CZ2003685A3 - Neimidazolové aryloxypiperidiny - Google Patents
Neimidazolové aryloxypiperidiny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003685A3 CZ2003685A3 CZ2003685A CZ2003685A CZ2003685A3 CZ 2003685 A3 CZ2003685 A3 CZ 2003685A3 CZ 2003685 A CZ2003685 A CZ 2003685A CZ 2003685 A CZ2003685 A CZ 2003685A CZ 2003685 A3 CZ2003685 A3 CZ 2003685A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperidin
- benzyl
- ylpropoxy
- alkylene
- amine
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 502
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 345
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 58
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 54
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminopyridine Natural products NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 7
- AHXDVXPTBXDCAS-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CNC1=CC=CC=N1 AHXDVXPTBXDCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- BLOYGYOEWOXMLK-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=1)=CC=CC=1CNC1=CC=CC=N1 BLOYGYOEWOXMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MFYYWQBRMXAKIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 MFYYWQBRMXAKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OWINJKNPCPHOEX-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C=1C=C(CN2CCCCC2)C=CC=1OCCN1CCCCC1 OWINJKNPCPHOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WFNAXSJCNYTFJY-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C=1C=C(CN2C3=CC=CC=C3CCC2)C=CC=1OCCCN1CCCCC1 WFNAXSJCNYTFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IBEFILCHUHYSKH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C=1C=C(CN2CC3=CC=CC=C3CC2)C=CC=1OCCCN1CCCCC1 IBEFILCHUHYSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KUIIIXUFHYLJSU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 KUIIIXUFHYLJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- PTKHFRNHJULJKT-UHFFFAOYSA-N jnj-5207852 Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 PTKHFRNHJULJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- UWYBQECMDSLCLH-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]-n-(pyridin-4-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(OCCCN2CCCCC2)C=CC=1CN(CC)CC1=CC=NC=C1 UWYBQECMDSLCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- ZPCVCFDRDATZRL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]benzimidazole Chemical compound C=1C=C(CN2CCC(CC2)N2C3=CC=CC=C3N=C2)C=CC=1OCCCN1CCCCC1 ZPCVCFDRDATZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGLPYKFBKXTZIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound CN1CCCC1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 VGLPYKFBKXTZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFAHPWLMTTVWQF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 XFAHPWLMTTVWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OZHWKCSDZSJHKE-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 OZHWKCSDZSJHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYXFDXYHZXLCTN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 MYXFDXYHZXLCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGFMRMTVXXMSJR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 CGFMRMTVXXMSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PTKHFRNHJULJKT-NNCYGTCJSA-N 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-decadeuterio-1-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound [2H]C1([2H])C([2H])([2H])C([2H])([2H])C([2H])([2H])C([2H])([2H])N1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 PTKHFRNHJULJKT-NNCYGTCJSA-N 0.000 claims description 4
- AMDYHZFFHGQUTP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 AMDYHZFFHGQUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWOTWPMBZGZKGR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 AWOTWPMBZGZKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LDXIGZPJQJCJJY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropyl)-1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN(CC1)CCC1CCCC1=CC=CC=C1 LDXIGZPJQJCJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QMQNIKYRPSFQKB-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidenepiperidine Chemical compound C1CNCCC1=CC1=CC=CC=C1 QMQNIKYRPSFQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFADJPZTTUWZMP-UHFFFAOYSA-N azacyclotridecane Chemical compound C1CCCCCCNCCCCC1 UFADJPZTTUWZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 claims description 4
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WAAQKCOEGQEFTH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-2,3-dihydroindole Chemical compound C=1C=C(CN2CCC(CC2)N2C3=CC=CC=C3CC2)C=CC=1OCCCN1CCCCC1 WAAQKCOEGQEFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIOSEBZEOBJIQU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCC1 SIOSEBZEOBJIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REJHWHKAYIUXPP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[2-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1CN1CCCCC1 REJHWHKAYIUXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XXKOYFOKVFBPJR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 XXKOYFOKVFBPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VTCPVDKYTHLWFB-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C=1C=C(CN2C3=CC=CC=C3CCC2)C=CC=1OCCN1CCCCC1 VTCPVDKYTHLWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LIYAXYWIPFSTND-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 LIYAXYWIPFSTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNIODALAVHNQQG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 BNIODALAVHNQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGXPRBPQZNTSJO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperazine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 JGXPRBPQZNTSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRFWGYQTIHQTDG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]piperidin-2-yl]ethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 PRFWGYQTIHQTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPYLIRILYXRRNY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C=1C=C(CN2CC3=CC=CC=C3CC2)C=CC=1OCCN1CCCCC1 JPYLIRILYXRRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSFBJZICJNTMPV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 WSFBJZICJNTMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IADDLPIDNNJDGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1CCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 IADDLPIDNNJDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGIYHEYZFULOEE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1-propan-2-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1(O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 RGIYHEYZFULOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWBLVOLQPQNGMO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 SWBLVOLQPQNGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTVHXLUFCRGQAC-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN(CC1)CCC1=CC1=CC=CC=C1 ZTVHXLUFCRGQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TXKVKYMFOVDJAZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 TXKVKYMFOVDJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNMCEICODBFYMR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrimidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1C(N=C1)=NC=C1OCCCN1CCCCC1 KNMCEICODBFYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGGCIKBZDQRRKK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-[1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 CGGCIKBZDQRRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QUUUOVGZDVVVGL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCN(C)C)=CC=C1CN1CCCCC1 QUUUOVGZDVVVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMONAGSLOSCNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 HMONAGSLOSCNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHPNLXFRFLDNW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 BWHPNLXFRFLDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROYPFDGCIUUZMH-UHFFFAOYSA-N 4-[4,4,4-trifluoro-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]butyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(OCCCN2CCCCC2)C=CC=1C(C(F)(F)F)CCN1CCOCC1 ROYPFDGCIUUZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- AISFZPFUWGTIPG-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-n-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1N(CC=1SC=CN=1)CCN1CCOCC1 AISFZPFUWGTIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIEUISVRUOESON-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-n-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1N(C=1N=CC=CC=1)CCN1CCOCC1 GIEUISVRUOESON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims 2
- TXJIYPJAMHRJHM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound CN1CCCC1CCC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 TXJIYPJAMHRJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCCC1 VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QXAJVWZJJUVWMH-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-n,n-dimethyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]propan-1-amine Chemical compound C=1C=C(OCCCN2CCCCC2)C=CC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CO1 QXAJVWZJJUVWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUACGMYWFATJEO-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)CCCOC2=CC=C(C=C2)CN3CCC(CC3)C4=CC=CC=N4 Chemical compound C1CCN(CC1)CCCOC2=CC=C(C=C2)CN3CCC(CC3)C4=CC=CC=N4 BUACGMYWFATJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 claims 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 118
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 461
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 163
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- 239000000047 product Substances 0.000 description 84
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 79
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 75
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 49
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 34
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APNWHXAYLQEXJG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCCCN1CCCCC1 APNWHXAYLQEXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical class CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 4
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DICHVUOTONTMRI-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 DICHVUOTONTMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AODYXYIABDOJKK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(OCCCN3CCCCC3)=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 AODYXYIABDOJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXSSPESTEGMASS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-2-ylethoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1NCCCC1 NXSSPESTEGMASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- ZFXQFCJVRUTPDS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN(CC1)CCC1NC1=CC=CC=N1 ZFXQFCJVRUTPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWMSKBGEBHMHEP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-iodobenzene Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(I)C=C1 WWMSKBGEBHMHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNVIMOXZHWYWAP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 MNVIMOXZHWYWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJINMHMBYYCSPS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperazine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZJINMHMBYYCSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSPAVZIEDMALNO-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1CCCCN1 GSPAVZIEDMALNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAKBEIFFRRZHDV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(CN2CC=3C=CC(OCCCN4CCCCC4)=CC=3)CC2C1 LAKBEIFFRRZHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLRXAFVBCHEMGD-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCCCC1 PLRXAFVBCHEMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTXSIJUGVMTTMU-UHFFFAOYSA-N anabasine Chemical group N1CCCCC1C1=CC=CN=C1 MTXSIJUGVMTTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N hydroxyethyl piperidine Natural products OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- URTNNMSUOYQSJY-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN(CC1)CCC1N(C=1N=CC=CC=1)CCN1CCCC1 URTNNMSUOYQSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- YLKHAMLPZAGCGO-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-3-(4-methoxyphenyl)hepta-2,5-dien-4-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=CC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C-]=CC)C=C1 YLKHAMLPZAGCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidine Chemical class CN1CCN(C)C1 SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical class C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYYNSXVFPESMC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-2,4-benzodioxepine Chemical compound C1OCOCC2=CC=CC=C21 RWYYNSXVFPESMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBZAEGUFRRDCW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-2,4-benzodithiepine Chemical compound C1SCSCC2=CC=CC=C21 XKBZAEGUFRRDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBUBAVZGMRPAK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidine Chemical compound C[Si]1(C)CC[Si](C)(C)N1CCCBr BKBUBAVZGMRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXCXAMRCRRNOO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)cyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound ClCCCOC1(C=O)CC=CC=C1 GIXCXAMRCRRNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXZSKYLLSPATM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(=S)N=NN1 MOXZSKYLLSPATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- SBZXROKCONSCHA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-iodophenoxy)propyl]piperidine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 SBZXROKCONSCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTQDAFKFNIAEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-phenylmethoxyphenoxy)propyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZHTQDAFKFNIAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKGMCRQDLMDRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrrol-1-yl]propyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CN1CCCN1CCCCC1 LBKGMCRQDLMDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALWEDAITLAZMV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1h-pyrrol-2-yl)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CN1 AALWEDAITLAZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFWRVXCPJKCAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 NDFWRVXCPJKCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVEAVFNZFPGFPC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 AVEAVFNZFPGFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCVHEWMUKQJFF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-chloropropoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1CN1CCCCC1 ZFCVHEWMUKQJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-2,4-dinitrobenzene Chemical compound OSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXSCMQHTMIMTD-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-yl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 HTXSCMQHTMIMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCKVZZMAXDBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylbenzimidazole Chemical compound C1CNCCC1N1C2=CC=CC=C2N=C1 QYCKVZZMAXDBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPKOJSMGLIKFLO-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidine Chemical group C[Si]1(C)CC[Si](C)(C)N1 IPKOJSMGLIKFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YAIUOMMSSSVJLB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-5-yl)pyridine Chemical compound C1OCOCC1C1=CC=CC=N1 YAIUOMMSSSVJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDJDGHFBGJJHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound C1CC(CCO)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 OVDJDGHFBGJJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBZOCYUGXIJCQH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 DBZOCYUGXIJCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004635 2-oxazepinyl group Chemical group O1N(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- NCZNFFWWTMEIHC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;hydrobromide Chemical compound Br.C1NC(C2)CC1N2C1=CC=CC=C1 NCZNFFWWTMEIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylpyridine Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004610 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl group Chemical group O=C1NC(=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JNSUUJLFWBSBME-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1CCCCN1CCCO JNSUUJLFWBSBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNHDPVJSRAWGR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropoxy)benzaldehyde Chemical compound ClCCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 IXNHDPVJSRAWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRFBHRVCCZPEFY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCCCN2CCCCC2)=C1 VRFBHRVCCZPEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMYTVKNRWISIJL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-2-yl]pyridine Chemical group C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1C1=CC=CN=C1 AMYTVKNRWISIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000000499 3-oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHRZYJHNODNL-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(methoxymethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound COCC1OCOC1COC UOQHRZYJHNODNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWLHPWCZJEEDL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1OCOC1 UXWLHPWCZJEEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGQJZWAOFNWQT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)benzaldehyde Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CKGQJZWAOFNWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC1CCNCC1 HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFZIDIRWPHNEA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 LKFZIDIRWPHNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUZSTVHUILKOE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 WXUZSTVHUILKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSYPJCZYHQVKN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCCN1CCCC1 JCSYPJCZYHQVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAURXPHWHQJKX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1COCO1 BLAURXPHWHQJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCKWVMOXOYTQI-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CN1CCCCC1 BPCKWVMOXOYTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHNDBHNBSRKFL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COCCN1CCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 DSHNDBHNBSRKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHQOQAUUZXJBC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]-1-propan-2-ylpiperidine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1CC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 QCHQOQAUUZXJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZKSKAKSQZZRQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 SRZKSKAKSQZZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKIVCPCGXORFD-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-1-[[2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC1=CC=CC=C1CN(CC1)CCC1=CC1=CC=CC=C1 DVKIVCPCGXORFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSSKQAKVRWUHNC-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-1-[[3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=1)=CC=CC=1CN(CC1)CCC1=CC1=CC=CC=C1 VSSKQAKVRWUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTDVQUMWKUFAK-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=CCCC1COCO1 RJTDVQUMWKUFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJKZRVBRMFGST-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]aniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1OCCCN1CCCCC1 JHJKZRVBRMFGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUITYSGAVRXSE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]aniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CC(OCCCN2CCCCC2)=C1 ITUITYSGAVRXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGCVXFRVJDDIM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]aniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 ISGCVXFRVJDDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKDCYKVNYLEHK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1COCC1C1=CC=CC=C1 OVKDCYKVNYLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ium-1-ylphenolate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCNCC1 GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCIAFWCCFAZLW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-dioxane Chemical compound BrC1(Br)COCOC1 NTCIAFWCCFAZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPTXXAPGOZOSE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-piperidin-4-yl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2N1C1CCNCC1 SLPTXXAPGOZOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLECSPKJBGOVBW-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,3-dioxane Chemical compound C=C1COCOC1 JLECSPKJBGOVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGAZKQWQIOPMTC-UHFFFAOYSA-N 8-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN(CC1)CCC21OCCO2 ZGAZKQWQIOPMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010030471 Histamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical class CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004633 N-oxo-pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101710198130 NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 1
- WLVGCHNREFEQJY-UHFFFAOYSA-N N[Co](N)(N)(N)N Chemical compound N[Co](N)(N)(N)N WLVGCHNREFEQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ZWGMJLNXIVRFRJ-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrol-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=C1B(O)O ZWGMJLNXIVRFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005585 adamantoate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940119122 clarinex Drugs 0.000 description 1
- 229940088529 claritin Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004597 dihydrobenzothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004614 furo[3,1-b]pyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical class COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQNMMBQPIGPTB-UHFFFAOYSA-N methylaluminum Chemical compound [CH3].[Al] NRQNMMBQPIGPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXWJRBEKBQWJO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CN1CCCCC1 CZXWJRBEKBQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKVLVLHDFWSKRB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 IKVLVLHDFWSKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBAMQLFFVBPAOX-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-4-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=NC=C1 ZBAMQLFFVBPAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLFMIQWMAHAOL-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC1=CC=CC=C1CNC1=CC=CC=N1 GKLFMIQWMAHAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGOIFRUGFXCGRG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C=1C=C(CNC2C3=CC=CC=C3CC2)C=CC=1OCCCN1CCCCC1 YGOIFRUGFXCGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBBTNTUEKFKMS-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CNC1=CC=CC=N1 VTBBTNTUEKFKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSWRIGANADNJD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1N(C)CC1=CC=CC=C1 JQSWRIGANADNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGODRPTHLQCAZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-phenylethyl)-1-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(CC=2C=CC(OCCCN3CCCCC3)=CC=2)CCC1N(C)CCC1=CC=CC=C1 NPGODRPTHLQCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMBVZOWXRDYODM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-phenylethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1N(C)CCC1=CC=CC=C1 VMBVZOWXRDYODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSHWSIAPIWNKV-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1CNCCC1N(C=1N=CC=CC=1)CCN1CCCC1 RXSHWSIAPIWNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSLCPHONZWKIE-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=CC=CC=N1 SBSLCPHONZWKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylformamide Chemical class O=CNC1=CC=CN=C1 CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004626 naphthothienyl group Chemical group C1(=CSC2=C1C1=CC=CC=C1C=C2)* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000001561 neurotransmitter reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YEHWSWXESXPBOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 YEHWSWXESXPBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJDTEPFSVWTDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 SUJDTEPFSVWTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGQFNGVZLJFTPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 YGQFNGVZLJFTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDPYWMPQYDPJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCC1 OKDPYWMPQYDPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000004640 thiazaolyl group Chemical group S1C(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004589 thienofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfone group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)(=O)N1CCSCC1 WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCAGUOCUDGWENZ-UHFFFAOYSA-N thiomorpholinyl sulfoxide group Chemical group N1(CCSCC1)S(=O)N1CCSCC1 ZCAGUOCUDGWENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical group CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHPEWAHFNDNIO-UHFFFAOYSA-N triphosphane Chemical compound PPP ITHPEWAHFNDNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
- 229940036139 zyrtec Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/30—Isothioureas
- C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Description
Neimidazolové aryloxypiperidiny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká aryloxypiperidinů, jejich přípravy a jejich použití, například pro léčbu chorob a stavů zprostředkovaných receptorem histaminu.
Dosavadní stav techniky
Histamin [2-(imidazol-4-yl) ethylamin] je přenosová substance. Histamin způsobuje fyziologický účinek přes násobné odlišné G-proteinové kopulované receptory. Hraje důležitou úlohu v bezprostředních hypersenzitivních reakcích a je uvolňován z žírných buněk po interakci IgE protilátky s antigenem. Působení uvolněného histaminu na cévní systém a systém hladkých svalů vede k systémům alergické odezvy. Tyto účinky se nacházejí na receptorů Ηχ (Ash, A.S.F a Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) a jsou blokovány klasickými antihistaminy (například difenhydramin). Histamin je také důležitý regulátor sekrece gastrické kyseliny svým působením na parietální buňky. Tyto účinky histaminu jsou zprostředkovány receptorem H2 (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. a Parsons, E.M., Nátuře, 1972, 236, 385) a jsou blokovány antagonisty receptorů H2 (například cimetidinem). Třetí histaminový receptor -H3- byl prvně popsán jako presynaptický autoreceptor v centrálním nervovém systému (CNS) (Arrang, J.M., Garbarg, M., a Schwartz, J.C., Nátuře 1983,
302, 832) regulující syntézu a uvolnění histaminu. Nedávný důkaz prokázal, že receptory H3 se nacházejí presynapticky jako heteroreceptory na serotonergních, norandrenergních, dopaminergních, cholinergních a GABAergních (obsahující gama-aminobutanovou kyselinu) neuronech. Tyto receptory H3 byly nedávno identifikovány v periferních tkáních, jako jsou vaskulární •••9 · · · 99 9 • · · · · 9 9 · 9 · • ···· · · · · 9 • · · 9 «···· ···· ··· 99 · · · 99 99 hladké stavy. Následně, existuje řada možných terapeutických aplikací pro agonisty, antagonisty a inverzní agonisty histaminu H3 (viz: „The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs, Leurs, R., a Timmerman, H. (vydavatel), Elsevier,
1998; Morisset a kol., Nátuře, 2000, 408, 860-864). Čtvrtý histaminový receptor -H4- nedávno popsal Oda a kol., (J. Biol. Chem., 2000, 275, 36781-36786).
Možné použití agonistů histaminu H3 v poruchách spánku a nespavostí je navrženo na základě studie se zvířaty (Lín a kol., Br. Res., 1990, 523, 325; Monti a kol., J. Pharmacol., 1991, 205, 283). Bylo také navrženo jejich použití při léčbě migrény (McLeod a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010) na základě jejich schopnosti inhibovat neurogenní zánět. Další použití může spočívat v ochranné úloze při myokardiální ischémii a hypertenzi, kde blokáda uvolnění norepinefrinu je prospěšná (Imamura a kol., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259) . Bylo zjištěno, že receptory histaminu H3 mohou být prospěšné při léčbě astma, v důsledku jejich schopnosti redukovat neadrenergní necholinergní (NANC) neurotransmisi v dýchacích cestách a snižují mikrovaskulární prosakování. (Ichinose a kol. Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
Podobně bylo navrženo několik indikací pro antagonisty a inverzní agonisty histaminu H3, založených na farmakologických experimentech se známými antagonisty histaminu H3 (například thioperamidem). Tyto indikace zahrnují demenci, Alzheimerovu chorobu (Panula a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), epilepsii (Yokoyama a kol., Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129), nakrolepsii, poruchy ve stravování (Machidori a kol., Brain Research 1992, 590, 180), kinetózu, závrať, lehkou mozkovou disfunkci ADHD), poruchy v učení a paměti (Barnes a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), schizofrenii (Schlicker a kol. Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., 1996, 353, 290-294); viz také Stark a kol. Drugs Future, 1996, 21, 507 a Leurs a kol., Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 a odkazy zde citované). Antagonisté histaminu H3, samotné nebo v kombinaci s antagonistem Hi se uvádějí jako užitečná činidla pro léčbu alergie horních cest dýchacích (U.S. patent č 5 217 986; 5 352 707 a 5 869 479). Nedávno byl identifikován antagonist histaminu H3 (GT-2331) a je zkoumán v Gliatech lne. (Gliatech lne. Press Release, 5. listopadu 1998; Bioworld Today, 2. března 1999) pro léčbu chorob CNS.
Jak bylo uvedeno, stav techniky týkající se ligand histaminu H3 byl rozsáhle uveden v přehledu „The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs, Leurs, R., a Timmerman, H. (vydavatel), Elsevier. V tomto odkaze je uveden přehled lékařské chemie agonistů a antagonistů histaminu H3 (viz Krause a kol., respektive Phillips a kol.). Důležitost imidazolové části obsahující pouze jeden substituent v poloze 4 byla uvedena společně s nepříznivými účinky další substituce na aktivitu. Zejména se uvádí silné snížení účinků při methylaci kterékoliv zbývající nesubstituované polohy imidazolového kruhu. Další publikace podporují hypotézu, že imidazolová funkce je důležitá pro vysokou afinitu ligand receptoru histaminu H3 (viz., Ali a kol., J. Med. Chem., 1999, 42, 903 a Stark a kol., Drugs Future, 1996, 21, 507 a odkazy zde citované). Nicméně řada sloučenin obsahujících imidazol jsou substráty pro histaminovou methyltransferázu, hlavní enzym metabolizující histamin u lidí, který vede ke zkrácenému poločasu a nižší biologické dostupnosti (viz Rouleau a kol.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 1085). Dále, léčiva obsahující imidazol mohou vést vzhledem ke své interakci s monooxygenázovým systémem cytochromu P450 v nežádoucí biotransformace v důsledku indukce nebo inhibice enzymu (Kapetanovic a kol., Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 560; Sheets • · ···· ·· · · · · • · · · • · ····· ·· · ···· · · · · · • ·· · · · · · • ··· ·· ··· ·· ·· a kol., Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 603; Black a kol., Br.
J. Pharmacol. 1985, 85, 121; Lavrijsen a kol., Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 1867; Drug Saf., 1998, 18, 83). Nízká penetrace přes mozkové cévní stěny starších ligand receptoru histaminu H3 může být také spojována s imidazolovým fragmentem (Ganellin a kol., Arch Pharm. (Weinheim, Německo) 1998, 331, 395) .
Nedávno popisovalo ligandy histaminu H3 několik publikací, které neobsahovaly, které neobsahovaly imidazolovou část. Například Ganellin a kol. Arch. Pharm. (Weinheim, Německo)
1983, 331, 395; Walczynski a kol., Arch. Pharm. (Weinheim, Německo) 1999, 332, 389; Walczynski a kol., Farmaco 1999, 684; Linney a kol., J. Med,. Chem. 2000, 2362; Tozer a Kalindjian Exp. Opinion Ther. Patents 2000, 10, 1045-1055; U.S. patent 5 352 707; přihláška PCT WO 99/42458, 26. srpna 1999; a Evropská patentová přihláška 0978512, 9.2.2000.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu neobsahují imidazolovou část a jeho podstatné nestálosti a udržují sílu na lidský receptor H3. Tak byla v předkládaném vynálezu stanovena vazba k receptoru za použití lidského receptoru histaminu H3 (viz Lovenberg a kol., Mol. Pharmacol. 1999,
1107). Pozorování za použití lidského receptoru je zejména důležité pro identifikaci nových terapií pro léčbu nemocí vyskytujících se u lidí. Obvyklé vazebné zkoušky jsou například stanoveny za použití krysích synaptosomů (Garbarg a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 304), krysích kortikálních membrán (West a kol., Mol. Pharmacol. 1990, 610) a mozku morčat (Kořte a kol., Biochem. Biophys. Res. Commin. 1990, 978). Dříve byly provedeny pouze omezené studie, za použití lidských tkání, ale tyto studie poukazují na výrazné diference ve farmokologii receptorů u hlodavců a primátů (West a kol., Eur. J. Pharmacol. 1999, 233).
• · · «
Nyní popisujeme řadu aryloxypiperidinů se schopností modulovat aktivity receptoru histaminu, zejména receptoru H3, bez podstatných problémů spojených s přítomností imidazolové části.
' «
Podstata vynálezu
kde Ra a Rb jsou nezávisle Ci_8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3-8 cykloalkyl, (C3_8 cykloalkyl) Ci_6 alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4 až 7-členný heterocykl, případně obsahující až 3 další heteroatomy;
n je 0-4;
jedno z Ri a R2 a R3 je G a zbývající dvě jsou vodík nebo halogen;
G je skupina obsahující dusík, vybraná z následujících skupin: -O-LiQ, -L2Q, -N(LiQ)R5, -L3C (LiQ) R6R7, -C(LiQ)R6R7, .N ; l5
N
Bio
0') i* , t-7 N
Rio (ii) l z h L6s zL7
N
R10 (iii) kde
Li je C2-6 alkylen, C3-8 cykloalkylen, C4-6 alkenylen, C4_6 alkynylen, C2-s alkanoyl, (fenyl) Ci-6 alkylen, (naftyl) Ci_6 alkylen, C2-s heteroaryl) Ci-6 alkylen, (fenoxy)Ci_6 alkylen nebo (C2-5 heteroaryloxy) Ci_6 alkylen;
L2 je C1-6 alkylen, C3_8 cykloalkylen, C3_6 alkenylen, C3_6 alkynylen, C2-s alkanoyl, (fenyl) Ci_6 alkylen, (naftyl) C1-6 alkylen, C1-5 heteroaryl·) C1-6 alkylen, (fenoxy)Ci-6 alkylen, (Ci_5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo (C1-5 heteroaryl thio) Ci-6 alkylen;
L3 je Ci_6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2_6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) Ci_6 alkylen, fenyl, naftyl, (naftyl) C1-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci_6 alkylen, (fenoxy)Ci_6 alkylen, (Ci 5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo C2-5 heteroaryl;
L4 je C1-5 alkylen;
L5 je C1-5 alkylen;
L6 je C1-5 alkylen;
L7 je C1-5 alkylen nebo je nepřítomné;
Q je NR8Rg nebo nearomatický C2-15 heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden atom dusíku a případně 1 až 3 delší heteroatomy vybrané z 0, S a N v každém kruhu;
každé R5 a R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-g alkyl, C2_8 alkenyl, C3_7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) Ci_6 alkylen, C2-15 heterocyklyl a (C2_7 heterocyklyl) Ci_6 alkylen;
• · • · ····♦ · · ··· · · · · ·
R7 je H, hydroxyl, halogen, C2-6 alkoxy nebo je nepřítomné, kde uhlíková vazba vázající L6 a L7 (nebo vázaná k R6) se podílí na dvojné vazbě;
každé Rg a R9 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3-7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2-is heterocyklyl, fenyl, (C2-is heterocyklyl)Ci-6 alkylen a (fenyl) Ci_6 alkylen;
R10 je H, C1-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3_7 cykloalkyl, (C3-7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, (C2-15 heterocyklyl) Ci-6 alkylen nebo (fenyl) C1-6 alkylen;
kde každá ze shora uvedených alkylových, alkylenových, alkenylových, alkenylenových, alkynylových, alkynylenových, heterocyklylových, cykloalkylových a arylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, amino, nitro, hydroxylu a C1-3 alkylu;
a kde substituent Q může být dále vybrán ze souboru, který tvoří, karboxamid, C2-6 alkyl, Ci-8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl)(C1-8 heterocyklyl), NH(Ci_8 heterocyklyl), (Ci_3 alkylen) (Ci-8 heterocyklyl), O(Ci.-8 heterocyklyl), Ci_6 alkoxy, (fenyl) C3_6 cykloalkyl-Ο-, fenyl, (fenyl) Cx-3 alkylen, N (Ci_6alkyl) [ (fenyl) Ci_ 3 alkylen] a (fenyl) Ci_3 alkylen-Ο-, kde každá ze shora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny a C1-3 alkylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo amid.
• · til · · · · • · ····· · • «··· ··· • · · · · ·· ··· · · ···
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič; a způsob přípravy nebo formulace takových prostředků. Prostředek podle vynálezu může dále obsahovat více než jednu sloučeninu podle vynálezu nebo kombinaci (kombinační formulace nebo podání kombinace různě formulovaných aktivních činidel).
Vynález také poskytuje způsoby léčení určitých stavů a nemocí, kde způsoby zahrnují podání subjektu terapeuticky účinného (nebo společně účinného) množství sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu, v případě potřeby takové léčby. Popsané sloučeniny jsou užitečné v metodách léčby nebo prevence neurologických chorob u subjektů, kteří vyžadují takovou léčbu, zahrnujících poruchy spánku a nespavost (například insomnii a pásmovou nemoc), lehkou mozkovou dysfunkci (ADHD), choroby paměti a problémy s učením, kognitiní dysfunkci, migrénu, neurogenní zánět, demenci, mírné kognitivní poškození (pre-demence), Alzheimerovu nemoc, epilepsii, nakrolepsii, poruchy se stravováním, obezitu, kinetózu, závrať, schizofrenii, závislost na léčivech, bipolární choroby, manické choroby a deprese a rovněž choroby zprostředkované jinými receptory histaminu H3, jako je alergie horních cest dýchacích, astma, svrab, nasální překrvení a alergická rinitida. Například vynález se vyznačuje metodami pro prevenci, inhibici postupu nebo léčby alergické odezvy horních cest dýchacích, astma, svrabu, nasálního překrvení a alergické rinitidy.
Ještě v dalším provedení se mohou sloučeniny podle vynálezu použít při kombinační terapii zahrnující podání společně účinné dávky antagonisty H3 a podání společně účinné dávky antagonisty histaminu Hi, jako je loratidin (CLARITIN™), desloratidin (CLARINEX™) , fexofenadin (ALLEGRA™) a cetirizin (ZYRTEC™) pro léčbu alergické rinitidy, nasálního překrvení a alergického překrvení.
• *
e * · ··» ·· ···· • 9 · · » · • · · · ♦ · · · ··· · · · · · • · · · · · · •· ··· · · ··
Ještě v dalším, provedení se mohou sloučeniny podle vynálezu použít při kombinační terapii zahrnující podání společně účinné dávky antagonisty H3 a podání společně účinné dávky blokátoru zpětného vychytávání neurotransmitéru, jako je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo neselektivního serotoninu, inhibitor zpětného vychytávání dopaminu nebo norepinefrinu, zahrnující fluoxetin (PROZAC™), sertralin (ZOLOFT™), paroxetin (PAXIL™) a amitryptylin pro léčbu deprese, poruch nálady nebo schizofrenie.
Další rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu a příkladů uvedených dále a z přiložených nároků.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje aryloxypiperidinové deriváty, které jsou použitelné pro léčbu chorob a stavů, modulovaných receptorem histaminu.
A. Výrazy
Určité výrazy jsou definovány dále a jejich použitím v předkládaném popisu.
Výraz „halogen jak se zde používá, znamená chlor, brom, fluor a jod nebo jejich jednomocnou skupinu.
Výraz „alkyl jak se zde používá, samotný nebo jako část substituční skupiny zahrnuje uhlíkové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Například alkylové skupiny zahrnují, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, „nižší znamená alkyl s uhlíkovým řetězcem obsahujícím 1 až 4 >9 4 4 4« ···» 4* *·»·
4 4 4 ··· · · · • · 4*444 ·· · • · * 4 · 4 4 4 4 4
4 4 · 4 4*44 • 4 4 4 ·*· ·· ··· >4 4· atomy uhlíku. „Alkylen znamená dvojmocnou hydrokarbylovou skupinu, jako je methylen (CH2) , ethylen (-CH2-CH2-) nebo propylen (-CH2CH2CH2-) .
Výraz „alkoxy, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, kyslikatou etherovou skupinu shora uvedených alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady se uvádějí, methoxy, ethoxy, n-propoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, n-hexyloxy a podobně.
Výraz „cykloalkyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená tří- až osmičlennou, nasycenou monocyklickou uhlíkovou strukturu. Vhodné příklady zahrnuji cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Výraz „cykloalkenyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená tří- až osmičlennou, částečně nenasycenou monocyklickou uhlíkovou strukturu, kde tato kruhová struktura obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Vhodné příklady zahrnují cyklohexenyl, cyklopentenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklohex-1,3-dienyl a podobně.
Výraz „aryl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená karbocyklické aromatické skupiny, jako je fenyl, naftyl a podobně. Dvojmocné skupiny zahrnují fenylen (-C6H4-), který je výhodně fen-1,4-diyl, ale také může být fen1,3-diyl.
Výraz „arylakyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená jakoukoli alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinou, jako je fenyl, naftyl a podobně. Příklady arylalkylových skupin zahrnují benzyl, fenethyl a fenylpropyl.
Φ· φ ·Φ ···< <*· ··*« ···· » · <· W « » • · ·»·<· * · * > · * » « · » · * « • · ·· ····· ·««· ··· Φ· Φ·· ** ··
Výraz „heterocykl nebo „heterocyklyl a „heterocyklo, jak se zde používá, znamená jakoukoliv pěti-, šesti- nebo sedmičlennou monocyklickou, devíti nebo desetičlennou bicyklickou nebo třinácti nebo čtrnáctičlennou tricyklickou strukturu, obsahující alespoň jednu část s heteroatomem, vybranou ze skupiny, kterou tvoří N, 0, SO, S02, (C=0) a S, výhodně N, O nebo S, případně obsahující jeden až čtyři další heteroatomy v každém kruhu. V některých případech heterocyklyl obsahuje 1 až 3 nebo 1 a 2 další heteroatomy. Pokud není uvedeno jinak, heterocyklyl může být nasycený, částečně nenasycený, aromatický nebo částečně aromatický.
Heterocyklylová skupina může být vázaná ke kterémukoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, pokud vzniká stabilní struktura.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin mohou zahrnovat pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolinyl, izoxazolyl, thiazaolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, hexahydroazepinyl, 4-piperidinyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranylsulfon, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinylsulfoxid, thiomorfolinylsulfon, 1,3-dixolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl, dioxanyl, izothiazolidinyl, thietanyl, thiiranyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, azetidinyl a podobně.
Například, kde Q je nearomatický, dusík obsahující heterocykl, výhodné hodnoty pro Q zahrnují piperidyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl a N-(Ci_6 alkyl) piperazinyl. Tyto mohou být vázány ke zbytku molekuly atomem dusíku • * ···· · · · · · · • · ····· · · · • ···· · · · · · • · ·· ····· ···· ··· ·· ··· ·· ·· nebo uhlíku; obecně, N-vázané heterocykly jsou výhodné. Q může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl) Ci_6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl) Ci. 6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)Ci-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl)Ci-6 alkylen a pyrrolyl. Příklady substituované skupiny Q, kde Q obsahuje heterocyklyl zahrnují: 4-(4-chlorpyridin-2-yl)aminopiperidin-l-yl; 4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)aminopiperidin-l-yl; 2- ( [1,2,4]triazol-l-yl)methylmorfolin-1yl; 3-(pyrazin-2-yl)piperidin-l-yl; 4-(pyrazol-l-yl)piperidin-1-yl; 4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl; 4-(furan-2-yl)methylpiperazin-l-yl; 4-(thiofen-2-yl)methylpiperazin-l-yl; 4—(4— -chlorpyridin-2-yl)-[1,4]diazepan-l-yl; a 5-(izoxazol-5-yl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-yl.
Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazinyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzoimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako fůro[2,3-c]pyridinyl, fůro[3,1-b]pyridinyl, nebo furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroizoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako 3,4-dihydro-4-oxochinazolinyl), tetrahydrochinolinyl (jako
1.2.3.4- tetrahydrochinolinyl), tetrahydroizochinolinyl (jako
1.2.3.4- tetrahydroizochinolinyl), benzoizothiazolyl, benzoizoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzothiopyranyl, benzotriazolyl, benzopyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, izoindolyl, tetrahydroindoazolyl (jako 4,5,6,7-tetrahydroindazolyl), izochromanyl, izoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, • · • · · · · ·
purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl,
a podobně.
Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují akridinyl, fenoxazinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, karbazolyl, perminidinyl, fenanthroiinyl, karbolinyl, nafthothienyl, thianthrenyl a podobně.
Výhodné heterocyklické skupiny zahrnují morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, akridinyl, azepinyl, hexahydroazepinyl, azetidinyl, indolyl, izoindolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 1,3,4-trihydroizochinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydroindadolyl, benzoxazinyl, benzoaxazolyl, benzthiazolyl, benzoimidazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl,
Jak se zde používá, pokud není uvedeno jiná, výraz „heterocyklylalkyl nebo „heterocyklylalkylen, znamená jakoukoli alkylovou skupinu substituovanou heterocyklylovou skupinou, kde heterocyklylalkylová skupina je vázána přes alkylovou část k centrální části molekuly. Vhodné příklady heterocyklylakylových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, piperidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, • · • · piperidinylethyl, piperazinylmethyl, pyrrolylbutyl, piperidinylizobutyl, pyridylmethyl, pyrimidylethyl a podobně.
Jestliže je skupina „substituována (například alkyl, alkylen, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl), pak může skupina mít jeden nebo více substituentů, výhodně jeden až pět substituentů, výhodněji jeden až tři substituenty, nejvýhodněj i jeden nebo dva substituenty, nezávisle vybrané ze seznamu substituentů.
Má se za to, že definice kteréhokoli substituentu nebo proměnné v konkrétním místě v molekule může být nezávislá na jeho definici v jiném místě molekuly. Je třeba vzít v úvahu, že substituenty a substituční části sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem, aby byly poskytovány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a které se snadno syntetizují technikami, které jsou odborníkovi známé a rovněž metodami popsanými v tomto dokumentu.
Za standardní nomenklatury používané v předkládaném popise, terminální část označeného bočního řetězce je popsána jako první, poté následuje sousední funkční skupina směrem k bodu připojení. Tak například „fenyl(alkyl)amido(alkyl) substituent se týká skupiny vzorce.
(alkyl
Výraz „subjekt, jak se zde používá, znamená živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je předmětem léčby, pozorování nebo experimentu.
Výraz „terapeuticky účinné množství, jak se zde používá, znamená množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou nebo medicinální odezvu v tkáňovém systému zvířete nebo člověka, hledanou výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, která zahrnuje prevenci, inhibici nástupu nebo zmírnění symptomů nemoci nebo choroby, která se má léčit.
Výraz „prostředek jak se zde používá znamená produkt, obsahující specifické složky ve specifickém množství a rovněž jakýkoli produkt, který vede přímo nebo nepřímo, ke kombinacím specifických složek ve specifických množstvích.
Zkratky, používané v tomto popise, zejména ve schématech a příkladech jsou následující:
DBAD | di-terc- butylazodikarboxylát | |
DCE | = | 1,2-dichlorethan |
DCM | dichlormethan | |
DEAD | = | diethylazodikarboxylát |
DMA | = | N,N-dimethylacetamid |
DMAP | 4-N,N- -dimethylaminopyridin | |
DME | = | 1,2-dimethoxyethan |
DMF | = | dimethylformamid |
DMSO | = | dimethylsulfoxid |
TM | = | teplota místnosti |
TEA | = | triethylamin |
TFA | kyselina trifluoroctová | |
THF | = | tetrahydrofuran |
• ·
V následující části jsou sloučeniny, které vynález poskytuje podrobněji.
B. Sloučeniny
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I jak jsou popsány ve shora uvedené podstatě vynálezu a například v nárocích. Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, kde:
(a) NRaRb společně tvoří piperidyl, methylpiperidyl, dimethylamino, pyrrolidinyl, diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino nebo dipropylamino;
(b) NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino;
(c) NRaRb spolu tvoří piperidylnebo pyrrolidinyl;
(d) jedno R2 a R3 je G;
(e) R2 j e G ;
(f) R3 je G;
(g) n je mezi 1 až 4 včetně;
(h) n je 1;
(i) Li je C2_3 alkylen;
(j) L2 je Ci_6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci_6 alkylen nebo fenyl-Ci-6 alkylen;
(k) L2 je methylen;
(l) L3 je ethylen, vinylen, ethynylen a fenylen;
(m) Q je nearomatický, dusík obsahující C2_s heterocykl;
(n) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(o) Q je N-morfolinyl nebo N-piperidinyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyl, karboxamid, Ci-6 alkyl, Ci_8 heterocyklyl, N(Ci-6 alkyl) (C1-8 heterocyklyl), NH(Ci-8 heterocyklyl), (Ci_8 heterocyklyl) C1-3 alkylen, Ci_8 heterocyklyl-Ο-, Ci_6 alkoxy, (C3-6 cykloalkyl)-0-, fenyl, (fenyl) Ci-3 alkylen, N(Ci-6 alkyl)[(fenyl) Ci 3 alkylen a (fenyl)Ci-3 alkylen-Ο-, kde každá ze hora uvedených • · heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitro, kyano a Ci-3 alkylu;
(p) Q je substituovaný se substituentem obsahujícím Ci-6 heterocyklylovou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl) Ci-6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl) Ci_6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl) Ci-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) Ci_6 alkylen a pyrrolyl;
(q) Q je substituovaný nebo nesubstituovaný N-morfolinyl;
(r) Q je NR8Rg, kde každé z R8 nebo Rg se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3_7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) Ci-β alkylen, C2-5 heterocyklyl, fenyl, (C2_5 heterocyklyl) Ci_6 alkylen a (fenyl) Ci_6 alkylen;
(s) jedno z R8 a Rg je vodík;
(t) R8 je vodík a Rg je fenyl nebo aromatický Ci-8 heterocyklyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nitro, kyano a Ci_3 alkylu;
(u) Rg je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)(Ci_6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl,
2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl) C1-6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl) Ci_6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) C1-6 alkylen a pyrrolyl;
(v) NRaRb spolu tvoří piperidyl, methylpiperidyl, dimethylamino, pyrrolidinyl, diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino nebo dipropylamino;
(w) NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino;
(x) n je 1;
(y) G se vybere z:
(1) vzorce i, kde L4 a L5 se nezávisle vyberou z C2-3 alkylenu, • « • · · · • · • · · ·
(2) vzorce iii, kde L6 je C2-3 alkylen a L7 je C2-3 alkylen nebo není přítomné, (3) L2Q, kde L2 je Ci_6 alkylen, fenylCi-4 alkylen nebo (aromatickýCi_5heterocyklyl) Ci-4 alkylen a (4) OLiQ, kde Li je C2-3 alkylen;
(z') G se vybere z:
(1) vzorce i, kde L4 a L5 jsou každé C2 alkylen, (2) vzorce iii, kde každé L6 a L7 je C2 alkylen, a (3) L2Q, kde L2 je methylen;
(z) kde G je L2Q;
(aa) Rio je H, rozvětvený C3_6 alkyl nebo benzyl;
(bb) Rio je izopropyl nebo benzyl;
(cc) Q je nearomatický C2_5 heterocyklyl;
(dd) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(ee) Q je nearomatický C2-8 heterocykl;
(ff) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(gg) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(hh) NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino;
(ii) n je 1;
(jj) B-7 je hydroxyl, halo nebo není přítomné, kde jedno z L6 a L7 poskytuje dvojnou vazbu k atomu uhlíku, ke kterému se R6 a R7 váží; nebo (ii) kombinace uvedené shora.
Příklady vhodných sloučenin zahrnují: Methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4• «•v · · * * · * • · · * · · * · · · • ·«·· · · · · * « · · · · » * · · « φ 9 « ♦ · ·· ··· · * ··
-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, methyl(1-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin, [2- (3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, dimethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, dimethyl{2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenoxy]ethyl}amin, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a dibenzyl(3-{2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl)propyl)amin.
Další výhodné sloučeniny zahrnují: Indan-l-yl[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin.
Další příklady vhodných sloučenin zahrnují: 4-[3-(3-Piperidin-1-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, benzylmethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]dekadeuteriopiperidin, 1-(3-{4-[5-(3-piperidin-l-ylpropylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 4—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]morfolin, 2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-ylamin, l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 8-[4-(3-piperidin-l-yl20 φ* ♦ *·♦♦ ♦· ···· r * » . » · • ···« · · » <·« · « · · · • · · · · · * • ··«·· ·» ·· propoxy)benzyl]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]děkan, amid l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, 4-fenyl-l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, l-fenyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, methylfenethyl[1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 2-methyl-l-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, methyl(l-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-yl(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin, 2—{1—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl]ethanol, 1-[3-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, 1-{3-[4-(4-benzylidenpiperidin-1-ylmethyl)fenoxy]propyl[piperidin, ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin, 1-{3-[4-(4-benzylpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propyl]piperidin, 2-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 1- [3-(2' -piperidin-l-ylmethylbifenyl-4-yloxy)propyl]piperidin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 1-{3—{4—[1-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-pyrrol-2-yl]fenoxy]propyl)piperidin.
Vynález také zahrnuje sloučeniny jako: 1-(3-Fenylallyl)-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{3-[ 3-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propyl[piperidin, 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4-(3-fenylpropyl)piperidin, dimethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]1,2,3,4,5, 6-hexahydro[2,3']bipyridinyl, 1-{1-[4-(3-piperidin• ···· ···· . .......
999 9 99 9 99 999 ··
-1-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, 1-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]azacyklotridekan, 1-methyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, 5-brom-l-{l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2, 3-dihydro-lH-indol, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, 2-{1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin-2-yl}ethanol, 4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 2-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-te trahydroizochinolin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4 -tetrahydrochinolin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 1-[2-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)ethyl]pipe ridin, dibenzyl(3—{2—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrrol -1-yl}propyl)amin, dimethyl[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]amin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [3 -(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 5-(3-piperidin-l-ylpropoxy) -2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrimidin, (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin l-methyl-4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperazin, 1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin a (4-chlorfenyl)-[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin.
Další příklady zahrnují: 4-[3-(3-Piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, benzylmethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] piperidin-4-yl}amin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl] dekadeuteriopiperidin, 1-(3-{4-[5-(3-piperidin-l-ylpropylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin, 1-[4-(3-pi peridin-1-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 4-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]morfolin, 2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-ylamin, l-benzyl-4• ·
-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 8-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]děkan, amid 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) · benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 4-fenyl-l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, l-fenyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, methylfenethyl{1- [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 2-methyl
-1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, methyl(l-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-yl(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amin, 2-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}ethanol, 1-[3-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, 1—{3—[4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin a ethyl[4-(3—piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou: l-{3-[4-(4-Benzylpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin, 2-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 1-[3-(2'-piperidin-1-ylmethylbifenyl-4-yloxy)propyl]piperidin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 1-(3—{4— [1 - (3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-pyrrol-2-yl]fenoxyJpropyl)piperidin, 1-(3-fenylallyl)-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] piperazin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin -1-ylpropoxy)benzyl]amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, 1-{3-[3-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin, 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl] piperidin-4-ol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4-(3-fenylpropyl)piperidin, dimethyl[4- (3• · · · · · • · piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3'jbipyridinyl, 1—{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl] piperazin, 1- [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl ]azacyklotridekan, 1-methyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, 5-brom-l-{l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 2-{1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin-2-yl}ethanol, 4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 2-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 1-[2-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)ethyl]piperidin, dibenzyl{3—{2—[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl}propyl)amin, dimethyl[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]amin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a [3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin.
Vynález také zahrnuje sloučeniny jako: l-Izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, hydrochlorid l—[4—(3—pi— peridin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazinu, 1-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, hydrochlorid 1-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin.
Výhodnější sloučeniny jsou: 1-[4-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl] piperazin, l-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyljpiperazin a 1-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyljpiperazin.
• · · · • · · · • · · · · • · · · ···· ··· ··
Další příklady jsou: (A) 1-{3- [2'-(l-Izopropylpiperidin-4-yl)bifenyl-4-yloxy]propyl]piperidin, 1-(3-{4—[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]fenoxy}propyl)piperidin a l-{3-[4-(l-izopropylpiperidin-4-ylmethyl)fenoxy]propyl}piperidin; (B) 1-{3-[4- (1-methylpyrrolidin-2-yl)fenoxy]propyl}piperidin, l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol a l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol; (C) l—{3— -[4-(l-methylpyrrolidin-2-yl)fenoxy]propyllpiperidin a l-benzyl-4- [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol; (D) {3-furan-2-yl-3-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]propyl)dimethy lamin, 4-{3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]-3-pyrimidin-2-ylpropylJmorfolin, 4-{4,4,4-trifluor-3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]butyl}morfolin a 4-{4,4,4-trifluor-3-[4-(3-piperidin-l-ylfenoxy)propyl]butylJmorfolin a (E) (2-morfolin-4-ylethyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin, izopropyl(2-morfolin-4-ylethyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl] amin a (2-morfolin-4-ylethyl)[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]thiazol-2-ylmethylamin.
Vynález také poskytuje sloučeniny, které jsou užitečné jako syntetické meziprodukty sloučenin podle vynálezu. Takové sloučeniny, které samotné mohou nebo nemusí mít farmaceutické účinky zahrnují ty, které jsou uvedeny ve schématech a syntetických příkladech.
Vynález také zahrnuje sloučeniny, které jsou izotopicky značené a které jsou detekovatelné pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo jednoduchou fotonovou emisní tomografií (SPÉCT), které jsou užitečné pro studium chorob zprostředkovaných H3.
V průběhu kteréhokoliv z postupů přípravy sloučenin podle vynálezu může být nezbytné a žádoucí chránit citlivé nebo • · · ·
reaktivní skupiny na kterékoli molekule, která se zúčastní reakce. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být modifikovány za použití chránících skupin; takové sloučeniny, prekurzory nebo proléčiva spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu. Toho může být dosaženo obvyklými chránícími skupinami, jak je popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973; a T.W. Greene & P.G .M. Wuts, „Protective Groups in Organic
Synthesis, 3. vydání, vyd. John Wiley & Sons, 1999. Chránící skupiny mohou být odstraněny vhodným následným stupněm, za použití metod, známých ve stavu techniky.
SKUPINY CHRÁNÍCÍ HYDROXYLOVOU SKUPINU
Chránění hydroxylové skupiny zahrnuje methylethery, substituované methylethery, substituované ethylethery, substituované benzylethery a silylethery.
Substituované methylethery
Příklady substituovaných methyletherů zahrnují methyloxymethyl, methylthiomethyl, terc-butylthiomethyl, (fenyldimethylsilyl)methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-methoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyfenoxy)methyl, guajakolmethyl, terc-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyklohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl S,S-dioxid,
1-[(2-chlor-4-methyl)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl a 2,3,3a, 4,5, 6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl.
• · • · · ·
Substituované ethylethery
Příklady substituovaných ethyletherů zahrnují 1-ethoxyethyl, 1-(2-chlorethoxy)ethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxyethyl, 1-methyl-l-benzyloxy-2-fluoroethyl,
2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(fenylselenyl)ethyl, terc-butyl, allyl, p-chlorfenyl, p-methoxyfenyl, 2,4-dinitrofenyl a benzyl.
Substituované benzylethery
Příklady substituovaných benzyletherů zahrnují p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2, 6-dichlorbenzyl, p-kyanbenzyl, p-fenylbenzyl, 2a 4-pikolyl, 3-methyl-2-pikolyl N-oxid, difenylmethyl, p,p'dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmethyl, a-naftyldifenylmethyl, p-methoxyfenyldifenylmethyl, di(p-methoxyfenyl)fenylmethyl, tri(p-methoxyfenyl)methyl, 4-(4'-bromfenacyloxy)fenyldifenylmethyl, 4,4',4''-tris(4,5-dichlorftalimidofenyl)methyl, 4,4', 4''-tris(levulinoyloxyfenyl)methyl,
4, 4',4''-tris(benzoyloxyfenyl)methyl, 3-(imidazol-l-ylmethyl)bis(4', 4''-dimethoxyfenyl)methyl, 1,1-bis(4-methoxyfenyl)-1' -pyrenylmethyl, 9-anthryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl a benzizothiazolyl S,S-dioxid.
Silylethery
Příklady silyletherů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl, dimethylizopropylsilyl, diethylizopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmethylsilyl a terc-butylmethoxyfenylsilyl.
Estery • ·
Vedle etherů, může být hydroxylová skupina chráněna jako ester. Příklady esterů zahrnují formiát, benzoylformiát, acetát, chloracetát, dichloracetát, trichloracetát, trifluoracetát, methoxyacetát, trifenylmethoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlorfenoxyacetát, p-P-fenylacetát, 3-fenylpropionát, 4-oxopentanoát (levulinát) , 4,4-(ethylendithio)pentanoát, pivaloát,. adamantoát, krotonát, 4-methoxykrotonát, benzoát, p-fenylbenzoát, 2,4,6-trimethylbenzoát (mesitoát).
Uhličitany
Příklady uhličitanů zahrnují methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2, 2, 2-trichlorethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(fenylsulfonyl)ethyl, 2-(trifenylfosfonio)ethyl, izobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzylthiokarbonát, 4-ethoxy-l-naftyl a methyldithiokarbonát.
Skupiny vyžadující podporu při štěpení
Příklady skupin, vyžadujících podporu při štěpení zahrnuji 2-jodbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4-methylpentanoát, o-(dibrommethyl)benzoát, 2-formylbenzensulfonát, 2-(methylthiomethoxy)ethylkarbonát, 4-(methylthiomethoxy)butyrát a 2-(methyl thiomethoxymethyl )benzoát.
Různé estery
Příklady různých esterů zahrnují 2,6-dichlor-4-methylfenoxyacetát, 2,6-dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxyacetát, 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyacetát, chlordifenylacetát, izobutyrát, monosukcinát, (E)-2-methyl-2-butenoát(tigloát), o-(methoxykarbonyl)benzoát, p-P-benzoát, a-naftoát, nitrát, alkyl N,N,Ν',N'-tetramethylfosforodiamidát, N-fenylkarbamát, borát, dimethylfosfinothioyl a 2,4-dinitrofenylsulfenát.
• · · · · ·
Sulfonáty
Příklady sulfonátů zahrnují sulfát, methansulfonát (mesylát), benzylsulfonate a tosylát.
CHRÁNĚNÍ 1,2- A 1,3-DIOLŮ
Cyklické acetaly a ketaly
Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují methylen, ethyliden, 1-terc-butylethyliden, 1-fenylethyliden, (4-methoxyfenyl) ethyliden, 2,2,2-trichlorethyliden, acetonid (izopropyliden), cyklopentyliden, cyklohexyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p-methoxybenzyliden, 2,4-dimethoxybenzyliden, 3,4-dimethoxybenzyliden a 2-nitrobenzyliden.
Cyklické orthoestery
Příklady cyklických orthoesterů zahrnují methoxymethylen, ethoxymethylen, dimethoxymethylen, 1-methoxyethyliden, 1-ethoxyethyiidin, 1,2-dimethoxyethyliden, α-methoxybenzyliden, 1-(N,N-dimethylamino)ethylidenový derivát, a-(N,N-dimethylamino)benzylidenový derivát a 2-oxacyklopentyliden.
Silylové deriváty
Příklady silylových derivátů zahrnují di-terc-butylsilylenovou skupinu a 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropyldisiloxanylidenový) derivát.
SKUPINY CHRÁNÍCÍ AMINOSKUPINU
Ochrana aminoskupiny zahrnuje karbamáty, amidy a zvláštní skupiny chránící -NH skupinu.
Příklady karbamátů zahrnují methyl a ethylkarbamáty, substituované ethylkarbamáty, karbamáty vyžadující při štěpení • · · podporu, karbamáty odštěpující se fotolýzou, deriváty močovinového typu a různé karbamáty.
Karbamáty
Příklady methyl a ethylkarbamátů zahrnují methyl a ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-dibrom) fluorenylmethyl, 2,7-di-terc-butyl-[9-(10,10-díoxo10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl a 4-methoxyfenacyl.
Substituovaný ethyl
Příklady substituovaných ethylkarbamátů zahrnují 2,2,2•trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-fenylethyl, l-(l-adamantyl)-1-methylethyl, 1,l-dimethyl-2-haloethyl, 1,1-dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-methyl1- (4-bifenylyl)ethyl, 1- (3,5-di-terc-butylfenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- a 4'-pyridyl)ethyl, 2-(N,N-dicyklohexylkarboxamido)ethyl, terc-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-izopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-chinolyl, N-hydroxy· piperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyi a difenylmethyl.
Skupiny vyžadující při štěpení podporu
Příklady skupin vyžadujících při štěpení podporu zahrnuj:
2- methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl, [2-(1,3-dithianyl)]methyl, 4-methylthiofenyl, 2,4dimethylthiofenyl, 2-fosfonioethyl, 2-trifenylfosfonioizopropyl, 1,l-dimethyl-2-kyanethyl, m-chlor-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzizoxazolylmethyl a 2-(trifluormethyl) -6-chromonylmethyl.
Skupiny odštěpující se fotolýzou
Příklady skupin odštěpujících se fotolýzou zahrnují m-nitrofenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl a fenyl(o-nitrofenyl)methyl.
Deriváty močoviny
Příklady derivátů močoviny zahrnují fenothiazinyl-(10)-karbonylový derivát, N'-p-toluensulfonylaminokarbonyl a N'-fenylaminothiokarbonyl.
Různé karbamáty
Příklady různých karbamátů zahrnují terc-amyl, S-benzylthiokarbamát, p-kyanbenzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, p-decyloxybenzyl, diizopropylmethyl,
2,2-dimethoxykarbonylvinyl, o-(N,N-dimethylkarboxamido)benzyl, 1,l-dimethyl-3-(N,N-dimethylkarboxamido)propyl, 1,1-dimethylpropynyl, di(2-pyridyl)methyl, 2-furanylmethyl, 2-jodethyl, izobornyl, izobutyl, izonikotinyl, p-(p'-methoxyfenylazo)benzyl, 1-methylcyklobutyl, 1-methylcyklohexyl, 1-methyl-l-cyklopropylmethyl, 1-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 1-methyl-l-(p-fenylazofenyl) ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, 1-methyl-l- (4-pyridyl) ethyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-triterc-butylfenyl, 4-(trimethylammonium)benzyl a 2,4,6-trimethylbenzyl.
Příklady amidů zahrnují
Amidy
N-formyl, N-acetyl, N-chloracetyl, N-trichloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboxamid, N-benzoylfenylalanylový derivát, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl.
Skupiny vyžadující při štěpení podporu • · · ·
N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (Ν'-dithiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-methyl-2-(o-nitrofenoxy)propionyl, N-2-methyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, N-4-chlorbutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, N-onitrocinnamoyl, N-acetylmethioninový derivát, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymethyl)benzoyl a 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-on.
Cyklické imidové deriváty
N-ftalimid, N-dithiasukcinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimethylpyrrolyl, N-l,1,4,4-tetramethyidisilylazacyklopentanový adukt, 5-substituovaný 1,3-dimethyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on, 5-substituovaný 1,3-dibenzyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on a 1-substituovaný 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
ZVLÁŠTNÍ OCHRANNÉ SKUPINY PRO NH SKUPINY
Příklady zvláštních ochranných skupin pro NH skupinu zahrnuj i:
N-Alkyl a N-arylaminy
N-methyl, N-allyl, N-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-acetoxypropyl, N-(l-izopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), kvartérní amoniové soli, N-benzyl, N-4-methoxybenzyl, N-di(4-methoxyfenyl)methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmethyl, N-(4-methoxyfenyl)difenylmethyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-dichlor-9-fluorenylmethylen, N-ferrocenylmethyl a N-2-pikolylamin-N'-oxid.
Iminové deriváty
N-l,1-dimethylthiomethylen, N-benzyliden, N-p-methoxybenzyliden, N-difenylmethylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]methylen a Ν-(Ν',N'-dimethylaminomethylen).
CHRÁNĚNÍ KARBONYLOVÉ SKUPINY
Acyklické acetaly a ketaly
Příklady acyklických acetalů a ketalů zahrnují dimethyl, bis(2,2,2-trichlorethyl), dibenzyl, bis(2-nitrobenzyl) a diacetyl.
Cyklické acetaly a ketaly
Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují 1,3-dioxany,
5-methylen-l, 3-dioxan, 5,5-dibrom-l,3-dioxan, 5-(2-pyridyl)-1,3-dioxan, 1,3-dioxolany, 4-brommethyl-l,3-dioxolan, 4-(3-butenyl)-1,3-dioxolan, 4-fenyl-l,3-dioxolan, 4-(2-nitrofenyl)-1,3-dioxolan, 4,5-dimethoxymethyl-l,3-dioxolan, O,O'-fenylendioxy a 1,5-díhydro-3H-2,4-benzodioxepin.
Acyklické dithioacetaly a ketaly
Příklady acyklických dithioacetalů a ketalů zahrnují S,S'~ -dimethyl, S,S'-diethyl, S,S'-dipropyl, S,S'-dibutyl, S,S'-dipentyl, S,S'-difenyl, S,S'-dibenzyl a S,S'-diacetyl.
Cyklické dithioacetaly a ketaly
Příklady cyklických dithioacetalů a ketalů zahrnují 1,3-dithian, 1,3-dithiolan a 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodithiepin.
Acyklické monothioacetaly a ketaly
Příklady acyklických monothioacetalů a ketalů zahrnují 0-trimethylsilyl-S-alkyl, O-methyl-S-alkyl nebo -S-fenyl a 0-methyl-S-2-(methylthio)ethyl.
Cyklické monothioacetaly a ketaly
Příklady cyklických monothioacetalů a ketalů zahrnují
1,3-oxathiolany.
• · · ·
RŮZNÉ DERIVÁTY
O-substituované kyanhydriny
Příklady O-substituovaných kyanhydrinů zahrnují O-acetyl, O-trimethylsilyl, 0-1-ethoxyethyl a O-tetrahydropyranyl.
Substituované hydrazony
Příklady substituovaných hydrazonů zahrnují Ν,Ν-dimethyl a
2,4-dinitrofenyl.
Oximové deriváty
Příklady oximových derivátů zahrnují O-methyl, O-benzyl a O-fenylthiomethyl.
Iminy
Substituované methylenové deriváty, cyklické deriváty
Příklady substituovaných a cyklických derivátů zahrnují oxazolidiny, l-methyl-2-(1'-hydroxyalkyl)imidazoly, N,N'-dimethylimidazolidiny, 2,3-dihydro-l,3-benzothiazoly, diethylaminové adukty a methylaluminum bis(2,6-di-terc-butyl-4-methylfenoxid) (MAD)komplex.
MONOOCHRANA DIKARBONYLOVÝCH SLOUČENIN
Selektivní ochrana a- a β-diketonů
Příklady selektivní ochrany a- a β-diketonů zahrnují enaminy, enolacetáty, enolethery, methyl, ethyl, izobutyl, piperidinyl, morfolinyl, 4-methyl-l,3-dioxolanyl, pyrrolidinyl, benzyl, S-butyl a trimethylsilyl.
Cyklické ketaly, monothio a dithioketaly
Příklady cyklických ketalů, monothio a dithioketalů zahrnují bismethylendioxyderiváty a tetramethylbismethylendioxyderiváty.
• · • · • ·· ·
OCHRANA KARBOXYLOVÉ SKUPINY
Estery
Substituované methylestery
Příklady substituovaných methylesterů zahrnují 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenacyl, p-bromfenacyl, amethylfenacyl, p-methoxyfenacyl, karboxamidomethyl a N-ftalimidomethyl.
2-Substituované ethylestery
Příklady 2-substituovaných ethylesterů zahrnují 2,2,2-tri chlorethyl, 2-haloethyl, ω-chloralkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl , 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, 2-(2'-pyridyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, terc-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4- (trimethylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-methylcinnamyl, fenyl, p-(methylmerkapto)fenyl a benzyl.
Substituované benzylestery
Příklady substituovaných benzylesterů zahrnují trifenylmethyl, difenylmethyl, bis(o-nitrofenyl)methyl, 9-antrylmethyl, 2-(9,10-dioxo)antrylmethyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmethyl, 2-(trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-brombenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2, 6-dimethoxybenzyl, 4-(methylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-pikolyl a p-P-benzyl.
Silylestery
• b ···· ·· ·*·· • » · · · · • ···· · · · • · · · · * · • · · · · · · »· ··· «« ··
Příklady silylesterů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, terc-butyidimethylsilyl, izopropyidimethylsilyl, fenyldimethylsilyl a di-terc-butylmethylsilyl.
Aktivované estery
Příklady aktivovaných esterů zahrnují thioly.
Různé deriváty
Příklady různých derivátů zahrnují oxazoly, 2-alkyl-l,3-oxazoliny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo-l,3-dioxolany, orthoestery, fenylovou skupinu a pentaaminokobaltitý komplex.
Stannylestery
Příklady stannylesterů zahrnují triethylstannyl a tri-n-butylstannyl.
AMIDY A HYDRAZIDY
Amidy
Příklady amidů zahrnují Ν,Ν-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrofenanthridinyl, o-nitroanilidy, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl a p-P-benzensulfonamidy.
Hydrazidy
Příklady hydrazidů zahrnují N-fenyl a N, N'-diizopropyl.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit metodami, které jsou popsané v příští části.
• · · · *4 · *· ·
C. Syntézy
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit obvyklými syntetickými metodami a matricovými kombinačními chemickými metodami, jak je ukázáno ve schématech 1 až 10 a příkladech 1 až 97. Odborník pozná variace a adaptace schémat a příkladů za poskytnutí sloučenin podle vynálezu.
Odborník pozná, že příprava sloučenin podle vynálezu může být zhospodárněna nákupem chráněných meziproduktových sloučenin, popsaných v kterémkoli schématu vynálezu. Pokud se ve schématech nachází reakční funkční skupina v R3, odborník pozná, že výběr R3 je pouze ilustrativní a že reakční funkční skupina se může také nacházet v Ri a R2 .
Odborník dále pozná, že v průběhu kteréhokoliv z postupů přípravy sloučenin podle vynálezu může být nezbytné a žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoli molekule, která se zúčastní reakce. Toho může být dosaženo obvyklými chránícími skupinami, jak je popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973; a T.W. Greene & P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &. Sons, 1991. Chránící skupiny mohou být odstraněny vhodným následným stupněm, za použití metod, známých ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle postupů uvedených ve schématu 1.
0· ···«
OH r3 (Η) «· · ) · ♦· • · ·
• · ·«·· ·*· ·· *··· • · · ·
(IV)
Stupeň C
Stupeň B
(V)
Ra
I (VI) Rb
O)
Schéma 1
Obecně, sloučenina obecného vzorce II je známá sloučenina, nebo sloučenina, která se připraví známými způsoby ve stupni A ze sloučeniny obecného vzorce IV a poté reaguje ve stupni B za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Alternativně, sloučenina obecného vzorce II reaguje se sloučeninou obecného vzorce VI ve stupni C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Specificky, sloučenina obecného vzorce II, kde Ri, R2, R3 mají uvedený význam, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III, kde Xi a X2 jsou vybrány každé nezávisle ze skupiny, kterou tvoří Cl, Br, I, tosylát, mesylát a podobně, kde Xi se zvolí podle reakčních podmínek, Χχ se výhodně vytěsní (spíše než X2; tj. tak, že sloučenina obecného vzorce III se selektivně kondenzuje, přičemž se konec molekuly váže na sloučeninu obecného vzorce II) v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, TEA, hydrid sodný, uhličitan draselný a podobně, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF, DMF, DMA a podobně, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce IV reaguje se sloučeninou obecného vzorce V, v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, TEA, uhličitan draselný a podobně, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF, DMF a podobně, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
V alternativním provedení může sloučenina obecného vzorce II reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI, kde Χχ má uvedený význam, v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, TEA, hydrid sodný, uhličitan draselný s podobně, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF, DMF, DMA a podobně, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
V dalším alternativním provedení reaguje sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III nebo sloučeninou obecného vzorce VI, kde Χχ je OH, při Mitsunobuových podmínkách (v přítomnosti trifenylfosfinu nebo trifenylfosfinu na polymeru a DBAD nebo DEAD, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF a podobně), za získání odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV nebo I.
Schéma 2
Sloučenina obecného vzorce VIII se může připravit podle postupu uvedeném ve schématu 2. Konkrétněji, sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je -COR5 reaguje s aminem obecného vzorce VII, v přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný triacetoxyborohydrid sodný, plynný vodík, v přítomnosti katalyzátoru a podobně, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 1,2-dichlorethan, trifluorethanol a podobně, za získání sloučeniny obecného vzorce VIII. Odborník pozná, že přidání kyseliny, aby se snížilo pH reakční směsi na hodnotu menší než okolo 7 může být nezbytné, aby se zlepšil průběh reakce, přičemž kyselina se přidá podle potřeby. Jako kyselina je vhodná kyselina chlorovodíková, kyselina octová a podobně. Když R2o je H, sloučenina obecného vzorce VII výhodně reaguje s redukčním činidlem, jako je kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný.
V alternativním provedení se může připravit sloučenina obecného vzorce VIII podle postupu uvedeném ve schématu 3.
• · · ·
Schéma 3
Sloučenina obecného vzorce II, kde R3 je -COR2o reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII podle postupů schématu 2 a získá se sloučenina obecného vzorce IX, která dále reaguje podle postupů schématu 1, podle stupně A a B nebo stupně C a získá se sloučenina obecného vzorce VIII.
Schéma 4 poskytuje návod pro přípravu sloučenin obecného vzorce XV a XVI, kde Z může být substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocykl a W je enpřítomné nebo -COR2o nebo -0Y, kde Y je chránící skupina. Výhodné sloučeniny jsou ty, kde Z je substituovaný fenyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrrolyl.
(HO)2B—Z-W (xi)
V
(HO)2B—Z-W (XI)
Schéma 4 • · · ·
Sloučenina obecného vzorce II nebo I se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) a podobně, v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně, v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen a podobně za získání sloučeniny obecného vzorce XII, respektive XII. Sloučenina obecného vzorce XII, kde W je -COR2o se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII podle postupů schématu 2 za získání sloučeniny obecného vzorce XVI. Alternativně se může sloučenina obecného vzorce XV připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIII, kde W je -0Y. Chránící skupina Y se nejprve odstraní za vhodných podmínek a získá se odpovídající hydroxylová sloučenina, která reaguje se sloučeninou obecného vzorce XIV, kde Xi má definovaný význam, za podmínek popsaných pro stupeň A, schématu 1 a získá se sloučenina obecného vzorce XV.
• ·
Ř-IO
Schéma 5 • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce XXI se můžou připravit podle postupů uvedených ve schématu 5. Sloučenina obecného vzorce XII, kde Y je chránící skupina a R2 je halogen, výhodně Br nebo I, výhodněji I se nechá reagovat s organolitným činidlem, jako je n-butyllithium v organickém rozpouštědle, jako je THF, diethylether a podobně a poté reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVII za získání sloučeniny obecného vzorce XVIII. Sloučenina obecného vzorce XVIII poté reaguje s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný nebo kyanborohydrid sodný a podobně, v přítomnosti kyseliny, jako je TFA, HCl nebo kyselina octová, v organickém rozpouštědle, jako je THF nebo diethylether za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX. Alternativně může reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo triethylsilan, v přítomnosti TFA za získání sloučeniny oebcného vzorce XIX. Sloučenina obecného vzorce XX se může získat po odstranění chránící skupiny Y ze sloučeniny obecného vzorce XIX a následnou reakcí za podmínek popsaných ve schématu 1. Sloučenina obecného vzorce XXI se může získat ze sloučeniny obecného vzorce XX odstraněním skupiny Y2. Odborník pozná, že ve schématu jak Y, tak Y2 mohou být chránící skupiny. Odborník dále pozná pojem orthogonální ochrany tak, že skupiny Y a Y2 mohou být odstraněny jednotlivě ve vhodných bodech schématu. Sloučenina obecného vzorce XXI může dále reagovat postupy uvedenými ve schématu 2 (reduktivní aminace) nebo přes alkylaci sloučeninou obecného vzorce XlVa za získání sloučeniny obecného vzorce XXII.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII se mohou připravit použitím postupů uvedených ve schématu 6. Sloučenina obecného vzorce XII, kde R3 se vybere z Br a I a výhodně I, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIII v přítomnosti katalyzátoru, jako je tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) a • · · · podobně, v přítomnosti báze, jako je terc-butoxid sodný, uhličitan česný, triethylamin, uhličitan draselný a podobně, v organickém rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan a podobně, výhodně v přítomnosti BINAP (2,2'-bis(difenylfosfino)-1, 1'-di naftyl a Crown-6 (crownether) za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIV.
• φ
Ř10
Schéma 6 • · « ·
Sloučenina obecného vzorce XXV se může získat odstraněním chránící skupiny Y ze sloučeniny obecného vzorce XXIV a následnou reakcí při podmínkách popsaných ve schématu 1. Sloučenina obecného vzorce XXVI se může získat ze sloučeniny obecného vzorce XXV odstraněním chránící skupiny Y2. Sloučenina obecného vzorce XXVI se může také získat postupy schématu 2 (reduktivní aminace) přes N-alkylaci se sloučeninou obecného vzorce XlVa za získání sloučeniny obecného vzorce XXVII.
V alternativním provedení se může získat sloučenina obecného vzorce XXVI ze sloučeniny obecného vzorce XXVIII podle postupů uvedených ve schématu 7. Sloučenina obecného vzorce XXVIII, kde Rio je H reaguje s alkylchlorformiátem nebo dialkyldikarbonátem a podobně, pokud to je nezbytné, v přítomnosti aminové báze, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIX, kde Y znamená karbamátovou chránící skupinu. Ve výhodném provedení je chlorformiát ethylchlorformiát, benzylchlorformiát, 2,2,2-trichlorethylchlorformiát, achlorethylchlorformiát a dialkyldikarbonát je di-terc-butyldikarbonát. Zejména výhodné provedení využívá di-terc-butyldikarbonát. Sloučenina obecného vzorce XXIX reaguje podle postupů uvedených ve schématu 1 za získání sloučeniny obecného vzorce XXX, načež se odstraněním chránící skupiny získá sloučenina obecného vzorce XXVI. Ve výhodném provedení se terc-butylkarbamát odstraní při kyselých podmínkách za použití TFA nebo HC1 v rozpouštědle, například TFA v DCM nebo HC1 v etheru.
• » · · · · • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Η
Schéma 7
Sloučeniny obecného vzorce XXXV se mohou připravit podle postupů uvedených ve schématu 8. Sloučeniny obecného vzorce XXXI reagují podle postupů uvedených ve schématu 1 za získání sloučenin obecného vzorce XXXII. Odstraněním chránící skupiny Y se získá sloučenina obecného vzorce XXXIII. Ve výhodném provedení je skupina benzoylová skupina, sloučenina obecného vzorce XXXII reaguje s plynným vodíkem nebo amoniumformiátem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku a podobně, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol a podobně (tj. katalytická hydrogenolýza), za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXIII. Sloučenina obecného vzorce • ·
« » « <
« « · ·
XXXIII reaguje se sloučeninou obecného vzorce XXXIV za získání sloučeniny obecného vzorce XXXV. Tak sloučenina obecného vzorce XXXIII reaguje se sloučeninou obecného vzorce XXXIV při Mitsunobuových podmínkách (v přítomnosti trifenylfosfinu nebo trifenylfosfinu na polymeru a DBAD nebo DEAD v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF a podobně) za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXV.
Schéma 8 ·· ···“
I · a · ·*·
Ve zvláštním, provedení schématu 8, ilustrovaném ve schématu 9, se může sloučenina obecného vzorce XXXVI připravit dvojitou Mitsunobuovou reakcí mezi sloučeninou obecného vzorce XXXVII a sloučeninou obecného vzorce XXXIV. Tak reaguje sloučenina obecného vzorce XXXVII se sloučeninou obecného vzorce XXXIV při Mitsunobuových podmínkách (v přítomnosti trifenylfosfinu nebo trifenylfosfinu na polymeru a DBAD nebo DEAD v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF a podobně) za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXVI.
Schéma 9 • · · · · ·
Schéma 10
Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII se připraví jak je popsáno ve schématu 10, reakcí sloučenin obecného vzorce XL, připravených jak je popsáno ve schématu 4, se sloučeninou obecného vzorce XLI, za získání sloučeniny obecného vzorce XLII. Sloučenina obecného vzorce XLII může dále reagovat za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVIII. Ve zvláštním provedení obsahuje sloučenina XXXIX chránící skupinu Y, která se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce XL. Sloučenina obecného vzorce XL reaguje se sloučeninou obecného • · · ·
vzorce XLI v přítomnosti báze za získání sloučeniny obecného vzorce XLI. Ve výhodném provedení obsahuje sloučenina obecného vzorce XLI skupinu NY, kde NY je 2,2, 5,5-tetramethyl-l-aza2,5-disilacyklopentan. Chránící skupina sloučeniny obecného vzorce XXXXII se odstraní a primární aminový produkt reaguje přes alkylaci nebo reduktivní aminaci za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVIII. V alternativním provedení se může sloučenina obecného vzorce XXXVIII připravit ze sloučeniny obecného vzorce XL podle postupů uvedených ve schématu 1.
D. Formulace, podání a terapie
Sloučeniny podle vynálezu, samotné nebo v kombinaci, (například s antagonisty receptoru histaminu Hi) jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci neurologických chorob, zahrnujících poruchy spánku a nespavost (například insomnii a pásmovou nemoc), lehkou mozkovou dysfunkci (ADHD) , choroby paměti a problémy s učením, kognitivní dysfunkci, migrénu, neurogenní zánět, demenci, mírné kognitivní poškození (pre-demence), Alzheimerovu nemoc, epilepsii, nakrolepsii, poruchy se stravováním, obezitu, kinetózu, závrať, schizofrenii, závislost na léčivech, bipolární choroby, manické choroby a deprese a rovněž choroby zprostředkované jinými receptory histaminu H3, jako je alergie horních cest dýchacích, astma, svrab, nasální překrvení a alergická rinitida, u subjektu v případě potřeby.
1. Formulace a podání
Sloučeniny nebo prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány a podávány subjektu jakoukoli konvenční cestou podání, zahrnující, nikoliv však s omezením, intravenózní, orální, subkutánní, intramuskulární, intradermální a parenterální podání. Množství sloučeniny, • ·
které je účinné pro léčbu každého stavu se může lišit a může být stanoveno odborníkem.
Pro použití v lékařství se soli sloučenin podle vynálezu týkají netoxických, „farmaceuticky přijatelných solí. Jiné soli mohou být nicméně užitečné při přípravě sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin zahrnují kyselé adiční soli, které mohou být například připraveny smísením roztoku sloučeniny s roztokem farmaceuticky přijatelné soli, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá nebo kyselina fosforečná. Dále, pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselou část, vhodné farmaceuticky přijatelné soli mohou zahrnovat soli alkalického kovu, například sodné nebo draselné soli; soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli; a soli tvořené s vhodnými organickými ligandami, například kvartérní amoniové soli.
Tak reprezentativní farmaceuticky přijatelné soli zahrnuj následující soli: acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bisulfát, bitartarát, borát, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, Nmethylglukaminová amoniová sůl, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, • · · · ···· · · · ·· · • · ····· ·· · • ···· ···· · • · · · ····· ···· ··· ·· · · · ·· · · salicylát, stearát, sulfát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethiodid a valerát.
Předkládaný vynález zahrnuje do svého rozsahu proléčiva sloučenin podle vynálezu. Obecně, taková léčiva budou funkční deriváty sloučenin, které se snadno převádějí in vivo na požadovanou sloučeninu. Tak do způsobů léčení podle předkládaného vynálezu bude do výrazu „podání zahrnuta léčba různých popsaných chorob pomocí sloučeniny, specificky popsané nebo pomocí sloučeniny,která nemusí být specificky popsaná, ale která se může změnit na specifikovanou sloučeninu in vivo po podání pacientovi. Obecné postupy pro výběr a přípravu vhodných proléčivých derivátů jsou popsány například v „Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Vedle solí, vynález poskytuje estery, amidy a jiné chráněné nebo derivatizované formy popsaných sloučenin.
Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň jedno chirální centrum, pak mohou existovat jako enantiomery. Pokud sloučeniny vykazují dvě nebo více chirálních center, mohou dále existovat jako diastereomery. Je třeba vzít v úvahu, že všechny takové izomery a jejich směsi spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Dále, některé z krystalických forem sloučenin podle vynálezu může existovat jako polymorfy a jako takové jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Dále, některé ze sloučenin podle vynálezu mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo s obvyklými organickými rozpouštědly a takové solváty spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky, obsahující jednu nebo více sloučenin podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně další farmaceutická činidla, jako jsou antagonisté Hi
nebo SSRI. Výhodně jsou tyto prostředky v jednotkové dávkové formě, jako jsou pilulky, tablety, kaplety, kapsle (každá může být ve formě formulace s bezprostředním uvolněním, časovým uvolněním nebo trvalým uvolňováním), prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze (včetně sirupů a emulzí), odměřené aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční zařízení nebo čípky; pro orální, parenterální, intranasální, sublinguální nebo rektální podání nebo pro podání inhalací nebo insuflací. Alternativně může být prostředek podle vynálezu pro jednotýdenní nebo jednoměsíční podání; například nerozpustná sůl aktivní sloučeniny, jako je dekanoátová sůl, může být adaptována k poskytnutí depotního preparátu nebo intramuskulární injekce. Při přípravě pevných prostředků, jako jsou tablety se základní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem, například s obvyklými tabletovacími složkami, jako jsou laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý, fosforečnan vápenatý nebo gumy a ostatní farmaceutická ředidla, například voda, za vzniku pevného předformulačního prostředku, obsahujícího homogenní směs sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Pokud se uvádí v této souvislosti předformulační prostředky jako homogenní, míní se tím, že aktivní složka je dispergována stejnoměrně v celém prostředku, takže prostředek může být snadno rozdělen do stejně účinných dávkových forem, jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Tato pevná předformulační kompozice je poté rozdělena do jednotkových dávkových forem shora uvedeného typu, obsahující od 5 do 1000 mg aktivní složky podle předkládaného vynálezu. Příklady zahrnují 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg dávky atd. Tablety nebo pilulky popsaných prostředků mohou být povlečeny nebo jinak smíseny, aby poskytly dávkovou formu umožňující výhodné nebo prodloužené působení. Například tableta obsahuje vnitřní dávkovou a vnější dávkovou složku, kde vnější dávková složka je ve formě obalu vnitřní dávkové formy. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterickou vrstvou, která slouží k oddálení dezintegrace v žaludku a umožňuje vnitřní složce procházet neporušená do dvanáctníku nebo zpožděné uvolňování. Pro takové enterické povlaky nebo vrstvy se může požít řada materiálů, jako například řada polymerních kyselin s takovými materiály, jako je šelak, cetylalkohol nebo acetát celulózy.
Kapalné formy, ve kterých mohou být sloučeniny a kompozice podle předkládaného vynálezu začleněny pro orální podání nebo injekcí zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a vhodně ochucené emulze s jedlými oleji, jako je bavlněný olej, sezamový olej, kokosový olej nebo olej z podzemnice olejně a rovněž elixíry a podobné farmaceutické pomocné látky. Vhodná dispergační nebo suspenzační činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přirozené gumy, jako je tragakant, akacie, alginát, dextran, karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Pokud postup pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu poskytuje směs stereoizomerů, tyto stereoizomery se mohou oddělit obvyklými způsoby, jako je preparativní chromatografie. Sloučeniny se mohou připravit v racemické formě nebo jednotlivé enantiomery se mohou připravit enantiospecifickou syntézou nebo rozdělením. Sloučeniny mohou být například rozděleny na své enantiomerní složky standardními technikami, jako je tvorba diastereomerních párů tvorbou soli s opticky aktivní kyselinou, jako je (-)-di-p-toluoyl-dvinná kyselina a/nebo (+)-di-p-toluoyl-l-vinná kyselina a následnou frakční krystalizací a regenerací volné báze. Sloučeniny se mohou také rozdělit tvorbou diastereomerních esterů nebo amidů a následným chromatografickým dělením a odstraněním pomocného prostředku. Alternativně se sloučeniny • · ···· ··· » · · • · ····· ·· · • ···· · · · · · • · ·· ····· • ·« · ··· ·· · · * «· ·· podle vynálezu mohou odstranit rozdělením, za použití chirální HPLC kolony.
Výhodně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou podávat v jedné denní dávce nebo celková dávka může být rozdělena do dvou, tří nebo čtyř denních dávek. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být podány v intranasální formě za použití vhodného intranasálního vehikula nebo ve formě transdermální náplasti, což jsou způsoby, které jsou odborníkovi velmi dobře známé. Při použití transdermálního systému se dosáhne, na rozdíl od přerušovaného dávkového systému, kontinuálního dodávání léčiva.
Například, při orálním podání ve formě tablety nebo kapsle, může být aktivní složka léčiva kombinována s orálním, netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glyceroi, voda a podobně. Navíc, pokud jsou žádaná nebo nezbytná vhodné pojivá, lubrikanty, dezintegrační činidla a barviva, pak mohou být také tato činidla vpravena do směsi. Vhodná pojivá zahrnují, nikoliv však s omezením, škrob, želatinu, přírodní cukr, jako je glukóza nebo beta-laktóza, sladidla, přírodní nebo syntetické gumy, jako je akácie, tragakant, oleát sodný, stearát sodný, stearát hořeěnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobně. Dezintegrační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou gumu a podobně.
Sloučenina podle vynálezu může být také podána ve formě liposomových lékových forem, jako jsou malé jednolamelární váčky, velké jednolamelární váčky a multilamelární váčky. Liposomy mohou být připraveny z řady fosfolipidů, jako je cholesterol, steraylamin nebo fosfatidylcholiny.
• · • · · · · · · • · · · · · • · ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také dodávány za použití monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, se kterými jsou molekuly sloučeniny kopulovány. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kopulovány s rozpustnými polymery jako nosiči léčiva, které je navedou přesně na požadované místo. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropyimethakrylamidfenol, polyhydroxyethylasparatamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovým zbytkem. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být kopulovány na třídu biodegradovatelných polymerů, které jsou užitečné pro dosažení regulovaného uvolnění léčiva, například kyselinu polyoctovou, polyepsilonkaprolakton, polyhydroxybutanovou kyselinu, polyestery, polyacetaly, polydihydroxypyrany, polykyanoakryláty a síťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v kterékoli shora uvedené kompozici a podle dávkových režimů ustanovených v oboru, kde je požadována léčba ADHD.
Denní dávka produktů se může lišit v širokém rozsahu, v případě dospělého pacienta od 1 do 1000 mg/den. Pro orální podání jsou kompozice obvykle poskytovány ve formě tablety, obsahující 1,0, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50, 0, 100, 250 a 500 miligramů aktivní složky pro symtomatické uspořádání dávky subjektu, který se má léčit. Účinné množství léčiv se obvykle dodává v dávkové úrovni od okolo 0,01 mg/kg do okolo 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně činí rozsah od okolo 0,02 mg/kg do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, zejména od okolo 0,05 mg do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnost denně. Sloučeniny mohou být podány v režimu 1 až 4 dávky denně.
I· · ·· ···· ·· ···· • · · · ··· ·· · • · ····· «· · • ···· ···· · • · ·· ····· ···· ··· ·· ··· ·· ··
Optimální dávky podání odborník snadno určí a budou záviset na konkrétní použité sloučenině, na způsobu podání, síle preparátu a na postupu chorobného stavu. Další faktory spojené s konkrétním pacientem, které vedou v úpravu dávek zahrnují věk pacienta, jeho hmotnost, stravu a dobu podání.
2. Kombinační terapie
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné v kombinaci s ostatními terapeutickými činidly, zahrnující antagonisty receptorů Hi, antagonisty receptorů H2 a neurotransmitérové modulátory, jako jsou SSRI a neselektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (NSSRI).
Metody pro stanovení účinných dávek pro terapeutické a profylaktické účely popisovaných farmaceutických prostředků nebo popisovaných kombinací léčiv jsou známé, bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou formulovány ve stejném prostředku.
Pro terapeutické účely, výraz „společně účinné množství, jak se zde používá, znamená množství každé aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, samotného nebo v kombinaci, které vyvolá biologickou nebo medicinální odezvu v tkáňovém systému člověka a stanovené výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, které zahrnuje prevenci, inhibici nástupu nebo zmírnění symptomů nemoci nebo choroby, která se má léčit. Pro profylaktické účely (tj. k inhibici nástupu nebo progresi nemoci) výraz „společně účinné množství, jak se zde používá, znamená množství každé aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, samotného nebo v kombinaci, které inhibuje nástup nebo postup choroby, jak bylo stanoveno výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, přičemž zpoždění nemoci je zprostředkováno, alespoň částečně, modulací jednoho nebo více receptorů histaminu. Tak předkládaný vynález poskytuje kombinace dvou nebo více léčiv, kde například (a) • · · · každé léčivo je podáno v nezávisle terapeuticky nebo profylakticky účinném množství; (b) alespoň jedno léčivo v kombinaci je podáno v množství, které je sub-terapeutické nebo sub-profylaktické, pokud je podáno samotné, ale je terapeutické nebo profylaktické, pokud je podáno v kombinaci s druhými nebo dalšími léčivy podle vynálezu; nebo (c) obě léčiva jsou podána v množství, které je sub-terapeutické nebo sub-profylaktické, jestliže je podáno samotné, ale je terapeutické nebo profylaktické, když se podají společně. Kombinace tří nebo více léčiv jsou analogicky možné. Způsoby kombinační terapie zahrnují společné podání jedné formulace, obsahující všechna aktivní činidla; současné podání více než jedné formulace; a podání dvou nebo více aktivních činidel formulovaných separátně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Piperidin-l-ylpropan-l-ol
Na roztok uhličitanu draselného (24,9 g) a piperidinu (130 ml) v směsi ethanol/voda 1:1 (130 ml) se působí 3-brompropan-lolem (25,0 g). Výsledná směs se prudce míchá po dobu 20 hodin. Přidá se dichlormethan (200 ml) a voda (50 ml) a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu. Kugelrohrovou destilací zbytku (5 - 10 mm Hg, 120 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (13,9 g).
Příklad 2 ·· · ·«·«·» · * ···« ·«· · · · • · ····· · · * • ···· · » · · · • · · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··
1- (3-Chlorpropoxy)-4-jodbenzen
Suspenze 4-jodfenolu (20 g), l-brom-3-chlorpropanu (18 ml) a uhličitanu draselného (38 g) v acetonu (250 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Kugelrohrovou destilací zbytku (5 - 10 mm Hg, 210 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (22 g).
Příklad 3
OH
terc-Butylester kyseliny 4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-karboxylové
K roztoku 1-(4-hydroxyfenyl)piperazinu (12,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách roztok di-terc-butyldikarbonátu (72 ml 1M roztoku). Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (60 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (700 ml). Organická fáze se promyje vodou (50 ml), solankou (5 ml) a suší se (síran hořečnatý). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje hexany a tak se
44 4 * » · » získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (16,3 g) .
Příklad 4 terc-Butylester kyseliny 4-[4-(3-chlorpropoxy) fenyl]piperazin-1-karboxylové
Suspenze terc-butyl-1-(4-(4-hydroxy)fenyl)piperazinkarboxylátu (5,0 g), l-brom-3-chlorpropanu (3,6 ml) a uhličitanu draselného (7,4 g) v acetonu (60 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografií na silikagelu zbytku (30% směs ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (5,3 g) .
Příklad 5 l-[3- (4-Jodfenoxy) propyljpiperidin
Suspenze 4-(3-chlor-l-propoxy)jodbenzenu (5 g) , piperidinu (2,2 ml), uhličitanu sodného (2,7 g) a jodidu draselného (140 mg) v n-butanolu (30 ml) se zahřívá v 105 °C lázni po dobu 18 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ·· ··*« «· ···· vodou (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Kugelrohrovou destilací zbytku (5 mm Hg, 260 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (4,8 g).
Příklad 6
1—[3- (4-Benzyloxyfenoxy)propyl]piperidin
Suspenze 4-benzyloxyfenolu (30 g), l-brom-3-chlorpropanu (30 ml) a uhličitanu draselného (62 g) v acetonu (400 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 25 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Rekrystalizací zbytku (hexany) se získají jehličky (29 g) . Suspenze tohoto materiálu (32 g) , piperidinu (14,8 ml), uhličitanu sodného (18,3 g) a jodidu draselného (95 mg) v n-butanolu (140 ml) se zahřívá v 105 °C lázni po dobu 28 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (100 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Rekrystalizací zbytku (ethanol) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (29 g).
Příklad 7 • ·
terc-Butylester kyseliny 4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazin-1-karboxylové
Suspenze produktu příkladu 4 (1,0 g) , pyrrolidinu (435 mg), uhličitanu sodného (297 mg) a jodidu draselného (9,3 mg) v n-butanolu (5 ml) se zahřívá v 100 °C lázni po dobu 16 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (900 mg).
Příklad 8
N terc-Butylester kyseliny 4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazin-1-karboxylové
Suspenze produktu příkladu 4 (3,0 g), piperidinu (1,4 g), uhličitanu sodného (900 mg) a jodidu draselného (28 mg) v n-butanolu (15 ml) se zahřívá v 100 °C lázni po dobu 16 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický • · amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (2,3 g).
Příklad 9
4-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehyd
Roztok produktu příkladu 11 (10 g), piperidinu (6,5 ml), uhličitanu sodného (8,1 g) a jodidu draselného (422 mg) v 1-butanolu (60 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 18 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (50 ml) a extrahuje se DCM (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (11,5 g).
Příklad 10
Cl
O
3- (3-Chlorpropoxy)benzaldehyd
Suspenze 3-hydroxybenzaldehydu (25,0 g), l-brom-3-chlorpropanu (30,4 ml) a uhličitanu draselného (50,9 g) v acetonu (300 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 16 hodinách se výsledná směs ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje acetonem (3 x 20 ml). Spojené filtráty se koncentrují. Chromatografií zbytku (15 - 25% směs ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (14,2 g).
• · • · · · ·· · ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · · * · · · ···· ··· ·· ··· · ·
Příklad 11
4- (3-Chlorpropoxy)benzaldehyd
Suspenze 4-hydroxybenzaldehydu (40 g), l-brom-3-chlorpropanu (63 ml) a uhličitanu draselného (136 g) v acetonu (920 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Destilací zbytku (0,5 mm Hg, 220 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje, který stáním krystalizuje (46 g).
1—[4 — (3-Chlorpropoxy) benzyljpiperidin
Na roztok produktu příkladu 11 (5,0 g), piperidinu (3,1 ml) a kyseliny octové (2,0 ml) v DCE (100 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (9,3 g). Po 16 hodinách se výsledná směs zředí vodou (100 ml) a extrahuje se DCM (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě jantarového oleje (5,3 g) .
Příklad 13 • · ·
o
3-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehyd
Suspenze produktu příkladu 10 (4,16 g), uhličitanu draselného (5,52 g) a piperidinu (5,0 ml) v DMF (25,0 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 12 hodin. Výsledná směs se vlije do vody (400 ml) a extrahuje se ethylaeetátem (3 x 50 ml) a spojené extrakty se suší nad síranem sodným. Chromatografii zbytku (1 až 10% směs 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (3,14 g).
Příklad 14
O'
2-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehyd
Suspenze 2-hydroxybenzaldehydu (5,43 g) , l-brom-3-chlorpropanu (6,5 ml) a uhličitanu draselného (13,11 g) v acetonu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 16 hodinách se výsledná směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody (400 ml) a extrahuje se etherem (3 x 100 ml). Organické látky se promyjí vodou (3 x 50 ml) a 1M NaOH (2 x 50 ml) solankou. Spojené filtráty se koncentrují. Nadbytečný l-brom-3-chlorpropan se odstraní destilací (80 °C, 2 mm Hg) a tak se získá l-(3-chlorpropoxy)benzaldehyd ve formě žlutého oleje (8,80 g). Suspenze tohoto materiálu (4,81 g), uhličitanu draselného (5,04 g) a piperidinu (5,0 ml) v DMF (5,0 ml) se poté zahřívá na 80 °C po dobu 12 hodin. Výsledná směs se vlije do vody (400 ml) a extrahuje se DCM (3 x 50 ml) a spojené extrakty se suší nad síranem sodným. Chromatografií zbytku (1 - 10% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (1,53 g) .
Příklad 15
OH
4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy)fenol
Suspenze produktu příkladu 6 (2,5 g), mravenčanu amonného (2,7 g) a 10% palladia na uhlík (2,5 g) v methanolu (100 ml) se zahřívá v 68 °C lázni po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se filtruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Přidá se nasycený vodný bikarbonát sodný a směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 mi). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě růžové mikrokrystalické pevné látky (1,3 g), která se používá bez dalšího čištění.
Malý vzorek (100 mg) se rekrystalizuje (ethanol) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžových hranolků (68 mg).
Příklad 16
•O
4'- (3-Piperidin-l-ylpropoxy)bifenyl-2-karbaldehyd
Na roztok produktu příkladu 5 (593 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (116 mg) a kyseliny 2-formylfenylboronové • · (270 mg) v tetrahydrofuranu (11 ml) se působí roztokem uhličitanu sodného (191 mg) ve vodě (2,7 ml). Výsledná směs se zahřívá v 65 °C lázni po dobu 14 hodin a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Přidá se ether (20 ml) a voda (10 ml) a vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu.
Chromatografíi zbytku na silikagelu (2,5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje (175 mg).
Příklad 17
OH
4-Piperidin-1-ylmethylfenol
Na roztok 4-hydroxybenzaldehydu (10 g), piperidinu (8,9 ml) a kyseliny octové (4,7 ml) v DCE (200 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (24 g). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a extrahuje se DCM (5 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Triturací zbytku ethylacetátem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (5,5 g).
Příklad 18
1—{3—[4— (lH-Pyrrol-2-yl) fenoxy]propyl}piperidin
K míchanému roztoku produktu příkladu 5 (4 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,76 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté se na ní působí roztokem kyseliny 1- (terc-butoxykarbonyl)pyrrol-2-boronové (2,57 g) a uhličitanem sodným (1,29 g) ve vodě (20 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 dne. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje několikrát methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší (síran sodný), filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a tak se získá černý olej (5,42 g) . Chromatografií (50% ethylacetát/hexan obsahující 2 % triethylaminu) se získá oranžově červený olej (3,63 g). Tento materiál (3,63 g) se rozpustí v směsi methanolu (75 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) a působí se na něj methoxidem sodným (3,12 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a poté se přidá další methoxid sodný (1,7 g). Po míchání při teplotě místnosti po 12 dalších hodin se směs koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje několikrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se suší (síran sodný), filtrují se a koncentrují se a tak se vytěží sloučenina uvedená v názvu (2,68 g).
Příklad 19
Kj = 37 nM l-[4- (2-Pipěřidin-l-ylethoxy)benzyl]-!, 2,3,4-tetrahydrochinolin • «
Na roztok 4-(2-piperidylethoxy)benzaldehydu (200 mg), 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (126 mg) a kyseliny octové (0,11 ml) v dichlormethanu (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (254 mg). Po 15 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x2 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého viskózního oleje (51 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 6,86 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 6, 60 - 6, 52 (m, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,09 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 3, 36 - 3,32 (m, 2H) , 2,83 - 2,75 (m, 4H) , 2,54 2,47 (m, 4H) , 2,03 - 1,97 (m, 2H) , 1, 64 - 1,57 (m, 4H) , 1,49 1,42 (m, 2H) .
Příklad 20
Ki = 5,0 nM
1—[2— (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy) ethyljpiperidin
Na roztok 4-(2-piperidylethoxy)benzaldehydu (200 mg), piperidinu (80 mg) a kyseliny octové (1 ml roztoku připraveného z kyseliny octové (0,5 ml) v dichlorethanu (10 ml)) v dichlorethanu (1 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (254 mg). Po 17 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x1 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje (69 mg). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,39 (s,
2H), 2,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,54 - 2, 45 (m, 4H) , 2,38 2,30 (m, 4H) , 1, 63 - 1,52 (m, 8H) , 1,47 - 1,37 (m, 4H) .
Příklad 21
Ki = 4,0 nM
2—[4— (2-Piperidin-l-ylethoxy) benzyl]-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin
Na 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin (126 mg) se působí roztokem kyseliny octové (1 ml roztoku kyseliny octové (1 ml) v dichlorethanu (10 ml)) a výsledný roztok se přidá k 4-(2-piperidylethoxy)benzaldehydu (200 mg). Na výslednou směs se působí triacetoxyborohydridem sodným (254 mg). Po 15 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydroegnuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 2 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého viskózního oleje (218 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,13 - 7,06 (m, 3H) , 7,01 6,96 (m, 1H) , 6,91 - 6,86 (m, 2H) , 4,12 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) , • · · ·
3,62 (s, 4H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,81 - 2,71 (m, 4H) ,
2, 56 - 2,47 (m, 4H) , 1, 66 - 1,57 (m, 4H) , 1,50 - 1, 42 (m, 2H) .
Příklad 22
Ki = 0, 9 nM l-Benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperidin-4-ol
Roztok produktu příkladu 5 (297 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se ochladí v lázni ve směsi suchý led/aceton a působí se na něj n-butyllithiem (0,44 ml 2,5 M roztoku v hexanu). Po 30 minutách se na výsledný roztok působí roztokem l-benzyl-4-piperidonu (0,19 ml) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 15 minutách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a uhasí se vodou (3 ml). Těkavá podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje etherem (3x5 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu. Mžikovou chromatograf ií zbytku na silikagelu (3% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé mikrokrystalické pevné látky (80 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,42 | - 7,22 | (m, | 7H) , | 6,86 (d, | J = 8, 8 Hz, | 2H) , | 3, 97 (t, J = |
6,4 | Hz, 2H) | , 3, | 57 (s, | 2H), 2, | 79 - 2,72 (m, | 2H) | , 2,50 - 2,33 |
(m, | 7H), 2, | 16 - | 2, 06 | (m, 2H), | 1,99 - 1,91 | (m, | 2H), 1,77 - 1,65 |
(m, | 3H), 1, | 61 - | 1,54 | (m, 4H), | 1,47 - 1,39 | (m, | 2H) |
Příklad 23
Η
Κι = 1,3 nM
Hydrochlorid 1—[4— (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazinu
Na roztok produktu příkladu 7 (300 mg) v dioxanu (5 ml) se působí roztokem 4N chlorovodíku v dioxanu (2 ml) po dobu 48 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje etherem a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slonovinově zbarvené pevné látky (230 mg) . 1H NMR (400 MHz, MeOH-dJ : 7,35-7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 - 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,73 - 3, 69 (m,
2H) , 3,60 (bs, 8H), 3,45 - 3,41 (m, 2H) , 3,16 - 3,11 (m, 2H) , 2,27 - 2,15 (m, 4H) , 2,10 - 2,05 (m, 2H)
Příklad 24
l-Benzyl-4-[4- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) fenyljpiperazin
Na roztok produktu příkladu 23 (148 mg), benzaldehydu (520 mg) a kyseliny octové (25 mg) v dichlormethanu (3 ml) se působí • · • · · · · · ’ ·· • · ····· ·· • φ · · · ···· • · · · · · · • ΦΦΦ φφφ · · ··· ·· triacetoxyborohydridem sodným (121 mg). Po 14 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (120 ml). Organická fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu.
Chromatografií zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (8 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,36 - 7,24 (m, 5H) , 6,94 - 6,81 (m, 4H) , 3,96 (t, J = 6,4 Hz,
2H) , 3,56 (s, 2H) , 3,08 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 2, 64 - 2, 60 (m,
4H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 4H).
Příklad 25
Ki = 1,0 nM
Hydrochlorid l-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyljpiperazinu
Na roztok produktu příkladu 8 (520 mg) v dioxanu (6 ml) se působí roztokem 4N chlorovodíku v dioxanu (4 ml) po dobu 48 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje etherem a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slonovinově zbarvené pevné látky (750 mg). 1H NMR (400 MHz, MeOH-dJ : 7,16 - 7,14 (d, J = 9, 0 Hz, 5H) , 6, 84 - 6, 96 (d, J = 8,9 Hz, 4H) , 4,10 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) , 3,62 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 3,00 (t, J = 12,1 Hz, 2H) , 2,67 - 2,21 (m, 2H) , 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1, 90 - 1,76 (m, 3H) , 1,70 - 1,52 (m, 1H) .
Příklad 26
l-Izopropyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazin
Na roztok produktu příkladu 25 (122 mg), acetonu (23 mg) a kyseliny octové (19 mg) v dichlorethanu (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (96 mg). Po 14 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (120 ml). Organická fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve
formě | bi: | lé pe | vné látky (31 | mg) | . A | NMR (400 MHz, CDC | :i3) : | 6, 91 |
6, 87 | (m, | 2H) , | 6, 85 - 6, 81 | (m, | 2H) , | 3, 95 (t, J = 6, 4 | Hz, | 2H) , |
3,10 | (t, | J = | 4,9 Hz, 4H) , | 2, 69 | (t, | J = 4,9 Hz, 4H) , | 2,48 | - |
2, 44 | (m, | 2H) , | 2,39 (br s, | 4H) , | 1,9 | 8 - 1,91 (m, 2H), | 1,61 | - |
1,56 | (m, | 4H) , | 1,46 - 1, 40 | (m, | 2H) , | 1,09 (d, J = 6,5 | Hz, | 6H) . |
Příklad 27
l-Benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazin ·» «·<« • ** ·
Na roztok produktu příkladu 25 (151 mg), benzaldehydu a kyseliny octové (24 mg) v dichlorethanu (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (119 mg). Po 14 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (120 ml) . Organická fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slonovinově zbarvené pevné látky (73 mg). 1H NMR (400
MHz, CDC13) : | 7,36 - 7,24 ( | (m, 5H) , | 6,89 - | 6,80 (m, 4H), 3, | 94 (t, |
J = 6, 4 Hz, | 2H) , 3,56 (s, | 2H), 3, | 08 (t, | J = 4,9 Hz, 4H), | 2, 61 |
(t, J = 5,0 | Hz, 4H), 2,48 | - 2,44 | (m, 2H) | , 2,39 (br s, 4H) | Z |
1,98 - 1,91 | (m, 2H) , 1,61 | - 1,56 | (m, 4H) | , 1,46 - 1,40 (m, | 2H) . |
Příklad 28
Ki = 0,3 nM
Dihydrochlorid 4—[3—(3-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolinu
Na roztok produktu příkladu 10 (1,0 g), piperidinu (0,55 ml) a kyseliny octové (0,29 ml) v DCE (10 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (1,5 g). Po 16 hodinách se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Výsledná směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se a tak se získá materiál, který se rozpustí v n-butanolu (20 ml), působí se na něj piperidinem (0,65 ml), uhličitanem sodným (800 mg) a jodidem draselným (42 ·<♦ • * ·>· • · «««*· ·· ···· 4 - » · *
Λ * · 4 · 4 * · « « · · ♦ 9 · • · «·· ·· · * mg) a zahřívá se na 105 °C. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, působí se na něj vodou (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Na zbytek se působí etherem (20 ml) a filtruje se. Na filtrát se působí chlorovodíkem (2,5 ml 2M roztoku v etheru) a poté methanolem (3 ml). Výsledný roztok se míchá po dobu 1 hodiny a odpaří se. Přidá se methanol (10 ml) a výsledná suspenze se zahřívá a tak se rozpustí všechny pevné látky. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá ether (30 ml). Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního bílého prášku (0,74). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 89 - 6, 87 (m, 2H) ,
6, 79 - 6, 76 (m, 1H) , 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 2,47 (d, J = 7,6 Hz, 10H) , 2,04 - 1, 94 (m, 2H) , 1,62 - 1,54 (m, 8H), 1,45- 1,42 (m, 4H).
Příklad 29
Dimethyl{2-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenoxy]ethyl]amin
Na suspenzi produktu příkladu 15 (217 mg), 2-piperidylethan-l-olu (119 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (613 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (4 ml) se působí roztokem di-terc-butylazodikarboxylátu (318 mg) v dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé • · ·· · · · • · · · · · * · · · · • · · · ··· ·· ···
CDC13) : 6, 86 (t, J = 6,4 Hz, • ·
voskové pevné látky (58 mg) . 1H NMR (400 MHz,
6,79 (m, 4H) , 4,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,94 2H) , 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,51 - 2,37 (m, 6H), 2,33 (s, 6H) , 2,00 - 1, 92 (m, , 2H) , 1,64 - 1, 57 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 30
1—{3—[4— (2-Piperidin-l-ylethoxy) fenoxy]propyl}piperidin
Na suspenzi produktu příkladu 15 (217 mg), 2-piperidylethan-l-olu (119 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (613 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (4 ml) se působí roztokem di-terc-butylazodikarboxylátu (318 mg) v dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé voskové pevné látky (58 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 6,82 (s, 4H), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,53 - 2,30 (m, 10H) , 1, 99 - 1,90 (m,
2H) , 1, 64 - 1,55 (m, 8H) , 1,49 - 1,39 (m, 4H) .
Příklad 31
K, = 0,5 nM
1—{3—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy) fenoxy]propyl}piperidin
Na suspenzi produktu příkladu 15 (132 mg), 1-(3-hydroxypropyl)piperidinu (132 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (613 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (4 ml) se působí roztokem di-terc-butylazodikarboxylátu (318 mg) v dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé voskové pevné látky (39 mg) . XH NMR (400 MHz,
CDCla) : 6,81 (s, 4H) , 3,94 (t, J = 3,94, 4H) , 2, 49 - 2, 34 (m, 12H) , 1, 99 - 1,90 (m, 4H) , 1, 63 - 1,55 (m, 8H) , 1,47 - 1,40 (m, 4H).
Příklad 32
Ki = 0,5 hM
1- (3-{4—[5— (3-Piperidin-l-ylpropylsulfanyl) tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin
Na suspenzi 1-(4-hydroxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (175 mg), produktu příkladu 1 (256 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (600 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (5 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (456 mg). Výsledná směs se míchá po dobu 24 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (25 mg) . 7H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,40 - 7,35 (m, 2H) , 7,07 - 6, 94 (m, • · · · ·
2H) , 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,43 - 2,40 (m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 10H), 1,97 - 1,89 (m, 4H), 1,56 - 1,46 (m, 8H) , 1,40 - 1,35 (m, 4H) .
5- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) —2—[4— (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]pyrimidin
Na suspenzi 1-(4-hydroxyfenyl)-5-pyrimidinolu (169 mg), produktu příkladu 1 (256 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (600 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (5 ml) se působí roztokem di-terc-butylazodikarboxylátu (456 mg). Výsledná směs se míchá po dobu 24 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (6,7 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,24 (s, 2H) , 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 2, 60 - 2,36 (m,
12H), 2,07 - 2 (m, 2H) , 1,73 - 1, 63 (m, 6H) , 1,61 - 1,55 (m,
4H) , 1,48 - 1,44 (m, 4H) .
Příklad 34
c · · · · ·
Ki = 1,5 nM l-[3- (2 '-Piperidin-l-ylmethylbifenyl-4-yloxy) propyl]piperidin
Na produkt příkladu 16 (75 mg) se působí 1 ml roztoku připraveného z piperidinu (0,28 ml) a kyseliny octové (0,29 ml) v dichlormethanu (10 ml). Na výsledný roztok se působí triacetoxyborohydridem sodným (68 mg). Po 16 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 1 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu (4% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (43 mg). XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,52 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H) , 7,34 - 7,20 (m, 5H) , 6,92 (d, J =
6,92 Hz, 2H) , 4,05 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 2,35 (s, 2H) , 2,54 2,25 (m, 10H), 2, 06 - 1, 98 (m, 2H) , 1, 64 - 1,35 (m, 12H) .
Příklad 35
1—[3— (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl]piperidin
Roztok produktu příkladu 12 (6,13 g), piperidinu (3,0 ml), uhličitanu sodného (3,6 g) a jodidu draselného (190 mg) v n-butanolu (50 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 21 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a působí se na něj vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje DCM (4 x 50 ml) a spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se.
Chromatografií zbytku (5% 2M methanolický amoniak/methanol) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě voskové pevné látky
(3,2 | g) · 1H | NMR | (400 | MHz, | CDC13) : 7,19 | (d, | J = | 8, 6 Hz, 2H) , |
6, 83 | (d, J | = 8,8 | Hz, | 2H) , | 3,97 (t, J = | 6, 5 | Hz, | 2H) , 3,4 (s |
2H) , | 2,48 - | 2,31 | (m, | 10H) | , 2,00 - 1,92 | (m, | 2H) | , 1,62 - 1,5 |
(m, | 8H), 1, | 47 - | 1,38 | (m, | 4H) . |
Příklad 36
2-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin
Na roztok produktu příkladu 11 (1,0 g) , 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (0,0,69 ml) a kyseliny octové (0,29 ml) v DCE (10 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (1,5 g). Po 16 hodinách se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Výsledná směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se a tak se získá materiál, který se rozpustí v n-butanolu (20 ml), působí se na něj piperidinem (0,65 ml), uhličitanem sodným (800 mg) a jodidem draselným (42 mg) a zahřívá se na 105 °C. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, působí se na ní vodou (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Na zbytek se působí etherem (20 ml) a filtruje se. Na filtrát se působí chlorovodíkem (2,5 ml 2M roztoku v etheru) a následně methanolem (3 ml). Výsledný roztok se míchá po dobu 1 hodiny a odpaří se. Zbytek se suší ve vakuu a přidá se ether a poté . . .. . · · . .........
.:.. .:. *·· ··· ·· * dostatek methanolu a tak se utvoří sraženina. Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního růžového prášku (0,86 g) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,13 - 7,05 (m, 4H) , 6, 99 - 6, 96 (m, 1H) , 6, 89 - 6, 83 (m,
2H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,60 (s, 4H) , 2,89 (t, J = 5,7
Hz, 2H) , 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,53 - 2,37 (m, 6H), 2,03 1,95 (m, 2H) , 1, 64 - 1,57 (m, 4H) , 1,49 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 37
Kj. = 0,4 nM
1—{3—[4— (l-Methylpyrrolidin-2-yl) fenoxy]propyl}piperidin
Produkt příkladu 5 (0,345 g) v diethyletheru (10 ml) se ochladí na -78 °C a působí se na něj n-butyllithiem (0,5 ml,
2,5 M v hexanu) a míchá se při -78 °C po dobu dalších 10 minut, načež se reakční směs zahřívá na 0 °C po dobu 2 až 3 minut a poté se znovu ochladí zpět na -78 °C. K studenému roztoku se poté přidá N-methylpyrrolidinon (0,099 g) a reakční směs se zahřeje na teplotu okolí. Odděleně se připraví roztok borohydridu sodného (0,04 g) a kyseliny trifluoroctové (0,08 ml) v diethyletheru (5 ml) a k tomuto roztoku se přidá po kapkách za prudkého míchání reakční směs. Po 75 minutách se na reakční směs působí roztokem 20% uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (4% methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,03 g) . 4Η NMR (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,85 (d, • · • · ··«· ·· · · · · • · · · * · • ···· · * · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · *
J = 8,3 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,3, 6,56 Hz, 2H) , 3,20 (t, J =
8,5 Hz, 1H) , 2,95 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 2,17 - 2,57 (m, 7H) , 2,11 (s, 3H) , 1,95 (m, 3H) , 1,74 (m, 3H) , 1,57 (m, 4H) , 1,37 1,48 (m, 2H) .
Příklad 38
{1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-yl-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin
Na roztok produktu příkladu 9 (30 mg), piperidin-4-ylpyridin2-yl-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)aminu (29,8 mg) a kyseliny octové (0,015 ml) v DCM (1 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (38 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml).
Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 10% 2M methanolický amoniak/DCM)
se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje | ||
(26 mg) . | :H NMR (400 MHz, CDCl3) : 8,12 (m, 1H) , 7,39 (m, | 1H) , |
7,21 (d, | J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,53 | - |
6,47 (m, | 2H) , 4,44 (m, 1H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3, | 51 - |
3,47 (m, | 2H) , 3,46 (s, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,62 (m, 6H) , | 2,49 |
(m, 2H), | 2,42 (m, 4H), 2,12 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,84 | - |
1,78(m, | 5H) , 1,75 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1, 63 - 1, 57 (m | l, 4H), |
1,44 (m, | 2H) . |
• ·
Příklad 39
Ki = 4,5 nM
Pyridin-2-yl-[4- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok 4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzaldehydu (0,51 g) , 2-aminopyridinu (0,24 g) a kyseliny octové (0,13 ml) v DCM (7 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (650 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (500 mg). 1H NMR
(400 | MH | iz, | CDC1 | 3) : | 8,09 (m, 1H) , 7,39 | (m, | 1H), 7 | ,26 | (d, | J = 8, 8 |
Hz, | 2H) | Z | 6, 86 | (d, | J = 8,8 Hz, 2H) , 6 | , 58 | (m, 1H) | z 6, | 36 | (m, |
1H) , | 4, | 79 | (m, | 1H) | , 4,41 (d, J = 5,5, | 2H) | , 4,01 | (t, | J = | 6,3 Hz, |
2H) , | 2, | 63 | (t, | J = | 7,6 Hz, 2H) , 2,54 | (m, | 4H), 2, | 04 - | ' 1, | 96 (m, |
2H) , | 1, | 79 | (m, | 4H) |
Dimethyl-[3- (4-piperidin-l-ylmethylf enoxy) propyl]amin « ·
Suspenze 3-dimethylamino-l-propanolu (0,178 ml), produktu příkladu 17 (191 mg), trifenylfosfinu na polymeru (667 mg; náplň: 3 mmol/g) a diterc-butylazodikarboxylátu (345 mg) v DCM (15 ml) se třepe po dobu 16 hodin. Výsledná směs se filtruje přes polštářek celitu a promyje se DCM (3x3 ml). Spojené filtráty se koncentrují. Chromatografií zbytku (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (90 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,44 (t, J = 7,4, 2H) , 2,35 (bs, 4H) , 2,25 (s, 6H) , 1,98 - 1,91 (m, 2H) , 1,58 - 1,53 (m, 4H) ,
1,44 - 1,39 (m, 2H).
Příklad 41
Ki = 0,8 nM {1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-ylamin
Na roztok produktu příkladu 9 (240 mg), piperidin-4-ylpyridin2-ylaminu (166 mg) a kyseliny octové (0,12 ml) v DCM se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (7 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (188 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,06 (m,
1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,53 (m, 1H) , 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,36 (br m, • ·
1H) , 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,60 (m, 1H) , 3,45 (s, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,47 (br, 3H) , 2,15 (m, 2H) , 2,05 - 1,93 (m, 4H) , 1, 62 - 1,54 (m, 4H) , 1,50 (m, 1H) , 1,44 (m, 2H) .
Příklad 42
Methylfenethylfl-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (152 mg), methylfenethylpiperidin-4-ylaminu (128 mg) a kyseliny octové (0,11 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (190 mg) . Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (148 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7, 29 - 7, 25 (m, 2H) , 7,21 - 7,16 (m, 5H) , 6,83 (j, J =
8,6 Hz, 2H) , 3,99 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 2,92 (m,
2H) , 2,77 - 2, 66 (m, 4H) , 2,47 (m, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 2,34 (s,
3H), 2, 00 - 1,88 (m, 4H) , 1,71 (m, 2H) , 1, 62 - 1,55 (m, 6H) ,
1,44 (m, 2H).
Příklad 43
Benzylmethyl{l-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (155 mg)', benzylmethylpiperidin4-ylaminu (123 mg) a kyseliny octové (0,11 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (190 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu
ve formě bezbarvého oleje | (155 mg) . 3H NMR (400 | MHz, CDC13) : | |||
7, 31 | - 7,28 (m, 4H), 7,24 | - 7,18 (m, 3H) , 6, 84 | (d, | J = 8,8 Hz, | |
2H) , | 3,99 (t, J = 6, 3 Hz, | 2H), 3,56 (s, 2H) , 3, | 42 | (s, 2H), | |
2, 94 | (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) | , 2,40 (m, 4H) , 2,19 | (s, | 3H) , 2,01- | |
* | 1, 88 | (m, 4H) , 1,77 (m, 2H) | , 1,67 (m, 2H) , 1,59 | (m, | 4H), 1,44 |
(m, | 2H) . |
Příklad 44
Ki = 0,5 nM
l-[3- (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyljdekadeuteriopiperidin
Suspenze produktu příkladu 12 (1,0 g), perdeuteropiperidinu (0,58 ml), uhličitanu sodného (3,6 g) a jodidu draselného (30 mg) v 1-butanolu (15 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 12 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (872 mg) . NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,38 2,28 (br s, 4H) , 2, 00 - 1,92 (m, 2H) , 1,59 - 1,50 (m, 4H) ,
1,45 - 1,34 (m, 2H) .
Příklad 45
1—[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyljazacyklotridekan
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), dodekamethylenaminu (143 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (140 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,50 - 2,31 (m, 10H) , 2,01 - 1,93 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1,48 - 1,34 (m, 22H) .
Příklad 46
2-{l-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}ethanol
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 4-hydroxyethylpiperidinu (101 mg), (143 mg) a kyseliny octové (0,02 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená
v názvu ve formě | bezbarvého oleje (80 | mg) | . TH NMR (400 | MHz, |
CDC13) : 7,19 (d, | J = 8, 6 Hz, 2H), 6,83 | (d | , J = 8,6 Hz, | 2H) , |
3, 98 (t, J = 6, 4 | Hz, 2H), 3,65 (t, J = | = 6, | 7 Hz, 2H), 3, | 41 (s, |
2H), 2,88- 2, 82 | (m, 2H) , 2,50- 2,33 | (m, | 7H), 2,01- | 1,86 (m, |
4H), 1,68 - 1,55 | (m, 6H), 1,52 - 1,37 | (m, | 5H), 1,31- | 1,20 (m, |
2H) .
Příklad 47
H • ·
Ki = 1,0 nM
Indan-l-yl-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1-aminoindanu (0,10 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (119 mg) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) :
7, 37 | - | 7,34 (m, | 1H) , | 7,28 (d, | J = 8, | 8 Hz, | 2H) , | , 7,25 | - 7,17 (m, |
3H) , | 6, | 86 (d, J | = 8,8 | Hz, 2H), | , 4,28 | (t, J | = 6, | r 7 Hz, | 1H) , 3,99 |
(t, | J = | 6,5 Hz, | 2H) , | 3,86 (d, | J = 13 | Hz, | 1H) , | 3, 81 | (d, J = 13 |
Hz, | 1H) | , 3,05 - | 2, 96 | (m, 1H), | 2, 85 - | 2,76 | (m, | 1H) , | 2,49 - 2,36 |
(m, | 6H) | , 2,00 - | 1,82 | (m, 3H), | 1, 62 - | 1,55 | (m, | 4H) , | 1,47 - 1,39 |
(m, 2H).
Příklad 48
Ki = 1,2 nM l-[3- (4-Pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), pyrrolidinu (0,07 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se
DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (27 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,21 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 3,52 (s, 2H) , 2,50 - 2, 32 (m, 10H) , 2,01 - 1,92 (m, 2H) ,
1,79 - 1,72 (m, 4H) , 1,61 - 1,54 (m, 4H) , 1,49 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 49
Ki = 1,0 nM
Cyklohexyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), aminocyklohexanu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (84 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 2,50 - 2,35 (m, 7H) , 2,00 - 1,86 (m, 4H) , 1,76 - 1, 68 (m, 2H) , 1, 64 - 1, 55 (m, 5H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H) , 1,30 - 1,04 (m, 5H) .
Příklad 50 • · · ·
N
Η
Ki = 1,0 nM
Cyklopropyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin
Na roztok produktu přikladu 9 (175 mg), aminocyklopropanu (0,05 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (113 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,98 (t, J =
6,5 Hz, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 2,49 - 2,35 (m, 6H) , 2,16 - 2,09 (m, 1H) , 2, 00 - 1, 92 (m, 2H) , 1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H) , 0, 45 - 0, 34 (m, 4H) .
Příklad 51
Ki = 4,0 nM
4-[3- (4-Piperidin-l-ylmethylf enoxy) propyl]morfolin ·
Suspenze produktu příkladu 12 (268 mg), morfolinu (0,11 ml), uhličitanu sodného (159 g) a jodidu draselného (8,3 mg) v 1-butanolu (4 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (2 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (93 mg) . NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,20
(d, J = 8,6 | Hz, 2H) , 6,84 | (d, | J = | 8,8 Hz, 2H) , | 4,01 | (t, J |
6,5 Hz, 2H), | 3,72 (t, J = | 4,5 | Hz, | 4H), 3,40 (s, | 2H) , | 2,54 |
2,44 (m, 6H) | , 2,34 (br s, | 4H) , | 1, | 99 - 1,92 (m, | 2H) , | 1,58 |
1,52 (m, 4H) | , 1,45 - 1,38 | (m, | 2H) |
l-Methyl-4-[3- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyljpiperazin
Suspenze produktu příkladu 12 (268 mg), N-methylpiperazinu (0,14 ml), uhličitanu sodného (159 g) a jodidu draselného (8,3 mg) v 1-butanolu (4 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (2 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku (4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (86 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,53 - 2,30 (m, 14H), 2,28 (s, 3H), 2,00 - 1,91 (m, 2H) , 1,59 - 1,50 (m, 4H) , 1,44 - 1,38 (m, 2H) .
• · · · • · · ·
Příklad 53
Κι = 2,5 nM l-Methyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), N-methylpiperazinu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (79 mg) . NMR (400 MHz, CDC13) :
7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H) , 2,50 - 2,35 (m, 14H) , 2,28 (s,
3H) , 2,00 - 1,93 (m, 2H) , 1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 54
Ki = 1,0 nM
8-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzylj-l, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan
4 4 4 4 4
4 4 4 • 444
• 44
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu (112 mg) a kyseliny octové (0,01 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (68 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,94 (s, 4H) , 3,45 (s, 2H) , 2,53 2,35 (m, 10H), 2, 00 - 1, 92 (m, 2H) , 1,75 - 1,71 (m, 4H) , 1,62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H) .
Příklad 55
Ki = 1,4 nM
2- (4-Chlorfenyl) -5-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-2,5-diazabicyklo[2, 2, l]heptan
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), hydrobromidu 2-fenyl2,5-diazabicyklo[2,2, l]heptanu (162 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (111 mg) . 1H NMR (400 • · · «
·«·« » · »
MHz, CDC13) : 2H) , 6,82 (d (br s, 1H) , s, 1H), 3,35 O, 8 Hz, 1H), 9, 6, 1,1 Hz, 1,47 - 1,39
7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 9,0 Hz, , J = 8,6 Hz, 2H) , 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,15 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,52 (br
(dd, | J = 8,8, | 2,2 | Hz, | 1H) , 3,27 | (dd, J = 9,0 Hz, |
2,89 | (dd, J = | 9,6 | , 2, | 0 Hz, 1H), | 2, 63 (dd, J = |
1H) , | 2,48 - 2, | , 35 | (m, | 5H) , 1,62 - | - 1,54 (m, 4H), |
(m, 2H) .
Příklad 56
1—{1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), l-piperidin-4-yl-l,3dihydrobenzoimidazol-2-onu (170 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml) . Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (111 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 10,47 (br s, 1H) , 7,30 - 7,23 (m, 3H) , 7,12 - 7,01 (m, 3H) , 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,42 - 4, 32 (m, 1H) , 4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,07 - 3,01 (m, 2H) , 2,52 2,30 (m, 8H) , 2,15 (dd, J = 12, 12 Hz, 2H) , 2, 02 - 1,94 (m,
2, 02 «· ·♦·· • ··
Příklad 57 o
nh2
Ki = 1,0 nM
Amid kyseliny 1—[4— (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-karboxylové
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), amidu kyseliny piperidin-4-karboxylové (100 mg) a kyseliny octové (0,1 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (84 mg) . ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz,
1H) , 5,91 (br s, 1H) , 5,61 (br s, 1H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz,
2H) , 3,42 (s, 2H) , 2, 94 - 2, 88 (m, 2H) , 2,49 - 2,35 (m, 6H) , 2,17 - 2,08 (m, 1H) , 2,01 - 1,91 (m, 4H) , 1, 87 - 1, 67 (m, 4H) ,
1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 58
000
0000 « » <
• · · · · · · • · 0 9 0 · * • 9 0 · ·
000 9·
9909
100
Ki = 1,9 nM
1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4- (3-fenylpropyl)piperidin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 4-(3-fenylpropyl)piperidinu (158 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (2% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (107 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,28 - 7,13 (m, 7H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,97 (t, J =
6,3 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,87 - 2,81 (m, 2H) , 2,57 (dd, J =
7,7 Hz, 2H) , 2, 49 - 2, 35 (m, 6H) , 2,00 - 1, 82 (m, 4H) , 1,66 1,55 (m, 8H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H) , 1,30 - 1,16 (m, 5H) .
Příklad 59
Dimethyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), hydrochloridu dimethylaminu (64 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (3% • ·
101
2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (70 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 2,50 - 2,35 (m, 6H) , 2,22 (s, 6H), 2,01 - 1,94 (m, 2H) , 1,63 - 1,55 (m, 4H) , 1,46 1,40 (m, 2H) .
Příklad 60
1—{1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol
Na roztok produktu příkladu 9 (82 mg), l-piperidin-4-yl-lH-benzoimidazolu (62 mg) a kyseliny octové (0,03 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným -(110 mg) . Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (81 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,98 (s, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,30 - 7,20 (m, 4H) , 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,18 (m, 1H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,10 - 3,03 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) , 2,41 (br, 4H), 2,21 - 2,10 (m, 5H) , 2,01 - 1,94 (m, 2H) , 1,62 - 1,55 (m, 4H), 1,47 - 1,39 (m, 2H).
Příklad 61 • · · · • · · ·
102
l-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro[2,3']bipyridinyl
Na roztok produktu příkladu 9 (174 mg), 1,2,3,4,5,6-hexahydro[2,3 'Jbipyridinylu (111 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (240 mg) Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (112 mg) 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,63 (m, 1H) , 8,49 (m, 1H) , 7,80 (m,
1H) , | 7,27 | (m, | 1H), 7,11 (d, J | = 8 | , 6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8, 6 | |
Hz, | 2H) , | 3,97 | (t, J = 6,3 Hz, | 2H) | , 3, 61 (d, J = 13,4 Hz, 1H), | |
3, 13 | (m, | 1H) , | 2,97 (m, 1H) , 2, | 79 | (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,48 | |
» | (m, | 2H) , | 2,41 | (br, 4H) , 2,01- | i, | 98 (m, 5H) , 2,01- 1,89 (m, |
3H) , | 1,82 | - 1, | 72 (m, 2H) , 1,63 | - | 1,51 (m, 4H) , 1,48 - 1,39 (m |
2H) .
Příklad 62
Ki = 7,0 nM
103 • · · ·
Fenyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (277 mg), anilinu (108 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (340 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (256 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,27 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 6,72 (m, 2H) , 6,64 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,94 (br,
1H) , 2,48 (m, 2H) , 2,41 (br, 4H) , 1,98 (m, 2H) , 1,64 - 1,57 (m, 4H), 1,48- 1,41 (m, 2H).
Příklad 63
Ki = 3, 0 nM
5-Brom-l-{l-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol
Na roztok produktu příkladu 9 (93 mg), 5-brom-l-piperidin-4yl-2,3-dihydro-lH-indolu*2 TFA (191 mg) v DCM (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (150 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M • ·
104 ................
methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (79 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,11 - 7,07 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 4,00 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,37 (7, J = 8,3 Hz, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,97 (m, 2H) , 2,90 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 2,47 (br, 4H), 2,06 - 1, 97 (m, 4H) , 1, 75 - 1,60 (m, 8H) , 1,50 1,43 (m, 2H).
Příklad 64
1—{1—[4 — (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}-2, 3-di hydro-1H-indol
Na roztok produktu příkladu 9 (112 mg), l-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-indolu*2 TFA (194 mg) v DCM (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (150 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuj se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (78 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,06 - 7,00 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,59 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,41 - 3,32 (m, 3H) , 2,99 (m, 2H) , 2,93 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 2,54 (m, 2H) ,
105
2,47 (br, 4H) , 2, 09 - 1, 98 (m, 4H) , 1,79 - 1,70 (m, 4H) , 1,67 - 1,61 (m, 4H) , 1, 50 - 1,43 (m, 2H) .
Ki =100 nM [2- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]pyridin-2-ylamin
Na roztok 2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehydu (269 mg), 2-aminopyridinu (110 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (410 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (128 mg). 1H NMR (400 MHz,
CDC13 | ) : 8 | ,07 | (m | , 1H), 7,37 (m, 1H), | 7,29 | (m, 1H), | 7,22 | (m | , 1H), |
6, 91 | “ 6, | 84 ( | :m, | 2H) , 6,54 (m, 1H) , | 6, 37 | (m, 1H), | 5, 00 | (m, | 1H) , |
4,48 | (d, | J = | 5, | 6, 2H) , 4,04 (t, J - | = 6,3 | Hz, 2H), | 2,52 | (m, | 2H) , |
2,41 | (br, | 4H) | Z | 2, 02 (m, 2H) , 1, 64 | - 1,57 | (m, 4H), | , 1,47 | - | 1,40 |
(m, 2H) .
Příklad 66
Ki = 8,0 nM
106 [3- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]pyridin-2-ylamin
Na roztok produktu příkladu 13 (262 mg), 2-aminopyridinu (104 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 mi) se působí triacetoxyborohydridem sodným (410 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (114 mg) . NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,10 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 6, 94 - 6, 89 (m, 2H) ,
6,79 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) , 6,36 (m, 1H) , 4,89 (m, 1H) , 4,46 (d, J = 5,6, 2H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,41 (br, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1, 47 - 1,40 (m,
2H) .
Příklad 67
Ki = 1500 nM (4-Chlorfenyl) [2- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljamin
Na roztok 2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehydu (266 mg), 4-chloranilinu (146 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (400 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (246 mg). 1H NMR (400 MHz, • ·
107
CDC13 | ) : 7,28 - | 7,20 | (m, 2H), 7, | ,09 | (d, J | = 8,9 Hz, 2H) , | 6, 89 | (m, |
2H) , | 6,55 (d, | J = 8, | 9 Hz, 2H), | 4, | 30 (d, | J = 5,6, 2H) , | 4,18 | (m, |
1H) , | 4,05 (t, | J = 6, | 3 Hz, 2H), | 2, | 47 (m, | 2H) , 2,37 (br, | 4H) , | |
1,96 | (π, 2H), | 1, 62 - | 1,56 (m, | 4H) | , 1,49 | - 1,42 (m, 2H) | • |
Příklad 68
Ki = 89 nM (4-Chlorfenyl) [3- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 13 (268 mg), 4-chloranilinu (145 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (400 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (154 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
• | 7,24 | (m, | 2H) | , 7,10 | (d, | J = 8,9 | Hz, | 2H) , | 6, 93 | - 6, | 88 (m, 2H), |
6, 81 | (m, | 1H) | , 6,54 | (d, | J = 8, 9 | Hz, | 2H) , | 4,26 | (d, | J = 5, 6, 2H) , | |
4,07 | (m, | 1H) | , 3,99 | (t, | J = 6,3 | Hz, | 2H) , | 2,46 | (m, | 2H), 2,40 | |
(br, | 4H) | , 1, | 96 (m, | 2H) | , 1,62 - | 1,56 | 1 (m, | 4H) , | 1,49 | - 1,42 (m, |
2H) .
Příklad
108
Ki = 3,9 nM
2-{l-[3- (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl]piperidin-2-yl}ethanol
Suspenze produktu příkladu 12 (268 mg) , 2-hydroxyethylpiperidinu (168 mg), uhličitanu sodného (159 g) a jodidu draselného (8,3 mg) v 1-butanolu (4 ml) se zahřívá po dobu 16 hodin na 105 °C, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (2 ml) a extrahuje se DCM (3x5 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé skelné pevné látky (53 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,83 (d, J 8,4 Hz, 2H) , 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,91 - 3,84 (m, 1H) , 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,10 - 2,94 (m, 2H), 2,74 2,64 (m, 2H) , 2,39 - 2,31 (m, 5H) , 2,02 - 1,86 (m, 3H) , 1,75
1,35 (m, 14H).
Příklad 70
Ki = 38 0 nM l-{3-[2- (4-Benzylidenpiperidin-1ylmethyl) fenoxy]propyl}piperidin
Na roztok 2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehydu (212 mg), 4-benzylidenpiperidinu (154 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg) Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem • ·
109 sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (148 mg) XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,37 (m, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,23 7,16 (m, 4H) , 6,92 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,55 - 2,46 (m, 6H) , 2, 44 - 2,37 (m, 6H) , 2,00 (m, 2H) , 1, 64 - 1,56 (m, 4H), 1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 71
Ki = 1,8 nM
1—{3—[3— (4-Benzylidenpiperidin-l-ylmethyl) fenoxyjpropyl}piperidin
Na roztok produktu příkladu 13 (210 mg), 4-benzylidenpiperidinu (153 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (189 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,30 (m, 2H) , 7,23 - 7,16 (m, 3H) , 6,89 (m, 2H) , 6,79 (m, 1H) 6,27 (s, 1H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 2,55 110 ·« 9··* 9 * 9 99 9 « i * » « • · · « ♦ · · * · « · · ·
2,46 (m, 6H), 2,45 - 2,37 (m, 6H) , 1,99 (m, 2H) , 1,64 - 1,56 (m, 4H), 1,47- 1,40 (m, 2H).
Příklad 72
1—{3—[4— (4-Benzylidenpiperidin-l-ylmethyl) f enoxy]propyl}piperidin
Na roztok produktu příkladu 9 (204 mg) , 4-benzylidenpiperidinu (145 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (308 mg) . NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,30 (m, 2H) , 7,24 - 7,16 (m, 4H) , 6,84 (m, 2H) , 6,26 (s, 1H) ,
3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H) , 2,54 - 2,44 (m, 6H) ,
2,43 - 2, 35 (m, 6H) , 1,97 (m, 2H) , 1,74 (br, 1H) , 1,63 - 1,56 (m, 4H), 1,47- 1,40 (m, 2H).
Příklad 73
Ki = 1,1 nM • ·
111 • · · · ···· ··· ·· ···
2-Methyl-1-[3- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl]piperidin
Na suspenzi produktu příkladu 17 (176 mg), 3-(2-methylpiperidin-l-yl)propan-l-olu (145 mg) a trifenylfosfínu na polymeru (613 mg; náplň: 3 mmol/g) v DCM (5 ml) se působí diterc-butylazodikarboxylátem (316 mg). Po 2 hodinách se výsledná směs filtruje a filtrát se odpaří. Chromatografii zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (60 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz,
2H) , 4,01 - 3,92 (m, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,90 - 2,81 (m, 2H) ,
2,56 - 2,47 (m, 1H), 2,40 - 2,25 (m, 5H), 2,21 - 2,14 (m, 1H),
1,97 - 1,88 (m, 2H) , 1,70 - 1,51 (m, 8H) , 1,45 - 1,25 (m, 4H) ,
1, 07 (d, J = 6,2 Hz, 3H) .
Příklad 74
Methylfenethyl[3- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 13 (103 mg), methylfenethylaminu (56 mg) a kyseliny octové (0,03 ml) v DCM (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (150 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (26 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,30 - 7,25 (m, 2H) , 7,22 - 7,16 (m, 4H) , 6, 87 - 6, 84 (m, 2H) ,
112
6, 78 | (m, | 1H) , | 3,97 | (t, J = 6, 3 Hz, | 2H) , 3,52 (s, | 2H) , 2,82 (m, |
2H) , | 2, 64 | (m, | 2H) , | 2,48 (m, 2H), 2, | 40 (br, 4H), | 2,28 (s, 3H), |
1, 97 | (m, | 2H) , | 1, 63 | - 1,56 (m, 4H) , | 1,47 - 1,40 ( | m, 2H). |
Příklad 75
1- (3-Fenylallyl) -4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (215 mg), 1-(3-fenylallyl)piperazinu (176 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (303 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,36 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,24 - 7,18 (m, 3H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,31 - 6,23 (m, 1H) ,
3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2,60 2,32 (m, 12H) , 1,67 (br, 1H) , 1, 62 - 1, 56 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 76
N • · · ·
113
Ki = 1,1 nM
Methyl (l-methylpiperidin-4-yl) [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (227 mg), methyl(1-methylpiperidin-4-yl)aminu (118 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (270 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,
3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,78 (m,
2H) , 2,46 (m, 2H) , 2,43 - 2, 35 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2,00 1,87 (m, 5H) , 1,78 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,61 - 1,54 (m, 4H) ,
1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 77
l-Izopropyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperidin-4-ol
Roztok produktu příkladu 5 (297 mg) v THF (2 ml) se ochladí v -78 °C lázni a působí se na něj 1,6 M roztokem butyllithia v hexanech (0,69 ml). Po 1 hodině se přidá roztok 1-benzylpiperidin-4-onu (0,19 ml) v THF (1 ml) a směs se zahřívá na
114 teplotu místnosti. Po 1 hodině se přidá voda (2 ml). Směs se extrahuje etherem (2x2 ml) a spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu
ve formě amorfní bílé pe | vné látky (94 | mg) . | 3Η NMR | (400 MHz, | |||
CDCI3 | ): 7,42 (d, | J = 9, 0 | Hz, 2H), | 6, 87 | (d, | J = 9, | 0 Hz, 2H), |
3, 99 | (t, J = 6,5 | Hz, 2H) | , 2,82 - | 2,74 | (m, | 3H), 2, | 66 - 2,58 (m, |
2H) , | 2,48 - 2,34 | (m, 5H) | , 2,18 - | 2, 08 | (m, | 2H), 2, | 01 - 1,74 (m, |
5H) , | 1,63 - 1,52 | (m, 5H) | , 1,47 - | 1,39 | (m, | 2H), 1, | 10 (d, J = |
6, 7 Hz, 6H) .
Příklad 78
Methyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] (2-pyridin-2-ylethyl) amin
Na roztok produktu příkladu 9 (256 mg), methyl(2-pyridin-2-ylethyl)aminu (143 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (4 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (330 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (325 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,51 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,18 - 7,12 (m, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 2,46 (m, 2H) ,
2,39 • · · · (br, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 1,96 (m, 2H) , 1,61 - 1,54 (m, 4H) ,
1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 79
Ki = 1,3 nM
Ethyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benz y l]pyridin-4-y Imethy lamin
Na roztok produktu příkladu 9 (222 mg), ethylpyridin-4-ylmethylaminu (122 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a · extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (246 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
8.51 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H) ,
2.51 - 2,44 (m, 4H) , 2,40 (br, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 1,62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1, 40 (m, 2H) , 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Příklad 80
Ki = 1,0 nM • · ·
116
Benzylmethyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (218 mg), benzylmethylaminu (108 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (269 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,37 - 7,28 (m, 4H) , 7,27 - 7,22 (m, 5H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J - 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 3,45 (s, 2H) ,
2,50 - 2,31 (m, 6H) , 2,16 (s, 3H) , 1,97 (m, 2H) , 1,62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 81
Diethyl[2- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) ethyljamin
Na suspenzi produktu příkladu 17 (176 mg), 2-diethylaminoethanolu (0,12 ml) a trifosfinu na polymeru (613 mg; náplň: 3 mmol/g) v DCM (5 ml) se působí diterc-butylazodikarboxylátem (316 mg). Po 2 hodinách se výsledná směs filtruje a filtrát se odpaří. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje (37 mg). A NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,8 Hz,
117
2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,63 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 2,35 (br s, 4H) , 1,59 - 1,52 (m, 4H) , 1,46 - 1,37 (m, 2H) ,
1, 07 (t, J = 7,1 Hz, 6H) .
Příklad 82
[2- (3, 4-Dimethoxyfenyl) ethyl]methyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (214 mg), [2-(3, 4-dimethoxyfenyl) ethyl]methylaminu (170 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se.
Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje
(350 | mg) . 1H | NMR | (400 MHz, | CDC | 13) : | 7,18 (d, J = | 8, 6 | Hz, 2H), |
6, 85 | - 6, 69 | (m, | 5H) , 3,99 | (t, | J = | 6, 3 Hz, 2H) , | 3, 85 | (s, 6H), |
3,48 | (s, 2H) | , 2, | 79 - 2,74 | (m, | 2H) , | , 2,63 - 2,58 | (m, | 2H) , 2,50 - |
2, 35 | (m, 6H) | , 2, | 25 (s, 3H) | , 1, | 97 | (m, 2H) , 1,63 | - 1, | 56 (m, 4H), |
1,47 | - 1,40 | (m, | 2H) . |
Příklad 83
118 • ·· ···· ·· *»·* • · · ··· ·· ·
Methylfenethyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (208 mg), methylfenethylaminu (113 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (300 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) :
7,30 - 7, 25 (m, 2H) , 7,21 - 7,16 (m, 5H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz,
2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 2,84 - 2, 79 (m, 2H) , 2, 65 - 2, 62 (m, 2H) , 2,51 - 2,37 (m, 6H) , 2,26 (s, 3H) ,
1,98 (m, 2H), 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 84
Ki = 5,0 nM [4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]pyridin-2-ylamin
Na roztok produktu příkladu 9 (0,51 g), 2-aminopyridinu (0,24 g) a kyseliny octové (0,12 ml) v DCM (7 ml) se působí • · · · · · · » · » · ·«·· • * ·« « · * ·· · • · ····· ·· · • · · · ····· ···· ··· ·· ··· tt ··
119 triacetoxyborohydridem sodným (650 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (440 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCls) : 8,05 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,23 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) ,
6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,53 (m, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 6,32 (m,
1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,37 (d, J = 5,6, 2H) , 3,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H) , 2,37 (br, 4H) , 1,94 (m, 2H) , 1,59 - 1,53 (m, 4H), 1,45- 1,38 (m, 2H).
Příklad 85
Ki = 23 nM (4-Chlorfenyl) [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (260 mg), 4-chloranilinu (108 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (360 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (168 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 8,8:Hz, 2H) , 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 4,21 (d, J = 4,7,
2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,52 - 2,38 (m, 6H) ,
2H) , 1, 64 - 1, 57 (m, 4H) , 1,49 - 1,42 (m, 2H) .
1,99 (m,
120 ·· ···· ·· · I
Příklad 86
4- (4-Chlorfenyl) — 1—[4— (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol
Na roztok produktu příkladu 9 (200 mg), 4-(4-chlorfenyl)piperidin-4-olu (170 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (203 mg) . 1H NMR (400 MHz,
« | CDC13) : | 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,22 | ||||
(m, | 2H) | , 6,87 | - 6,84 (m, 2H) , 3,99 | (t, | J = 6, 3 Hz, 2H) , 3,51 | |
* | (s, | 2H) | , 2,78 | (m, 2H), 2,51- 2,36 | (m, | 8H) , 2,11 (m, 2H) , 1,98 |
(m, | 2H) | , 1,69 | (m, 2H), 1, 63 - 1,56 | (m, | 4H) , 1,48 - 1,40 (m, |
2H) .
Příklad 87
HO,
121 • · · ·»· ·
Ki = 1,0 nM
4-Fenyl-l-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol
Na roztok produktu příkladu 9 (210 mg), 4-fenylpiperidin-4-olu (150 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (225 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,54 - 7,49 (m, 2H) , 7,37 - 7, 33 (m, 2H) , 7,28 - 7,23 (m, 3H) ,
6, 88 - 6, 84 (m, 2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H) ,
2,78 (m, 2H) , 2,50 - 2, 36 (m, 8H) , 2,15 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) ,
1,73 (m, 2H) , 1, 63 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 88
Ki = 2,0 nM l-Izopropyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (200 mg), 1-izopropylpiperazinu (100 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M » · * *» • · · ·
122 methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (225 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2,53 (br, 4H) , 2,46 (m, 4H) , 2,39 (br, 4H) , 1,96 (m, 2H) , 1,58 (m, 4H) , 1,46 1,40 (m, 2H) , 1,03 (d, J - 6,5 Hz, 6H) .
Příklad
l-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 4-hydroxypiperidinu (79 mg) a kyseliny octové (0,01 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (231 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (6% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (63 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,19 (d, | J = 8 | , 6 Hz, | 2H) | , 6,84 (d, J = 8, | 6 Hz | , 2H), 3,99 (t | , J |
= 6,5 Hz, | 2H) , | 3,71 - | - 3, | 62 (m, 1H), 3,43 | (s, | 2H), 2,77- 2, | 69 |
(m, 2H), | 2,49 | - 2,34 | (m, | 6H), 2,15- 2,05 | (m, | 2H), 2,01-1 | ,92 |
(m, 2H), | 1,91 | - 1,82 | (m, | 2H) , 1,76 (br s, | 1H) | , 1,62 - 1,52 | (m, |
6H), 1,47 | - 1, | 40 (m, | 2H) |
Příklad 90 »· ····
4 ·· «44» • · ·· r · * r · « * · » · 4 » · · «
123 • · * · 4 V * · 4 • 4·· 4 > 4 -> 4 444 »4 «4
Ki = O, 9 nM l-Benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljpiperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1-benzyipiperazinu (0,14 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (63 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,32 - 7,17 (m, 7H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, 6,4 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,52 - 2,35 (m, 14H),
2,00 - 1,92 (m, 2H) , 1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1, 47 - 1,39 (m, 2H) .
Příklad 91
l-Fenyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljpiperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1-fenylpiperazinu (0,12 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí
124 • · · ·· ···· ·· ···· ··«. ··· ·· · • · ····· ·· · • · · · ····· ···· ··· ·· · · · ·* · · triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou, směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (70 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,28 - 7,22 (m, 4H) , 6,94 - 6,81 (m, 5H) , 4,00 (t, J = 6,5 Hz,
2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,21 - 3,16 (m, 4H) , 2,61 - 2,56 (m, 4H) ,
2,50 - 2,35 (m, 6H) , 2, 02 - 1, 94 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) ,
1,48 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 92
Ki = 5,5 nM
Dibenzyl (3—{2—[4— (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]pyrrol-l-yl}propyl)amin
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,14 g) v DMF (9 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách roztok produktu příkladu 18 (1 g) v DMF (9 ml). Po 20 minutách se po kapkách přidá 1-(3-brompropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disilacyklopentan (0,876 ml). Po 20 minutách se na směs opatrně působí vodou (30 ml) a poté se extrahuje několikrát methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a tak se získá tmavě červený olej (1,2 g). K roztoku tohoto oleje (0,211 g) v dichlormethanu (6 ml) se přidá benzaldehyd (0,138 ml), kyselina octová (0,138 ml) a ·· ···· ·· · · · • · · ·> ··· ·· • · · · · · · · · ·
125 triacetoxyborohydrid sodný (0,367 g). Směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a poté se zředí methylenchloridem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje několika dávkami methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a tak se získá oranžový olej (0,289 g) . Chromatografii na silikagelu (2% methanol/ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (0,103 g) . 7Η NMR (400 MHz, MeOH-dJ : 7,30 - 7,17 (m,
12H) , 6, 90 - 6, 86 (m, 2H) , 6, 58 - 6, 57 (m, 1H) , 6,01 (t, 3 Hz,
1H) , | 5,97 - 5,95 | (m, 1H) , 3,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,88 | (t, | J |
= 7, | 6 Hz), 3,37 | (s, 4H), 2,55 - 2,4 (m, 6H), 2,29 (t, J = | 6, | 6 |
Hz, | 2H), 2,02- | 1,95 (m, 2H) , 1,75 - 1, 68 (m, 2H) , 1,66 - | 1, | 58 |
(m, | 4H), 1,53 - | 1,43 (m, 2H) . |
Příklad 93
1—{3—[4— (4-Benzylpiperidin-l-ylmethyl) fenoxy]propyl}piperidin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 4-benzylpiperidinu (0,14 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (97 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
126
7,29 - 7,10 (m, 7H) , 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H) , 2,86 - 2,81 (m, 2H) , 2,54 - 2,44 (m, 4H) , 2,00 - 1,81 (m, 4H) , 1,65 - 1,40 (m, 13H) , 1,35 1,23 (m, 2H).
Příklad
Ki = 0,7 nM
4-[4- (3-Piperidin- 1-ylpropoxy) benzy l]mor folin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), morfolinu (0,07 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (145 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,71 - 3,67 (m, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 2,50 - 2, 36 (m, 10H) , 2,01 - 1,93 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1, 49 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 95
Ki = 4,8 nM • · · ·
127 l-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,10 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (77 mg) . 1H NMR (400 MHz,
CDCls) | : 7, 13 | (d, J = | 8,8 H | :z, 2H) , 6, 96 (t, J = | 7,3 Hz, 2H), |
6, 83 | (d, J = | ; 8,8 Hz, | 2H) , | 6, 58 - 6,51 (m, 2H), | 4,40 (s, 2H), |
3, 97 | (t, J = | : 6,3 Hz, | 2H) , | 3,32 (dd, J = 5,7, 5, | ,7 Hz, 2H), 2,79 |
(t, J | = 6,3 | Hz, 2H), | 2,50 | - 2,35 (m, 6H) , 2,02 | - 1, 92 (m, 4H) , |
1, 62 | - 1,55 | (m, 4H), | 1,47 | - 1,39 (m, 2H). |
Příklad 96
Ki = 1,5 nM
1- (3-{4-[l- (3-Piperidin-l-ylpropyl) -lH-pyrrol-2-yl]fenoxy}propyl)piperidín
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,051 g) v DMF (3 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách produkt příkladu 18 (0,2 g) v DMF (4 ml). Po 20 minutách se po kapkách přidá l—(3— -chlorpropyl)piperidín (0,139 g) a směs se míchá po dobu 12 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje se několikrát • · · ·
128 diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyji solankou, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve
formě | tma | .vě červeného oleje (0,257 | g) | . 4Η | NMR | (400 | MHz, C6D6) | |
7,35 | (d, | J = 8,8 Hz, 2H) , 6, 90 (d, | J | = 8, | 8 Hz, | 2H) | , 6,72 (t, | J |
= 2,5 | Hz, | 1H) , 6, 44 (d, J = 2,5 Hz) | Z | 3, 82 | (m, | 4H) , | 2,37 - 2, | 16 |
(m, 8: | H) , | 2,06 (br s, 4H) , 1, 96 (t, | J | = 6, | 6 Hz, | 2H) | , 1,87 - | |
1,81 | (m, | 2H), 1,59 - 1,22 (m, 16H). |
Diethyl[3- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl]amin
Na suspenzi produktu příkladu 17 (176 mg), 3-diethylaminolpropan-l-olu (0,14 ml) a trifenylfosfinu na polymeru (613 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (4 ml) se působí roztokem diterc-butylazodikarboxylátu (318 mg) v dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin a filtruje se. Chromatografíi filtrátu (0 až 8% 2M methanolický amoniak) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje (130 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 3,98 Hz,
2H) , 3,42 (s, 2H) , 2, 64 - 2, 52 (m, 6H) , 2,41 - 2,33 (m, 4H) ,
1, 96 - 1,86 (m, 2H) , 1, 59 - 1,53 (m, 4H) , 1,44 - 1,38 (m, 2H) , 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Biologické metody
In vitro • · · · ·· « ·· ···· · · • « · «I · · · · · • · ····· · · • · · · · ···· • · · · · · · ···· ··· ·>· * * · ··
129
Transfekce buněk s lidským receptorem histaminu cm tkáňová kulturní miska s konfluentní monovrstvou buněk SK-N-MC se rozštěpí dva dny před transfekcí. Za použití sterilní techniky se medium odstraní a buňky se oddělí z misky přidáním trypsinu. Jedna pětina buněk se poté umístí do nové 10 cm misky. Buňky se pěstují v v inkubátoru při 37 °C s 5% CO2 v minimálním základním médiu Eagle s 10% zárodečným hovězím sérem. Po dvou dnech byly buňky přibližně z 80 % konfluentní. Buňky se odstraní z misky s trypsinem a peletují se na klinické odstředivce. Pelety se poté znovu suspendují v 400 μί kompletního média přenesou se do elektroporační kyvety s 0,4 cm mezerou mezi elektrodami (Bio-Rad # 165-2088). K buňkám se přidá jeden mikrogram supersbalené H3 receptorové cDNA a smísí se. Napětí elektroporace se nastaví na 0,25 kV, kapacítance se nastaví na 960 Po elektroporaci se buňky zředí 10 ml úplného média a umístí se do 10 cm misek. Vzhledem k odlišnosti účinnosti elektroporace byly plátovány čtyři různé koncentrace buněk. Použité poměry byly: 1:20, 1:10, 1:5, přičemž zbytek buněk byl přidán do čtvrté misky. Buňky se nechaly regenerovat 24 hodin a poté se přidalo vybrané médium (úplné médium s 600 μg/ml G418). Po 10 dnech se buňky analyzovaly na kolonie buněk, které přežily. Byly použity misky s dobře izolovanými koloniemi. Buňky z jednotlivých kolonií byly izolovány a zkoumány. Použily se buňky SK-N-MC, poněvadž tyto buňky poskytují účinnou kopulaci pro inhibici adenylát cyklázy. Pro tuto studii se použily kolonie, které vykazují nej silnější inhibici adenylát cyklázy v odezvě na histamin.
Vazba [3H]-N-methylhistaminu
130
Buněčné pelety z buněk SK-N-MC exprimující receptor histaminu H3 byly homogenizovány v 20 mM Tri.sHCl/0,5 mM EDTA. Supernatanty sebrané při otáčkách 800 g se sebraly a znovu se centrifugovaly při 30 000 g po dobu 30 minut. Pelety se znovu homogenizovaly v 50 mM TrisHCl/5 mM EDTA (pH 7,4). Membrány se inkubovaly s 0,8 nM [3H]-N-methylhistaminem plus/mínus testovaná sloučenina po dobu 45 minut při 25 °C a sebraly se rychlou filtrací přes skleněný filtr GF/C (předem ošetřený s 0,3% polyethyleniminem) a poté se čtyřikrát promyly ledově studeným pufrem. Filtry se sušily, přidaly se 4 ml scintilačního koktailu a poté se spočítaly na kapalném scintilačním čítači. Nespecifická vazba se definovala s 10 μΜ histaminem. Hodnoty pKi byly vypočteny na základě Kd 800 pM a koncentraci ligandu (M) 800 pM podle vzorce
Ki = (IC50) / (1+ ([L]/Kd) )
In vivo
Objasnění profilů orální absorpce a pronikání přes mozkové cévní stěny pro antagonisty receptoru H3 u krysy
Ke stanovení profilů orální absorpce a pronikání bariérou krev-mozek a kinetik různých antagonistů receptoru H3 po podání jednoho bolusu se použil in vivo systém u krys.
Samice krys Sprague Dawley (hmotnost cca 300 g) se umístily podle schválených standardů a nechaly se aklimatizovat alespoň 7 dnů před studií. Každý antagonista H3 byl formulován v 0,5% hydroxypropylmethylcelulóze při koncentraci 1 mg/ml pro orální podání. Testovaná sloučenina se podala každému z osmi živočichů v jedné orální dávce 10 ml/kg (10 mg/kg). Zbývající dávkovači roztok se nechá pro analýzu. Dvě zvířata z každé původní osmičlenné skupiny byla usmrcena
131 zadušením C02 v t = 1, 6, 24 a 48 hodin. Od každého usmrceného zvířete se odebral srdeční punkcí vzorek 0,1 ml krve a mozek se odstranil disekcí kraniálních kostí a umístil se do předem odvážené 50 ml konické zkumavky na suchém ledu.
Krev se přidala do 0,3 ml 6% kyseliny trichloroctové a okyselený vzorek se vířil a poté se odstředil (5 minut při 14 000 otáčkách za minutu v mikrocentrifuze). Čirý supernatant se uchoval pro analýzu. Zmrazený mozek se zvážil, homogenizoval se v 6% kyselině trichloroctové (3 ml/g vlhká hmotnost tkáně) a poté se odstředil. Čirý supernatant se uchoval pro analýzu. Supernatanty ze vzorků krve a mozku se analyzovaly kapalinovou chromatografií s hmotnostní spektrální detekcí za použití monitorování selektivní reakce (LC-MS/MS) .· LC metoda používá kolonu Phenomonex Polar RP (2 x 50 mm) a lineární gradient rozpouštědla vody a acetonitrilu (v obou případech v 1% kyselině octové).
Grafy koncentrací antagonisty receptorů H3 vůči času pro krev a mozek byly generovány z výsledků LC-MS/MS. Střední rezidenční čas (MRT) agonisty receptorů H3 v krvi a v mozku se vypočítal z poměru oblasti pod křivkou prvního momentu (AUMC) k oblasti pod křivkou koncentrací vůči času (AUC): AUMC/AUC. Index přestupu přes mozkové cévní stěny se vypočítal z log AUCmozek/AUCkrev
F. Další provedení
Rysy a výhody předkládaného vynálezu budou pro odborníka zřejmé z diskuse, příkladů, provedení a nároků vztahujících se k vynálezu. Vynález také zahrnuje variace a adaptace založené na předkládaném vynálezu, týkajících se klíčových rysů a výhod předkládaného vynálezu a které jsou v možnostech odborníka.
Claims (6)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I kde Ra a Rb jsou nezávisle Ci-8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-8 cykloalkyl, (C3-s cykloalkyl) Ci-6 alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4 až 7-členný heterocykl, případně obsahující až 3 další heteroatomy;n je 0-4;jedno z Ri a R2 a R3 je G a zbývající dvě jsou vodík nebo halogen;G je skupina obsahující dusík, vybraná z následujících skupin: -O-LiQ, -L2Q, -N(LiQ)R5, -L3C (LiQ) R6R7, -C(LiQ)R6R7, umu kde • · • · · «133Li je C2-6 alkylen, C3-8 cykloalkylen, C4-6 alkenylen, C4-6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) C1-6 alkylen, (naftyl) C1-6 alkylen, (C2-5 heteroaryl) Ci-6 alkylen, (fenoxy)Ci-6 alkylen nebo (C2-5 heteroaryloxy) Ci-6 alkylen;L2 je C1-6 alkylen, C3-8 cykloalkylen, C3_6 alkenylen, C3_6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) Ci-6 alkylen, (naftyl) C1-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci-S alkylen, (fenoxy)Ci-6 alkylen, (Ci5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo (C1-5 heteroarylthio) C1-6 alkylen;L3 je C1-6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2_6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) C1-6 alkylen, fenyl, naftyl, (naftyl) C1-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci-6 alkylen, (fenoxy)Ci_6 alkylen, (Ci_ 5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo C2_5 heteroaryl;L4 je C1-5 alkylen;L5 je C1-5 alkylen;L6 je C1-5 alkylen;L7 je C1-5 alkylen nebo je nepřítomné;Q je NRgRg nebo nearomatický C2_i5 heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden atom dusíku a případně 1 až 3 delší heteroatomy vybrané z 0, S a N v každém kruhu;každé R5 a R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Či-β alkyl, C2_8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3-7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2-i5 heterocyklyl a (C2-7 heterocyklyl) Ci-6 alkylen;134R7 je H, hydroxyl, halogen, C2-e alkoxy nebo je nepřítomné, kde uhlíková vazba vázající L6 a L7 (nebo vázaná k R6) se podílí na dvojné vazbě;každé Rg a R9 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2_i5 heterocyklyl, fenyl, (C2_i5 heterocyklyl) C1-6 alkylen a (fenyl) C1-6 alkylen;R10 je H, C1-8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, (C2_i5 heterocyklyl) C1-6 alkylen nebo (fenyl) C1-6 alkylen;kde každá ze shora uvedených alkylových, alkylenových, alkenylových, alkenylenových, alkynylových, alkynylenových, heterocyklylových, cykloalkylových a arylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, amino, nitro, hydroxylu a C1-3 alkylu;a kde substituent Q může být dále vybrán ze souboru, který tvoří, karboxamid, C2-6 alkyl, Ci-8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl)(Či-β heterocyklyl), NH(Ci-e heterocyklyl), (Ci-s heterocyklyl) (C1-3 alkylen), O(Ci._8 heterocyklyl), C1-6 alkoxy, (fenyl) C3-6 cykloalkyl-Ο-, fenyl, (fenyl) C1-3 alkylen, N(Ci_6alkyl) [ (fenyl) Ci_ 3 alkylen] a (fenyl) C1-3 alkylen-Ο-, kde každá ze shora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny a Ci_3 alkylové skupiny;nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ester nebo amid.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu tvoří piperidyl, methylpiperidyl, dimethylamino,135 ···« ·· ···· • · · · · • · · · · · · • · » · * ♦ • · · · · · •«· · · · · pyrrolidinyl, diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino nebo dipropylamino.
3. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu l tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino. 4. Sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu i tvoří piperidyl nebo pyrrolidinyl. 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R2 a ] r3 je G. 6. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R2 je G. 7. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce I, kde Rs je G. . 8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce i, kde n je mezi 1 a 4 včetně. 9. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce 1, kde n je 1. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Li je c2 - 3 alkylen.
11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde L2 je Cr 6 alkylen, (Ci_5 heteroaryl) Ci- -6 alkylen nebo fenylCi- -6 alkylen. 12. Sloučenina methylen. podle nároku 11, obecného vzorce I, kde L2 j e 13. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde L3 je ethylen, vinylen, ethynylen a fenylen.13614. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q je nearomatický, dusík obsahující C2-5 heterocyklyl.15. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze skupiny, kterou tvoří piperidyl, N- (Ci-6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.16. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce I, kde Q je N-morfolinyl nebo N-piperidinyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyl, karboxamid, C1-6 alkyl, Ci_8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl) (Ci-8 heterocyklyl), NH(Ci-8 heterocyklyl), (Ci_8 heterocyklyl) (C1-3 alkylen), (Ci_8 heterocyklyl)-0-, C1-6 alkoxy, (C3-6 cykloalkyl)0-, fenyl, (fenyl) (C1-3 alkylen)-, N(Ci-6 alkyl) (fenyl) C1-3 alkylen a (fenyl) (C1-3 alkylen)-0-, kde každá ze hora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitro, kyano a Ci_3 alkylu.17. Sloučenina podle nároku 16, obecného vzorce I, kde Q je substituovaný se substituentem obsahujícím C1-6 heterocyklylovou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)C1-6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl) Ci_6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl) Ci-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) Ci_6 alkylen a pyrrolyl.18. Sloučenina podle nároku 17, obecného vzorce I, kde Q je substituovaný nebo nesubstituovaný N-morfolinyl.19. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q je NR8R9, kde každé z R8 nebo Rg se nezávisle vybere ze souboru,137 • · · *« který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C37 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2-5 heterocyklyl, fenyl, (C2-s heterocyklyl) C1-6 alkylen a (fenyl) Ci-6 alkylen.20. Sloučenina podle nároku 19, obecného vzorce I, kde jedno z R8 a R9 je vodík;21. Sloučenina podle nároku 20, obecného vzorce I, kde Rg je vodík a Rg je fenyl nebo aromatický Ci_8 heterocyklyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nitro, kyano a C1-3 alkylu.22. Sloučenina podle nároku 21, obecného vzorce I,' kde Rg je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)C1-6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl)Ci_ 6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)C1-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) C1-6 alkylen a pyrrolyl.23. Sloučenina podle nároku 20, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu tvoří piperidyl, methylpiperidyl, dimethylamino, pyrrolidinyl, diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino nebo dipropylamino.24. Sloučenina podle nároku 22, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino.25. Sloučenina podle nároku 20, obecného vzorce I, kde n je 1.26. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde G se vybere z:(4) vzorce i, kde L4 a L5 se nezávisle vyberou z C2_3 alkylenu,138 (5) vzorce iii, kde L6 je C2-3 alkylen a L7 je C2-3 alkylen nebo není přítomné, (6) L2Q, kde L2 je Οχ-6 alkylen, fenylCi-4 alkylen nebo (aromatickýCi-sheterocyklyl) C1-4 alkylen a (7) OLiQ, kde Li je C2-3 alkylen.27. Sloučenina podle nároku 26, obecného vzorce I, kde G se vybere z:(8) vzorce i, kde L4 a L5 jsou každé C2 alkylen, (9) vzorce iii, kde každé L6 a L7 je C2 alkylen, a (10) L2Q, kde L2 je methylen.28. Sloučenina podle nároku 27, obecného vzorce I, kde G je L2Q.29. Sloučenina podle nároku 26, obecného vzorce I, kde Ri0 je H, rozvětvený C3-6 alkyl nebo benzyl.30. Sloučenina podle nároku 29, obecného vzorce I, kde Ri0 je izopropyl nebo benzyl.31. Sloučenina podle nároku 26, nearomatický C2_5 heterocyklyl.obecného vzorceI, kde Q je32. Sloučenina podle nároku 31, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N- (C1-6 alkyl) piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.33. Sloučenina podle nároku 27, obecného vzorce I, kde Q je nearomatický C2_5 heterocyklyl.34. Sloučenina podle nároku 33, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(C1-6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.13935. Sloučenina podle nároku 34, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci-S alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.36. Sloučenina podle nároku 28, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino.37. Sloučenina obecného vzorce 26, obecného vzorce I, kde n je1.38. Sloučenina podle nároku 25, obecného vzorce I, kde R7 je hydroxyl, halo nebo není přítomné kde jedno z L6 a L? poskytuje dvojnou vazbu k atomu uhlíku, ke kterému se R6 a R7 váží.39. Sloučenina podle nároku 19, vybraná ze souboru, který zahrnuje: Methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, methyl(l-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, dimethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, dimethyl{2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenoxy]ethyl}amin, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a dibenzyl(3—{2—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl}propyl)amin.40. Sloučenina podle nároku 19, vybraná ze souboru, který zahrnuje: Indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]pyridin-2-ylamin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpro140 poxy)benzyl]amin, [3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin -2-ylamin, (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin.41. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 4-[3-(3-Piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, benzylmethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yljamin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]dekadeuteriopiperidin, 1-(3—{4—[5-(3-piperidin-l-ylpropylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin, 1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]morfolin, 2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-ylamin, l-benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 8-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]děkan, amid 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 4-fenyl-l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, l-fenyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, methylfenethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 2-methyl-1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, methyl(l-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-yl(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin, 2—{1—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl] piperidin-4-yl] ethanol, 1-[3-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, 1—{3—[4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin, ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin, l-{3-[4141- (4-benzylpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin, 2-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-2, 5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 1-[3-(2'-piperidin-l-ylmethylbifenyl-4-yloxy)propyl]piperidin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 1-(3—{4—[1-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-pyrrol-2-yl]fenoxyJpropyl)piperidin .42. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1-(3-Fenylallyl)-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] piperazin, [2- (3,4-dimethoxyfenyl) ethyl]methyl [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, 1—{3—[3-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propyl}piperidin, 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4-(3-fenylpropyl)piperidin, dimethyl[4—(3— -piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl, 1—{1—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] azacyklotridekan, l-methyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljpiperazin, 5-brom-l-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 2-{1-[3-(4-piperidin-1-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin-2-yl}ethanol, 4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 2-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, pyridin-2-yl[4- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 1-[2-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)ethyl]piperidin, dibenzyl(3—{2—[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl)propyl)amin, dimethyl[3-(4-pi• ·142 peridin-l-ylmethylfenoxy)propyl]amin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 5-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]pyrimidin, (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, l-methyl-4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperazin, 1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin a (4-ehlorfenyl)-[3- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin.43. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 4-[3-(3-Piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, benzylmethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]dekadeuteriopiperidin, 1-(3—{4—[5-(3-piperidin-l-ylpropylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol, 4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljmorfolin, 2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl]pyridin-2-ylamin, l-benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidín-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 8-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]děkan, amid 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] piperidin-4-karboxylové kyseliny, methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 4-fenyl-l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]píperidin-4-ol, l-fenyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, methylfenethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl]amin, 2-methyl-1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, methyl(1-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, {1—[4 —(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin• · «··· ·· ···· • · · · · · • ···· · · · • · * · · » » • · ··· » · · ·143-2-yl(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin, 2-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}ethanol, 1-[3-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, 1-{3- [4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylípiperidin a ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin.44. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1—{3—[4-(4-Benzylpiperidin-l-ylmethyl)fenoxyjpropyl[piperidin, 2-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 1-[3-(2'-piperidin~l-ylmethylbifenyl-4-yloxy)propyl]piperidin, 1—{1—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 1-(3-(4-[1-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-pyrrol-2-yl]fenoxy}propyl)piperidin, 1- (3-fenylallyl)-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperazin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{3-[3-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylípiperidin, - 4- (4-chlorfenyl)-1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4-(3-fenylpropyl)piperidin, dimethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl, 1-{1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin,1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]azacyklotridekan, l-methyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin,
- 5- brom-l-{l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, 2-{1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin-2-yl}ethanol, 4- [3- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 2-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l*· · ♦· ·«·· 99 ·»*·
- 9 9 · · ··· · · • · · · · · · 9 · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9*99 »999 999 99 999 99 99144-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 1-[2-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)ethyl]piperidin, dibenzyl(3—{2—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl}propyl)amin, dimethyl[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl ] amin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin a [3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin.45. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: l-Izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, hydrochlorid 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazinu, l-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, hydrochlorid 1-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin.46. Sloučenina podle nároku 26, vybraná ze souboru, který zahrnuj e: 1-[4-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, l-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin a . 1-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin.47. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: (A) l-{3-[2' -(l-Izopropylpiperidin-4-yl)bifenyl-4-yloxy]propylJpiperidin, 1-(3-{4-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]fenoxy}propyl)piperidin a 1-{3-[4-(1-izopropylpiperidin-4-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin.48. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1—{3—[4-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)fenoxy]propyl}piperidin, l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol a l-izopropyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)fe» nyl]piperidin-4-ol.♦ · *«· · • · * * ♦ ♦14549. Sloučenina podle nároku 26, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1-{3-[4-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)fenoxy]propylJpiperidin a l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol.50. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: {3-Furan-2-yl-3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-fenyl Jpropyl}dimethylamin, 4—{3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenylJ-3-pyrimidin-2-ylpropylJmorfolin, 4-{4,4,4-trifluor-3-[ 4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]butylJmorfolin a 4-{4,4,4-trifluor-3-[4-(3-piperidin-1-ylfenoxy)propyl]butylJmorfolin.51. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: (2-Morfolin-4-ylethyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin, izopropyl(2-morfolin-4-ylethyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenylJamin a (2-morfolin-4-ylethyl)[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]thiazol-2-ylmethylamin.52. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, 26, 27, 41, 44 nebo 47, obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.53. Sloučenina podle nároku 1, 26, 27 nebo 41, obecného vzorce I, izotopicky značená, aby byla detekovatelná PET nebo SPÉCT.54. Způsob inhibice aktivity receptorů histaminu H3 u subjektu, vyznačující se tím, že se podá subjektu v případě potřeby takové inhibice aktivity receptorů histaminu H3 účinné množství sloučeniny podle nároků 1, 26, 27 nebo 41.14655. Způsob léčení subjektu s nemocí nebo stavem modulovaným aktivitou receptoru histaminu H3, vyznačující se tím, že se podá subjektu terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, 26, 27 nebo 41.56. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že uvedený stav nebo nemoc se vyberou ze souboru, který tvoří: poruchy spánku a nespavost, migréna, astma, demence, mírné kognitivní poškození (pre-demence), Alzheimerova nemoc, epilepsie, nakrolepsie, poruchy se stravováním, kinetóza, závrať, lehká mozková dysfunkce, choroby paměti a problémy s učením, schizofrenie, nasální překrvení, alergická rinitida a odezva na alergii horních cest dýchacích.57. Způsob léčení nemoci nebo stavu modulovaných alespoň jedním receptorem vybraným z receptoru histaminu Hi a receptoru histaminu H3, vyznačující se t í m, že způsob zahrnuje (a) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny, která je antagonistem receptoru histaminu Hi a (b) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny podle nároku 1, 26, 27 nebo 41, přičemž uvedená metoda poskytuje společně terapeuticky účinné množství uvedených sloučenin.58. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že antagonista receptoru histaminu Hi a sloučenina podle nároků 1, 26, 27 nebo 41 jsou přítomné ve stejné dávkové formě.59. Způsob léčení nemoci nebo stavu modulovaných alespoň jedním receptorem vybraným z receptoru histaminu H2 a receptoru histaminu H3, u subjektu, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje (a) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny, která je antagonistem receptoru histaminu H2 a (b) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny ·· «··· ·· ··*♦ • · ····« φ* *Φ ·»«» ·«·· 9 • · · · · * Φ · · *«·· ··· ♦· ·*· ·· <»147 podle nároku 1, 26, 27 nebo 41, přičemž uvedená metoda poskytuje společně terapeuticky účinné množství uvedených sloučenin.60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že antagonista receptoru histaminu H2 a sloučenina podle nároků 1, 26, 27 nebo 41 jsou přítomné ve stejné dávkové formě.61. Způsob léčení jedné nebo více chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, která zahrnuje poruchy spánku, nakrolepsii a nespavost, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1,26, 27 nebo 41.62. Způsob léčení lehké mozkové dysfunkce (ADHD), vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1, 26, 27 nebo 41.63. Způsob léčení jedné nebo více chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, kterou tvoří demence, mírné kognitivní poškození (pre-demence), kognitivní dysfunkce, schizofrenie, deprese, manické choroby, bipolární choroby, choroby paměti a problémy s učením, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1,26, 27 nebo 41.64. Způsob léčení nebo prevence alergické reakce horních cest dýchacích, nasálního překrvení nebo alergické rinitidy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1, 26, 27 nebo 41.9· ·♦·· «· ·0>14865. Způsob studia chorob zprostředkovaných receptorem histaminu H3, vyznačující se tím, že se použije 18F-značená sloučenina podle nároku 1 jako pozitronová, emisní tomografická (PET) molekulární sonda.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22376800P | 2000-08-08 | 2000-08-08 | |
US09/922,631 US7186732B2 (en) | 2000-08-08 | 2001-08-06 | Non-imidazole aryloxyalkylamines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003685A3 true CZ2003685A3 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=26918111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003685A CZ2003685A3 (cs) | 2000-08-08 | 2001-08-06 | Neimidazolové aryloxypiperidiny |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7186732B2 (cs) |
EP (1) | EP1313721B1 (cs) |
JP (1) | JP5279161B2 (cs) |
KR (1) | KR100819381B1 (cs) |
CN (1) | CN1468227A (cs) |
AT (1) | ATE319696T1 (cs) |
AU (2) | AU2001284733B2 (cs) |
BR (1) | BRPI0113162B8 (cs) |
CA (1) | CA2418369A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2003685A3 (cs) |
DE (1) | DE60117814T2 (cs) |
DK (1) | DK1313721T3 (cs) |
ES (1) | ES2260276T3 (cs) |
HK (1) | HK1053110A1 (cs) |
HU (1) | HU230055B1 (cs) |
MX (1) | MXPA03001267A (cs) |
PL (1) | PL360886A1 (cs) |
PT (1) | PT1313721E (cs) |
WO (1) | WO2002012214A2 (cs) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6620839B2 (en) * | 2000-07-13 | 2003-09-16 | Abbott Laboratories | 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
GB0224084D0 (en) * | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
KR101067732B1 (ko) | 2002-10-23 | 2011-09-28 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드 |
EP1556046A1 (en) * | 2002-10-23 | 2005-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators |
CA2521000A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Preventive and/or therapeutic agent for neuropathic pain |
GB0308333D0 (en) * | 2003-04-10 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
FR2856596B1 (fr) * | 2003-06-27 | 2007-04-27 | Bioprojet Soc Civ | Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes. |
CN1972914A (zh) | 2004-03-31 | 2007-05-30 | 詹森药业有限公司 | 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物 |
WO2005110989A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-24 | Neurogen Corporation | Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues |
WO2005110982A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-24 | Neurogen Corporation | Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues |
US7456164B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-11-25 | Pfizer, Inc | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands |
EP1595881A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
TW200609219A (en) * | 2004-06-17 | 2006-03-16 | Neurogen Corp | Aryl-substituted piperazine derivatives |
EP1866293A1 (en) | 2005-03-31 | 2007-12-19 | UCB Pharma, S.A. | Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses |
EP1707204A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-04 | Bioprojet | Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamines histamine H3-receptor ligands |
EP1707203A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-04 | Bioprojet | Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands |
EP1717235A3 (en) * | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
CN101228127B (zh) * | 2005-05-30 | 2012-05-16 | Msdk.K.公司 | 哌啶衍生物 |
RU2417985C2 (ru) | 2005-05-30 | 2011-05-10 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новые производные пиперидина |
DK1948607T3 (da) | 2005-09-16 | 2010-07-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cyclopropylaminer med histamin-H3-receptormodulatorer |
WO2007045989A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Pfizer Limited | Pyridyl derivatives useful as h3 ligands |
US7943605B2 (en) | 2005-10-27 | 2011-05-17 | Ucb Pharma S.A. | Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses |
CA2624625A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivative |
CN101365678A (zh) * | 2005-11-17 | 2009-02-11 | 艾尼纳制药公司 | 可用于治疗h3受体相关病症的h3受体调节剂 |
WO2008012010A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Ucb Pharma, S.A. | Fused oxazoles & thiazoles as histamine h3- receptor ligands |
WO2008128919A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Ucb Pharma S.A. | Histamine h3 receptor ligands comprising a cyclobutoxy group |
WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
US10491458B2 (en) * | 2013-01-31 | 2019-11-26 | Dell Products L.P. | System and method for reporting peer-to-peer transfer events |
HUP1300139A2 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | Phenoxypiperidine h3 antagonists |
CN107382909A (zh) * | 2016-05-16 | 2017-11-24 | 复旦大学 | 选择性ERβ受体调节剂及其药用用途 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3317538A (en) * | 1965-10-22 | 1967-05-02 | American Home Prod | 4, 4'-diamino-butyrophenones |
US3919231A (en) * | 1974-06-17 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
US5182291A (en) * | 1986-02-14 | 1993-01-26 | Sanofi | Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds |
US4833149A (en) * | 1986-09-22 | 1989-05-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines |
JPH0259548A (ja) * | 1988-08-24 | 1990-02-28 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | アミド化合物 |
US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5580883A (en) * | 1990-03-26 | 1996-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation |
US5217986A (en) | 1992-03-26 | 1993-06-08 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Anti-allergy agent |
US5352707A (en) * | 1992-03-26 | 1994-10-04 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Method for treating airway congestion |
WO1993020061A1 (en) | 1992-04-01 | 1993-10-14 | The University Of Toledo | 4-[4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof |
US5840746A (en) * | 1993-06-24 | 1998-11-24 | Merck Frosst Canada, Inc. | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases |
FR2708609B1 (fr) | 1993-07-29 | 1995-10-20 | Sanofi Elf | Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant. |
HUT74386A (en) | 1993-11-15 | 1996-12-30 | Schering Corp | Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
US5580523A (en) * | 1994-04-01 | 1996-12-03 | Bard; Allen J. | Integrated chemical synthesizers |
US5585492A (en) * | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
GB2303628A (en) * | 1995-07-27 | 1997-02-26 | Lilly Co Eli | 5-Hydroxy- and 5-phenyl-substituted 1-[4-(aminoalkoxy)phenyl]-2-phenylbenzene derivatives for the treatment of post menopausal symptoms and intermediates |
BR9611311A (pt) | 1995-11-09 | 1999-06-29 | Synthelabo | Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona úteis como ligantes dos receptores 5-ht4 ou h3 |
JP2001523256A (ja) * | 1997-05-01 | 2001-11-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓物質 |
US6200536B1 (en) | 1997-06-26 | 2001-03-13 | Battelle Memorial Institute | Active microchannel heat exchanger |
US5869479A (en) | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
NZ331480A (en) * | 1997-09-04 | 2000-02-28 | F | 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
GB9803536D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Black James Foundation | Histamine H,receptor ligands |
AU4005299A (en) * | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Regents Of The University Of California, The | Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis |
EP0978512A1 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-09 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications |
EP0982300A3 (en) * | 1998-07-29 | 2000-03-08 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications |
DE19920161A1 (de) | 1998-11-06 | 2000-05-25 | Atotech Deutschland Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Mikrobauteilen mit Strömungskanälen |
ATE287762T1 (de) | 1999-03-03 | 2005-02-15 | Symyx Technologies Inc | Chemische verfahrensmikrosysteme zur evaluierung heterogener katalysatoren und ihre verwendung |
BR0015364A (pt) * | 1999-11-04 | 2004-06-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | 5-benzil-2,4-diaminopirimidinas substituìdas |
EP1286761A2 (en) | 2000-05-24 | 2003-03-05 | Cellular Process Chemistry Inc. | Modular chemical production system incorporating a microreactor |
AU2001281119A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic compounds as h3 receptor ligands |
BR0113161A (pt) * | 2000-08-08 | 2004-04-06 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Arilóxi piperidinas não imidazóis |
-
2001
- 2001-08-06 EP EP01963813A patent/EP1313721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 AU AU2001284733A patent/AU2001284733B2/en not_active Ceased
- 2001-08-06 AT AT01963813T patent/ATE319696T1/de active
- 2001-08-06 WO PCT/US2001/024655 patent/WO2002012214A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-06 PL PL01360886A patent/PL360886A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-06 HU HU0302959A patent/HU230055B1/hu unknown
- 2001-08-06 PT PT01963813T patent/PT1313721E/pt unknown
- 2001-08-06 CA CA002418369A patent/CA2418369A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-06 JP JP2002518191A patent/JP5279161B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 BR BRPI0113162A patent/BRPI0113162B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 AU AU8473301A patent/AU8473301A/xx active Pending
- 2001-08-06 CN CNA018168094A patent/CN1468227A/zh active Pending
- 2001-08-06 CZ CZ2003685A patent/CZ2003685A3/cs unknown
- 2001-08-06 KR KR1020037001878A patent/KR100819381B1/ko active IP Right Grant
- 2001-08-06 DK DK01963813T patent/DK1313721T3/da active
- 2001-08-06 US US09/922,631 patent/US7186732B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 DE DE60117814T patent/DE60117814T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 MX MXPA03001267A patent/MXPA03001267A/es active IP Right Grant
- 2001-08-06 ES ES01963813T patent/ES2260276T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-23 HK HK03105330.5A patent/HK1053110A1/zh unknown
-
2006
- 2006-06-15 US US11/453,422 patent/US7429586B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-08-20 US US12/194,653 patent/US20080306085A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-14 US US12/541,447 patent/US20100004241A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2418369A1 (en) | 2002-02-14 |
DK1313721T3 (da) | 2006-06-26 |
BRPI0113162B1 (pt) | 2016-06-28 |
ATE319696T1 (de) | 2006-03-15 |
KR20030038692A (ko) | 2003-05-16 |
US20100004241A1 (en) | 2010-01-07 |
AU8473301A (en) | 2002-02-18 |
US20020065278A1 (en) | 2002-05-30 |
MXPA03001267A (es) | 2004-07-30 |
PT1313721E (pt) | 2006-06-30 |
HUP0302959A3 (en) | 2006-04-28 |
JP5279161B2 (ja) | 2013-09-04 |
HK1053110A1 (zh) | 2003-10-10 |
EP1313721A2 (en) | 2003-05-28 |
EP1313721B1 (en) | 2006-03-08 |
AU2001284733B2 (en) | 2006-11-02 |
CN1468227A (zh) | 2004-01-14 |
US7186732B2 (en) | 2007-03-06 |
KR100819381B1 (ko) | 2008-04-04 |
WO2002012214A3 (en) | 2002-06-20 |
JP2004505960A (ja) | 2004-02-26 |
ES2260276T3 (es) | 2006-11-01 |
DE60117814T2 (de) | 2006-11-02 |
BR0113162A (pt) | 2004-04-06 |
WO2002012214A2 (en) | 2002-02-14 |
PL360886A1 (en) | 2004-09-20 |
US20080306085A1 (en) | 2008-12-11 |
DE60117814D1 (de) | 2006-05-04 |
US20060235049A1 (en) | 2006-10-19 |
HUP0302959A2 (hu) | 2003-12-29 |
BRPI0113162B8 (pt) | 2021-05-25 |
US7429586B2 (en) | 2008-09-30 |
HU230055B1 (hu) | 2015-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7429586B2 (en) | Non-imidazole aryloxyalkylamines | |
US7241778B2 (en) | Non-imidazole aryloxypiperidines | |
US20080004314A1 (en) | Phenylpiperidines and Phenylpyrrolidines | |
AU2001284733A1 (en) | Non-imidazole aryloxyalkylamines as H3 receptor ligands | |
AU2001281121A1 (en) | Non-imidazole aryloxypiperidines as H3 receptor ligands | |
KR101067732B1 (ko) | 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드 | |
EP1311499B1 (en) | Bicyclic compounds as h3 receptor ligands | |
US6884803B2 (en) | Phenylalkynes | |
US20040002604A1 (en) | Phenylalkynes | |
KR20050086801A (ko) | 페닐알킨 유도체의 제조방법 |