、そして他方はOZ2基を表わし、
    そしてZ1およびZ2は水素原子を表わす〕 で示され、その光学異性体およびラセミ体混合物を包含
    する置換1H−イミダゾール化合物の製造方法であって、
    式III （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前記の意味を有し、記
    号Y1およびY2の一方は水素原子を表わし、そして他方は
    OZ2基を表わし、そしてZ1およびZ2は一緒になって−Ｃ
    （CH3）2−基を表わす） で示される４−｛〔2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾオ
    キサン−６（または８）−イル〕メチル｝−1H−イミダ
    ゾールを水性酸媒体中で加水分解することを特徴とする
    製造方法。
  14. 【請求項１４】式Ｉ 〔式中R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子を
    表わすか、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基
    を表わし、R4は水素原子を表わすか、または炭素原子１
    〜４個を有するアルキル基あるいは炭素原子１〜４個を
    有するアルコキシ基を表わし、Y1はOZ2基であり、そし
    てY2、Z1、Z2およびR5は水素原子を表わす〕 で示され、その光学活性異性体およびラセミ体混合物を
    包含する置換1H−イミダゾール化合物の製造方法であっ
    て、式IV （式中R1、R2、R3およびR4は前記の意味を有し、そして
    R9は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である） で示されるアルキル３−〔（1H−イミダゾール−４−イ
    ル）メチル〕−２−ヒドロキシベンゾエートを還元する
    ことを特徴とする製造方法。
  15. 【請求項１５】治療的有効量の式Ｉ 〔式中R1、R2、R3およびR5はそれぞれ独立して、水素原
    子を表わすか、または炭素原子１〜４個を有するアルキ
    ル基を表わし、R4は水素原子を表わすか、または炭素原
    子１〜４個を有するアルキル基あるいは炭素原子１〜４
    個を有するアルコキシ基を表わし、記号Y1およびY2の一
    方は水素原子を表わし、そして他方はOZ2基を表わし、
    そしてZ1およびZ2はそれぞれ独立して、両方ともに水素
    原子または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わ
    すか、あるいはZ1とZ2とは一緒になって、−CH2−また
    は−Ｃ（CH3）2−基を表わす〕で示され、その光学活性
    異性体およびラセミ体混合物を包含する置換1H−イミダ
    ゾール化合物またはその非毒性の医薬的に許容されうる
    酸付加塩および医薬的に許容されうる固体または液体稀
    釈剤あるいは担体を含有する抗虚血医薬組成物。
JP62278144A 1986-11-04 1987-11-02 置換１ｈ−イミダゾール化合物 Expired - Lifetime JP2632877B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8626287 1986-11-04
GB868626287A GB8626287D0 (en) 1986-11-04 1986-11-04 Substituted 1h-imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63132876A JPS63132876A (ja) 1988-06-04
JP2632877B2 true JP2632877B2 (ja) 1997-07-23

Family

ID=10606751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62278144A Expired - Lifetime JP2632877B2 (ja) 1986-11-04 1987-11-02 置換１ｈ−イミダゾール化合物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4814343A (ja)
EP (1) EP0269599B1 (ja)
JP (1) JP2632877B2 (ja)
KR (1) KR910003116B1 (ja)
AT (1) ATE98640T1 (ja)
AU (1) AU592733B2 (ja)
CA (1) CA1301174C (ja)
CY (1) CY1845A (ja)
DE (1) DE3788507T2 (ja)
DK (1) DK166584B1 (ja)
ES (1) ES2060608T3 (ja)
FI (1) FI91858C (ja)
GB (1) GB8626287D0 (ja)
HK (1) HK78895A (ja)
HU (1) HU206684B (ja)
IE (1) IE61901B1 (ja)
IL (1) IL84322A (ja)
MY (1) MY102578A (ja)
NO (1) NO169960C (ja)
NZ (1) NZ222382A (ja)
PL (3) PL156483B1 (ja)
PT (1) PT86040B (ja)
SU (4) SU1662349A3 (ja)
ZA (1) ZA878170B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0249772A (ja) * 1988-04-07 1990-02-20 Glaxo Group Ltd イミダゾール誘導体
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
JPH04252867A (ja) * 1991-01-25 1992-09-08 Nissan Motor Co Ltd 内燃機関の燃料供給装置
GB9310965D0 (en) * 1993-05-27 1993-07-14 Ucb Sa 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides
DE69432263T2 (de) * 1993-11-15 2003-12-04 Schering Corp., Kenilworth Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor-antagonisten
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9521680D0 (en) * 1995-10-23 1996-01-03 Orion Yhtymo Oy New use of imidazole derivatives
WO2008088936A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2008088937A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
US8013169B2 (en) * 2007-01-12 2011-09-06 Allergan, Inc Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
RU2373934C1 (ru) * 2008-03-19 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств
CN121511240A (zh) * 2023-06-19 2026-02-10 江苏恩华药业股份有限公司 一种取代咪唑衍生物、中间体、制备方法及其应用
CN120865095A (zh) * 2025-07-04 2025-10-31 武穴宏源药业有限公司 一种咪唑环合液的提纯方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US29761A (en) * 1860-08-28 Improvements in telegraphic apparatus
US4070472A (en) 1974-02-07 1978-01-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
DE4224020A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Deutsche Aerospace Verfahren zur Auslösung der Zündung eines Gefechtskopfes und Anordnung zum Durchführen des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
HK78895A (en) 1995-05-26
KR910003116B1 (ko) 1991-05-18
EP0269599B1 (fr) 1993-12-15
PT86040B (pt) 1990-07-31
HU206684B (en) 1992-12-28
CY1845A (en) 1996-03-08
DE3788507D1 (de) 1994-01-27
PL156482B1 (pl) 1992-03-31
AU592733B2 (en) 1990-01-18
IE872963L (en) 1988-05-04
SU1628857A3 (ru) 1991-02-15
KR880006205A (ko) 1988-07-22
PL156483B1 (en) 1992-03-31
PL268558A1 (en) 1988-09-01
DK572987A (da) 1988-05-05
US4814343A (en) 1989-03-21
FI874789A0 (fi) 1987-10-30
NZ222382A (en) 1991-07-26
DK572987D0 (da) 1987-11-02
DE3788507T2 (de) 1994-05-19
NO874572D0 (no) 1987-11-03
NO874572L (no) 1988-05-05
FI874789L (fi) 1988-05-05
GB8626287D0 (en) 1986-12-03
SU1662349A3 (ru) 1991-07-07
NO169960C (no) 1992-08-26
FI91858C (fi) 1994-08-25
IL84322A (en) 1991-08-16
IE61901B1 (en) 1994-11-30
MY102578A (en) 1992-07-31
PT86040A (pt) 1987-11-01
SU1710558A1 (ru) 1992-02-07
PL155119B1 (en) 1991-10-31
EP0269599A3 (en) 1990-03-14
DK166584B1 (da) 1993-06-14
ATE98640T1 (de) 1994-01-15
ZA878170B (en) 1989-07-26
EP0269599A2 (fr) 1988-06-01
HUT56547A (en) 1991-09-30
AU8059387A (en) 1988-05-05
JPS63132876A (ja) 1988-06-04
NO169960B (no) 1992-05-18
CA1301174C (en) 1992-05-19
FI91858B (fi) 1994-05-13
IL84322A0 (en) 1988-03-31
ES2060608T3 (es) 1994-12-01
SU1635899A3 (ru) 1991-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2632877B2 (ja) 置換１ｈ−イミダゾール化合物
JPH05208957A (ja) 新規ｒ−及びｓ−カルバゾール誘導体
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
MC1769A1 (fr) Diphenaylpiperidines n-substituees
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
US5026863A (en) 1,4-dihydropyridine compounds
US4556739A (en) 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
JPH05186459A (ja) ２−アミノ−５−シアノ−４−キノリン−１，４−ジヒドロピリジン類
US4870091A (en) 1,4-dihydropyridine compounds
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
EP0201085A2 (en) 6-Phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenz(h) isoquinolines
JPS60132962A (ja) Ｎ−置換イソキノリン誘導体
US4237138A (en) Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines
DK162092B (da) Basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-derivater, deres fremstilling og anvendelse samt laegemiddel indeholdende disse derivater
EP2072510A1 (en) Crystalline form of azelastine
CS231970B2 (en) Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives
JPH0344371A (ja) 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体
JPS60243070A (ja) １↓−シクロヘキシル↓−３，４↓−ジヒドロイソキノリン誘導体
FR2462426A1 (fr) Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament
KR820001449B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
KR820001339B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노-퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPH05213885A (ja) デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物
EP0329691A1 (de) Cardiotonische imidazolylphenylpyrrol-2-one.
JPH06128239A (ja) 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤