DE69432263T2 - Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor-antagonisten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylalkylimidazole mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere ZNS-Aktivitäten und Aktivität gegen entzündliche Erkrankungen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind Antagonisten des H&sub3;-Rezeptors.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 420 396 A2 (Smith Kline & French Laboratories Limited) und Howson et al. Bioorg. & Med. Chem. Letters, Band 2, Nr. 1 (1992), Seiten 77 bis 78, beschreiben Imidazolderivate mit einer Amidingruppe als H&sub3;-Antagonisten. Van der Groot et al. (Eur. J. Med. Chem. (1992), Band 27, Seiten 511 bis 517) beschreiben Isothioharnstoffanaloga von Histamin als potente Agonisten oder Antagonisten des Histamin-H&sub3;-Rezeptors, und diese Isothioharnstoffanaloga von Histamin überschneiden sich zum Teil mit denjenigen der beiden oben genannten Druckschriften. Clapham et al., beschrieben in ["Ability of Histamine H&sub3; Receptor Antagonists to improve Cognition and to increase Acetylcholine Release in vivo in the Rat", British Assn. for Psychopharmacology, 25. bis 28. Juli, 1993, berichten in J. Psychopharmacol. (Abstr. Book), A17] die Fähigkeit von Histamin-H&sub3;-Rezeptorantagonisten zur Verbesserung der Wahrnehmung und zur in vivo-Erhöhung der Acetolinfreisetzung bei der Ratte. Clapham et al. zeigen in ["Ability of the selective Histamine H&sub3; Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat", Brit. J. Pharm. Suppl., 1993, 110, Abstract 65P] Ergebnisse, aus denen hervorgeht, dass Thioperamid das Kurzzeitgedächtnis und das Umlernen bei der Ratte verbessern kann, und beziehen die Beteiligung der H&sub3;-Rezeptoren zur Modulierung der Wahrnehmungsfunktion ein. Yokohama et al. berichten in ["Effect of thioperamide, a histamine H&sub3; receptor antagonist, on electrically induced convulsions in mice", Eur. J. Pharmacol., Band 234 (1993), Seiten 129 bis 133], wie Thioperamid die Dauer jeder Krampfphase verringerte und den Schwellenwert des Krampfens durch elektrischen Strom erhöhte, und schlagen weiter vor, dass diese und andere Befunde die Hypothese stützen, dass das zentrale histaminerge System an der Hemmung von Anfällen beteiligt ist. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO-A-93/01812 (SmithKline Beecham PLC) beschreibt die Verwendung von S-[3-(4(5)-Imidazolyl)propyl]isothioharnstoff als Histamin-H&sub3;-Antagonist, insbesondere zur Behandlung von Wahrnehmungsstörungen, z. B. der Alzheimer-Krankheit und altersbedingter Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens. Schlicker et al. beschreiben in ["Novel histamine H&sub3; receptor antagonists: affinities in an H&sub3; receptor binding assay and potencies in two functional H&sub3; receptor models"] eine Reihe von Imidazolylalkylverbindungen, bei denen die Imidazolylalkylgruppe an eine Guanidingruppe, eine Estergruppe oder eine Amidgruppe (einschließlich Thioamid und Harnstoff) gebunden ist, und vergleichen diese mit Thioperamid. Leurs et al. ["The histamine H&sub3;-receptor: A target for developing new drugs", Progr. Drug Res. (1992), Band 39, Seiten 127 bis 165] und Lipp et al. ["Pharmacochemistry of H&sub3;-receptors" in The Histamine Receptor, Herausgeber Schwartz und Haas, Wiley-Liss, New York (1992), Seiten 57 bis 72] erörtern eine Vielfalt von synthetischen H&sub3;-Rezeptorantagonisten, und Lipp et al. (ibid.) haben die notwendigen Strukturanforderungen für einen H&sub3;-Rezeptorantagonisten definiert. WO 93/14070 offenbart Imidazolderivate, die als Antagonisten der H&sub3;-Rezeptoren beschrieben und daher als Antihistamine brauchbar sind.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung mit der Formel I oder IC
  • , in der
  • A ausgewählt ist aus -O-CO-NR¹, -O-CO-, -NR¹-CO-NR¹-, -NR¹-CO-, -CO-NR¹-, -CH&sub2;-NR¹- und -C(:NR¹) -NR¹-;
  • die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sich zwei oder drei derartige Gruppen in dem Molekül mit der Formel I befinden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, heterocyclischen und heterocyclischen-Alkyl-Gruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)Y-G, wobei G ausgewählt ist aus CO&sub2;R³, COR³, CONR³R&sup4;, OR³, SR³, NR³R&sup4;, Heteroaryl und Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkoxy oder Polyhalogen-niederes Alkyl substituiert ist, und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
  • R² ausgewählt ist aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl- und Trifluormethylgruppen und Gruppen mit der Formel OR³, SR³ und NR³R&sup4;;
  • R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederen Alkyl- und Cycloalkylgruppen, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten Ring bilden können, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, die mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert sein können;
  • mit der Maßgabe, dass, wenn y 1 ist und G OR³, SR³ oder NR³R&sup4; ist, dann weder R³ noch R&sup4; Wasserstoff ist;
  • die Gruppe -(CH&sub2;)n-A-R¹ sich in der 4-Position befindet, und die Gruppe R² sich an einer beliebigen freien Position befindet;
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
  • und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer Base, wenn G CO&sub2;H ist;
  • einschließlich einer tautomeren Form davon;
  • oder eine Verbindung mit der Formel
  • , in der
  • X H&sub2; oder NH ist;
  • die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sich zwei oder drei derartige Gruppen in dem Molekül mit der Formel I befinden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, heterocyclischen Gruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)Y-G, wobei G ausgewählt ist aus CO&sub2;R³, COR³, CONR³R&sup4;, OR³, SR³, NR³R&sup4;, Heteroaryl und Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkoxy oder Polyhalogen-niederes Alkyl substituiert ist, und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
  • m, n, R³ und R&sup4; wie oben definiert sind;
  • die Gruppe -(CH&sub2;)n-CX-NR¹R² sich in der 3- oder 4-Position befindet;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer Base, wenn G CO&sub2;H ist;
  • einschließlich einer tautomeren Form davon;
  • wobei der Begriff "niederer" in Anwendung auf Alkyl- und Alkoxygruppen in einer Verbindung mit der Formel I oder IC Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung mit der Formel I oder IC oder einem Salz davon wie oben definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündung, Allergie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Störungen des zentralen Nervensystems, mit der Maßgabe, dass wenn die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems besteht, A in der Verbindung der Formel I auch -CO-O- wiedergeben kann.
    • Detaillierte Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
  • Verbindungen der Formel I können durch den Imidazolring in tautomeren Formen vorliegen: Das N-Wasserstoffatom kann von einem Stickstoffatom zu dem anderen in diesem Ring tautomerisieren. Verbindungen, in denen A eine Gruppe mit der Formel -C(:N)- NR¹- ist, so dass die Seitenkette -(CH&sub2;)n-C(:NH)-N¹&sub2; ist, wobei nur eine Gruppe R¹ H ist, kann auch in tautomeren Formen vorliegen. Wenn nur eine Gruppe R¹ Wasserstoff ist, dann kann beispielsweise eine tautomere Form durch die Formel
  • wiedergegeben werden, wobei m, n und R¹ wie oben definiert sind, außer dass R¹ nicht Wasserstoff ist. Die Umwandlung der Tautomere ineinander wird durch Säuren katalysiert. Die Erfindung deckt alle der tautomeren Formen ab. Insbesondere wenn auf eine Verbindung der Formel I Bezug genommen wird oder eine Verbindung gemäß Formel I benannt wird, sind alle derartigen tautomeren Formen der Verbindung abgedeckt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und bilden mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für geeignete Säuren für eine derartige Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz herzustellen. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung behandelt wird, wie verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch ihren freien Basenformen äquivalent.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen haben eine zwitterionische Beschaffenheit, insbesondere die Verbindungen, die in G eine Carboxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können mit Basen auch pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze und auch Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen gebildet werden, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Die folgenden Begriffe haben hier die folgenden Bedeutungen:
  • niederes Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von niederem Alkoxy) gibt eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wieder;
  • niederes Alkenyl (in R²) gibt einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung (vorzugsweise in Konjugation mit dem Benzolring, der die Gruppe R² substituiert) und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wieder;
  • niederes Alkinyl (in R²) gibt einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung (vorzugsweise in Konjugation mit dem Benzolring, der die Gruppe R² substituiert) und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wieder;
  • Aryl gibt eine carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und mindestens einem benzolartigen Ring wieder, wobei alle verfügbaren substituierbaren aromatischen Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Y-Gruppen substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, Phenoxy, Amino, niederem Alkylamino, Di-niederem Alkyl-amino und Polyhalogen-niederem Alkyl. Bevorzugte Arylgruppen schließen 1- Naphthyl, 2-Naphthyl und Indanyl und insbesondere Phenyl und substituiertes Phenyl ein.
  • Cycloalkyl gibt einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wieder;
  • Halogen gibt Fluor, Chlor, Brom und Iod wieder;
  • heterocyclisch gibt zusätzlich zu den nachfolgend definierten Heteroarylgruppen gesättigte und ungesättigte cyclische organische Gruppen mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom wieder, das eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht, die aus einem Ring oder zwei kondensierten Ringen besteht, wobei jeder Ring 5-, 6- oder 7-gliedrig ist und Doppelbindungen aufweisen kann oder nicht, denen delokalisierte π-Elektronen fehlen, wobei die Ringstruktur 2 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; z. B. 2- oder 3-Piperidinyl, 2- oder 3- Piperazinyl, 2- oder 3-Morpholinyl oder 2- oder 3-Thiomorpholinyl;
  • Heteroaryl gibt eine cyclische organische Gruppe mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom wieder, das eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2 bis 14, vorzugsweise 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweist; z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2- oder 4-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pirazinyl oder 3- oder 4-Pyrazinyl, usw. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind 2-, 3- und 4-Pyridyl;
  • heterocyclisch-Alkyl gibt eine oben definierte heterocyclische Gruppe wieder, die eine Alkylgruppe substituiert; z. B. 2- (3-Piperidinyl)-ethyl, (2-Piperazinyl)-methyl, 3-(2-Morpholinyl)-propyl, (3-Thiomorpholinyl)-methyl, 2-(4-Pyridyl)-ethyl, (3-Pyridyl)-methyl oder (2-Thienyl)-methyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IC schließen jene ein, bei denen m 1 oder 2 ist und n 0, 1 oder 2 ist, insbesondere jene mit der Formel
  • In diesen Verbindungen sind die Gruppen R¹ wie oben definiert und die Seitenkette [-(CH&sub2;)n-C(=X)-NR¹&sub2; oder -(CH&sub2;)n-C(=NH)- NR¹&sub2;] ist vorzugsweise in der 4-Position.
  • In der Formel I ist A vorzugsweise -CH&sub2;-NR¹- oder insbesondere -C(:NH)-NR¹-. Ein weiterer besonders bevorzugter Wert für A ist -O-CO-NR¹.
  • In Verbindungen mit der Formel I und insbesondere in Verbindungen der Formeln IC und IB sind die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, wie oben definiert und sind vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff und Arylgruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)y-G, wobei G ausgewählt ist aus Pyridyl und Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Halogen, niederem Alkoxy oder Polyhalogen-niederem Alkyl substituiert ist, und y 1 oder 2 ist. Eine Gruppe R¹ ist vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff, 2-Phenylethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4- Methoxyphenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl und 4-Pyridylmethyl, ist insbesondere jedoch 4-Chlorphenylmethyl. Jede andere Gruppe R¹, die vorhanden ist, ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel I oder IC schließen jene ein, die ausgewählt sind aus den folgenden Formeln, wobei die Verbindungen dieselbe Nummerierung wie in den Beispielen tragen (außer wenn die Verbindungen in den Beispielen Salze sind, z. B. die Hydrochloride):
  • Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind von speziellem Interesse:
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzamid; N- [2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamid; N-Phenylmethyl]-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzamid; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamid; N-[2-(4- Chlorphenyl)ethyl]-4-[2-(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid; 4- (Chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-ylmethyl]benzoat; [2-(4- Chlorphenyl)ethyl]-4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzoat; Phenylmethyl-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzoat; 4-(Chlorphenyl)methyl]-4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzoat; [2-(4-Chlorphenyl)- ethyl]-4-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzoat; [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]methyl-4-chlorbenzoat; 2-[4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)- ethyl]phenyl]ethyl-4-chlorbenzoat; (4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)- phenyl]methylbenzoat; 2-[4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethyl- 4-chlorbenzoat; 4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]phenyl]methyl-4- chlorbenzoat; [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]methyl-N-(4- chlorphenyl)carbamat; 2-[4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl)phenyl]- ethyl-N-(4-chlorphenyl)carbamat; [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]methyl-N-phenylcarbamat; 2-[4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethyl-N-(4-chlorphenyl)carbamat; 4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)- ethyl)phenyl]methyl-N-(4-chlorphenyl)carbamat; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolcarboximidamid; N- [(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)benzolethanimidamid; N-Phenylmethyl-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolcarboximidamid; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolcarboximidamid; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolethanimidamid; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]- 4-[2-(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolcarboximidamid; 4-Chlor-N- [[4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)phenyl]methyl]benzamid; 4-Chlor-N- [2-[4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]phenyl]ethyl]benzamid; N-[[4- (1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]methyl]benzamid; 4-Chlor-N-[2-[4- (1H-imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethyl]benzamid; 4-Chlor-N-[[4-[2- (1H-imidazol-4-yl)ethyl]phenyl]methyl]benzamid; 4-(1H-Imidazol- 4-ylmethyl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzolcarboximidamid; 4- (1H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[[(4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]- benzolcarboximidamid; 4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-(4-pyridinylmethyl)benzolcarboximidamid; 4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-(2- phenylethyl)benzolcarboximidamid; 2-[4-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]- N-(2-phenylethyl)benzolethanimidamid; 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-(2-phenylethyl)benzolcarboxymidamid; 4-(1H-Imidazol-4- ylmethyl)-N-(2-phenylethyl)benzolethanimidamid; 2-[4-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-N-(2-phenylethyl)benzolcarboximidamid; 4-(1H- Imidazol-4-ylmethyl)benzolcarboximidamid; 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)benzolcarboximidamid; 3-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]benzolcarboximidamid; 4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]benzolcarboximidamid; 4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)benzolmethanamin; 2-[4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethyl-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-N-methylcarbamat; 2-[4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)]ethyl]phenyl]ethyl-N- [(4-chlorphenyl)methyl]-N-methylcarbamat; 2-[4-(1H-Imidazol-4- ylmethyl)phenyl]ethyl-N-(phenylmethyl)-N-methylcarbamat; 2-[4- [2-(1H-Imidazol-4-yl)]ethyl]phenyl]ethyl-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carbamat; 2-[4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethyl-N-[(4- chlorphenyl)methyl]carbamat; 2-[4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethyl-4-chlorbenzolacetat; 2-[4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)]ethy- l]phenyl]ethyl-4-chlorbenzolacetat; 2-[4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethylbenzolacetat; N'-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N-[[4- (1H-imidazol-4-ylmethyl]phenyl]methyl]-N,N'-dimethylharnstoff; N'-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N-[2-[4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]- phenyl]ethyl]-N,N'-dimethylharnstoff; N'-[(Phenylmethyl)-N-[[4- (1H-imidaiol-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-N,N'-dimethylharnstoff; N'-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N-[2-[4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethyl]-N,N'-dimethylharnstoff; N'-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N- [[4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]phenyl]methyl]-N,N'-dimethylharnstoff; 4-Chlor-N-[[4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-N- methylbenzolacetamid; 4-Chlor-N-[2-[4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]phenyl]ethyl]-N-methylbenzolacetamid; N-[[4-(1H-Imidazol-4- ylmethyl)phenyl]methyl]-N-methylbenzolacetamid; 4-Chlor-N-[[4- (1H-imidazol-4-ylmethyl)phenyl]ethyl]-N-methylbenzolacetamid; 4- Chlor-N-[[4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]phenyl]methyl]-N-methylbenzolacetamid; (4-Chlorphenyl)methyl-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolethanoat; (4-Chlorphenyl)methyl-4-[2-(1H-imidazol-4- yl]ethyl)benzolpropanoat; Phenylmethyl-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolethanoat; (4-Chlorphenyl)methyl-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolpropanoat; (4-Chlorphenyl)methyl-4-[2-(1H-imidazol- 4-yl)ethyl]benzolethanoat; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-[4-(1H- imidazol-4-ylmethyl)-N-methylbenzolethanimidamid; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[2-(1H-imidazol-4-ylethyl]-N-methylbenzolpropanimidamid; N-(Phenylmethyl)-[4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-N-methylbenzolethanimidamid; N-(4-Chlorphenylmethyl)-[3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-N-methylbenzolethanimidamid; N-(4-Chlorphenylmethyl)-[4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-N-methylbenzolpropanimidamid; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N- tnethylbenzolethanimidamid; N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[2-(1Himidazol-4-yl)ethyl]benzolpropanimidamid; N-(Phenylmethyl)-4- (1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolethanimidamid; N-[(4-Chlorphenyl)- methyl]-3-(1H-imidazol-4-ylmethyl]benzolethanimidamid; und N- [(4-Chlorphenyl)methyl]-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)benzolpropanimidamid.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind Antagonisten des H&sub3;- Rezeptors. Sie können als solche zur Behandlung verschiedener allergischer, entzündlicher, Gastrointestinaltrakt- oder Herz- Kreislauf-Erkrankungen brauchbar sein. Sie besitzen zudem ZNS- Aktivität, sie können als Schlafregulierungsmittel, Antikonvulsantien, Mittel zur Steigerung der Wahrnehmungsfähigkeit, Antidepressiva, Regulierungsmittel der hypothalamo-hypophysealen Sekretionen und dergleichen brauchbar sein.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung sind daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine oben definierte Verbindung der Formel I (oder Salz oder Tautomer) enthalten, insbesondere eine Verbindung mit der Formel IC zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff.
  • Weitere Merkmale der Erfindung sind Verfahren zur Behandlung von Entzündung, Allergie, Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, kardiovaskulärer Erkrankung oder Störungen des zentralen Nervensystems, bei dem einem Patienten, der an der entsprechenden Erkrankung leidet, eine wirksame Menge einer oben definierten Verbindung der Formel I (oder Salz oder Tautomer) verabreicht wird.
    • Herstellung der Endprodukte
  • Verbindung der Formel I können nach Standardverfahren hergestellt werden. Typische Verfahren, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I geeignet sind, werden nachfolgend illustriert, wobei die Reste, m und n wie oben definiert sind (wenn nicht anders angegeben) und für eine Phenylgruppe steht. Der Bequemlichkeit halber ist die Gruppe R² aus den Reaktionsschemata weggelassen worden, seine Abwesenheit beeinträchtigt die Machbarkeit der chemischen Reaktionen jedoch nicht. Das spezielle gewählte Verfahren sollte zu keiner bedeutsamen Zersetzung an anderer Stelle des Moleküls führen. Die Entfernung einer Schutzgruppe durch Hydrogenolyse sollte beispielsweise nicht zu dem Verlust einer essentiellen Phenylmethylgruppe führen. Die ersten Verfahren A bis E illustrieren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel IC.
  • A. Eine Verbindung mit der Formel IC, in der X NH ist, wird durch Reduktion eines Amidoxims mit der Formel:
  • (oder Säureadditionssalz davon) hergestellt, wobei Z¹ eine Gruppe (CH&sub2;)m ist, oder ein Dehydroderivat davon, wenn m 2 oder 3 ist, und Z² eine Gruppe (CH&sub2;)n ist, oder ein Dehydroderivat davon, wenn n 2 oder 3 ist. Die Reduktion kann beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel bewirkt werden, z. B. über Rh/Al&sub2;O&sub3; oder Pd/C, jedoch insbesondere über Raney-Ni. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein niederer Alkohol (ein Dehydroderivat einer Verbindung der Formel II, wobei m und/oder n 2 oder 3 sind, hat eine Doppelbindung in der Kohlenstoffkette zwischen dem Imidazolring und dem Phenylring oder zwischen dem Phenylring und der Gruppe C(:NOH)NR¹&sub2;; diese Doppelbindung wird in der selben Stufe reduziert wie die Reduktion der Gruppe C(:NOH)NR¹&sub2;.)
  • B. Entfernung einer Schutzgruppe von einer Verbindung mit der Formel:
  • wobei Pg eine Schutzgruppe ist. Die Schutzgruppe kann vorzugsweise durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden, sie kann beispielsweise eine Tritylgruppe (C&sub6;H&sub5;)&sub3;C- sein, die vorzugsweise durch Hydrolyse in einem wässrigen organischen Lösungsmittel entfernt wird. Die Hydrolyse kann beispielsweise mittels Mineralsäure in einem wässrigen wassermischbaren organischen Lösungsmittel bewirkt werden, wie einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol. Andere Schutzgruppen, die verwendet werden können (und ihre Entfernungsverfahren) schließen t-Bu-O·CO- [oft mit t-BOC abgekürzt] (die durch Säure oder mit Hydrazin, Ammoniak und einen niederen Alkohol entfernt werden können, z. B. Methanol oder Ethanol), (2-tri-niederes Alkylsilyl)ethoxymethylgruppen, insbesondere Me&sub3;Si-(CH&sub2;)&sub2;·O·CH&sub2;- [oft mit SEM abgekürzt] (die mit Säure oder Fluoridion entfernt werden kann) und disubstituiertes Aminosulfonyl ein, insbesondere Me&sub2;N·SO&sub2; (die mit Säure oder Base entfernt werden kann).
  • C. Eine Verbindung der Formel IC, wobei X NH ist, wird durch Reaktion eines Imidatsalzes, das ein Kation mit der Formel
  • enthält, hergestellt, wobei m und n wie oben definiert sind, Pg" ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Schutzgruppe (wie Me&sub2;N·SO&sub2;) ist und R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, mit einem Amin mit der Formel NHR¹&sub2;, wobei die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, wie oben gemäß dem von Pinner in "Die Imidoäther und ihre Derivate", R. Oppenheim, Berlin, 1892 (wobei Pg" vorzugsweise Wasserstoff ist) offenbarten allgemeinen Verfahren oder der von Dox, Org. Synth., Coll. Vol. 1, 5 (1941), offenbarten Anpassung definiert sind. Das mit dem Kation der Formel IIIA assoziierte Anion kann beispielsweise Methosulfat oder Fluorborat sein (wie von Weintraub et al., J. Org. Chem., Band 33, Nr. 4 (April 1968), Seiten 1679 bis 1681, offenbart ist), ist am meisten bevorzugt jedoch ein Halogenid (z. B. Chlorid).
  • D. Ein Nitril mit der Formel IV:
  • wird mit einem Ammoniumsalz umgesetzt, um eine Verbindung mit der Formel I zu ergeben, wobei X NH ist, oder Reduktion des Nitrils mit der Formel IV, um eine Verbindung mit der Formel IC zu ergeben, worin X H&sub2; ist. Diese Verfahren liefern eine Verbindung mit der Formel IC, in der beide Gruppen R¹ Wasserstoff sind. Bevorzugte Reduktionsmittel schließen Lithiumaluminiumhydrid (wenn Z¹ und Z² keine Doppelbindungen enthalten) oder katalytische Hydrierung ein, z. B. mit Raney-Nickel und Chlorplatinsäure (insbesondere wenn Z¹ und Z² Doppelbindungen enthalten).
  • E. Eine Verbindung mit der Formel IC, wobei X H&sub2; ist, wird durch Reaktion eines Aldehyds mit der Formel
  • , wobei Pg" ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, mit einem Amin mit der Formel NHR¹&sub2; in Gegenwart eines Reduktionsmittels und mit einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das Reduktionsmittel kann beispielsweise Raney-Nickel oder Natriumcyanborhydrid sein. Jede Schutzgruppe Pg", die nach der Reduktion vorhanden ist, kann entfernt werden, wie beispielsweise unter Verfahren B beschrieben ist.
  • In allen derartigen Verfahren sollten reaktive oder funktionale Gruppen, die während des Verfahrens modifiziert werden könnten (oder sogar zu Zersetzung der Verbindungen in größerem Ausmaß führen könnten), mit Schutzgruppen geschützt werden, die leicht entfernt werden können, wenn das Verfahren durchgeführt worden ist (zu diesen Gruppen kann beispielsweise eine Hydroxygruppe OH in G gehören, ist jedoch nicht hierauf begrenzt). Details solcher Gruppen und ihrer Entfernung sind in der Technik wohl bekannt und sind in Standard-Lehrbüchern angegeben, beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis", durch Greene und Wuts (2. Auflage, John Wiley & Sons, Inc., 1991).
    • Herstellung von Ausangsmaterialien und Zwischenstufen
  • Ausgangsmaterialien für Verfahren A, B, C, D und E können nach den nachfolgend erläuterten Verfahren hergestellt werden, wobei Y für eine Gruppe steht, die in -(CH&sub2;)n·CX·NR&sub1; überführt werden kann, z. B. CN oder eine Gruppe die in Z²-CN überführt werden kann. M und Y¹ sind wie in Tabelle 1 definiert, und Z¹, Z² und Pg" sind wie nachfolgend definiert, außer dass, wenn Y¹ für eine zweiwertige Gruppe steht, dann fehlt Z¹ zum Ausgleich ein Wasserstoffatom von dem an Y¹ gebundenen Kohlenstoffatom, und wenn Y¹ ein Kohlenstoffatom enthält, dann enthält Z¹ ein Kohlenstoffatom weniger. Hauptvorbereitungsreaktionsstufe:
  • Reaktionsbedingungen (für beide Stufen, wenn es mehr als eine gibt) sind in der folgenden Tabelle angegeben, wobei OTs für Toluol-4-sulfonyloxy steht, TCDI für Thiocarbonyldiimidazol steht, und AIBN für Azoisobutylnitril steht. Tabelle 1
    • Werte für Y (und Z²) in Zwischenstufen
  • Die Gruppe Y, die für CN oder eine Gruppe steht, die in Z²- CN überführbar ist, kann auch durch Z²Y² wiedergegeben werden, wobei Z² wie oben definiert ist und Y² eine Gruppe ist, die in CN überführt werden kann, außer dass, wenn Y² eine zweiwertige Gruppe wiedergibt, Z² dann zur Kompensation ein Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom weniger hat, das an Y² gebunden ist. Wenn n in der Verbindung mit der Formel IC 0 sein soll (d. h. wenn Z² einfach eine Bindung ist), ist Y vorzugsweise CN. Wenn n 1, 2 oder 3 sein soll, kann die Gruppe Y durch die folgenden Reaktionsschemata bereitgestellt werden, wobei die Reste wie oben definiert sind und für eine Phenylgruppe steht.
  • I) Für n = 1 ist Y vorzugsweise -CH(OR)&sub2;, wobei R niederes Alkyl, vorzugsweise Me oder Et ist, oder die beiden Gruppen R bilden zusammen eine Ethylen- oder eine Trimethylengruppe:
  • Dies ergibt einen Aldehyd mit der Formel VIIB mit Y = CHO. Er kann durch Reaktion mit Tosylmethylisocyanid und t-BuOK und anschließend Methanol, oder mit KCN und
  • (2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylhydrazid) in eine Verbindung mit der Formel VII umgewandelt werden, in der Y = CN ist;
  • II) Für n = 2 ist Y wiederum vorzugsweise -CH(OR)&sub2;, die wie oben und dann über -CH=CH-CN in -CH&sub2;CH&sub2;-CN umgewandelt werden kann:
  • III) Für n = 3 ist Y vorzugsweise -CH(OR)&sub2;, das über -CHO, -CH&sub2;- CHO und -CH&sub2;-CH=CH-CN in -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-CN analog wie in den oben angegebenen Verfahren umgewandelt werden kann:
  • Verbindungen mit der Formel V können aus dem entsprechenden Iodid nach den Verfahren hergestellt werden, die in den in J. Org. Chem. 1991, 56, 5739 bis 5740 gegebenen Zitaten angegeben sind.
  • Aldehyde zur Verwendung in dem obigen Verfahren E sind beispielsweise Verbindungen mit den obigen Formeln VII und VIIQ in Absatz III, wobei Z¹ eine Gruppe (CH&sub2;)m ist, oder können daraus durch Verlängerung der Aldehydseitenkette hergestellt werden.
    • Werte von Z¹ in Zwischenstufen
  • Verbindungen mit der Formel VII können nach den folgenden Schemata hergestellt werden, wobei die Reste wie oben definiert sind, für eine Phenylgruppe steht und Q für eine Kohlenwasserstoffgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Ethyl steht:
  • i) Für m = 1 kann ein Metallderivat eines N-geschützten Imidazols der Formel V (in der M beispielsweise MgBr ist) mit einem Y-substituierten Benzaldehyd mit der Formel VIA umgesetzt werden, und der resultierende substituierte Benzylalkohol mit der Formel VIIE kann reduziert werden, wie beispielsweise in dem folgenden Schema angegeben ist:
  • ii) Für m = 2 kann eines der folgenden Schemata verwendet werden:
  • iii) Für m = 3 kann eines der folgenden Schemata verwendet werden:
    • Umwandlung des Nitrils
  • Die Verbindung mit der Formel VII (mit den Bezeichnungen VIIA bis VIIS oben, jedoch VII' oder VII" in den folgenden Schemata), wobei Y für CN steht oder eine Gruppe, die in Z²-CN umwandelbar ist, kann dann nach den folgenden Verfahren I, II oder III in das jeweilige Ausgangsmaterial für Verfahren A, B, C oder D umgewandelt werden:
  • I. Umwandlung einer Verbindung mit der Formel VII' in ein Amidoxim mit der Formel IIA:
  • Diese Reaktion kann mit einem Hydroxylaminsalz, z. B. dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Ethanol bei erhöhter Temperatur, z. B. unter Rückfluss, durchgeführt werden. Die Gruppe Pg' steht für eine Schutzgruppe (falls diese Gruppe gegenüber den Reaktionsbedingungen stabil ist) oder ein Wasserstoffatom (falls die Schutzgruppe unter den Reaktionsbedingungen verdrängt wird, wie beispielsweise bei einer Tritylgruppe). II. Umwandlung einer Verbindung mit der Gruppe VII' in ein Amidin mit der Formel IIIB:
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur, z. B. 50ºC bis Rückfluss, und unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. Das Dialkylaluminiumamin mit der Formel R¹&sub2;NH kann durch Reaktion eines Trialkylaluminiums R³Al mit einem Amin R¹&sub2;NH (oder dessen Hydrochlorid) in dem Lösungsmittel, in dem die Hauptreaktion durchgeführt wird, unter einer inerten Atmosphäre erzeugt werden.
  • III. Umwandlung einer Verbindung mit der Formel VII" in ein Imidatsalz, das ein Kation mit der Formel IIIA enthält:
  • Diese Reaktion wird durchgeführt, indem ein Strom aus trockenem HCl durch eine Lösung des Nitrils in einem niederen Alkohol geleitet wird, vorzugsweise Ethanol oder Methanol.
  • In Verfahren A, C, D oder E können jegliche verbleibenden Schutzgruppen (mit den Bezeichnungen Pg, Pg' oder Pg") entfernt werden, wie beispielsweise in dem obigen Verfahren B beschrieben ist.
    • Herstellung weiterer Verbindungen
  • Verbindungen mit der Formel I, wobei A ausgewählt ist aus -O-CO-NR¹, -O-CO-, -NR¹-CO-NR¹-, -NR¹-CO-, -CO-NR¹- und -CO-O- können nach einem Verfahren hergestellt werden, in dem der Molekülteil auf der linken Seite, der durch
  • wiedergegeben wird, mit einer Verbindung gekuppelt wird, die den Rest des Moleküls liefert, einschließlich der Gruppe R¹. Spezifische Beispiele für Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen folgen:
  • 1. Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, wobei A -O-CO-NR¹ ist, wird eine Hydroxyverbindung mit einem Isocyanat umgesetzt:
  • Die resultierende Verbindung kann dann gewünschtenfalls mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt werden, um eine weitere Gruppe R¹ an das Stickstoffatom in der Seitenkette einzuführen.
  • Die Hydroxyverbindung kann durch Umsetzung eines Cyanids mit der Formel VII' mit einem Alkanol und einem Alkoxid (z. B. Natrium- oder Kaliummethoxid oder -ethoxid) und nachfolgend mit dem Alkanol und einer Säure unter Bildung eines Esters umgesetzt werden, der dann mit einem Hydridreduktionsmittel umgesetzt werden kann, wie DIBALH und Lithiumaluminiumhydrid. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe Z² in der Verbindung mit der Formel VII' in diesem Verfahren um 1 zunimmt.
  • 2. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei A -NR¹-CO- NR¹- ist, wird eine Aminoverbindung mit einem Isocyanat umgesetzt:
  • Die resultierende Verbindung kann dann gewünschtenfalls mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt werden, um eine weitere Gruppe R¹ an das N-(H)-Atom in der Seitenkette einzuführen. Jegliche resultierende Mischung von Produkten kann durch Standardverfahren wie Chromatographie getrennt werden.
  • Die Aminoverbindung kann beispielsweise durch Reduktion eines Cyanids mit der Formel VII' mit einem Hydridreduktionsmittel wie DIBALH oder Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit z. B. Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle hergestellt werden.
  • 3. Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, wobei A -O-CO- oder -NR¹-CO- ist, wird eine Hydroxy- oder Aminoverbindung (wie in dem obigen Verfahren 1 oder 2 gegeben) mit einem reaktiven Säurederivat umgesetzt wird, insbesondere dem Säurechlorid:
  • 4. Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, wobei A -CO-NR¹- ist, wird ein Ester mit einem Dialkylaluminiumamin umgesetzt, vorzugsweise einem mit der Formel Me&sub2;AlNR¹&sub2;:
  • 5. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei A -CO-O- ist, wird ein reaktives Säurederivat, vorzugsweise ein Chlorid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base wie einem tertiären Amin (z. B. Pyridin oder Triethylamin), mit einem Alkohol R¹OH umgesetzt:
  • Das Säurechlorid kann durch Reaktion der entsprechenden Säure mit SOCl&sub2; hergestellt werden, und diese Säure kann durch Hydrolyse eines Cyanids mit der Formel VII' mit einem Alkanol und einem Alkoxid (z. B. Natrium- oder Kaliummethoxid oder -ethoxid) hergestellt werden.
  • Alle diese Reaktionen können nach Verfahren durchgeführt werden, die wohl bekannt und/oder in der Literatur offenbart sind. Weitere Details finden sich in den Beispielen.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, schränken sie jedoch in keinerlei Weise ein: Beispiel 1: N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid) Teil A
  • Eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ether (8,4 ml einer 3 M Lösung) wurde zu einer Lösung von Iodid 1 (synthetisiert gemäß den in J. Organic Chem. 1991, 56, 5739 bis 5740; 10 g, 22,9 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und eine Lösung von Aldehyd 2 (3,0 g, 22,9 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde dann zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht (etwa 18 Stunden) gerührt und dann durch Zugabe von halbgesättigtem NH&sub4;Cl (100 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde getrennt und die wässrige Phase mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, um einen weißen Feststoff (11 g) zu ergeben, der mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verrieben wurde, um 5,5 g des gewünschten Materials zu ergeben. Das Wiederholen dieses Verfahrens ergab weitere 1,55 g Produkt. Das Filtrat wurde dann konzentriert und der Rest Säulenchromatographie (85 : 15 Ether : Aceton) unterzogen, was weitere 1,77 g des gewünschten Materials ergab. Gesamtausbeute 8,82 g (87%). Teil B
  • Eine Suspension von 3 (6,5 g, 14,7 mmol) und Thiocarbonyldiimidazol (TCDI, 3,94 g, 22,1 mmol) wurde in THF (150 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wurde weiteres Thiocarbonyldiimidazol (1 g) zugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der dunkle Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst und mit halbgesättigtem NH&sub4;Cl gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Filtrieren und Konzentrieren ergab einen dunklen Feststoff, der an einer Flash-Säule (70 : 30 Hexan : Ethylacetat) gereinigt wurde, um das Thioimidazolid (7 g, 86%) zu ergeben. Eine Lösung des Thioimidazolids (10 g, 18,15 mol) und AIBN (Azoisobutylnitril) (0,45 g) in trockenem Toluol (200 ml) wurde langsam im Verlauf von etwa 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von n-Bu&sub3;SnH (11,1 g, 38,1 mmol) in unter Rückfluss gehaltenem trockenem Toluol (200 ml) gegeben. Es wurde weiteres AIBN (0,2 g) und n-Bu&sub3;SnH (3 g) zugegeben und die Reaktion über Nacht unter Rückfluss gerührt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,1 N HCl, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Konzentration ergab einen rohen Feststoff, der an einer Flash-Säule (85 : 15 Hexan : Isopropanol) gereinigt wurde, um 6,5 g (85%) 4 als weißen Feststoff zu ergeben. Teil C
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzylamin (0,16 g, 1,1 mmol) in Toluol (3 ml) wurde tropfenweise in Toluol (5 ml) bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Me&sub3;Al (0,55 ml einer 2 M Lösung in Toluol, 1,1 mmol) gegeben. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wurde 4 (0,213 g, 0,5 mmol) in Toluol (3 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht auf 80ºC erwärmt. Weitere zwei Äquivalente des Aluminiumreagenzes (aus Me&sub3;Al und 4-Chlorbenzylamin) wurden dann zugegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von wässrigem Natriumsulfat abgeschreckt. Als die Gasentwicklung endete, wurde festes Natriumsulfat zugegeben. Die Mischung wurde filtriert, konzentriert und an einer Flash-Säule (100 g SiO&sub2;, 92 : 8 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH/NH&sub3;) gegeben. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten (230 mg, 81%). Teil D
  • 1 N HCl (20 ml) wurde zu einer Lösung von 5 (0,51 g, 0,9 mmol) in Ethanol (25 ml) gegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden auf 60ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (50 ml) zugegeben, und der Feststoff, welcher ausfiel, wurde durch Filtration entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum konzentriert. Es wurde ein weißer glasartiger Feststoff, 6, erhalten (0,24 g, 67%).
    • Beispiel 2
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • 6a: N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid);
  • 6b: N-[(4-Trifluormethylphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid);
  • 6c: N-[(4-Pyridyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid);
  • 6d: N-(2-Phenylethyl)-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid): Beispiel 3: 4-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid) Teil A
  • Hydroxylaminhydrochlorid (0,90 g, 13 mmol) und Kaliumhydroxid (0,73 g, 13 mmol) wurden 5 Minuten in abs. Ethanol bei Raumtemperatur gerührt. Verbindung 4 (0,55 g, 1,3 mmol) in absolutem Ethanol (25 ml) wurde zugegeben, und die Reaktion drei Stunden auf Rückfluss erhitzt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 0,5 N HCl gelöst und eine Stunde auf 50ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde konzentriert und der Rückstand auf eine Flash-Säule aufgebracht (85 : 15 CH&sub2;Cl : MeOH/NH&sub3;). Verbindung 8 wurde als weißer Feststoff erhalten (0,125 g, 44%). Teil B
  • Eine Lösung von 8 (0,12 g, 0,56 mmol) und Raney-Nickel (etwa 0,1 g feucht) wurde auf einer Parr-Schüttelmaschine unter 4,4 kg·cm&supmin;² H&sub2;-Druck (63 psi H&sub2;) bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Die heterogene Mischung wurde durch Celite filtriert, und der Filterkuchen würde mit weiterem Ethanol gewaschen. Das Ethanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels HPLC (RCM 25 · 10 Silikagelsäule, eluiert mit Acetonitril : Wasser : konz. HCl 1600 ml : 400 ml : 0,5 ml mit 3 ml/Min) gereinigt. Verbindung 9 (0,123 g, 81%) wurde als Glas erhalten.
    • Beispiel 4: 3-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid)
  • Verbindung 10 wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie zur Herstellung von Verbindung 9 verwendet wurde. Beispiel 5: 3-[(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid) Teil A
  • Das Nitril 11 (9,8 g, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (14,4 g, 0,055 Mol) wurden in Toluol (100 ml) kombiniert und unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden erhitzt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Reaktion wurde abgekühlt und der Feststoff durch Filtration aufgefangen und mit Toluol (150 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten (19,7 g, 86%) und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Teil B
  • Eine Lösung von Kalium-t-Butoxid in THF (16,3 ml einer 1 M Lösung) wurde tropfenweise zu einer Suspension des Phosphoniumsalzes 12 (7,45 g, 16,3 mmol) in trockenem THF (45 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die orange Suspension wurde drei Minuten gerührt, und eine Lösung des Aldehyds 13 (5 g, 14,8 mmol) [hergestellt gemäß Bernabé und Burger, J. Med. Chem. 14 (1971) 883 bis 885] in trockenem THF (45 ml) wurde zugegeben. Nach 3,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Celite wurde mit weiterem Ether gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der an einer Flash-Säule (SiO&sub2;, 1 : 1 Hexan : Ethylacetat) gereinigt wurde, um 5,03 g (78%) 14 als weißen Feststoff zu ergeben. Teil C
  • Hydroxylaminhydrochlorid (8 g, 115 mmol) und Kaliumhydroxid (6,8 g, 121 mmol) wurden in Ethanol (100 ml) kombiniert und 10 Minuten auf 50ºC erhitzt. Eine Lösung von 14 (5,03 g, 11,5 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Sie wurde abgekühlt, filtriert und konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde in 1 N HCl (80 ml) aufgelöst und auf 60ºC erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und die wässrige Schicht mit Ether gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol/NH&sub3; aufgelöst und zwanzig Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Ethylacetat und Methylenchlorid (80 : 20) aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde erneut extrahiert und die kombinierten organischen Phasen getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, um 2,5 g (94%) 15 als weißen Feststoff zu ergeben. Teil D
  • Raney-Nickel (etwa 0,5 g feucht) und Verbindung 15 (0,46 g, 2 mmol) in Ethanol (50 ml) wurden in einer Parr-Flasche kombiniert und unter 4,2 kg·cm&supmin;² H&sub2;-Druck (60 psi H&sub2;) kombiniert. Nach 20 Stunden wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit weiterem Ethanol gewaschen. Nach Konzentration wurde ein bernsteinfarbenes Gummi erhalten, das mittels HPLC (RCM 25 · 10, SiO&sub2;, Acetonitril : Wasser : konz. HCl 1600 ml : 400 : 0,5, 3 ml/Min, 254 nm) gereinigt wurde. Verbindung 16 wurde als Glas (0,31 g, 54%) erhalten.
    • Beispiel 6: 4-[(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]benzolmethanimidamid (als Dihydrochlorid)
  • In ähnlicher Weise, wie zur Herstellung von Verbindung 16 verwendet wurde, wurde Verbindung 17 hergestellt. Beispiel 7: 4-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanamin (als Dihydrochlorid) Teil A
  • Verbindung 4 (1,53 g, 3,6 mmol) wurde mit Raney-Nickel (etwa 1 g), mit Ammoniak (50 ml) gesättigtem Methanol und Chlorplatinsäure (0,8 ml einer Lösung von 1,0 g der Säure in 10 ml Wasser) in einer Parr-Flasche kombiniert und unter 4,2·cm&supmin;² H&sub2;- Druck (60 psi H&sub2;) 24 Stunden geschüttelt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und am Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohmaterial wurde an einer Flash-Säule (200 g SiO&sub2;, 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH/NH&sub3;) gereinigt, um 1,31 g (85%) 20 als weißen Feststoff zu ergeben. Teil B
  • Zu einer Lösung von 20 (1,31 g, 3,1 mmol) in absolutem Ethanol (30 ml) wurde 1 N HCl (20 ml) gegeben und die heterogene Mischung 2 Stunden auf 70ºC erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, filtriert und konzentriert. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde konzentriert, um einen weißen Feststoff (0,8 g, 99%) zu ergeben. Beispiel 8: N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolpropanimidamid (als Dihydrochlorid) Teil A
  • In analoger Weise, wie in Beispiel 1, Teil A, beschrieben ist, wurde Verbindung 22 in 81% Ausbeute durch die Reaktion des von 1 abgeleiteten Grignard-Reagenzes und Terephthaldehydmono(diethylacetat) erhalten. Teil B
  • In ähnlicher Weise wie in dem obigen Beispiel 1, Teil B beschrieben, wurde Verbindung 23 von Verbindung 22 in 36% Gesamtausbeute abgeleitet. Teil C
  • Zu einer Lösung von 23 (1,37 g, 2, 73 mmol) in Aceton (15 ml) wurde Amberlyst-15 Harz (0,15 g) und Wasser (0,2 ml) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Harz wurde mit weiterem Aceton (25 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) und Konzentration wurde ein weißer Feststoff erhalten (1,03 g, 88%), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Teil D
  • Unverdünntes Diethylcyanomethylphosphonat (2,6 mMol, 0,46 g) wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten in eine mit Pentan gewaschene Suspension von NaH (0,104 g einer 60% Suspension in Mineralöl, 2,6 mmol) in THF (30 ml) unter Argon bei 0ºC gegeben. Nach 45 Minuten wurde Aldehyd 24 (0,86 g, 2 mmol) in THF (30 ml) zugegeben und die Reaktion 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform (3 · 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 12% NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Die Roholefine 25 wurden an einer Flash-Säule (150 g SiO&sub2;; 90 : 10 Ether : Hexan) gereinigt, um 0,63 g einer 7,5 : 1 cis : trans-Mischung von Olefinen (70%) zu ergeben. Teil E
  • Zu einer Lösung von 25 (0,43 g, 0,95 mmol) in Methanol (0,5 ml) und Pyridin (1,5 ml) wurde NaBH&sub4; (0,04 g, 1,05 mmol) portionsweise gegeben. Die Reaktion wurde 36 Stunden auf 120ºC erhitzt, gekühlt und in gesättigte wässrige Na&sub4;Cl gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit MgSO&sub4; getrocknet. Filtration und Konzentration am Rotationsverdampofer ergab ein dickes Öl, das auf einer Flash-Säule (75 g SiO&sub2;; Ether) gereinigt wurde, um 0,3 g (70%) 26 zu ergeben. Teil F
  • In analoger Weise zu derjenigen, die in dem obigen Beispiel 1, Teile C und D, beschrieben ist, wurde Verbindung 26 in Verbindung 27 überführt (36% Gesamtausbeute). Beispiel 9: N-[(4-Chlorpbenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolethanimidamid (als Dihydrochlorid) Teil A
  • Zu einer Lösung von t-BuOK in THF (6,5 ml einer 1 M Lösung) bei -40ºC wurde eine Lösung von TosMic (Tosylmethylisocyanid) (0,66 g, 3,4 mmol) in THF (5 ml) gegeben, gefolgt von dem Aldehyd 24 (1,31 g, 3,1 mmol) in THF (5 ml). Nach einer Stunde bei dieser Temperatur wurde MeOH (10 ml) zugegeben und die Reaktion 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Filtration und Eindampfen erhaltene Rückstand wurde an einer Flash-Säule (85 : 15 Hexan : Isopropanol) gereinigt, um 0,55 g (40%) 28 zu ergeben. Teil B
  • In analoger Weise wie oben in Beispiel 1, Teile C und D beschrieben, wurde Verbindung 28 in Verbindung 29 überführt. Beispiel 10: 4-Chlor-N-[[4-[(1H-imidazol-4-ylmethyl]phenyl]methyl]benzamid Teil A
  • Destilliertes Et&sub3;N (0,25 g, 2,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 20 (0,43 g, 1,0 mmol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde in einem Bis/Wasser-Bad gekühlt, und 4-Chlorbenzoylchlorid (0,19 g, 1,1 mmol) wurde langsam (25 Min) zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktion in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der durch Flash-Säulenchromatographie (95 : 5 Methylenchlorid : Methanol/NH&sub3;) gereinigt. Verbindung 30 wurde als weißer Feststoff (0,55 g, 97%) erhalten. Teil B
  • In analoger Weise wie oben in Beispiel 1, Teil D beschrieben, wurde Verbindung 30 in Verbindung 31 überführt. Beispiel 11: N-[(Chlorphenyl)methyl]-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)- benzamid Teil A
  • Verbindung 4 (3 g, 7,1 mmol), 2 N NaOH (7,5 ml) und Ethanol (35 ml) wurden 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einer Paste konzentriert. Ethanol (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung erneut konzentriert. Dieses Verfahren wurde mit Toluol wiederholt. Schwefelsäure (3 ml) und Ethanol (30 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N NaOH auf pH 8 eingestellt. Wasser wurde zugegeben, und die wässrige Mischung wurde mit Methylenchlorid (4 · 35 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde erneut in trockenem Methylenchlorid (60 ml) und Triethylamin (1,96 ml) aufgelöst und Tritylchlorid (2,34 g) zugegeben. Nach vier Stunden wurde weiteres Methylenchlorid (100 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das nach Trocknen und Konzentration erhaltene Rohmaterial wurde an einer Flash-Säule (Ether) gereinigt, um 32 als weißen Feststoff zu ergeben (1,9 g, 57%). Teil B
  • In analoger Weise, wie in dem obigen Beispiel 1, Teilen C und D beschrieben, wurde Verbindung 32 in Verbindung 33 überführt. Beispiel 12: [4-(1H)-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]methyl-N-(4- chlorphenyl)carbamat Teil A
  • 4-Chlorphenylisocyanat (0,1 g, 0,66 mmol) wurden langsam zu einer Lösung von 34 (0,26 g, 0,6 mmol) in trockenem Pyridin (4 ml) bei 0ºC gegeben. Als DC (Ether) die vollständige Umsetzung zeigte, wurde das Pyridin unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst und mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Konzentrieren erhaltene Rückstand wurde an einer Flash-Säule (80 : 20 Ether : Hexan) gereinigt, um 0,15 g (43 %) 37 als weißen Feststoff zu ergeben. Teil B
  • In analoger Weise zu derjenigen, die in Beispiel 1, Teil D, beschrieben ist, wurde Verbindung 37 in Verbindung 38 überführt. Beispiel 13: [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)phenyl]methyl-4-chlorbenzoat Teil A
  • 4-Chlorbenzoylchlorid (0,12 g, 0,66 mmol) wurde langsam über 20 Minuten zu einer Lösung von 34 (0,26 g, 0,6 mmol) und Triethylamin (0,15 g, 1,5 mmol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit weiterem Methylenchlorid (30 ml) verdünnt und in halbgesättigte NaHCO&sub3; (20 ml) gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde weiter mit Methylenchlorid (25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen Schaum zu ergeben, der an einer Flash-Säule (80 : 20 Ether : Hexan) gereinigt wurde. Verbindung 39 (0,22 g, 64%) wurde als weißer Feststoff erhalten. Teil B
  • In analoger Weise zu derjenigen, die in Beispiel 1, Teil D, beschrieben ist, wurde Verbindung 39 in Verbindung 40 überführt. Beispiel 14: (4-Chlorphenyl)methyl-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)- benzoat Teil A
  • Eine Suspension von 4 (1 g, 2,4 mmol) in Ethanol (5 ml) und 2 N NaOH (5 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 1 N HCl (25 ml) suspendiert und zwei Stunden auf 60ºC erhitzt. Der verbleibende Feststoff wurde nach Abkühlen durch Filtration entfernt, und die wässrige Phase wurde konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet. Teil B
  • Der Rückstand von Teil A wurde in SOCl&sub2; (20 ml) suspendiert und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige SOCl&sub2; wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch azeotrope Entfernung von Toluol getrocknet. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in der nächsten Stufe direkt ohne Reinigung verwendet. Teil C
  • 4-Chlorbenzylalkohol (0,71 g, 5 mmol) und Triethylamin (1,01 g, 10 mmol) wurden zu einer Suspension des Säurechlorids aus Teil B in trockenem Methylenchlorid (15 ml) bei 0ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden gerührt. Es wurde weiteres Methylenchlorid (50 ml) zugegeben und die organische Phase mit gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Konzentration ergab ein bernsteinfarbenes Öl, das an einer Flash-Säule gereinigt wurde (97 : 3 CH&sub2;Cl&sub3; : MeOH/NH&sub3;). Es wurde ein weißer Feststoff erhalten (0,36 g, 46% aus Nitril 4). Dieses Material wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und 1 N HCl in Ether (5 ml) wurden zugegeben.
  • Das Lösungsmittel wurde unter einem Strom aus trockenem Argon eingedampft, um 43 als weißen Feststoff zu ergeben (0,4 g, 100%).
  • Andere hier genannte Verbindungen können in analoger Weise zusammen mit den folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-fluor-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]- benzolmethanimidamid;
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-chlor-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]- benzolethanimidamid;
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-methyl-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]- benzolmethanimidamid;
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(1-propenyl)-4-[(1H-imidazol-4-yl)- methyl]benzolethanimidamid;
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-trifluormethyl-4-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]benzolmethanimidamid;
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-(1-propinyl)-4-[(1H-imidazol-4-yl)- methyl]benzolethanimidamid;
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-methoxy-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl- ]benzolmethanimidamid;
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-dimethylamino-4-[(1H-imidazol-4-yl)- methyl]benzolmethanimidamid und
  • N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-3-methylthio-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid. Tabelle 2: Massenspektraldaten für Verbindungen der Beispiele
    • H&sub3;-Rezeptorbindung: H&sub3;-Rezeptorbindungsassay
  • Die Quelle der H&sub3;-Rezeptoren war in diesem Experiment Meerschweinchenhirn. Die Tiere wogen 400 bis 600 g. Das Hirngewebe wurde unter Verwendung eines Polytrons in einer Lösung von 50 mM Tris, pH 7,5, homogenisiert. Die Endkonzentration des Gewebes in dem Homogenisierungspuffer betrug 10% Gew./Vol. Die Homogenisate wurden mit 1000 g für 10 Minuten zentrifugiert, um Gewebeklumpen und -trümmer zu entfernen. Die resultierenden Überstände wurden dann 20 Minuten mit 50 000 · g zentrifugiert, um die Membranen zu sedimentieren, die anschließend drei Mal in Homogenisierungspuffer (50 000 · g jeweils 20 Minuten) gewaschen wurden. Die Membranen wurden gefroren und bis zum Gebrauch bei -70ºC gelagert.
  • Alle zu testenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und dann in dem Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,5) verdünnt, so dass die Endkonzentration 2 ug/ml mit 0,1% DMSO war. Dann wurden den Reaktionsröhrchen Membranen zugesetzt (400 ug Protein). Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 3 nM [³H]R-α-Methylhistamin (8,8 Ci/mmol) oder 3 nM [³H]Nα-Methylhistamin (80 Ci/mmol) gestartet und unter Inkubierung bei 30ºC für 30 Minuten fortgesetzt. Der gebundene Ligand wurde von dem nicht gebundenen Liganden durch Filtration getrennt, und die Menge an radioaktivem Liganden, der an die Membranen gebunden war, wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantitativ erfasst. Alle Inkubationen wurden zweifach durchgeführt und die Standardabweichung betrug immer weniger als 10%. Verbindungen, die mehr als 70% der spezifischen Bindung von radioaktivem Liganden an dem Rezeptor inhibierten, wurden in Reihe verdünnt, um einen Ki (nM) zu ermitteln. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 und Tabelle 4 angegeben. Tabelle 3: Kj (uM)-Werte Tabelle 4: Inhibierung der Bindung von radioaktivem Liganden
  • Aus diesen Testergebnissen und dem Hintergrundwissen über die Verbindungen, die in den Druckschriften in dem Abschnitt "Hintergrund der Erfindung" beschrieben ist, ist zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Entzündung, Allergie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Störungen des zentralen Nervensystems brauchbar sein werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable inerte Träger, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen verwendet werden, können fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Arzneikapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammengesetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Laktose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Arzneikapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein, beispielsweise Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssige Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Diese flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter geschmolzen, und der aktive Bestandteil wird darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen. Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 500 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird/im Allgemeinen mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in eine bis vier Dosen unterteilter Form, um die Symptome zu lindern. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
  • Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Begriff "aktive Verbindung" soll hier eine der Verbindungen der Formel I oder Salz davon bezeichnen, insbesondere die hier angegebenen Verbindungen 6 und 29 (als freie Base), nämlich 4-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid und N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolethanimidamid oder das Dihydrochlorid davon, kann jedoch durch jede andere Verbindung der Formel I oder Salz davon ersetzt werden. Beispiele für pharmazeutische Dosierformen Beispiel A Tabletten
    • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körper wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4", 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körper wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst. Beispiel B Kapseln
    • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Obwohl eine Anzahl von erfindungsgemäßen Ausführungsformen hier beschrieben worden ist, ist es offensichtlich, dass die Ausführungsformen geändert werden können, um andere Ausführungsformen zu liefern, die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren verwenden. Der Umfang dieser Erfindung schließt daher, wie zu erkennen ist, alternative Ausführungsformen und Varianten ein, die in der vorhergehenden Beschreibung und den angefügten Patentansprüchen definiert sind, und die Erfindung ist nicht auf die speziellen Ausführungsformen begrenzt, die hier als Beispiel gegeben wurden.

Claims (25)

1. Verbindung mit der Formel
in der
A ausgewählt ist aus -O-CO-NR¹, -O-CO-, -NR¹-CO-NR¹-, -NR¹-CO-, -CO-NR¹-, -CH&sub2;-NR¹- und -C(:NR¹)-NR¹-;
die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sich zwei oder drei derartige Gruppen in dem Molekül mit der Formel I befinden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, heterocyclischen und heterocyclischen-Alkyl-Gruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)y-G, wobei G ausgewählt ist aus CO&sub2;R³, COR³, CONR³R&sup4;, OR³, SR³, NR³R&sup4;, Heteroaryl und Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkoxy oder Polyhalogen-niederes Alkyl substituiert ist, und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
R² ausgewählt ist aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl- und Trifluormethylgruppen und Gruppen mit der Formel OR³, SR³ und NR³R&sup4;;
R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederen Alkyl- und Cycloalkylgruppen, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten Ring bilden können, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, die mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert sein können;
mit der Maßgabe, dass, wenn y 1 ist und G OR³, SR³ oder NR³R&sup4; ist, dann ist weder R³ noch R&sup4; Wasserstoff;
die Gruppe -(CH&sub2;)n-A-R¹ sich in der 4-Position befindet, und die Gruppe R² sich an einer beliebigen freien Position befindet;
m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer Base, wenn G CO&sub2;H ist;
einschließlich einer tautomeren Form davon;
wobei niederes Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von niederem Alkoxy) eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt;
niederes Alkenyl einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt;
niederes Alkinyl einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wiedergibt;
Cycloalkyl einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wiedergibt;
heterocyclisch gesättigte und ungesättigte cyclische organische Gruppen mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom wiedergibt, das eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht, die aus einem Ring oder zwei kondensierten Ringen besteht, wobei jeder Ring 5-, 6- oder 7-gliedrig ist und Doppelbindungen aufweisen kann oder nicht, denen delokalisierte π-Elektronen fehlen, wobei die Ringstruktur 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist;
Heteroaryl eine cyclische organische Gruppe mit mindestens einem O-, S- und/oder N-Atom wiedergibt, das eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist;
heterocyclisch-Alkyl eine oben definierte heterocyclische Gruppe wiedergibt, die eine Alkylgruppe substituiert; und
wobei der Begriff "Aryl" eine carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und mindestens einem benzolartigen Ring wiedergibt, wobei alle verfügbaren substituierbaren aromatischen Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Y-Gruppen substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, Phenoxy, Amino, niederem Alkylamino, Di-niederem Alkyl-amino und Polyhalogen-niederem Alkyl.
2. Verbindung mit der Formel
in der
X H&sub2; oder NH ist;
die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sich zwei oder drei derartige Gruppen in dem Molekül mit der Formel IC befinden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, heterocyclischen Gruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)Y-G, wobei G aus gewählt ist aus CO&sub2;R³, COR³, CONR³R&sup4;, OR³, SR³, NR³R&sup4;, Heteroaryl und Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkoxy oder Polyhalogen-niederes Alkyl substituiert ist, und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
m, n, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind;
die Gruppe -(CH&sub2;)n-CX-NR¹R² sich in der 3- oder 4-Position befindet;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer Base, wenn G CO&sub2;H ist;
einschließlich einer tautomeren Form davon;
wobei die Begriffe "niederes Alkyl", "Aryl", "Cycloalkyl", "heterocyclisch", "Heteroaryl" und "niederes Alkoxy" wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der m 1 oder 2 ist und n 0, 1 oder 2 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3 mit der Formel
in der m, n und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. Verbindung mit der Formel IB wie in Anspruch 4 definiert, bei der sich die Seitenkette -(CH&sub2;)n-C(=NH)NR¹&sub2; in der 4- Position befindet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der m 1 oder 2 ist und n 0, 1 oder 2 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der die Gruppen R¹, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und Arylgruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)y-G, wobei G ausgewählt ist aus Pyridyl und Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkoxy oder Polyhalogen-niederes Alkyl substituiert ist und y 1 oder 2 ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der eine der Gruppen R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, 4-Chlorphenylmethyl, 4- Methoxyphenylmethyl, 2-Phenylethyl,4-Trifluormethylphenylmethyl und 4-Pyridylmethyl und die andere ein Wasserstoffatom ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der A -O-CO-NR¹ ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der m 1 oder 2 ist und n 0, 1 oder 2 ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und Arylgruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)y-G, wobei G ausgewählt ist aus Pyridyl und Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkoxy oder Polyhalogen-niederes Alkyl substituiert ist und y 1 oder 2 ist.
12. Verbindung nach Anspruch 11, bei der eine der Gruppen R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, 4-Chlorphenylmethyl, 4- Methoxyphenylmethyl, 2-Phenylethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl und 4-Pyridylmethyl und die andere ein Wasserstoffatom ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
14. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanimidamid und der Struktur
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
15. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen N-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolethanimidamid und der Struktur
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
16. Dihydrochlorid der Verbindung von Anspruch 14.
17. Dihydrochlorid der Verbindung von Anspruch 15.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung mit der in Anspruch 1 definierten Formel I oder der in Anspruch 2 definierten Formel IC oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer Base, wenn G CO&sub2;H ist, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff enthält.
19. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Entzündung.
20. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Allergie.
21. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.
22. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
23. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes mit der Formel
in der
A ausgewählt ist aus -O-CO-NR¹-, -O-CO-, -NR¹-CO-NR¹-,
-NR¹-CO-, -CO-NR¹-, -CO-O-, -CH&sub2;-NR¹- und -C(NR¹)-NR¹-;
die Gruppen R¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sich zwei oder drei derartige Gruppen in dem Molekül mit der Formel ID befinden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, heterocyclischen und heterocyclischen-Alkyl-Gruppen und Gruppen mit der Formel -(CH&sub2;)y-G, wobei G ausgewählt ist aus CO&sub2;R³, COR³, CON³R&sup4;, OR³, SR³, NR³R&sup4;, Heteroaryl und Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkoxy oder Polyhalogen-niederes Alkyl substituiert ist, und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
R² ausgewählt ist aus Wasserstoff- und Halogenatomen und Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl- und Trifluormethylgruppen und Gruppen mit der Formel OR³, SR³ und NR³R&sup4;;
R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und niederen Alkyl- und Cycloalkylgruppen, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten Ring bilden können, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, die mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert sein können;
mit der Maßgabe, dass, wenn y 1 ist und G OR³, SR³ oder NR³R&sup4; ist, dann ist weder R³ noch R&sup4; Wasserstoff;
die Gruppe -(CH&sub2;)n-A-R¹ sich in der 4-Position befindet und die Gruppe R² sich in jeder beliebigen freien Position befindet;
m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer Base, wenn G CO&sub2;H ist;
einschließlich einer tautomeren Form davon;
wobei die Begriffe "niederes Alkyl", "niederes Alkoxy", "niederes Alkenyl", "niederes Alkinyl", "Cycloalkyl", "heterocyclisch", "Heteroaryl", "heterocyclisch-Alkyl" und "Aryl" wie in Anspruch 1 definiert sind,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.
24. Verbindung oder Salz mit der Formel IC nach Anspruch 2 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.
25. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel:
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