CZ2003685A3 - Neimidazolové aryloxypiperidiny - Google Patents

Neimidazolové aryloxypiperidiny Download PDF

Info

Publication number
CZ2003685A3
CZ2003685A3 CZ2003685A CZ2003685A CZ2003685A3 CZ 2003685 A3 CZ2003685 A3 CZ 2003685A3 CZ 2003685 A CZ2003685 A CZ 2003685A CZ 2003685 A CZ2003685 A CZ 2003685A CZ 2003685 A3 CZ2003685 A3 CZ 2003685A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidin
benzyl
ylpropoxy
alkylene
amine
Prior art date
Application number
CZ2003685A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Apodaca
Nicholas I. Carruthers
Curt A. Dvorak
Dale A. Rudolph
Chandravadan R. Shah
Wei Xiao
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. filed Critical Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc.
Publication of CZ2003685A3 publication Critical patent/CZ2003685A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

Neimidazolové aryloxypiperidiny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká aryloxypiperidinů, jejich přípravy a jejich použití, například pro léčbu chorob a stavů zprostředkovaných receptorem histaminu.
Dosavadní stav techniky
Histamin [2-(imidazol-4-yl) ethylamin] je přenosová substance. Histamin způsobuje fyziologický účinek přes násobné odlišné G-proteinové kopulované receptory. Hraje důležitou úlohu v bezprostředních hypersenzitivních reakcích a je uvolňován z žírných buněk po interakci IgE protilátky s antigenem. Působení uvolněného histaminu na cévní systém a systém hladkých svalů vede k systémům alergické odezvy. Tyto účinky se nacházejí na receptorů Ηχ (Ash, A.S.F a Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) a jsou blokovány klasickými antihistaminy (například difenhydramin). Histamin je také důležitý regulátor sekrece gastrické kyseliny svým působením na parietální buňky. Tyto účinky histaminu jsou zprostředkovány receptorem H2 (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. a Parsons, E.M., Nátuře, 1972, 236, 385) a jsou blokovány antagonisty receptorů H2 (například cimetidinem). Třetí histaminový receptor -H3- byl prvně popsán jako presynaptický autoreceptor v centrálním nervovém systému (CNS) (Arrang, J.M., Garbarg, M., a Schwartz, J.C., Nátuře 1983,
302, 832) regulující syntézu a uvolnění histaminu. Nedávný důkaz prokázal, že receptory H3 se nacházejí presynapticky jako heteroreceptory na serotonergních, norandrenergních, dopaminergních, cholinergních a GABAergních (obsahující gama-aminobutanovou kyselinu) neuronech. Tyto receptory H3 byly nedávno identifikovány v periferních tkáních, jako jsou vaskulární •••9 · · · 99 9 • · · · · 9 9 · 9 · • ···· · · · · 9 • · · 9 «···· ···· ··· 99 · · · 99 99 hladké stavy. Následně, existuje řada možných terapeutických aplikací pro agonisty, antagonisty a inverzní agonisty histaminu H3 (viz: „The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs, Leurs, R., a Timmerman, H. (vydavatel), Elsevier,
1998; Morisset a kol., Nátuře, 2000, 408, 860-864). Čtvrtý histaminový receptor -H4- nedávno popsal Oda a kol., (J. Biol. Chem., 2000, 275, 36781-36786).
Možné použití agonistů histaminu H3 v poruchách spánku a nespavostí je navrženo na základě studie se zvířaty (Lín a kol., Br. Res., 1990, 523, 325; Monti a kol., J. Pharmacol., 1991, 205, 283). Bylo také navrženo jejich použití při léčbě migrény (McLeod a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010) na základě jejich schopnosti inhibovat neurogenní zánět. Další použití může spočívat v ochranné úloze při myokardiální ischémii a hypertenzi, kde blokáda uvolnění norepinefrinu je prospěšná (Imamura a kol., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259) . Bylo zjištěno, že receptory histaminu H3 mohou být prospěšné při léčbě astma, v důsledku jejich schopnosti redukovat neadrenergní necholinergní (NANC) neurotransmisi v dýchacích cestách a snižují mikrovaskulární prosakování. (Ichinose a kol. Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
Podobně bylo navrženo několik indikací pro antagonisty a inverzní agonisty histaminu H3, založených na farmakologických experimentech se známými antagonisty histaminu H3 (například thioperamidem). Tyto indikace zahrnují demenci, Alzheimerovu chorobu (Panula a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), epilepsii (Yokoyama a kol., Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129), nakrolepsii, poruchy ve stravování (Machidori a kol., Brain Research 1992, 590, 180), kinetózu, závrať, lehkou mozkovou disfunkci ADHD), poruchy v učení a paměti (Barnes a kol., Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), schizofrenii (Schlicker a kol. Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., 1996, 353, 290-294); viz také Stark a kol. Drugs Future, 1996, 21, 507 a Leurs a kol., Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 a odkazy zde citované). Antagonisté histaminu H3, samotné nebo v kombinaci s antagonistem Hi se uvádějí jako užitečná činidla pro léčbu alergie horních cest dýchacích (U.S. patent č 5 217 986; 5 352 707 a 5 869 479). Nedávno byl identifikován antagonist histaminu H3 (GT-2331) a je zkoumán v Gliatech lne. (Gliatech lne. Press Release, 5. listopadu 1998; Bioworld Today, 2. března 1999) pro léčbu chorob CNS.
Jak bylo uvedeno, stav techniky týkající se ligand histaminu H3 byl rozsáhle uveden v přehledu „The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs, Leurs, R., a Timmerman, H. (vydavatel), Elsevier. V tomto odkaze je uveden přehled lékařské chemie agonistů a antagonistů histaminu H3 (viz Krause a kol., respektive Phillips a kol.). Důležitost imidazolové části obsahující pouze jeden substituent v poloze 4 byla uvedena společně s nepříznivými účinky další substituce na aktivitu. Zejména se uvádí silné snížení účinků při methylaci kterékoliv zbývající nesubstituované polohy imidazolového kruhu. Další publikace podporují hypotézu, že imidazolová funkce je důležitá pro vysokou afinitu ligand receptoru histaminu H3 (viz., Ali a kol., J. Med. Chem., 1999, 42, 903 a Stark a kol., Drugs Future, 1996, 21, 507 a odkazy zde citované). Nicméně řada sloučenin obsahujících imidazol jsou substráty pro histaminovou methyltransferázu, hlavní enzym metabolizující histamin u lidí, který vede ke zkrácenému poločasu a nižší biologické dostupnosti (viz Rouleau a kol.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 1085). Dále, léčiva obsahující imidazol mohou vést vzhledem ke své interakci s monooxygenázovým systémem cytochromu P450 v nežádoucí biotransformace v důsledku indukce nebo inhibice enzymu (Kapetanovic a kol., Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 560; Sheets • · ···· ·· · · · · • · · · • · ····· ·· · ···· · · · · · • ·· · · · · · • ··· ·· ··· ·· ·· a kol., Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 603; Black a kol., Br.
J. Pharmacol. 1985, 85, 121; Lavrijsen a kol., Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 1867; Drug Saf., 1998, 18, 83). Nízká penetrace přes mozkové cévní stěny starších ligand receptoru histaminu H3 může být také spojována s imidazolovým fragmentem (Ganellin a kol., Arch Pharm. (Weinheim, Německo) 1998, 331, 395) .
Nedávno popisovalo ligandy histaminu H3 několik publikací, které neobsahovaly, které neobsahovaly imidazolovou část. Například Ganellin a kol. Arch. Pharm. (Weinheim, Německo)
1983, 331, 395; Walczynski a kol., Arch. Pharm. (Weinheim, Německo) 1999, 332, 389; Walczynski a kol., Farmaco 1999, 684; Linney a kol., J. Med,. Chem. 2000, 2362; Tozer a Kalindjian Exp. Opinion Ther. Patents 2000, 10, 1045-1055; U.S. patent 5 352 707; přihláška PCT WO 99/42458, 26. srpna 1999; a Evropská patentová přihláška 0978512, 9.2.2000.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu neobsahují imidazolovou část a jeho podstatné nestálosti a udržují sílu na lidský receptor H3. Tak byla v předkládaném vynálezu stanovena vazba k receptoru za použití lidského receptoru histaminu H3 (viz Lovenberg a kol., Mol. Pharmacol. 1999,
1107). Pozorování za použití lidského receptoru je zejména důležité pro identifikaci nových terapií pro léčbu nemocí vyskytujících se u lidí. Obvyklé vazebné zkoušky jsou například stanoveny za použití krysích synaptosomů (Garbarg a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 304), krysích kortikálních membrán (West a kol., Mol. Pharmacol. 1990, 610) a mozku morčat (Kořte a kol., Biochem. Biophys. Res. Commin. 1990, 978). Dříve byly provedeny pouze omezené studie, za použití lidských tkání, ale tyto studie poukazují na výrazné diference ve farmokologii receptorů u hlodavců a primátů (West a kol., Eur. J. Pharmacol. 1999, 233).
• · · «
Nyní popisujeme řadu aryloxypiperidinů se schopností modulovat aktivity receptoru histaminu, zejména receptoru H3, bez podstatných problémů spojených s přítomností imidazolové části.
' «
Podstata vynálezu
kde Ra a Rb jsou nezávisle Ci_8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3-8 cykloalkyl, (C3_8 cykloalkyl) Ci_6 alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4 až 7-členný heterocykl, případně obsahující až 3 další heteroatomy;
n je 0-4;
jedno z Ri a R2 a R3 je G a zbývající dvě jsou vodík nebo halogen;
G je skupina obsahující dusík, vybraná z následujících skupin: -O-LiQ, -L2Q, -N(LiQ)R5, -L3C (LiQ) R6R7, -C(LiQ)R6R7, .N ; l5
N
Bio
0') i* , t-7 N
Rio (ii) l z h L6s zL7
N
R10 (iii) kde
Li je C2-6 alkylen, C3-8 cykloalkylen, C4-6 alkenylen, C4_6 alkynylen, C2-s alkanoyl, (fenyl) Ci-6 alkylen, (naftyl) Ci_6 alkylen, C2-s heteroaryl) Ci-6 alkylen, (fenoxy)Ci_6 alkylen nebo (C2-5 heteroaryloxy) Ci_6 alkylen;
L2 je C1-6 alkylen, C3_8 cykloalkylen, C3_6 alkenylen, C3_6 alkynylen, C2-s alkanoyl, (fenyl) Ci_6 alkylen, (naftyl) C1-6 alkylen, C1-5 heteroaryl·) C1-6 alkylen, (fenoxy)Ci-6 alkylen, (Ci_5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo (C1-5 heteroaryl thio) Ci-6 alkylen;
L3 je Ci_6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2_6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) Ci_6 alkylen, fenyl, naftyl, (naftyl) C1-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci_6 alkylen, (fenoxy)Ci_6 alkylen, (Ci 5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo C2-5 heteroaryl;
L4 je C1-5 alkylen;
L5 je C1-5 alkylen;
L6 je C1-5 alkylen;
L7 je C1-5 alkylen nebo je nepřítomné;
Q je NR8Rg nebo nearomatický C2-15 heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden atom dusíku a případně 1 až 3 delší heteroatomy vybrané z 0, S a N v každém kruhu;
každé R5 a R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-g alkyl, C2_8 alkenyl, C3_7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) Ci_6 alkylen, C2-15 heterocyklyl a (C2_7 heterocyklyl) Ci_6 alkylen;
• · • · ····♦ · · ··· · · · · ·
R7 je H, hydroxyl, halogen, C2-6 alkoxy nebo je nepřítomné, kde uhlíková vazba vázající L6 a L7 (nebo vázaná k R6) se podílí na dvojné vazbě;
každé Rg a R9 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3-7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2-is heterocyklyl, fenyl, (C2-is heterocyklyl)Ci-6 alkylen a (fenyl) Ci_6 alkylen;
R10 je H, C1-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3_7 cykloalkyl, (C3-7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, (C2-15 heterocyklyl) Ci-6 alkylen nebo (fenyl) C1-6 alkylen;
kde každá ze shora uvedených alkylových, alkylenových, alkenylových, alkenylenových, alkynylových, alkynylenových, heterocyklylových, cykloalkylových a arylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, amino, nitro, hydroxylu a C1-3 alkylu;
a kde substituent Q může být dále vybrán ze souboru, který tvoří, karboxamid, C2-6 alkyl, Ci-8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl)(C1-8 heterocyklyl), NH(Ci_8 heterocyklyl), (Ci_3 alkylen) (Ci-8 heterocyklyl), O(Ci.-8 heterocyklyl), Ci_6 alkoxy, (fenyl) C3_6 cykloalkyl-Ο-, fenyl, (fenyl) Cx-3 alkylen, N (Ci_6alkyl) [ (fenyl) Ci_ 3 alkylen] a (fenyl) Ci_3 alkylen-Ο-, kde každá ze shora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny a C1-3 alkylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo amid.
• · til · · · · • · ····· · • «··· ··· • · · · · ·· ··· · · ···
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič; a způsob přípravy nebo formulace takových prostředků. Prostředek podle vynálezu může dále obsahovat více než jednu sloučeninu podle vynálezu nebo kombinaci (kombinační formulace nebo podání kombinace různě formulovaných aktivních činidel).
Vynález také poskytuje způsoby léčení určitých stavů a nemocí, kde způsoby zahrnují podání subjektu terapeuticky účinného (nebo společně účinného) množství sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu, v případě potřeby takové léčby. Popsané sloučeniny jsou užitečné v metodách léčby nebo prevence neurologických chorob u subjektů, kteří vyžadují takovou léčbu, zahrnujících poruchy spánku a nespavost (například insomnii a pásmovou nemoc), lehkou mozkovou dysfunkci (ADHD), choroby paměti a problémy s učením, kognitiní dysfunkci, migrénu, neurogenní zánět, demenci, mírné kognitivní poškození (pre-demence), Alzheimerovu nemoc, epilepsii, nakrolepsii, poruchy se stravováním, obezitu, kinetózu, závrať, schizofrenii, závislost na léčivech, bipolární choroby, manické choroby a deprese a rovněž choroby zprostředkované jinými receptory histaminu H3, jako je alergie horních cest dýchacích, astma, svrab, nasální překrvení a alergická rinitida. Například vynález se vyznačuje metodami pro prevenci, inhibici postupu nebo léčby alergické odezvy horních cest dýchacích, astma, svrabu, nasálního překrvení a alergické rinitidy.
Ještě v dalším provedení se mohou sloučeniny podle vynálezu použít při kombinační terapii zahrnující podání společně účinné dávky antagonisty H3 a podání společně účinné dávky antagonisty histaminu Hi, jako je loratidin (CLARITIN™), desloratidin (CLARINEX™) , fexofenadin (ALLEGRA™) a cetirizin (ZYRTEC™) pro léčbu alergické rinitidy, nasálního překrvení a alergického překrvení.
• *
e * · ··» ·· ···· • 9 · · » · • · · · ♦ · · · ··· · · · · · • · · · · · · •· ··· · · ··
Ještě v dalším, provedení se mohou sloučeniny podle vynálezu použít při kombinační terapii zahrnující podání společně účinné dávky antagonisty H3 a podání společně účinné dávky blokátoru zpětného vychytávání neurotransmitéru, jako je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo neselektivního serotoninu, inhibitor zpětného vychytávání dopaminu nebo norepinefrinu, zahrnující fluoxetin (PROZAC™), sertralin (ZOLOFT™), paroxetin (PAXIL™) a amitryptylin pro léčbu deprese, poruch nálady nebo schizofrenie.
Další rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu a příkladů uvedených dále a z přiložených nároků.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje aryloxypiperidinové deriváty, které jsou použitelné pro léčbu chorob a stavů, modulovaných receptorem histaminu.
A. Výrazy
Určité výrazy jsou definovány dále a jejich použitím v předkládaném popisu.
Výraz „halogen jak se zde používá, znamená chlor, brom, fluor a jod nebo jejich jednomocnou skupinu.
Výraz „alkyl jak se zde používá, samotný nebo jako část substituční skupiny zahrnuje uhlíkové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Například alkylové skupiny zahrnují, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, „nižší znamená alkyl s uhlíkovým řetězcem obsahujícím 1 až 4 >9 4 4 4« ···» 4* *·»·
4 4 4 ··· · · · • · 4*444 ·· · • · * 4 · 4 4 4 4 4
4 4 · 4 4*44 • 4 4 4 ·*· ·· ··· >4 4· atomy uhlíku. „Alkylen znamená dvojmocnou hydrokarbylovou skupinu, jako je methylen (CH2) , ethylen (-CH2-CH2-) nebo propylen (-CH2CH2CH2-) .
Výraz „alkoxy, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, kyslikatou etherovou skupinu shora uvedených alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady se uvádějí, methoxy, ethoxy, n-propoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, n-hexyloxy a podobně.
Výraz „cykloalkyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená tří- až osmičlennou, nasycenou monocyklickou uhlíkovou strukturu. Vhodné příklady zahrnuji cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Výraz „cykloalkenyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená tří- až osmičlennou, částečně nenasycenou monocyklickou uhlíkovou strukturu, kde tato kruhová struktura obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Vhodné příklady zahrnují cyklohexenyl, cyklopentenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklohex-1,3-dienyl a podobně.
Výraz „aryl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená karbocyklické aromatické skupiny, jako je fenyl, naftyl a podobně. Dvojmocné skupiny zahrnují fenylen (-C6H4-), který je výhodně fen-1,4-diyl, ale také může být fen1,3-diyl.
Výraz „arylakyl, jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, znamená jakoukoli alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinou, jako je fenyl, naftyl a podobně. Příklady arylalkylových skupin zahrnují benzyl, fenethyl a fenylpropyl.
Φ· φ ·Φ ···< <*· ··*« ···· » · <· W « » • · ·»·<· * · * > · * » « · » · * « • · ·· ····· ·««· ··· Φ· Φ·· ** ··
Výraz „heterocykl nebo „heterocyklyl a „heterocyklo, jak se zde používá, znamená jakoukoliv pěti-, šesti- nebo sedmičlennou monocyklickou, devíti nebo desetičlennou bicyklickou nebo třinácti nebo čtrnáctičlennou tricyklickou strukturu, obsahující alespoň jednu část s heteroatomem, vybranou ze skupiny, kterou tvoří N, 0, SO, S02, (C=0) a S, výhodně N, O nebo S, případně obsahující jeden až čtyři další heteroatomy v každém kruhu. V některých případech heterocyklyl obsahuje 1 až 3 nebo 1 a 2 další heteroatomy. Pokud není uvedeno jinak, heterocyklyl může být nasycený, částečně nenasycený, aromatický nebo částečně aromatický.
Heterocyklylová skupina může být vázaná ke kterémukoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, pokud vzniká stabilní struktura.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin mohou zahrnovat pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolinyl, izoxazolyl, thiazaolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, hexahydroazepinyl, 4-piperidinyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranylsulfon, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinylsulfoxid, thiomorfolinylsulfon, 1,3-dixolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl, dioxanyl, izothiazolidinyl, thietanyl, thiiranyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, azetidinyl a podobně.
Například, kde Q je nearomatický, dusík obsahující heterocykl, výhodné hodnoty pro Q zahrnují piperidyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl a N-(Ci_6 alkyl) piperazinyl. Tyto mohou být vázány ke zbytku molekuly atomem dusíku • * ···· · · · · · · • · ····· · · · • ···· · · · · · • · ·· ····· ···· ··· ·· ··· ·· ·· nebo uhlíku; obecně, N-vázané heterocykly jsou výhodné. Q může být substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl) Ci_6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl) Ci. 6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)Ci-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl)Ci-6 alkylen a pyrrolyl. Příklady substituované skupiny Q, kde Q obsahuje heterocyklyl zahrnují: 4-(4-chlorpyridin-2-yl)aminopiperidin-l-yl; 4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)aminopiperidin-l-yl; 2- ( [1,2,4]triazol-l-yl)methylmorfolin-1yl; 3-(pyrazin-2-yl)piperidin-l-yl; 4-(pyrazol-l-yl)piperidin-1-yl; 4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl; 4-(furan-2-yl)methylpiperazin-l-yl; 4-(thiofen-2-yl)methylpiperazin-l-yl; 4—(4— -chlorpyridin-2-yl)-[1,4]diazepan-l-yl; a 5-(izoxazol-5-yl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-yl.
Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazinyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzoimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako fůro[2,3-c]pyridinyl, fůro[3,1-b]pyridinyl, nebo furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroizoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako 3,4-dihydro-4-oxochinazolinyl), tetrahydrochinolinyl (jako
1.2.3.4- tetrahydrochinolinyl), tetrahydroizochinolinyl (jako
1.2.3.4- tetrahydroizochinolinyl), benzoizothiazolyl, benzoizoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzothiopyranyl, benzotriazolyl, benzopyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, izoindolyl, tetrahydroindoazolyl (jako 4,5,6,7-tetrahydroindazolyl), izochromanyl, izoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, • · • · · · · ·
purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl,
a podobně.
Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují akridinyl, fenoxazinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, karbazolyl, perminidinyl, fenanthroiinyl, karbolinyl, nafthothienyl, thianthrenyl a podobně.
Výhodné heterocyklické skupiny zahrnují morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, akridinyl, azepinyl, hexahydroazepinyl, azetidinyl, indolyl, izoindolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 1,3,4-trihydroizochinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydroindadolyl, benzoxazinyl, benzoaxazolyl, benzthiazolyl, benzoimidazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl,
Jak se zde používá, pokud není uvedeno jiná, výraz „heterocyklylalkyl nebo „heterocyklylalkylen, znamená jakoukoli alkylovou skupinu substituovanou heterocyklylovou skupinou, kde heterocyklylalkylová skupina je vázána přes alkylovou část k centrální části molekuly. Vhodné příklady heterocyklylakylových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, piperidinylmethyl, pyrrolidinylmethyl, • · • · piperidinylethyl, piperazinylmethyl, pyrrolylbutyl, piperidinylizobutyl, pyridylmethyl, pyrimidylethyl a podobně.
Jestliže je skupina „substituována (například alkyl, alkylen, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl), pak může skupina mít jeden nebo více substituentů, výhodně jeden až pět substituentů, výhodněji jeden až tři substituenty, nejvýhodněj i jeden nebo dva substituenty, nezávisle vybrané ze seznamu substituentů.
Má se za to, že definice kteréhokoli substituentu nebo proměnné v konkrétním místě v molekule může být nezávislá na jeho definici v jiném místě molekuly. Je třeba vzít v úvahu, že substituenty a substituční části sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem, aby byly poskytovány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a které se snadno syntetizují technikami, které jsou odborníkovi známé a rovněž metodami popsanými v tomto dokumentu.
Za standardní nomenklatury používané v předkládaném popise, terminální část označeného bočního řetězce je popsána jako první, poté následuje sousední funkční skupina směrem k bodu připojení. Tak například „fenyl(alkyl)amido(alkyl) substituent se týká skupiny vzorce.
(alkyl
Výraz „subjekt, jak se zde používá, znamená živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je předmětem léčby, pozorování nebo experimentu.
Výraz „terapeuticky účinné množství, jak se zde používá, znamená množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou nebo medicinální odezvu v tkáňovém systému zvířete nebo člověka, hledanou výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, která zahrnuje prevenci, inhibici nástupu nebo zmírnění symptomů nemoci nebo choroby, která se má léčit.
Výraz „prostředek jak se zde používá znamená produkt, obsahující specifické složky ve specifickém množství a rovněž jakýkoli produkt, který vede přímo nebo nepřímo, ke kombinacím specifických složek ve specifických množstvích.
Zkratky, používané v tomto popise, zejména ve schématech a příkladech jsou následující:
DBAD di-terc- butylazodikarboxylát
DCE = 1,2-dichlorethan
DCM dichlormethan
DEAD = diethylazodikarboxylát
DMA = N,N-dimethylacetamid
DMAP 4-N,N- -dimethylaminopyridin
DME = 1,2-dimethoxyethan
DMF = dimethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid
TM = teplota místnosti
TEA = triethylamin
TFA kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
• ·
V následující části jsou sloučeniny, které vynález poskytuje podrobněji.
B. Sloučeniny
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I jak jsou popsány ve shora uvedené podstatě vynálezu a například v nárocích. Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, kde:
(a) NRaRb společně tvoří piperidyl, methylpiperidyl, dimethylamino, pyrrolidinyl, diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino nebo dipropylamino;
(b) NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino;
(c) NRaRb spolu tvoří piperidylnebo pyrrolidinyl;
(d) jedno R2 a R3 je G;
(e) R2 j e G ;
(f) R3 je G;
(g) n je mezi 1 až 4 včetně;
(h) n je 1;
(i) Li je C2_3 alkylen;
(j) L2 je Ci_6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci_6 alkylen nebo fenyl-Ci-6 alkylen;
(k) L2 je methylen;
(l) L3 je ethylen, vinylen, ethynylen a fenylen;
(m) Q je nearomatický, dusík obsahující C2_s heterocykl;
(n) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(o) Q je N-morfolinyl nebo N-piperidinyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyl, karboxamid, Ci-6 alkyl, Ci_8 heterocyklyl, N(Ci-6 alkyl) (C1-8 heterocyklyl), NH(Ci-8 heterocyklyl), (Ci_8 heterocyklyl) C1-3 alkylen, Ci_8 heterocyklyl-Ο-, Ci_6 alkoxy, (C3-6 cykloalkyl)-0-, fenyl, (fenyl) Ci-3 alkylen, N(Ci-6 alkyl)[(fenyl) Ci 3 alkylen a (fenyl)Ci-3 alkylen-Ο-, kde každá ze hora uvedených • · heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitro, kyano a Ci-3 alkylu;
(p) Q je substituovaný se substituentem obsahujícím Ci-6 heterocyklylovou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl) Ci-6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl) Ci_6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl) Ci-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) Ci_6 alkylen a pyrrolyl;
(q) Q je substituovaný nebo nesubstituovaný N-morfolinyl;
(r) Q je NR8Rg, kde každé z R8 nebo Rg se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3_7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) Ci-β alkylen, C2-5 heterocyklyl, fenyl, (C2_5 heterocyklyl) Ci_6 alkylen a (fenyl) Ci_6 alkylen;
(s) jedno z R8 a Rg je vodík;
(t) R8 je vodík a Rg je fenyl nebo aromatický Ci-8 heterocyklyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nitro, kyano a Ci_3 alkylu;
(u) Rg je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)(Ci_6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl,
2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl) C1-6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl) Ci_6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) C1-6 alkylen a pyrrolyl;
(v) NRaRb spolu tvoří piperidyl, methylpiperidyl, dimethylamino, pyrrolidinyl, diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino nebo dipropylamino;
(w) NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino;
(x) n je 1;
(y) G se vybere z:
(1) vzorce i, kde L4 a L5 se nezávisle vyberou z C2-3 alkylenu, • « • · · · • · • · · ·
(2) vzorce iii, kde L6 je C2-3 alkylen a L7 je C2-3 alkylen nebo není přítomné, (3) L2Q, kde L2 je Ci_6 alkylen, fenylCi-4 alkylen nebo (aromatickýCi_5heterocyklyl) Ci-4 alkylen a (4) OLiQ, kde Li je C2-3 alkylen;
(z') G se vybere z:
(1) vzorce i, kde L4 a L5 jsou každé C2 alkylen, (2) vzorce iii, kde každé L6 a L7 je C2 alkylen, a (3) L2Q, kde L2 je methylen;
(z) kde G je L2Q;
(aa) Rio je H, rozvětvený C3_6 alkyl nebo benzyl;
(bb) Rio je izopropyl nebo benzyl;
(cc) Q je nearomatický C2_5 heterocyklyl;
(dd) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(ee) Q je nearomatický C2-8 heterocykl;
(ff) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(gg) Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci_6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl;
(hh) NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino;
(ii) n je 1;
(jj) B-7 je hydroxyl, halo nebo není přítomné, kde jedno z L6 a L7 poskytuje dvojnou vazbu k atomu uhlíku, ke kterému se R6 a R7 váží; nebo (ii) kombinace uvedené shora.
Příklady vhodných sloučenin zahrnují: Methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4• «•v · · * * · * • · · * · · * · · · • ·«·· · · · · * « · · · · » * · · « φ 9 « ♦ · ·· ··· · * ··
-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, methyl(1-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin, [2- (3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, dimethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, dimethyl{2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenoxy]ethyl}amin, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a dibenzyl(3-{2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl)propyl)amin.
Další výhodné sloučeniny zahrnují: Indan-l-yl[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin.
Další příklady vhodných sloučenin zahrnují: 4-[3-(3-Piperidin-1-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, benzylmethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]dekadeuteriopiperidin, 1-(3-{4-[5-(3-piperidin-l-ylpropylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 4—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]morfolin, 2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-ylamin, l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 8-[4-(3-piperidin-l-yl20 φ* ♦ *·♦♦ ♦· ···· r * » . » · • ···« · · » <·« · « · · · • · · · · · * • ··«·· ·» ·· propoxy)benzyl]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]děkan, amid l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, 4-fenyl-l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, l-fenyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, methylfenethyl[1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 2-methyl-l-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, methyl(l-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-yl(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin, 2—{1—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl]ethanol, 1-[3-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, 1-{3-[4-(4-benzylidenpiperidin-1-ylmethyl)fenoxy]propyl[piperidin, ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin, 1-{3-[4-(4-benzylpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propyl]piperidin, 2-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 1- [3-(2' -piperidin-l-ylmethylbifenyl-4-yloxy)propyl]piperidin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 1-{3—{4—[1-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-pyrrol-2-yl]fenoxy]propyl)piperidin.
Vynález také zahrnuje sloučeniny jako: 1-(3-Fenylallyl)-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{3-[ 3-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propyl[piperidin, 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4-(3-fenylpropyl)piperidin, dimethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]1,2,3,4,5, 6-hexahydro[2,3']bipyridinyl, 1-{1-[4-(3-piperidin• ···· ···· . .......
999 9 99 9 99 999 ··
-1-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, 1-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]azacyklotridekan, 1-methyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, 5-brom-l-{l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2, 3-dihydro-lH-indol, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, 2-{1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin-2-yl}ethanol, 4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 2-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-te trahydroizochinolin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4 -tetrahydrochinolin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 1-[2-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)ethyl]pipe ridin, dibenzyl(3—{2—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrrol -1-yl}propyl)amin, dimethyl[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]amin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [3 -(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 5-(3-piperidin-l-ylpropoxy) -2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrimidin, (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin l-methyl-4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperazin, 1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin a (4-chlorfenyl)-[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin.
Další příklady zahrnují: 4-[3-(3-Piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, benzylmethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] piperidin-4-yl}amin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl] dekadeuteriopiperidin, 1-(3-{4-[5-(3-piperidin-l-ylpropylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin, 1-[4-(3-pi peridin-1-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 4-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]morfolin, 2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-ylamin, l-benzyl-4• ·
-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 8-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]děkan, amid 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) · benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 4-fenyl-l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, l-fenyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, methylfenethyl{1- [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 2-methyl
-1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, methyl(l-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-yl(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amin, 2-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}ethanol, 1-[3-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, 1—{3—[4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin a ethyl[4-(3—piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou: l-{3-[4-(4-Benzylpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin, 2-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 1-[3-(2'-piperidin-1-ylmethylbifenyl-4-yloxy)propyl]piperidin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 1-(3—{4— [1 - (3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-pyrrol-2-yl]fenoxyJpropyl)piperidin, 1-(3-fenylallyl)-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] piperazin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin -1-ylpropoxy)benzyl]amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, 1-{3-[3-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin, 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl] piperidin-4-ol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4-(3-fenylpropyl)piperidin, dimethyl[4- (3• · · · · · • · piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3'jbipyridinyl, 1—{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl] piperazin, 1- [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl ]azacyklotridekan, 1-methyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, 5-brom-l-{l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 2-{1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin-2-yl}ethanol, 4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 2-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 1-[2-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)ethyl]piperidin, dibenzyl{3—{2—[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl}propyl)amin, dimethyl[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]amin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a [3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin.
Vynález také zahrnuje sloučeniny jako: l-Izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, hydrochlorid l—[4—(3—pi— peridin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazinu, 1-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, hydrochlorid 1-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin.
Výhodnější sloučeniny jsou: 1-[4-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl] piperazin, l-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyljpiperazin a 1-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyljpiperazin.
• · · · • · · · • · · · · • · · · ···· ··· ··
Další příklady jsou: (A) 1-{3- [2'-(l-Izopropylpiperidin-4-yl)bifenyl-4-yloxy]propyl]piperidin, 1-(3-{4—[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]fenoxy}propyl)piperidin a l-{3-[4-(l-izopropylpiperidin-4-ylmethyl)fenoxy]propyl}piperidin; (B) 1-{3-[4- (1-methylpyrrolidin-2-yl)fenoxy]propyl}piperidin, l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol a l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol; (C) l—{3— -[4-(l-methylpyrrolidin-2-yl)fenoxy]propyllpiperidin a l-benzyl-4- [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol; (D) {3-furan-2-yl-3-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]propyl)dimethy lamin, 4-{3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]-3-pyrimidin-2-ylpropylJmorfolin, 4-{4,4,4-trifluor-3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]butyl}morfolin a 4-{4,4,4-trifluor-3-[4-(3-piperidin-l-ylfenoxy)propyl]butylJmorfolin a (E) (2-morfolin-4-ylethyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin, izopropyl(2-morfolin-4-ylethyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl] amin a (2-morfolin-4-ylethyl)[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]thiazol-2-ylmethylamin.
Vynález také poskytuje sloučeniny, které jsou užitečné jako syntetické meziprodukty sloučenin podle vynálezu. Takové sloučeniny, které samotné mohou nebo nemusí mít farmaceutické účinky zahrnují ty, které jsou uvedeny ve schématech a syntetických příkladech.
Vynález také zahrnuje sloučeniny, které jsou izotopicky značené a které jsou detekovatelné pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo jednoduchou fotonovou emisní tomografií (SPÉCT), které jsou užitečné pro studium chorob zprostředkovaných H3.
V průběhu kteréhokoliv z postupů přípravy sloučenin podle vynálezu může být nezbytné a žádoucí chránit citlivé nebo • · · ·
reaktivní skupiny na kterékoli molekule, která se zúčastní reakce. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být modifikovány za použití chránících skupin; takové sloučeniny, prekurzory nebo proléčiva spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu. Toho může být dosaženo obvyklými chránícími skupinami, jak je popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973; a T.W. Greene & P.G .M. Wuts, „Protective Groups in Organic
Synthesis, 3. vydání, vyd. John Wiley & Sons, 1999. Chránící skupiny mohou být odstraněny vhodným následným stupněm, za použití metod, známých ve stavu techniky.
SKUPINY CHRÁNÍCÍ HYDROXYLOVOU SKUPINU
Chránění hydroxylové skupiny zahrnuje methylethery, substituované methylethery, substituované ethylethery, substituované benzylethery a silylethery.
Substituované methylethery
Příklady substituovaných methyletherů zahrnují methyloxymethyl, methylthiomethyl, terc-butylthiomethyl, (fenyldimethylsilyl)methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-methoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyfenoxy)methyl, guajakolmethyl, terc-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyklohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl S,S-dioxid,
1-[(2-chlor-4-methyl)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl a 2,3,3a, 4,5, 6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl.
• · • · · ·
Substituované ethylethery
Příklady substituovaných ethyletherů zahrnují 1-ethoxyethyl, 1-(2-chlorethoxy)ethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxyethyl, 1-methyl-l-benzyloxy-2-fluoroethyl,
2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(fenylselenyl)ethyl, terc-butyl, allyl, p-chlorfenyl, p-methoxyfenyl, 2,4-dinitrofenyl a benzyl.
Substituované benzylethery
Příklady substituovaných benzyletherů zahrnují p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2, 6-dichlorbenzyl, p-kyanbenzyl, p-fenylbenzyl, 2a 4-pikolyl, 3-methyl-2-pikolyl N-oxid, difenylmethyl, p,p'dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmethyl, a-naftyldifenylmethyl, p-methoxyfenyldifenylmethyl, di(p-methoxyfenyl)fenylmethyl, tri(p-methoxyfenyl)methyl, 4-(4'-bromfenacyloxy)fenyldifenylmethyl, 4,4',4''-tris(4,5-dichlorftalimidofenyl)methyl, 4,4', 4''-tris(levulinoyloxyfenyl)methyl,
4, 4',4''-tris(benzoyloxyfenyl)methyl, 3-(imidazol-l-ylmethyl)bis(4', 4''-dimethoxyfenyl)methyl, 1,1-bis(4-methoxyfenyl)-1' -pyrenylmethyl, 9-anthryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl a benzizothiazolyl S,S-dioxid.
Silylethery
Příklady silyletherů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl, dimethylizopropylsilyl, diethylizopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmethylsilyl a terc-butylmethoxyfenylsilyl.
Estery • ·
Vedle etherů, může být hydroxylová skupina chráněna jako ester. Příklady esterů zahrnují formiát, benzoylformiát, acetát, chloracetát, dichloracetát, trichloracetát, trifluoracetát, methoxyacetát, trifenylmethoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlorfenoxyacetát, p-P-fenylacetát, 3-fenylpropionát, 4-oxopentanoát (levulinát) , 4,4-(ethylendithio)pentanoát, pivaloát,. adamantoát, krotonát, 4-methoxykrotonát, benzoát, p-fenylbenzoát, 2,4,6-trimethylbenzoát (mesitoát).
Uhličitany
Příklady uhličitanů zahrnují methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2, 2, 2-trichlorethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(fenylsulfonyl)ethyl, 2-(trifenylfosfonio)ethyl, izobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzylthiokarbonát, 4-ethoxy-l-naftyl a methyldithiokarbonát.
Skupiny vyžadující podporu při štěpení
Příklady skupin, vyžadujících podporu při štěpení zahrnuji 2-jodbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4-methylpentanoát, o-(dibrommethyl)benzoát, 2-formylbenzensulfonát, 2-(methylthiomethoxy)ethylkarbonát, 4-(methylthiomethoxy)butyrát a 2-(methyl thiomethoxymethyl )benzoát.
Různé estery
Příklady různých esterů zahrnují 2,6-dichlor-4-methylfenoxyacetát, 2,6-dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxyacetát, 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyacetát, chlordifenylacetát, izobutyrát, monosukcinát, (E)-2-methyl-2-butenoát(tigloát), o-(methoxykarbonyl)benzoát, p-P-benzoát, a-naftoát, nitrát, alkyl N,N,Ν',N'-tetramethylfosforodiamidát, N-fenylkarbamát, borát, dimethylfosfinothioyl a 2,4-dinitrofenylsulfenát.
• · · · · ·
Sulfonáty
Příklady sulfonátů zahrnují sulfát, methansulfonát (mesylát), benzylsulfonate a tosylát.
CHRÁNĚNÍ 1,2- A 1,3-DIOLŮ
Cyklické acetaly a ketaly
Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují methylen, ethyliden, 1-terc-butylethyliden, 1-fenylethyliden, (4-methoxyfenyl) ethyliden, 2,2,2-trichlorethyliden, acetonid (izopropyliden), cyklopentyliden, cyklohexyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p-methoxybenzyliden, 2,4-dimethoxybenzyliden, 3,4-dimethoxybenzyliden a 2-nitrobenzyliden.
Cyklické orthoestery
Příklady cyklických orthoesterů zahrnují methoxymethylen, ethoxymethylen, dimethoxymethylen, 1-methoxyethyliden, 1-ethoxyethyiidin, 1,2-dimethoxyethyliden, α-methoxybenzyliden, 1-(N,N-dimethylamino)ethylidenový derivát, a-(N,N-dimethylamino)benzylidenový derivát a 2-oxacyklopentyliden.
Silylové deriváty
Příklady silylových derivátů zahrnují di-terc-butylsilylenovou skupinu a 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropyldisiloxanylidenový) derivát.
SKUPINY CHRÁNÍCÍ AMINOSKUPINU
Ochrana aminoskupiny zahrnuje karbamáty, amidy a zvláštní skupiny chránící -NH skupinu.
Příklady karbamátů zahrnují methyl a ethylkarbamáty, substituované ethylkarbamáty, karbamáty vyžadující při štěpení • · · podporu, karbamáty odštěpující se fotolýzou, deriváty močovinového typu a různé karbamáty.
Karbamáty
Příklady methyl a ethylkarbamátů zahrnují methyl a ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-dibrom) fluorenylmethyl, 2,7-di-terc-butyl-[9-(10,10-díoxo10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl a 4-methoxyfenacyl.
Substituovaný ethyl
Příklady substituovaných ethylkarbamátů zahrnují 2,2,2•trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-fenylethyl, l-(l-adamantyl)-1-methylethyl, 1,l-dimethyl-2-haloethyl, 1,1-dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-methyl1- (4-bifenylyl)ethyl, 1- (3,5-di-terc-butylfenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- a 4'-pyridyl)ethyl, 2-(N,N-dicyklohexylkarboxamido)ethyl, terc-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-izopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-chinolyl, N-hydroxy· piperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyi a difenylmethyl.
Skupiny vyžadující při štěpení podporu
Příklady skupin vyžadujících při štěpení podporu zahrnuj:
2- methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl, [2-(1,3-dithianyl)]methyl, 4-methylthiofenyl, 2,4dimethylthiofenyl, 2-fosfonioethyl, 2-trifenylfosfonioizopropyl, 1,l-dimethyl-2-kyanethyl, m-chlor-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzizoxazolylmethyl a 2-(trifluormethyl) -6-chromonylmethyl.
Skupiny odštěpující se fotolýzou
Příklady skupin odštěpujících se fotolýzou zahrnují m-nitrofenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl a fenyl(o-nitrofenyl)methyl.
Deriváty močoviny
Příklady derivátů močoviny zahrnují fenothiazinyl-(10)-karbonylový derivát, N'-p-toluensulfonylaminokarbonyl a N'-fenylaminothiokarbonyl.
Různé karbamáty
Příklady různých karbamátů zahrnují terc-amyl, S-benzylthiokarbamát, p-kyanbenzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, p-decyloxybenzyl, diizopropylmethyl,
2,2-dimethoxykarbonylvinyl, o-(N,N-dimethylkarboxamido)benzyl, 1,l-dimethyl-3-(N,N-dimethylkarboxamido)propyl, 1,1-dimethylpropynyl, di(2-pyridyl)methyl, 2-furanylmethyl, 2-jodethyl, izobornyl, izobutyl, izonikotinyl, p-(p'-methoxyfenylazo)benzyl, 1-methylcyklobutyl, 1-methylcyklohexyl, 1-methyl-l-cyklopropylmethyl, 1-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 1-methyl-l-(p-fenylazofenyl) ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, 1-methyl-l- (4-pyridyl) ethyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-triterc-butylfenyl, 4-(trimethylammonium)benzyl a 2,4,6-trimethylbenzyl.
Příklady amidů zahrnují
Amidy
N-formyl, N-acetyl, N-chloracetyl, N-trichloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboxamid, N-benzoylfenylalanylový derivát, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl.
Skupiny vyžadující při štěpení podporu • · · ·
N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (Ν'-dithiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-methyl-2-(o-nitrofenoxy)propionyl, N-2-methyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, N-4-chlorbutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, N-onitrocinnamoyl, N-acetylmethioninový derivát, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymethyl)benzoyl a 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-on.
Cyklické imidové deriváty
N-ftalimid, N-dithiasukcinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimethylpyrrolyl, N-l,1,4,4-tetramethyidisilylazacyklopentanový adukt, 5-substituovaný 1,3-dimethyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on, 5-substituovaný 1,3-dibenzyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on a 1-substituovaný 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
ZVLÁŠTNÍ OCHRANNÉ SKUPINY PRO NH SKUPINY
Příklady zvláštních ochranných skupin pro NH skupinu zahrnuj i:
N-Alkyl a N-arylaminy
N-methyl, N-allyl, N-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-acetoxypropyl, N-(l-izopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), kvartérní amoniové soli, N-benzyl, N-4-methoxybenzyl, N-di(4-methoxyfenyl)methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmethyl, N-(4-methoxyfenyl)difenylmethyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-dichlor-9-fluorenylmethylen, N-ferrocenylmethyl a N-2-pikolylamin-N'-oxid.
Iminové deriváty
N-l,1-dimethylthiomethylen, N-benzyliden, N-p-methoxybenzyliden, N-difenylmethylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]methylen a Ν-(Ν',N'-dimethylaminomethylen).
CHRÁNĚNÍ KARBONYLOVÉ SKUPINY
Acyklické acetaly a ketaly
Příklady acyklických acetalů a ketalů zahrnují dimethyl, bis(2,2,2-trichlorethyl), dibenzyl, bis(2-nitrobenzyl) a diacetyl.
Cyklické acetaly a ketaly
Příklady cyklických acetalů a ketalů zahrnují 1,3-dioxany,
5-methylen-l, 3-dioxan, 5,5-dibrom-l,3-dioxan, 5-(2-pyridyl)-1,3-dioxan, 1,3-dioxolany, 4-brommethyl-l,3-dioxolan, 4-(3-butenyl)-1,3-dioxolan, 4-fenyl-l,3-dioxolan, 4-(2-nitrofenyl)-1,3-dioxolan, 4,5-dimethoxymethyl-l,3-dioxolan, O,O'-fenylendioxy a 1,5-díhydro-3H-2,4-benzodioxepin.
Acyklické dithioacetaly a ketaly
Příklady acyklických dithioacetalů a ketalů zahrnují S,S'~ -dimethyl, S,S'-diethyl, S,S'-dipropyl, S,S'-dibutyl, S,S'-dipentyl, S,S'-difenyl, S,S'-dibenzyl a S,S'-diacetyl.
Cyklické dithioacetaly a ketaly
Příklady cyklických dithioacetalů a ketalů zahrnují 1,3-dithian, 1,3-dithiolan a 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodithiepin.
Acyklické monothioacetaly a ketaly
Příklady acyklických monothioacetalů a ketalů zahrnují 0-trimethylsilyl-S-alkyl, O-methyl-S-alkyl nebo -S-fenyl a 0-methyl-S-2-(methylthio)ethyl.
Cyklické monothioacetaly a ketaly
Příklady cyklických monothioacetalů a ketalů zahrnují
1,3-oxathiolany.
• · · ·
RŮZNÉ DERIVÁTY
O-substituované kyanhydriny
Příklady O-substituovaných kyanhydrinů zahrnují O-acetyl, O-trimethylsilyl, 0-1-ethoxyethyl a O-tetrahydropyranyl.
Substituované hydrazony
Příklady substituovaných hydrazonů zahrnují Ν,Ν-dimethyl a
2,4-dinitrofenyl.
Oximové deriváty
Příklady oximových derivátů zahrnují O-methyl, O-benzyl a O-fenylthiomethyl.
Iminy
Substituované methylenové deriváty, cyklické deriváty
Příklady substituovaných a cyklických derivátů zahrnují oxazolidiny, l-methyl-2-(1'-hydroxyalkyl)imidazoly, N,N'-dimethylimidazolidiny, 2,3-dihydro-l,3-benzothiazoly, diethylaminové adukty a methylaluminum bis(2,6-di-terc-butyl-4-methylfenoxid) (MAD)komplex.
MONOOCHRANA DIKARBONYLOVÝCH SLOUČENIN
Selektivní ochrana a- a β-diketonů
Příklady selektivní ochrany a- a β-diketonů zahrnují enaminy, enolacetáty, enolethery, methyl, ethyl, izobutyl, piperidinyl, morfolinyl, 4-methyl-l,3-dioxolanyl, pyrrolidinyl, benzyl, S-butyl a trimethylsilyl.
Cyklické ketaly, monothio a dithioketaly
Příklady cyklických ketalů, monothio a dithioketalů zahrnují bismethylendioxyderiváty a tetramethylbismethylendioxyderiváty.
• · • · • ·· ·
OCHRANA KARBOXYLOVÉ SKUPINY
Estery
Substituované methylestery
Příklady substituovaných methylesterů zahrnují 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenacyl, p-bromfenacyl, amethylfenacyl, p-methoxyfenacyl, karboxamidomethyl a N-ftalimidomethyl.
2-Substituované ethylestery
Příklady 2-substituovaných ethylesterů zahrnují 2,2,2-tri chlorethyl, 2-haloethyl, ω-chloralkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl , 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, 2-(2'-pyridyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, terc-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4- (trimethylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-methylcinnamyl, fenyl, p-(methylmerkapto)fenyl a benzyl.
Substituované benzylestery
Příklady substituovaných benzylesterů zahrnují trifenylmethyl, difenylmethyl, bis(o-nitrofenyl)methyl, 9-antrylmethyl, 2-(9,10-dioxo)antrylmethyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmethyl, 2-(trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-brombenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2, 6-dimethoxybenzyl, 4-(methylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-pikolyl a p-P-benzyl.
Silylestery
• b ···· ·· ·*·· • » · · · · • ···· · · · • · · · · * · • · · · · · · »· ··· «« ··
Příklady silylesterů zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, terc-butyidimethylsilyl, izopropyidimethylsilyl, fenyldimethylsilyl a di-terc-butylmethylsilyl.
Aktivované estery
Příklady aktivovaných esterů zahrnují thioly.
Různé deriváty
Příklady různých derivátů zahrnují oxazoly, 2-alkyl-l,3-oxazoliny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo-l,3-dioxolany, orthoestery, fenylovou skupinu a pentaaminokobaltitý komplex.
Stannylestery
Příklady stannylesterů zahrnují triethylstannyl a tri-n-butylstannyl.
AMIDY A HYDRAZIDY
Amidy
Příklady amidů zahrnují Ν,Ν-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrofenanthridinyl, o-nitroanilidy, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl a p-P-benzensulfonamidy.
Hydrazidy
Příklady hydrazidů zahrnují N-fenyl a N, N'-diizopropyl.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit metodami, které jsou popsané v příští části.
• · · · *4 · *· ·
C. Syntézy
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit obvyklými syntetickými metodami a matricovými kombinačními chemickými metodami, jak je ukázáno ve schématech 1 až 10 a příkladech 1 až 97. Odborník pozná variace a adaptace schémat a příkladů za poskytnutí sloučenin podle vynálezu.
Odborník pozná, že příprava sloučenin podle vynálezu může být zhospodárněna nákupem chráněných meziproduktových sloučenin, popsaných v kterémkoli schématu vynálezu. Pokud se ve schématech nachází reakční funkční skupina v R3, odborník pozná, že výběr R3 je pouze ilustrativní a že reakční funkční skupina se může také nacházet v Ri a R2 .
Odborník dále pozná, že v průběhu kteréhokoliv z postupů přípravy sloučenin podle vynálezu může být nezbytné a žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoli molekule, která se zúčastní reakce. Toho může být dosaženo obvyklými chránícími skupinami, jak je popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973; a T.W. Greene & P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &. Sons, 1991. Chránící skupiny mohou být odstraněny vhodným následným stupněm, za použití metod, známých ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle postupů uvedených ve schématu 1.
0· ···«
OH r3 (Η) «· · ) · ♦· • · ·
• · ·«·· ·*· ·· *··· • · · ·
(IV)
Stupeň C
Stupeň B
(V)
Ra
I (VI) Rb
O)
Schéma 1
Obecně, sloučenina obecného vzorce II je známá sloučenina, nebo sloučenina, která se připraví známými způsoby ve stupni A ze sloučeniny obecného vzorce IV a poté reaguje ve stupni B za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Alternativně, sloučenina obecného vzorce II reaguje se sloučeninou obecného vzorce VI ve stupni C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Specificky, sloučenina obecného vzorce II, kde Ri, R2, R3 mají uvedený význam, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III, kde Xi a X2 jsou vybrány každé nezávisle ze skupiny, kterou tvoří Cl, Br, I, tosylát, mesylát a podobně, kde Xi se zvolí podle reakčních podmínek, Χχ se výhodně vytěsní (spíše než X2; tj. tak, že sloučenina obecného vzorce III se selektivně kondenzuje, přičemž se konec molekuly váže na sloučeninu obecného vzorce II) v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, TEA, hydrid sodný, uhličitan draselný a podobně, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF, DMF, DMA a podobně, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce IV reaguje se sloučeninou obecného vzorce V, v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, TEA, uhličitan draselný a podobně, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF, DMF a podobně, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
V alternativním provedení může sloučenina obecného vzorce II reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI, kde Χχ má uvedený význam, v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, TEA, hydrid sodný, uhličitan draselný s podobně, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF, DMF, DMA a podobně, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
V dalším alternativním provedení reaguje sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III nebo sloučeninou obecného vzorce VI, kde Χχ je OH, při Mitsunobuových podmínkách (v přítomnosti trifenylfosfinu nebo trifenylfosfinu na polymeru a DBAD nebo DEAD, v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF a podobně), za získání odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV nebo I.
Schéma 2
Sloučenina obecného vzorce VIII se může připravit podle postupu uvedeném ve schématu 2. Konkrétněji, sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je -COR5 reaguje s aminem obecného vzorce VII, v přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný triacetoxyborohydrid sodný, plynný vodík, v přítomnosti katalyzátoru a podobně, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 1,2-dichlorethan, trifluorethanol a podobně, za získání sloučeniny obecného vzorce VIII. Odborník pozná, že přidání kyseliny, aby se snížilo pH reakční směsi na hodnotu menší než okolo 7 může být nezbytné, aby se zlepšil průběh reakce, přičemž kyselina se přidá podle potřeby. Jako kyselina je vhodná kyselina chlorovodíková, kyselina octová a podobně. Když R2o je H, sloučenina obecného vzorce VII výhodně reaguje s redukčním činidlem, jako je kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný.
V alternativním provedení se může připravit sloučenina obecného vzorce VIII podle postupu uvedeném ve schématu 3.
• · · ·
Schéma 3
Sloučenina obecného vzorce II, kde R3 je -COR2o reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII podle postupů schématu 2 a získá se sloučenina obecného vzorce IX, která dále reaguje podle postupů schématu 1, podle stupně A a B nebo stupně C a získá se sloučenina obecného vzorce VIII.
Schéma 4 poskytuje návod pro přípravu sloučenin obecného vzorce XV a XVI, kde Z může být substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocykl a W je enpřítomné nebo -COR2o nebo -0Y, kde Y je chránící skupina. Výhodné sloučeniny jsou ty, kde Z je substituovaný fenyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrrolyl.
(HO)2B—Z-W (xi)
V
(HO)2B—Z-W (XI)
Schéma 4 • · · ·
Sloučenina obecného vzorce II nebo I se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) a podobně, v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně, v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen a podobně za získání sloučeniny obecného vzorce XII, respektive XII. Sloučenina obecného vzorce XII, kde W je -COR2o se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII podle postupů schématu 2 za získání sloučeniny obecného vzorce XVI. Alternativně se může sloučenina obecného vzorce XV připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIII, kde W je -0Y. Chránící skupina Y se nejprve odstraní za vhodných podmínek a získá se odpovídající hydroxylová sloučenina, která reaguje se sloučeninou obecného vzorce XIV, kde Xi má definovaný význam, za podmínek popsaných pro stupeň A, schématu 1 a získá se sloučenina obecného vzorce XV.
• ·
Ř-IO
Schéma 5 • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce XXI se můžou připravit podle postupů uvedených ve schématu 5. Sloučenina obecného vzorce XII, kde Y je chránící skupina a R2 je halogen, výhodně Br nebo I, výhodněji I se nechá reagovat s organolitným činidlem, jako je n-butyllithium v organickém rozpouštědle, jako je THF, diethylether a podobně a poté reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVII za získání sloučeniny obecného vzorce XVIII. Sloučenina obecného vzorce XVIII poté reaguje s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný nebo kyanborohydrid sodný a podobně, v přítomnosti kyseliny, jako je TFA, HCl nebo kyselina octová, v organickém rozpouštědle, jako je THF nebo diethylether za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX. Alternativně může reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo triethylsilan, v přítomnosti TFA za získání sloučeniny oebcného vzorce XIX. Sloučenina obecného vzorce XX se může získat po odstranění chránící skupiny Y ze sloučeniny obecného vzorce XIX a následnou reakcí za podmínek popsaných ve schématu 1. Sloučenina obecného vzorce XXI se může získat ze sloučeniny obecného vzorce XX odstraněním skupiny Y2. Odborník pozná, že ve schématu jak Y, tak Y2 mohou být chránící skupiny. Odborník dále pozná pojem orthogonální ochrany tak, že skupiny Y a Y2 mohou být odstraněny jednotlivě ve vhodných bodech schématu. Sloučenina obecného vzorce XXI může dále reagovat postupy uvedenými ve schématu 2 (reduktivní aminace) nebo přes alkylaci sloučeninou obecného vzorce XlVa za získání sloučeniny obecného vzorce XXII.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII se mohou připravit použitím postupů uvedených ve schématu 6. Sloučenina obecného vzorce XII, kde R3 se vybere z Br a I a výhodně I, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIII v přítomnosti katalyzátoru, jako je tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) a • · · · podobně, v přítomnosti báze, jako je terc-butoxid sodný, uhličitan česný, triethylamin, uhličitan draselný a podobně, v organickém rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan a podobně, výhodně v přítomnosti BINAP (2,2'-bis(difenylfosfino)-1, 1'-di naftyl a Crown-6 (crownether) za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIV.
• φ
Ř10
Schéma 6 • · « ·
Sloučenina obecného vzorce XXV se může získat odstraněním chránící skupiny Y ze sloučeniny obecného vzorce XXIV a následnou reakcí při podmínkách popsaných ve schématu 1. Sloučenina obecného vzorce XXVI se může získat ze sloučeniny obecného vzorce XXV odstraněním chránící skupiny Y2. Sloučenina obecného vzorce XXVI se může také získat postupy schématu 2 (reduktivní aminace) přes N-alkylaci se sloučeninou obecného vzorce XlVa za získání sloučeniny obecného vzorce XXVII.
V alternativním provedení se může získat sloučenina obecného vzorce XXVI ze sloučeniny obecného vzorce XXVIII podle postupů uvedených ve schématu 7. Sloučenina obecného vzorce XXVIII, kde Rio je H reaguje s alkylchlorformiátem nebo dialkyldikarbonátem a podobně, pokud to je nezbytné, v přítomnosti aminové báze, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIX, kde Y znamená karbamátovou chránící skupinu. Ve výhodném provedení je chlorformiát ethylchlorformiát, benzylchlorformiát, 2,2,2-trichlorethylchlorformiát, achlorethylchlorformiát a dialkyldikarbonát je di-terc-butyldikarbonát. Zejména výhodné provedení využívá di-terc-butyldikarbonát. Sloučenina obecného vzorce XXIX reaguje podle postupů uvedených ve schématu 1 za získání sloučeniny obecného vzorce XXX, načež se odstraněním chránící skupiny získá sloučenina obecného vzorce XXVI. Ve výhodném provedení se terc-butylkarbamát odstraní při kyselých podmínkách za použití TFA nebo HC1 v rozpouštědle, například TFA v DCM nebo HC1 v etheru.
• » · · · · • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Η
Schéma 7
Sloučeniny obecného vzorce XXXV se mohou připravit podle postupů uvedených ve schématu 8. Sloučeniny obecného vzorce XXXI reagují podle postupů uvedených ve schématu 1 za získání sloučenin obecného vzorce XXXII. Odstraněním chránící skupiny Y se získá sloučenina obecného vzorce XXXIII. Ve výhodném provedení je skupina benzoylová skupina, sloučenina obecného vzorce XXXII reaguje s plynným vodíkem nebo amoniumformiátem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku a podobně, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol a podobně (tj. katalytická hydrogenolýza), za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXIII. Sloučenina obecného vzorce • ·
« » « <
« « · ·
XXXIII reaguje se sloučeninou obecného vzorce XXXIV za získání sloučeniny obecného vzorce XXXV. Tak sloučenina obecného vzorce XXXIII reaguje se sloučeninou obecného vzorce XXXIV při Mitsunobuových podmínkách (v přítomnosti trifenylfosfinu nebo trifenylfosfinu na polymeru a DBAD nebo DEAD v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF a podobně) za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXV.
Schéma 8 ·· ···“
I · a · ·*·
Ve zvláštním, provedení schématu 8, ilustrovaném ve schématu 9, se může sloučenina obecného vzorce XXXVI připravit dvojitou Mitsunobuovou reakcí mezi sloučeninou obecného vzorce XXXVII a sloučeninou obecného vzorce XXXIV. Tak reaguje sloučenina obecného vzorce XXXVII se sloučeninou obecného vzorce XXXIV při Mitsunobuových podmínkách (v přítomnosti trifenylfosfinu nebo trifenylfosfinu na polymeru a DBAD nebo DEAD v organickém rozpouštědle, jako je DCM, THF a podobně) za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXVI.
Schéma 9 • · · · · ·
Schéma 10
Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII se připraví jak je popsáno ve schématu 10, reakcí sloučenin obecného vzorce XL, připravených jak je popsáno ve schématu 4, se sloučeninou obecného vzorce XLI, za získání sloučeniny obecného vzorce XLII. Sloučenina obecného vzorce XLII může dále reagovat za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVIII. Ve zvláštním provedení obsahuje sloučenina XXXIX chránící skupinu Y, která se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce XL. Sloučenina obecného vzorce XL reaguje se sloučeninou obecného • · · ·
vzorce XLI v přítomnosti báze za získání sloučeniny obecného vzorce XLI. Ve výhodném provedení obsahuje sloučenina obecného vzorce XLI skupinu NY, kde NY je 2,2, 5,5-tetramethyl-l-aza2,5-disilacyklopentan. Chránící skupina sloučeniny obecného vzorce XXXXII se odstraní a primární aminový produkt reaguje přes alkylaci nebo reduktivní aminaci za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVIII. V alternativním provedení se může sloučenina obecného vzorce XXXVIII připravit ze sloučeniny obecného vzorce XL podle postupů uvedených ve schématu 1.
D. Formulace, podání a terapie
Sloučeniny podle vynálezu, samotné nebo v kombinaci, (například s antagonisty receptoru histaminu Hi) jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci neurologických chorob, zahrnujících poruchy spánku a nespavost (například insomnii a pásmovou nemoc), lehkou mozkovou dysfunkci (ADHD) , choroby paměti a problémy s učením, kognitivní dysfunkci, migrénu, neurogenní zánět, demenci, mírné kognitivní poškození (pre-demence), Alzheimerovu nemoc, epilepsii, nakrolepsii, poruchy se stravováním, obezitu, kinetózu, závrať, schizofrenii, závislost na léčivech, bipolární choroby, manické choroby a deprese a rovněž choroby zprostředkované jinými receptory histaminu H3, jako je alergie horních cest dýchacích, astma, svrab, nasální překrvení a alergická rinitida, u subjektu v případě potřeby.
1. Formulace a podání
Sloučeniny nebo prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány a podávány subjektu jakoukoli konvenční cestou podání, zahrnující, nikoliv však s omezením, intravenózní, orální, subkutánní, intramuskulární, intradermální a parenterální podání. Množství sloučeniny, • ·
které je účinné pro léčbu každého stavu se může lišit a může být stanoveno odborníkem.
Pro použití v lékařství se soli sloučenin podle vynálezu týkají netoxických, „farmaceuticky přijatelných solí. Jiné soli mohou být nicméně užitečné při přípravě sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin zahrnují kyselé adiční soli, které mohou být například připraveny smísením roztoku sloučeniny s roztokem farmaceuticky přijatelné soli, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá nebo kyselina fosforečná. Dále, pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselou část, vhodné farmaceuticky přijatelné soli mohou zahrnovat soli alkalického kovu, například sodné nebo draselné soli; soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli; a soli tvořené s vhodnými organickými ligandami, například kvartérní amoniové soli.
Tak reprezentativní farmaceuticky přijatelné soli zahrnuj následující soli: acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bisulfát, bitartarát, borát, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, Nmethylglukaminová amoniová sůl, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, • · · · ···· · · · ·· · • · ····· ·· · • ···· ···· · • · · · ····· ···· ··· ·· · · · ·· · · salicylát, stearát, sulfát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethiodid a valerát.
Předkládaný vynález zahrnuje do svého rozsahu proléčiva sloučenin podle vynálezu. Obecně, taková léčiva budou funkční deriváty sloučenin, které se snadno převádějí in vivo na požadovanou sloučeninu. Tak do způsobů léčení podle předkládaného vynálezu bude do výrazu „podání zahrnuta léčba různých popsaných chorob pomocí sloučeniny, specificky popsané nebo pomocí sloučeniny,která nemusí být specificky popsaná, ale která se může změnit na specifikovanou sloučeninu in vivo po podání pacientovi. Obecné postupy pro výběr a přípravu vhodných proléčivých derivátů jsou popsány například v „Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Vedle solí, vynález poskytuje estery, amidy a jiné chráněné nebo derivatizované formy popsaných sloučenin.
Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň jedno chirální centrum, pak mohou existovat jako enantiomery. Pokud sloučeniny vykazují dvě nebo více chirálních center, mohou dále existovat jako diastereomery. Je třeba vzít v úvahu, že všechny takové izomery a jejich směsi spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Dále, některé z krystalických forem sloučenin podle vynálezu může existovat jako polymorfy a jako takové jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Dále, některé ze sloučenin podle vynálezu mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo s obvyklými organickými rozpouštědly a takové solváty spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky, obsahující jednu nebo více sloučenin podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně další farmaceutická činidla, jako jsou antagonisté Hi
nebo SSRI. Výhodně jsou tyto prostředky v jednotkové dávkové formě, jako jsou pilulky, tablety, kaplety, kapsle (každá může být ve formě formulace s bezprostředním uvolněním, časovým uvolněním nebo trvalým uvolňováním), prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze (včetně sirupů a emulzí), odměřené aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční zařízení nebo čípky; pro orální, parenterální, intranasální, sublinguální nebo rektální podání nebo pro podání inhalací nebo insuflací. Alternativně může být prostředek podle vynálezu pro jednotýdenní nebo jednoměsíční podání; například nerozpustná sůl aktivní sloučeniny, jako je dekanoátová sůl, může být adaptována k poskytnutí depotního preparátu nebo intramuskulární injekce. Při přípravě pevných prostředků, jako jsou tablety se základní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem, například s obvyklými tabletovacími složkami, jako jsou laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý, fosforečnan vápenatý nebo gumy a ostatní farmaceutická ředidla, například voda, za vzniku pevného předformulačního prostředku, obsahujícího homogenní směs sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Pokud se uvádí v této souvislosti předformulační prostředky jako homogenní, míní se tím, že aktivní složka je dispergována stejnoměrně v celém prostředku, takže prostředek může být snadno rozdělen do stejně účinných dávkových forem, jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Tato pevná předformulační kompozice je poté rozdělena do jednotkových dávkových forem shora uvedeného typu, obsahující od 5 do 1000 mg aktivní složky podle předkládaného vynálezu. Příklady zahrnují 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg dávky atd. Tablety nebo pilulky popsaných prostředků mohou být povlečeny nebo jinak smíseny, aby poskytly dávkovou formu umožňující výhodné nebo prodloužené působení. Například tableta obsahuje vnitřní dávkovou a vnější dávkovou složku, kde vnější dávková složka je ve formě obalu vnitřní dávkové formy. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterickou vrstvou, která slouží k oddálení dezintegrace v žaludku a umožňuje vnitřní složce procházet neporušená do dvanáctníku nebo zpožděné uvolňování. Pro takové enterické povlaky nebo vrstvy se může požít řada materiálů, jako například řada polymerních kyselin s takovými materiály, jako je šelak, cetylalkohol nebo acetát celulózy.
Kapalné formy, ve kterých mohou být sloučeniny a kompozice podle předkládaného vynálezu začleněny pro orální podání nebo injekcí zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a vhodně ochucené emulze s jedlými oleji, jako je bavlněný olej, sezamový olej, kokosový olej nebo olej z podzemnice olejně a rovněž elixíry a podobné farmaceutické pomocné látky. Vhodná dispergační nebo suspenzační činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přirozené gumy, jako je tragakant, akacie, alginát, dextran, karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Pokud postup pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu poskytuje směs stereoizomerů, tyto stereoizomery se mohou oddělit obvyklými způsoby, jako je preparativní chromatografie. Sloučeniny se mohou připravit v racemické formě nebo jednotlivé enantiomery se mohou připravit enantiospecifickou syntézou nebo rozdělením. Sloučeniny mohou být například rozděleny na své enantiomerní složky standardními technikami, jako je tvorba diastereomerních párů tvorbou soli s opticky aktivní kyselinou, jako je (-)-di-p-toluoyl-dvinná kyselina a/nebo (+)-di-p-toluoyl-l-vinná kyselina a následnou frakční krystalizací a regenerací volné báze. Sloučeniny se mohou také rozdělit tvorbou diastereomerních esterů nebo amidů a následným chromatografickým dělením a odstraněním pomocného prostředku. Alternativně se sloučeniny • · ···· ··· » · · • · ····· ·· · • ···· · · · · · • · ·· ····· • ·« · ··· ·· · · * «· ·· podle vynálezu mohou odstranit rozdělením, za použití chirální HPLC kolony.
Výhodně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou podávat v jedné denní dávce nebo celková dávka může být rozdělena do dvou, tří nebo čtyř denních dávek. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být podány v intranasální formě za použití vhodného intranasálního vehikula nebo ve formě transdermální náplasti, což jsou způsoby, které jsou odborníkovi velmi dobře známé. Při použití transdermálního systému se dosáhne, na rozdíl od přerušovaného dávkového systému, kontinuálního dodávání léčiva.
Například, při orálním podání ve formě tablety nebo kapsle, může být aktivní složka léčiva kombinována s orálním, netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glyceroi, voda a podobně. Navíc, pokud jsou žádaná nebo nezbytná vhodné pojivá, lubrikanty, dezintegrační činidla a barviva, pak mohou být také tato činidla vpravena do směsi. Vhodná pojivá zahrnují, nikoliv však s omezením, škrob, želatinu, přírodní cukr, jako je glukóza nebo beta-laktóza, sladidla, přírodní nebo syntetické gumy, jako je akácie, tragakant, oleát sodný, stearát sodný, stearát hořeěnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobně. Dezintegrační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou gumu a podobně.
Sloučenina podle vynálezu může být také podána ve formě liposomových lékových forem, jako jsou malé jednolamelární váčky, velké jednolamelární váčky a multilamelární váčky. Liposomy mohou být připraveny z řady fosfolipidů, jako je cholesterol, steraylamin nebo fosfatidylcholiny.
• · • · · · · · · • · · · · · • · ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také dodávány za použití monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, se kterými jsou molekuly sloučeniny kopulovány. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kopulovány s rozpustnými polymery jako nosiči léčiva, které je navedou přesně na požadované místo. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropyimethakrylamidfenol, polyhydroxyethylasparatamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovým zbytkem. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být kopulovány na třídu biodegradovatelných polymerů, které jsou užitečné pro dosažení regulovaného uvolnění léčiva, například kyselinu polyoctovou, polyepsilonkaprolakton, polyhydroxybutanovou kyselinu, polyestery, polyacetaly, polydihydroxypyrany, polykyanoakryláty a síťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v kterékoli shora uvedené kompozici a podle dávkových režimů ustanovených v oboru, kde je požadována léčba ADHD.
Denní dávka produktů se může lišit v širokém rozsahu, v případě dospělého pacienta od 1 do 1000 mg/den. Pro orální podání jsou kompozice obvykle poskytovány ve formě tablety, obsahující 1,0, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50, 0, 100, 250 a 500 miligramů aktivní složky pro symtomatické uspořádání dávky subjektu, který se má léčit. Účinné množství léčiv se obvykle dodává v dávkové úrovni od okolo 0,01 mg/kg do okolo 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně činí rozsah od okolo 0,02 mg/kg do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, zejména od okolo 0,05 mg do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnost denně. Sloučeniny mohou být podány v režimu 1 až 4 dávky denně.
I· · ·· ···· ·· ···· • · · · ··· ·· · • · ····· «· · • ···· ···· · • · ·· ····· ···· ··· ·· ··· ·· ··
Optimální dávky podání odborník snadno určí a budou záviset na konkrétní použité sloučenině, na způsobu podání, síle preparátu a na postupu chorobného stavu. Další faktory spojené s konkrétním pacientem, které vedou v úpravu dávek zahrnují věk pacienta, jeho hmotnost, stravu a dobu podání.
2. Kombinační terapie
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné v kombinaci s ostatními terapeutickými činidly, zahrnující antagonisty receptorů Hi, antagonisty receptorů H2 a neurotransmitérové modulátory, jako jsou SSRI a neselektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (NSSRI).
Metody pro stanovení účinných dávek pro terapeutické a profylaktické účely popisovaných farmaceutických prostředků nebo popisovaných kombinací léčiv jsou známé, bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou formulovány ve stejném prostředku.
Pro terapeutické účely, výraz „společně účinné množství, jak se zde používá, znamená množství každé aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, samotného nebo v kombinaci, které vyvolá biologickou nebo medicinální odezvu v tkáňovém systému člověka a stanovené výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, které zahrnuje prevenci, inhibici nástupu nebo zmírnění symptomů nemoci nebo choroby, která se má léčit. Pro profylaktické účely (tj. k inhibici nástupu nebo progresi nemoci) výraz „společně účinné množství, jak se zde používá, znamená množství každé aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, samotného nebo v kombinaci, které inhibuje nástup nebo postup choroby, jak bylo stanoveno výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, přičemž zpoždění nemoci je zprostředkováno, alespoň částečně, modulací jednoho nebo více receptorů histaminu. Tak předkládaný vynález poskytuje kombinace dvou nebo více léčiv, kde například (a) • · · · každé léčivo je podáno v nezávisle terapeuticky nebo profylakticky účinném množství; (b) alespoň jedno léčivo v kombinaci je podáno v množství, které je sub-terapeutické nebo sub-profylaktické, pokud je podáno samotné, ale je terapeutické nebo profylaktické, pokud je podáno v kombinaci s druhými nebo dalšími léčivy podle vynálezu; nebo (c) obě léčiva jsou podána v množství, které je sub-terapeutické nebo sub-profylaktické, jestliže je podáno samotné, ale je terapeutické nebo profylaktické, když se podají společně. Kombinace tří nebo více léčiv jsou analogicky možné. Způsoby kombinační terapie zahrnují společné podání jedné formulace, obsahující všechna aktivní činidla; současné podání více než jedné formulace; a podání dvou nebo více aktivních činidel formulovaných separátně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Piperidin-l-ylpropan-l-ol
Na roztok uhličitanu draselného (24,9 g) a piperidinu (130 ml) v směsi ethanol/voda 1:1 (130 ml) se působí 3-brompropan-lolem (25,0 g). Výsledná směs se prudce míchá po dobu 20 hodin. Přidá se dichlormethan (200 ml) a voda (50 ml) a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu. Kugelrohrovou destilací zbytku (5 - 10 mm Hg, 120 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (13,9 g).
Příklad 2 ·· · ·«·«·» · * ···« ·«· · · · • · ····· · · * • ···· · » · · · • · · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··
1- (3-Chlorpropoxy)-4-jodbenzen
Suspenze 4-jodfenolu (20 g), l-brom-3-chlorpropanu (18 ml) a uhličitanu draselného (38 g) v acetonu (250 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Kugelrohrovou destilací zbytku (5 - 10 mm Hg, 210 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (22 g).
Příklad 3
OH
terc-Butylester kyseliny 4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-karboxylové
K roztoku 1-(4-hydroxyfenyl)piperazinu (12,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách roztok di-terc-butyldikarbonátu (72 ml 1M roztoku). Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (60 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (700 ml). Organická fáze se promyje vodou (50 ml), solankou (5 ml) a suší se (síran hořečnatý). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje hexany a tak se
44 4 * » · » získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (16,3 g) .
Příklad 4 terc-Butylester kyseliny 4-[4-(3-chlorpropoxy) fenyl]piperazin-1-karboxylové
Suspenze terc-butyl-1-(4-(4-hydroxy)fenyl)piperazinkarboxylátu (5,0 g), l-brom-3-chlorpropanu (3,6 ml) a uhličitanu draselného (7,4 g) v acetonu (60 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografií na silikagelu zbytku (30% směs ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (5,3 g) .
Příklad 5 l-[3- (4-Jodfenoxy) propyljpiperidin
Suspenze 4-(3-chlor-l-propoxy)jodbenzenu (5 g) , piperidinu (2,2 ml), uhličitanu sodného (2,7 g) a jodidu draselného (140 mg) v n-butanolu (30 ml) se zahřívá v 105 °C lázni po dobu 18 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ·· ··*« «· ···· vodou (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Kugelrohrovou destilací zbytku (5 mm Hg, 260 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (4,8 g).
Příklad 6
1—[3- (4-Benzyloxyfenoxy)propyl]piperidin
Suspenze 4-benzyloxyfenolu (30 g), l-brom-3-chlorpropanu (30 ml) a uhličitanu draselného (62 g) v acetonu (400 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 25 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Rekrystalizací zbytku (hexany) se získají jehličky (29 g) . Suspenze tohoto materiálu (32 g) , piperidinu (14,8 ml), uhličitanu sodného (18,3 g) a jodidu draselného (95 mg) v n-butanolu (140 ml) se zahřívá v 105 °C lázni po dobu 28 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (100 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Rekrystalizací zbytku (ethanol) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (29 g).
Příklad 7 • ·
terc-Butylester kyseliny 4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazin-1-karboxylové
Suspenze produktu příkladu 4 (1,0 g) , pyrrolidinu (435 mg), uhličitanu sodného (297 mg) a jodidu draselného (9,3 mg) v n-butanolu (5 ml) se zahřívá v 100 °C lázni po dobu 16 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (900 mg).
Příklad 8
N terc-Butylester kyseliny 4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazin-1-karboxylové
Suspenze produktu příkladu 4 (3,0 g), piperidinu (1,4 g), uhličitanu sodného (900 mg) a jodidu draselného (28 mg) v n-butanolu (15 ml) se zahřívá v 100 °C lázni po dobu 16 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický • · amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (2,3 g).
Příklad 9
4-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehyd
Roztok produktu příkladu 11 (10 g), piperidinu (6,5 ml), uhličitanu sodného (8,1 g) a jodidu draselného (422 mg) v 1-butanolu (60 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 18 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (50 ml) a extrahuje se DCM (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (11,5 g).
Příklad 10
Cl
O
3- (3-Chlorpropoxy)benzaldehyd
Suspenze 3-hydroxybenzaldehydu (25,0 g), l-brom-3-chlorpropanu (30,4 ml) a uhličitanu draselného (50,9 g) v acetonu (300 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 16 hodinách se výsledná směs ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes polštářek celitu. Polštářek se promyje acetonem (3 x 20 ml). Spojené filtráty se koncentrují. Chromatografií zbytku (15 - 25% směs ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (14,2 g).
• · • · · · ·· · ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · · * · · · ···· ··· ·· ··· · ·
Příklad 11
4- (3-Chlorpropoxy)benzaldehyd
Suspenze 4-hydroxybenzaldehydu (40 g), l-brom-3-chlorpropanu (63 ml) a uhličitanu draselného (136 g) v acetonu (920 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Destilací zbytku (0,5 mm Hg, 220 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje, který stáním krystalizuje (46 g).
1—[4 — (3-Chlorpropoxy) benzyljpiperidin
Na roztok produktu příkladu 11 (5,0 g), piperidinu (3,1 ml) a kyseliny octové (2,0 ml) v DCE (100 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (9,3 g). Po 16 hodinách se výsledná směs zředí vodou (100 ml) a extrahuje se DCM (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě jantarového oleje (5,3 g) .
Příklad 13 • · ·
o
3-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehyd
Suspenze produktu příkladu 10 (4,16 g), uhličitanu draselného (5,52 g) a piperidinu (5,0 ml) v DMF (25,0 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 12 hodin. Výsledná směs se vlije do vody (400 ml) a extrahuje se ethylaeetátem (3 x 50 ml) a spojené extrakty se suší nad síranem sodným. Chromatografii zbytku (1 až 10% směs 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (3,14 g).
Příklad 14
O'
2-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehyd
Suspenze 2-hydroxybenzaldehydu (5,43 g) , l-brom-3-chlorpropanu (6,5 ml) a uhličitanu draselného (13,11 g) v acetonu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 16 hodinách se výsledná směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody (400 ml) a extrahuje se etherem (3 x 100 ml). Organické látky se promyjí vodou (3 x 50 ml) a 1M NaOH (2 x 50 ml) solankou. Spojené filtráty se koncentrují. Nadbytečný l-brom-3-chlorpropan se odstraní destilací (80 °C, 2 mm Hg) a tak se získá l-(3-chlorpropoxy)benzaldehyd ve formě žlutého oleje (8,80 g). Suspenze tohoto materiálu (4,81 g), uhličitanu draselného (5,04 g) a piperidinu (5,0 ml) v DMF (5,0 ml) se poté zahřívá na 80 °C po dobu 12 hodin. Výsledná směs se vlije do vody (400 ml) a extrahuje se DCM (3 x 50 ml) a spojené extrakty se suší nad síranem sodným. Chromatografií zbytku (1 - 10% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (1,53 g) .
Příklad 15
OH
4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy)fenol
Suspenze produktu příkladu 6 (2,5 g), mravenčanu amonného (2,7 g) a 10% palladia na uhlík (2,5 g) v methanolu (100 ml) se zahřívá v 68 °C lázni po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se filtruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Přidá se nasycený vodný bikarbonát sodný a směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 mi). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě růžové mikrokrystalické pevné látky (1,3 g), která se používá bez dalšího čištění.
Malý vzorek (100 mg) se rekrystalizuje (ethanol) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžových hranolků (68 mg).
Příklad 16
•O
4'- (3-Piperidin-l-ylpropoxy)bifenyl-2-karbaldehyd
Na roztok produktu příkladu 5 (593 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (116 mg) a kyseliny 2-formylfenylboronové • · (270 mg) v tetrahydrofuranu (11 ml) se působí roztokem uhličitanu sodného (191 mg) ve vodě (2,7 ml). Výsledná směs se zahřívá v 65 °C lázni po dobu 14 hodin a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Přidá se ether (20 ml) a voda (10 ml) a vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu.
Chromatografíi zbytku na silikagelu (2,5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje (175 mg).
Příklad 17
OH
4-Piperidin-1-ylmethylfenol
Na roztok 4-hydroxybenzaldehydu (10 g), piperidinu (8,9 ml) a kyseliny octové (4,7 ml) v DCE (200 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (24 g). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a extrahuje se DCM (5 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Triturací zbytku ethylacetátem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (5,5 g).
Příklad 18
1—{3—[4— (lH-Pyrrol-2-yl) fenoxy]propyl}piperidin
K míchanému roztoku produktu příkladu 5 (4 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,76 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté se na ní působí roztokem kyseliny 1- (terc-butoxykarbonyl)pyrrol-2-boronové (2,57 g) a uhličitanem sodným (1,29 g) ve vodě (20 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 dne. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje několikrát methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší (síran sodný), filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a tak se získá černý olej (5,42 g) . Chromatografií (50% ethylacetát/hexan obsahující 2 % triethylaminu) se získá oranžově červený olej (3,63 g). Tento materiál (3,63 g) se rozpustí v směsi methanolu (75 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) a působí se na něj methoxidem sodným (3,12 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a poté se přidá další methoxid sodný (1,7 g). Po míchání při teplotě místnosti po 12 dalších hodin se směs koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje několikrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se suší (síran sodný), filtrují se a koncentrují se a tak se vytěží sloučenina uvedená v názvu (2,68 g).
Příklad 19
Kj = 37 nM l-[4- (2-Pipěřidin-l-ylethoxy)benzyl]-!, 2,3,4-tetrahydrochinolin • «
Na roztok 4-(2-piperidylethoxy)benzaldehydu (200 mg), 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (126 mg) a kyseliny octové (0,11 ml) v dichlormethanu (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (254 mg). Po 15 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x2 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého viskózního oleje (51 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 6,86 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 6, 60 - 6, 52 (m, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,09 (t, J =
6,2 Hz, 2H), 3, 36 - 3,32 (m, 2H) , 2,83 - 2,75 (m, 4H) , 2,54 2,47 (m, 4H) , 2,03 - 1,97 (m, 2H) , 1, 64 - 1,57 (m, 4H) , 1,49 1,42 (m, 2H) .
Příklad 20
Ki = 5,0 nM
1—[2— (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy) ethyljpiperidin
Na roztok 4-(2-piperidylethoxy)benzaldehydu (200 mg), piperidinu (80 mg) a kyseliny octové (1 ml roztoku připraveného z kyseliny octové (0,5 ml) v dichlorethanu (10 ml)) v dichlorethanu (1 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (254 mg). Po 17 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x1 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje (69 mg). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,39 (s,
2H), 2,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,54 - 2, 45 (m, 4H) , 2,38 2,30 (m, 4H) , 1, 63 - 1,52 (m, 8H) , 1,47 - 1,37 (m, 4H) .
Příklad 21
Ki = 4,0 nM
2—[4— (2-Piperidin-l-ylethoxy) benzyl]-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin
Na 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin (126 mg) se působí roztokem kyseliny octové (1 ml roztoku kyseliny octové (1 ml) v dichlorethanu (10 ml)) a výsledný roztok se přidá k 4-(2-piperidylethoxy)benzaldehydu (200 mg). Na výslednou směs se působí triacetoxyborohydridem sodným (254 mg). Po 15 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydroegnuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 2 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého viskózního oleje (218 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,13 - 7,06 (m, 3H) , 7,01 6,96 (m, 1H) , 6,91 - 6,86 (m, 2H) , 4,12 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) , • · · ·
3,62 (s, 4H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,81 - 2,71 (m, 4H) ,
2, 56 - 2,47 (m, 4H) , 1, 66 - 1,57 (m, 4H) , 1,50 - 1, 42 (m, 2H) .
Příklad 22
Ki = 0, 9 nM l-Benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperidin-4-ol
Roztok produktu příkladu 5 (297 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se ochladí v lázni ve směsi suchý led/aceton a působí se na něj n-butyllithiem (0,44 ml 2,5 M roztoku v hexanu). Po 30 minutách se na výsledný roztok působí roztokem l-benzyl-4-piperidonu (0,19 ml) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 15 minutách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a uhasí se vodou (3 ml). Těkavá podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje etherem (3x5 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu. Mžikovou chromatograf ií zbytku na silikagelu (3% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé mikrokrystalické pevné látky (80 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,42 - 7,22 (m, 7H) , 6,86 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 3, 97 (t, J =
6,4 Hz, 2H) , 3, 57 (s, 2H), 2, 79 - 2,72 (m, 2H) , 2,50 - 2,33
(m, 7H), 2, 16 - 2, 06 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,77 - 1,65
(m, 3H), 1, 61 - 1,54 (m, 4H), 1,47 - 1,39 (m, 2H)
Příklad 23
Η
Κι = 1,3 nM
Hydrochlorid 1—[4— (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazinu
Na roztok produktu příkladu 7 (300 mg) v dioxanu (5 ml) se působí roztokem 4N chlorovodíku v dioxanu (2 ml) po dobu 48 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje etherem a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slonovinově zbarvené pevné látky (230 mg) . 1H NMR (400 MHz, MeOH-dJ : 7,35-7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 - 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,73 - 3, 69 (m,
2H) , 3,60 (bs, 8H), 3,45 - 3,41 (m, 2H) , 3,16 - 3,11 (m, 2H) , 2,27 - 2,15 (m, 4H) , 2,10 - 2,05 (m, 2H)
Příklad 24
l-Benzyl-4-[4- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) fenyljpiperazin
Na roztok produktu příkladu 23 (148 mg), benzaldehydu (520 mg) a kyseliny octové (25 mg) v dichlormethanu (3 ml) se působí • · • · · · · · ’ ·· • · ····· ·· • φ · · · ···· • · · · · · · • ΦΦΦ φφφ · · ··· ·· triacetoxyborohydridem sodným (121 mg). Po 14 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (120 ml). Organická fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se ve vakuu.
Chromatografií zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (8 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,36 - 7,24 (m, 5H) , 6,94 - 6,81 (m, 4H) , 3,96 (t, J = 6,4 Hz,
2H) , 3,56 (s, 2H) , 3,08 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 2, 64 - 2, 60 (m,
4H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 4H).
Příklad 25
Ki = 1,0 nM
Hydrochlorid l-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyljpiperazinu
Na roztok produktu příkladu 8 (520 mg) v dioxanu (6 ml) se působí roztokem 4N chlorovodíku v dioxanu (4 ml) po dobu 48 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje etherem a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slonovinově zbarvené pevné látky (750 mg). 1H NMR (400 MHz, MeOH-dJ : 7,16 - 7,14 (d, J = 9, 0 Hz, 5H) , 6, 84 - 6, 96 (d, J = 8,9 Hz, 4H) , 4,10 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) , 3,62 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 3,00 (t, J = 12,1 Hz, 2H) , 2,67 - 2,21 (m, 2H) , 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1, 90 - 1,76 (m, 3H) , 1,70 - 1,52 (m, 1H) .
Příklad 26
l-Izopropyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazin
Na roztok produktu příkladu 25 (122 mg), acetonu (23 mg) a kyseliny octové (19 mg) v dichlorethanu (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (96 mg). Po 14 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (120 ml). Organická fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve
formě bi: lé pe vné látky (31 mg) . A NMR (400 MHz, CDC :i3) : 6, 91
6, 87 (m, 2H) , 6, 85 - 6, 81 (m, 2H) , 3, 95 (t, J = 6, 4 Hz, 2H) ,
3,10 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 2, 69 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 2,48 -
2, 44 (m, 2H) , 2,39 (br s, 4H) , 1,9 8 - 1,91 (m, 2H), 1,61 -
1,56 (m, 4H) , 1,46 - 1, 40 (m, 2H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 6H) .
Příklad 27
l-Benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperazin ·» «·<« • ** ·
Na roztok produktu příkladu 25 (151 mg), benzaldehydu a kyseliny octové (24 mg) v dichlorethanu (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (119 mg). Po 14 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (120 ml) . Organická fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slonovinově zbarvené pevné látky (73 mg). 1H NMR (400
MHz, CDC13) : 7,36 - 7,24 ( (m, 5H) , 6,89 - 6,80 (m, 4H), 3, 94 (t,
J = 6, 4 Hz, 2H) , 3,56 (s, 2H), 3, 08 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2, 61
(t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,48 - 2,44 (m, 2H) , 2,39 (br s, 4H) Z
1,98 - 1,91 (m, 2H) , 1,61 - 1,56 (m, 4H) , 1,46 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 28
Ki = 0,3 nM
Dihydrochlorid 4—[3—(3-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolinu
Na roztok produktu příkladu 10 (1,0 g), piperidinu (0,55 ml) a kyseliny octové (0,29 ml) v DCE (10 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (1,5 g). Po 16 hodinách se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Výsledná směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se a tak se získá materiál, který se rozpustí v n-butanolu (20 ml), působí se na něj piperidinem (0,65 ml), uhličitanem sodným (800 mg) a jodidem draselným (42 ·<♦ • * ·>· • · «««*· ·· ···· 4 - » · *
Λ * · 4 · 4 * · « « · · ♦ 9 · • · «·· ·· · * mg) a zahřívá se na 105 °C. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, působí se na něj vodou (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Na zbytek se působí etherem (20 ml) a filtruje se. Na filtrát se působí chlorovodíkem (2,5 ml 2M roztoku v etheru) a poté methanolem (3 ml). Výsledný roztok se míchá po dobu 1 hodiny a odpaří se. Přidá se methanol (10 ml) a výsledná suspenze se zahřívá a tak se rozpustí všechny pevné látky. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidá ether (30 ml). Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního bílého prášku (0,74). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 89 - 6, 87 (m, 2H) ,
6, 79 - 6, 76 (m, 1H) , 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 2,47 (d, J = 7,6 Hz, 10H) , 2,04 - 1, 94 (m, 2H) , 1,62 - 1,54 (m, 8H), 1,45- 1,42 (m, 4H).
Příklad 29
Dimethyl{2-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenoxy]ethyl]amin
Na suspenzi produktu příkladu 15 (217 mg), 2-piperidylethan-l-olu (119 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (613 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (4 ml) se působí roztokem di-terc-butylazodikarboxylátu (318 mg) v dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé • · ·· · · · • · · · · · * · · · · • · · · ··· ·· ···
CDC13) : 6, 86 (t, J = 6,4 Hz, • ·
voskové pevné látky (58 mg) . 1H NMR (400 MHz,
6,79 (m, 4H) , 4,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,94 2H) , 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,51 - 2,37 (m, 6H), 2,33 (s, 6H) , 2,00 - 1, 92 (m, , 2H) , 1,64 - 1, 57 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 30
1—{3—[4— (2-Piperidin-l-ylethoxy) fenoxy]propyl}piperidin
Na suspenzi produktu příkladu 15 (217 mg), 2-piperidylethan-l-olu (119 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (613 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (4 ml) se působí roztokem di-terc-butylazodikarboxylátu (318 mg) v dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé voskové pevné látky (58 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 6,82 (s, 4H), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,53 - 2,30 (m, 10H) , 1, 99 - 1,90 (m,
2H) , 1, 64 - 1,55 (m, 8H) , 1,49 - 1,39 (m, 4H) .
Příklad 31
K, = 0,5 nM
1—{3—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy) fenoxy]propyl}piperidin
Na suspenzi produktu příkladu 15 (132 mg), 1-(3-hydroxypropyl)piperidinu (132 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (613 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (4 ml) se působí roztokem di-terc-butylazodikarboxylátu (318 mg) v dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (2% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé voskové pevné látky (39 mg) . XH NMR (400 MHz,
CDCla) : 6,81 (s, 4H) , 3,94 (t, J = 3,94, 4H) , 2, 49 - 2, 34 (m, 12H) , 1, 99 - 1,90 (m, 4H) , 1, 63 - 1,55 (m, 8H) , 1,47 - 1,40 (m, 4H).
Příklad 32
Ki = 0,5 hM
1- (3-{4—[5— (3-Piperidin-l-ylpropylsulfanyl) tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin
Na suspenzi 1-(4-hydroxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (175 mg), produktu příkladu 1 (256 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (600 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (5 ml) se působí di-terc-butylazodikarboxylátem (456 mg). Výsledná směs se míchá po dobu 24 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (25 mg) . 7H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,40 - 7,35 (m, 2H) , 7,07 - 6, 94 (m, • · · · ·
2H) , 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,43 - 2,40 (m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 10H), 1,97 - 1,89 (m, 4H), 1,56 - 1,46 (m, 8H) , 1,40 - 1,35 (m, 4H) .
5- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) —2—[4— (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]pyrimidin
Na suspenzi 1-(4-hydroxyfenyl)-5-pyrimidinolu (169 mg), produktu příkladu 1 (256 mg) a trifenylfosfinu na polymeru (600 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (5 ml) se působí roztokem di-terc-butylazodikarboxylátu (456 mg). Výsledná směs se míchá po dobu 24 hodin a filtruje se. Chromatografií filtrátu (5% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (6,7 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,24 (s, 2H) , 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 2, 60 - 2,36 (m,
12H), 2,07 - 2 (m, 2H) , 1,73 - 1, 63 (m, 6H) , 1,61 - 1,55 (m,
4H) , 1,48 - 1,44 (m, 4H) .
Příklad 34
c · · · · ·
Ki = 1,5 nM l-[3- (2 '-Piperidin-l-ylmethylbifenyl-4-yloxy) propyl]piperidin
Na produkt příkladu 16 (75 mg) se působí 1 ml roztoku připraveného z piperidinu (0,28 ml) a kyseliny octové (0,29 ml) v dichlormethanu (10 ml). Na výsledný roztok se působí triacetoxyborohydridem sodným (68 mg). Po 16 hodinách se reakční směs uhasí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 1 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu (4% 2M methanolický amoniak/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (43 mg). XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,52 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H) , 7,34 - 7,20 (m, 5H) , 6,92 (d, J =
6,92 Hz, 2H) , 4,05 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 2,35 (s, 2H) , 2,54 2,25 (m, 10H), 2, 06 - 1, 98 (m, 2H) , 1, 64 - 1,35 (m, 12H) .
Příklad 35
1—[3— (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl]piperidin
Roztok produktu příkladu 12 (6,13 g), piperidinu (3,0 ml), uhličitanu sodného (3,6 g) a jodidu draselného (190 mg) v n-butanolu (50 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 21 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a působí se na něj vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje DCM (4 x 50 ml) a spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se.
Chromatografií zbytku (5% 2M methanolický amoniak/methanol) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě voskové pevné látky
(3,2 g) · 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) ,
6, 83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,97 (t, J = 6, 5 Hz, 2H) , 3,4 (s
2H) , 2,48 - 2,31 (m, 10H) , 2,00 - 1,92 (m, 2H) , 1,62 - 1,5
(m, 8H), 1, 47 - 1,38 (m, 4H) .
Příklad 36
2-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin
Na roztok produktu příkladu 11 (1,0 g) , 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (0,0,69 ml) a kyseliny octové (0,29 ml) v DCE (10 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (1,5 g). Po 16 hodinách se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Výsledná směs se extrahuje DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se a tak se získá materiál, který se rozpustí v n-butanolu (20 ml), působí se na něj piperidinem (0,65 ml), uhličitanem sodným (800 mg) a jodidem draselným (42 mg) a zahřívá se na 105 °C. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, působí se na ní vodou (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Na zbytek se působí etherem (20 ml) a filtruje se. Na filtrát se působí chlorovodíkem (2,5 ml 2M roztoku v etheru) a následně methanolem (3 ml). Výsledný roztok se míchá po dobu 1 hodiny a odpaří se. Zbytek se suší ve vakuu a přidá se ether a poté . . .. . · · . .........
.:.. .:. *·· ··· ·· * dostatek methanolu a tak se utvoří sraženina. Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního růžového prášku (0,86 g) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,13 - 7,05 (m, 4H) , 6, 99 - 6, 96 (m, 1H) , 6, 89 - 6, 83 (m,
2H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,60 (s, 4H) , 2,89 (t, J = 5,7
Hz, 2H) , 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,53 - 2,37 (m, 6H), 2,03 1,95 (m, 2H) , 1, 64 - 1,57 (m, 4H) , 1,49 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 37
Kj. = 0,4 nM
1—{3—[4— (l-Methylpyrrolidin-2-yl) fenoxy]propyl}piperidin
Produkt příkladu 5 (0,345 g) v diethyletheru (10 ml) se ochladí na -78 °C a působí se na něj n-butyllithiem (0,5 ml,
2,5 M v hexanu) a míchá se při -78 °C po dobu dalších 10 minut, načež se reakční směs zahřívá na 0 °C po dobu 2 až 3 minut a poté se znovu ochladí zpět na -78 °C. K studenému roztoku se poté přidá N-methylpyrrolidinon (0,099 g) a reakční směs se zahřeje na teplotu okolí. Odděleně se připraví roztok borohydridu sodného (0,04 g) a kyseliny trifluoroctové (0,08 ml) v diethyletheru (5 ml) a k tomuto roztoku se přidá po kapkách za prudkého míchání reakční směs. Po 75 minutách se na reakční směs působí roztokem 20% uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (4% methanolický amoniak/DCM) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,03 g) . 4Η NMR (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,85 (d, • · • · ··«· ·· · · · · • · · · * · • ···· · * · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · *
J = 8,3 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,3, 6,56 Hz, 2H) , 3,20 (t, J =
8,5 Hz, 1H) , 2,95 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 2,17 - 2,57 (m, 7H) , 2,11 (s, 3H) , 1,95 (m, 3H) , 1,74 (m, 3H) , 1,57 (m, 4H) , 1,37 1,48 (m, 2H) .
Příklad 38
{1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-yl-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin
Na roztok produktu příkladu 9 (30 mg), piperidin-4-ylpyridin2-yl-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)aminu (29,8 mg) a kyseliny octové (0,015 ml) v DCM (1 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (38 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml).
Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 10% 2M methanolický amoniak/DCM)
se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje
(26 mg) . :H NMR (400 MHz, CDCl3) : 8,12 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) ,
7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,53 -
6,47 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3, 51 -
3,47 (m, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,62 (m, 6H) , 2,49
(m, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,12 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,84 -
1,78(m, 5H) , 1,75 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1, 63 - 1, 57 (m l, 4H),
1,44 (m, 2H) .
• ·
Příklad 39
Ki = 4,5 nM
Pyridin-2-yl-[4- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok 4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzaldehydu (0,51 g) , 2-aminopyridinu (0,24 g) a kyseliny octové (0,13 ml) v DCM (7 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (650 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (500 mg). 1H NMR
(400 MH iz, CDC1 3) : 8,09 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H), 7 ,26 (d, J = 8, 8
Hz, 2H) Z 6, 86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6 , 58 (m, 1H) z 6, 36 (m,
1H) , 4, 79 (m, 1H) , 4,41 (d, J = 5,5, 2H) , 4,01 (t, J = 6,3 Hz,
2H) , 2, 63 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,54 (m, 4H), 2, 04 - ' 1, 96 (m,
2H) , 1, 79 (m, 4H)
Dimethyl-[3- (4-piperidin-l-ylmethylf enoxy) propyl]amin « ·
Suspenze 3-dimethylamino-l-propanolu (0,178 ml), produktu příkladu 17 (191 mg), trifenylfosfinu na polymeru (667 mg; náplň: 3 mmol/g) a diterc-butylazodikarboxylátu (345 mg) v DCM (15 ml) se třepe po dobu 16 hodin. Výsledná směs se filtruje přes polštářek celitu a promyje se DCM (3x3 ml). Spojené filtráty se koncentrují. Chromatografií zbytku (1 až 6% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (90 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,44 (t, J = 7,4, 2H) , 2,35 (bs, 4H) , 2,25 (s, 6H) , 1,98 - 1,91 (m, 2H) , 1,58 - 1,53 (m, 4H) ,
1,44 - 1,39 (m, 2H).
Příklad 41
Ki = 0,8 nM {1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-ylamin
Na roztok produktu příkladu 9 (240 mg), piperidin-4-ylpyridin2-ylaminu (166 mg) a kyseliny octové (0,12 ml) v DCM se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (7 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (188 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,06 (m,
1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,53 (m, 1H) , 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,36 (br m, • ·
1H) , 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,60 (m, 1H) , 3,45 (s, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,47 (br, 3H) , 2,15 (m, 2H) , 2,05 - 1,93 (m, 4H) , 1, 62 - 1,54 (m, 4H) , 1,50 (m, 1H) , 1,44 (m, 2H) .
Příklad 42
Methylfenethylfl-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (152 mg), methylfenethylpiperidin-4-ylaminu (128 mg) a kyseliny octové (0,11 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (190 mg) . Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (148 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7, 29 - 7, 25 (m, 2H) , 7,21 - 7,16 (m, 5H) , 6,83 (j, J =
8,6 Hz, 2H) , 3,99 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 2,92 (m,
2H) , 2,77 - 2, 66 (m, 4H) , 2,47 (m, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 2,34 (s,
3H), 2, 00 - 1,88 (m, 4H) , 1,71 (m, 2H) , 1, 62 - 1,55 (m, 6H) ,
1,44 (m, 2H).
Příklad 43
Benzylmethyl{l-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (155 mg)', benzylmethylpiperidin4-ylaminu (123 mg) a kyseliny octové (0,11 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (190 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu
ve formě bezbarvého oleje (155 mg) . 3H NMR (400 MHz, CDC13) :
7, 31 - 7,28 (m, 4H), 7,24 - 7,18 (m, 3H) , 6, 84 (d, J = 8,8 Hz,
2H) , 3,99 (t, J = 6, 3 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H) , 3, 42 (s, 2H),
2, 94 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H) , 2,01-
* 1, 88 (m, 4H) , 1,77 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,59 (m, 4H), 1,44
(m, 2H) .
Příklad 44
Ki = 0,5 nM
l-[3- (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyljdekadeuteriopiperidin
Suspenze produktu příkladu 12 (1,0 g), perdeuteropiperidinu (0,58 ml), uhličitanu sodného (3,6 g) a jodidu draselného (30 mg) v 1-butanolu (15 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 12 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (872 mg) . NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,38 2,28 (br s, 4H) , 2, 00 - 1,92 (m, 2H) , 1,59 - 1,50 (m, 4H) ,
1,45 - 1,34 (m, 2H) .
Příklad 45
1—[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyljazacyklotridekan
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), dodekamethylenaminu (143 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (140 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,50 - 2,31 (m, 10H) , 2,01 - 1,93 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1,48 - 1,34 (m, 22H) .
Příklad 46
2-{l-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}ethanol
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 4-hydroxyethylpiperidinu (101 mg), (143 mg) a kyseliny octové (0,02 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená
v názvu ve formě bezbarvého oleje (80 mg) . TH NMR (400 MHz,
CDC13) : 7,19 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 6,83 (d , J = 8,6 Hz, 2H) ,
3, 98 (t, J = 6, 4 Hz, 2H), 3,65 (t, J = = 6, 7 Hz, 2H), 3, 41 (s,
2H), 2,88- 2, 82 (m, 2H) , 2,50- 2,33 (m, 7H), 2,01- 1,86 (m,
4H), 1,68 - 1,55 (m, 6H), 1,52 - 1,37 (m, 5H), 1,31- 1,20 (m,
2H) .
Příklad 47
H • ·
Ki = 1,0 nM
Indan-l-yl-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1-aminoindanu (0,10 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (119 mg) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) :
7, 37 - 7,34 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , , 7,25 - 7,17 (m,
3H) , 6, 86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), , 4,28 (t, J = 6, r 7 Hz, 1H) , 3,99
(t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,86 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3, 81 (d, J = 13
Hz, 1H) , 3,05 - 2, 96 (m, 1H), 2, 85 - 2,76 (m, 1H) , 2,49 - 2,36
(m, 6H) , 2,00 - 1,82 (m, 3H), 1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,39
(m, 2H).
Příklad 48
Ki = 1,2 nM l-[3- (4-Pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), pyrrolidinu (0,07 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se
DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (27 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,21 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 3,52 (s, 2H) , 2,50 - 2, 32 (m, 10H) , 2,01 - 1,92 (m, 2H) ,
1,79 - 1,72 (m, 4H) , 1,61 - 1,54 (m, 4H) , 1,49 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 49
Ki = 1,0 nM
Cyklohexyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), aminocyklohexanu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (84 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 2,50 - 2,35 (m, 7H) , 2,00 - 1,86 (m, 4H) , 1,76 - 1, 68 (m, 2H) , 1, 64 - 1, 55 (m, 5H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H) , 1,30 - 1,04 (m, 5H) .
Příklad 50 • · · ·
N
Η
Ki = 1,0 nM
Cyklopropyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin
Na roztok produktu přikladu 9 (175 mg), aminocyklopropanu (0,05 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (113 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,98 (t, J =
6,5 Hz, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 2,49 - 2,35 (m, 6H) , 2,16 - 2,09 (m, 1H) , 2, 00 - 1, 92 (m, 2H) , 1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H) , 0, 45 - 0, 34 (m, 4H) .
Příklad 51
Ki = 4,0 nM
4-[3- (4-Piperidin-l-ylmethylf enoxy) propyl]morfolin ·
Suspenze produktu příkladu 12 (268 mg), morfolinu (0,11 ml), uhličitanu sodného (159 g) a jodidu draselného (8,3 mg) v 1-butanolu (4 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (2 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (93 mg) . NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,20
(d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,01 (t, J
6,5 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,40 (s, 2H) , 2,54
2,44 (m, 6H) , 2,34 (br s, 4H) , 1, 99 - 1,92 (m, 2H) , 1,58
1,52 (m, 4H) , 1,45 - 1,38 (m, 2H)
l-Methyl-4-[3- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyljpiperazin
Suspenze produktu příkladu 12 (268 mg), N-methylpiperazinu (0,14 ml), uhličitanu sodného (159 g) a jodidu draselného (8,3 mg) v 1-butanolu (4 ml) se zahřívá na 105 °C po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (2 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku (4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (86 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,53 - 2,30 (m, 14H), 2,28 (s, 3H), 2,00 - 1,91 (m, 2H) , 1,59 - 1,50 (m, 4H) , 1,44 - 1,38 (m, 2H) .
• · · · • · · ·
Příklad 53
Κι = 2,5 nM l-Methyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), N-methylpiperazinu (0,09 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (79 mg) . NMR (400 MHz, CDC13) :
7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H) , 2,50 - 2,35 (m, 14H) , 2,28 (s,
3H) , 2,00 - 1,93 (m, 2H) , 1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 54
Ki = 1,0 nM
8-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzylj-l, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan
4 4 4 4 4
4 4 4 • 444
• 44
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu (112 mg) a kyseliny octové (0,01 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (68 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,94 (s, 4H) , 3,45 (s, 2H) , 2,53 2,35 (m, 10H), 2, 00 - 1, 92 (m, 2H) , 1,75 - 1,71 (m, 4H) , 1,62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H) .
Příklad 55
Ki = 1,4 nM
2- (4-Chlorfenyl) -5-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-2,5-diazabicyklo[2, 2, l]heptan
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), hydrobromidu 2-fenyl2,5-diazabicyklo[2,2, l]heptanu (162 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (111 mg) . 1H NMR (400 • · · «
·«·« » · »
MHz, CDC13) : 2H) , 6,82 (d (br s, 1H) , s, 1H), 3,35 O, 8 Hz, 1H), 9, 6, 1,1 Hz, 1,47 - 1,39
7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 9,0 Hz, , J = 8,6 Hz, 2H) , 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,15 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,52 (br
(dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H) , 3,27 (dd, J = 9,0 Hz,
2,89 (dd, J = 9,6 , 2, 0 Hz, 1H), 2, 63 (dd, J =
1H) , 2,48 - 2, , 35 (m, 5H) , 1,62 - - 1,54 (m, 4H),
(m, 2H) .
Příklad 56
1—{1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-on
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), l-piperidin-4-yl-l,3dihydrobenzoimidazol-2-onu (170 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml) . Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (111 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 10,47 (br s, 1H) , 7,30 - 7,23 (m, 3H) , 7,12 - 7,01 (m, 3H) , 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,42 - 4, 32 (m, 1H) , 4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,07 - 3,01 (m, 2H) , 2,52 2,30 (m, 8H) , 2,15 (dd, J = 12, 12 Hz, 2H) , 2, 02 - 1,94 (m,
2, 02 «· ·♦·· • ··
Příklad 57 o
nh2
Ki = 1,0 nM
Amid kyseliny 1—[4— (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-karboxylové
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), amidu kyseliny piperidin-4-karboxylové (100 mg) a kyseliny octové (0,1 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (84 mg) . ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz,
1H) , 5,91 (br s, 1H) , 5,61 (br s, 1H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz,
2H) , 3,42 (s, 2H) , 2, 94 - 2, 88 (m, 2H) , 2,49 - 2,35 (m, 6H) , 2,17 - 2,08 (m, 1H) , 2,01 - 1,91 (m, 4H) , 1, 87 - 1, 67 (m, 4H) ,
1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 58
000
0000 « » <
• · · · · · · • · 0 9 0 · * • 9 0 · ·
000 9·
9909
100
Ki = 1,9 nM
1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4- (3-fenylpropyl)piperidin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 4-(3-fenylpropyl)piperidinu (158 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran horečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (2% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (107 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,28 - 7,13 (m, 7H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,97 (t, J =
6,3 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,87 - 2,81 (m, 2H) , 2,57 (dd, J =
7,7 Hz, 2H) , 2, 49 - 2, 35 (m, 6H) , 2,00 - 1, 82 (m, 4H) , 1,66 1,55 (m, 8H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H) , 1,30 - 1,16 (m, 5H) .
Příklad 59
Dimethyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), hydrochloridu dimethylaminu (64 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (3% • ·
101
2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (70 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 2,50 - 2,35 (m, 6H) , 2,22 (s, 6H), 2,01 - 1,94 (m, 2H) , 1,63 - 1,55 (m, 4H) , 1,46 1,40 (m, 2H) .
Příklad 60
1—{1—[4— (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol
Na roztok produktu příkladu 9 (82 mg), l-piperidin-4-yl-lH-benzoimidazolu (62 mg) a kyseliny octové (0,03 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným -(110 mg) . Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (81 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,98 (s, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,30 - 7,20 (m, 4H) , 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,18 (m, 1H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,10 - 3,03 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) , 2,41 (br, 4H), 2,21 - 2,10 (m, 5H) , 2,01 - 1,94 (m, 2H) , 1,62 - 1,55 (m, 4H), 1,47 - 1,39 (m, 2H).
Příklad 61 • · · · • · · ·
102
l-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-l, 2,3,4,5, 6-hexahydro[2,3']bipyridinyl
Na roztok produktu příkladu 9 (174 mg), 1,2,3,4,5,6-hexahydro[2,3 'Jbipyridinylu (111 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (240 mg) Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (112 mg) 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 8,63 (m, 1H) , 8,49 (m, 1H) , 7,80 (m,
1H) , 7,27 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8, 6
Hz, 2H) , 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3, 61 (d, J = 13,4 Hz, 1H),
3, 13 (m, 1H) , 2,97 (m, 1H) , 2, 79 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,48
» (m, 2H) , 2,41 (br, 4H) , 2,01- i, 98 (m, 5H) , 2,01- 1,89 (m,
3H) , 1,82 - 1, 72 (m, 2H) , 1,63 - 1,51 (m, 4H) , 1,48 - 1,39 (m
2H) .
Příklad 62
Ki = 7,0 nM
103 • · · ·
Fenyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (277 mg), anilinu (108 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (340 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (256 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,27 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 6,72 (m, 2H) , 6,64 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,94 (br,
1H) , 2,48 (m, 2H) , 2,41 (br, 4H) , 1,98 (m, 2H) , 1,64 - 1,57 (m, 4H), 1,48- 1,41 (m, 2H).
Příklad 63
Ki = 3, 0 nM
5-Brom-l-{l-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol
Na roztok produktu příkladu 9 (93 mg), 5-brom-l-piperidin-4yl-2,3-dihydro-lH-indolu*2 TFA (191 mg) v DCM (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (150 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M • ·
104 ................
methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (79 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,11 - 7,07 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 4,00 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,37 (7, J = 8,3 Hz, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,97 (m, 2H) , 2,90 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 2,47 (br, 4H), 2,06 - 1, 97 (m, 4H) , 1, 75 - 1,60 (m, 8H) , 1,50 1,43 (m, 2H).
Příklad 64
1—{1—[4 — (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}-2, 3-di hydro-1H-indol
Na roztok produktu příkladu 9 (112 mg), l-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-indolu*2 TFA (194 mg) v DCM (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (150 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuj se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (78 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,06 - 7,00 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,59 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,41 - 3,32 (m, 3H) , 2,99 (m, 2H) , 2,93 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 2,54 (m, 2H) ,
105
2,47 (br, 4H) , 2, 09 - 1, 98 (m, 4H) , 1,79 - 1,70 (m, 4H) , 1,67 - 1,61 (m, 4H) , 1, 50 - 1,43 (m, 2H) .
Ki =100 nM [2- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]pyridin-2-ylamin
Na roztok 2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehydu (269 mg), 2-aminopyridinu (110 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (410 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (128 mg). 1H NMR (400 MHz,
CDC13 ) : 8 ,07 (m , 1H), 7,37 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (m , 1H),
6, 91 “ 6, 84 ( :m, 2H) , 6,54 (m, 1H) , 6, 37 (m, 1H), 5, 00 (m, 1H) ,
4,48 (d, J = 5, 6, 2H) , 4,04 (t, J - = 6,3 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H) ,
2,41 (br, 4H) Z 2, 02 (m, 2H) , 1, 64 - 1,57 (m, 4H), , 1,47 - 1,40
(m, 2H) .
Příklad 66
Ki = 8,0 nM
106 [3- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]pyridin-2-ylamin
Na roztok produktu příkladu 13 (262 mg), 2-aminopyridinu (104 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 mi) se působí triacetoxyborohydridem sodným (410 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (114 mg) . NMR (400 MHz, CDCI3) : 8,10 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 6, 94 - 6, 89 (m, 2H) ,
6,79 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) , 6,36 (m, 1H) , 4,89 (m, 1H) , 4,46 (d, J = 5,6, 2H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,41 (br, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1, 47 - 1,40 (m,
2H) .
Příklad 67
Ki = 1500 nM (4-Chlorfenyl) [2- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljamin
Na roztok 2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehydu (266 mg), 4-chloranilinu (146 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (400 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (246 mg). 1H NMR (400 MHz, • ·
107
CDC13 ) : 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7, ,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6, 89 (m,
2H) , 6,55 (d, J = 8, 9 Hz, 2H), 4, 30 (d, J = 5,6, 2H) , 4,18 (m,
1H) , 4,05 (t, J = 6, 3 Hz, 2H), 2, 47 (m, 2H) , 2,37 (br, 4H) ,
1,96 (π, 2H), 1, 62 - 1,56 (m, 4H) , 1,49 - 1,42 (m, 2H) •
Příklad 68
Ki = 89 nM (4-Chlorfenyl) [3- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 13 (268 mg), 4-chloranilinu (145 mg) a kyseliny octové (0,07 ml) v DCM (5 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (400 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (154 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
• 7,24 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6, 93 - 6, 88 (m, 2H),
6, 81 (m, 1H) , 6,54 (d, J = 8, 9 Hz, 2H) , 4,26 (d, J = 5, 6, 2H) ,
4,07 (m, 1H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,46 (m, 2H), 2,40
(br, 4H) , 1, 96 (m, 2H) , 1,62 - 1,56 1 (m, 4H) , 1,49 - 1,42 (m,
2H) .
Příklad
108
Ki = 3,9 nM
2-{l-[3- (4-Piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl]piperidin-2-yl}ethanol
Suspenze produktu příkladu 12 (268 mg) , 2-hydroxyethylpiperidinu (168 mg), uhličitanu sodného (159 g) a jodidu draselného (8,3 mg) v 1-butanolu (4 ml) se zahřívá po dobu 16 hodin na 105 °C, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou (2 ml) a extrahuje se DCM (3x5 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé skelné pevné látky (53 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,83 (d, J 8,4 Hz, 2H) , 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,91 - 3,84 (m, 1H) , 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,10 - 2,94 (m, 2H), 2,74 2,64 (m, 2H) , 2,39 - 2,31 (m, 5H) , 2,02 - 1,86 (m, 3H) , 1,75
1,35 (m, 14H).
Příklad 70
Ki = 38 0 nM l-{3-[2- (4-Benzylidenpiperidin-1ylmethyl) fenoxy]propyl}piperidin
Na roztok 2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzaldehydu (212 mg), 4-benzylidenpiperidinu (154 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg) Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem • ·
109 sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (148 mg) XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,37 (m, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,23 7,16 (m, 4H) , 6,92 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,55 - 2,46 (m, 6H) , 2, 44 - 2,37 (m, 6H) , 2,00 (m, 2H) , 1, 64 - 1,56 (m, 4H), 1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 71
Ki = 1,8 nM
1—{3—[3— (4-Benzylidenpiperidin-l-ylmethyl) fenoxyjpropyl}piperidin
Na roztok produktu příkladu 13 (210 mg), 4-benzylidenpiperidinu (153 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (6 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (189 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,30 (m, 2H) , 7,23 - 7,16 (m, 3H) , 6,89 (m, 2H) , 6,79 (m, 1H) 6,27 (s, 1H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 2,55 110 ·« 9··* 9 * 9 99 9 « i * » « • · · « ♦ · · * · « · · ·
2,46 (m, 6H), 2,45 - 2,37 (m, 6H) , 1,99 (m, 2H) , 1,64 - 1,56 (m, 4H), 1,47- 1,40 (m, 2H).
Příklad 72
1—{3—[4— (4-Benzylidenpiperidin-l-ylmethyl) f enoxy]propyl}piperidin
Na roztok produktu příkladu 9 (204 mg) , 4-benzylidenpiperidinu (145 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (308 mg) . NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,30 (m, 2H) , 7,24 - 7,16 (m, 4H) , 6,84 (m, 2H) , 6,26 (s, 1H) ,
3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H) , 2,54 - 2,44 (m, 6H) ,
2,43 - 2, 35 (m, 6H) , 1,97 (m, 2H) , 1,74 (br, 1H) , 1,63 - 1,56 (m, 4H), 1,47- 1,40 (m, 2H).
Příklad 73
Ki = 1,1 nM • ·
111 • · · · ···· ··· ·· ···
2-Methyl-1-[3- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl]piperidin
Na suspenzi produktu příkladu 17 (176 mg), 3-(2-methylpiperidin-l-yl)propan-l-olu (145 mg) a trifenylfosfínu na polymeru (613 mg; náplň: 3 mmol/g) v DCM (5 ml) se působí diterc-butylazodikarboxylátem (316 mg). Po 2 hodinách se výsledná směs filtruje a filtrát se odpaří. Chromatografii zbytku (2,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (60 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz,
2H) , 4,01 - 3,92 (m, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,90 - 2,81 (m, 2H) ,
2,56 - 2,47 (m, 1H), 2,40 - 2,25 (m, 5H), 2,21 - 2,14 (m, 1H),
1,97 - 1,88 (m, 2H) , 1,70 - 1,51 (m, 8H) , 1,45 - 1,25 (m, 4H) ,
1, 07 (d, J = 6,2 Hz, 3H) .
Příklad 74
Methylfenethyl[3- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 13 (103 mg), methylfenethylaminu (56 mg) a kyseliny octové (0,03 ml) v DCM (2 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (150 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (26 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,30 - 7,25 (m, 2H) , 7,22 - 7,16 (m, 4H) , 6, 87 - 6, 84 (m, 2H) ,
112
6, 78 (m, 1H) , 3,97 (t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2,82 (m,
2H) , 2, 64 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H), 2, 40 (br, 4H), 2,28 (s, 3H),
1, 97 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 ( m, 2H).
Příklad 75
1- (3-Fenylallyl) -4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (215 mg), 1-(3-fenylallyl)piperazinu (176 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (303 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,36 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,24 - 7,18 (m, 3H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 6,31 - 6,23 (m, 1H) ,
3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2,60 2,32 (m, 12H) , 1,67 (br, 1H) , 1, 62 - 1, 56 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 76
N • · · ·
113
Ki = 1,1 nM
Methyl (l-methylpiperidin-4-yl) [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (227 mg), methyl(1-methylpiperidin-4-yl)aminu (118 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (270 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,
3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,78 (m,
2H) , 2,46 (m, 2H) , 2,43 - 2, 35 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2,00 1,87 (m, 5H) , 1,78 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,61 - 1,54 (m, 4H) ,
1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 77
l-Izopropyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]piperidin-4-ol
Roztok produktu příkladu 5 (297 mg) v THF (2 ml) se ochladí v -78 °C lázni a působí se na něj 1,6 M roztokem butyllithia v hexanech (0,69 ml). Po 1 hodině se přidá roztok 1-benzylpiperidin-4-onu (0,19 ml) v THF (1 ml) a směs se zahřívá na
114 teplotu místnosti. Po 1 hodině se přidá voda (2 ml). Směs se extrahuje etherem (2x2 ml) a spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu
ve formě amorfní bílé pe vné látky (94 mg) . 3Η NMR (400 MHz,
CDCI3 ): 7,42 (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 6, 87 (d, J = 9, 0 Hz, 2H),
3, 99 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,82 - 2,74 (m, 3H), 2, 66 - 2,58 (m,
2H) , 2,48 - 2,34 (m, 5H) , 2,18 - 2, 08 (m, 2H), 2, 01 - 1,74 (m,
5H) , 1,63 - 1,52 (m, 5H) , 1,47 - 1,39 (m, 2H), 1, 10 (d, J =
6, 7 Hz, 6H) .
Příklad 78
Methyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] (2-pyridin-2-ylethyl) amin
Na roztok produktu příkladu 9 (256 mg), methyl(2-pyridin-2-ylethyl)aminu (143 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (4 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (330 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (325 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8,51 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,18 - 7,12 (m, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 2,46 (m, 2H) ,
2,39 • · · · (br, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 1,96 (m, 2H) , 1,61 - 1,54 (m, 4H) ,
1,47 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 79
Ki = 1,3 nM
Ethyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benz y l]pyridin-4-y Imethy lamin
Na roztok produktu příkladu 9 (222 mg), ethylpyridin-4-ylmethylaminu (122 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a · extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (246 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
8.51 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H) ,
2.51 - 2,44 (m, 4H) , 2,40 (br, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 1,62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1, 40 (m, 2H) , 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Příklad 80
Ki = 1,0 nM • · ·
116
Benzylmethyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin
Na roztok produktu příkladu 9 (218 mg), benzylmethylaminu (108 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (269 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,37 - 7,28 (m, 4H) , 7,27 - 7,22 (m, 5H) , 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J - 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 3,45 (s, 2H) ,
2,50 - 2,31 (m, 6H) , 2,16 (s, 3H) , 1,97 (m, 2H) , 1,62 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 81
Diethyl[2- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) ethyljamin
Na suspenzi produktu příkladu 17 (176 mg), 2-diethylaminoethanolu (0,12 ml) a trifosfinu na polymeru (613 mg; náplň: 3 mmol/g) v DCM (5 ml) se působí diterc-butylazodikarboxylátem (316 mg). Po 2 hodinách se výsledná směs filtruje a filtrát se odpaří. Chromatografií zbytku (3% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje (37 mg). A NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,8 Hz,
117
2H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,63 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 2,35 (br s, 4H) , 1,59 - 1,52 (m, 4H) , 1,46 - 1,37 (m, 2H) ,
1, 07 (t, J = 7,1 Hz, 6H) .
Příklad 82
[2- (3, 4-Dimethoxyfenyl) ethyl]methyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (214 mg), [2-(3, 4-dimethoxyfenyl) ethyl]methylaminu (170 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se.
Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje
(350 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC 13) : 7,18 (d, J = 8, 6 Hz, 2H),
6, 85 - 6, 69 (m, 5H) , 3,99 (t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 3, 85 (s, 6H),
3,48 (s, 2H) , 2, 79 - 2,74 (m, 2H) , , 2,63 - 2,58 (m, 2H) , 2,50 -
2, 35 (m, 6H) , 2, 25 (s, 3H) , 1, 97 (m, 2H) , 1,63 - 1, 56 (m, 4H),
1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 83
118 • ·· ···· ·· *»·* • · · ··· ·· ·
Methylfenethyl[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (208 mg), methylfenethylaminu (113 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (300 mg) . XH NMR (400 MHz, CDC13) :
7,30 - 7, 25 (m, 2H) , 7,21 - 7,16 (m, 5H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz,
2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 2,84 - 2, 79 (m, 2H) , 2, 65 - 2, 62 (m, 2H) , 2,51 - 2,37 (m, 6H) , 2,26 (s, 3H) ,
1,98 (m, 2H), 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 84
Ki = 5,0 nM [4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]pyridin-2-ylamin
Na roztok produktu příkladu 9 (0,51 g), 2-aminopyridinu (0,24 g) a kyseliny octové (0,12 ml) v DCM (7 ml) se působí • · · · · · · » · » · ·«·· • * ·« « · * ·· · • · ····· ·· · • · · · ····· ···· ··· ·· ··· tt ··
119 triacetoxyborohydridem sodným (650 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (10 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 4% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (440 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCls) : 8,05 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,23 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) ,
6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,53 (m, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 6,32 (m,
1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,37 (d, J = 5,6, 2H) , 3,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H) , 2,37 (br, 4H) , 1,94 (m, 2H) , 1,59 - 1,53 (m, 4H), 1,45- 1,38 (m, 2H).
Příklad 85
Ki = 23 nM (4-Chlorfenyl) [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljamin
Na roztok produktu příkladu 9 (260 mg), 4-chloranilinu (108 mg) a kyseliny octové (0,06 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (360 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (168 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 8,8:Hz, 2H) , 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 4,21 (d, J = 4,7,
2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,52 - 2,38 (m, 6H) ,
2H) , 1, 64 - 1, 57 (m, 4H) , 1,49 - 1,42 (m, 2H) .
1,99 (m,
120 ·· ···· ·· · I
Příklad 86
4- (4-Chlorfenyl) — 1—[4— (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol
Na roztok produktu příkladu 9 (200 mg), 4-(4-chlorfenyl)piperidin-4-olu (170 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (203 mg) . 1H NMR (400 MHz,
« CDC13) : 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,22
(m, 2H) , 6,87 - 6,84 (m, 2H) , 3,99 (t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 3,51
* (s, 2H) , 2,78 (m, 2H), 2,51- 2,36 (m, 8H) , 2,11 (m, 2H) , 1,98
(m, 2H) , 1,69 (m, 2H), 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1,48 - 1,40 (m,
2H) .
Příklad 87
HO,
121 • · · ·»· ·
Ki = 1,0 nM
4-Fenyl-l-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol
Na roztok produktu příkladu 9 (210 mg), 4-fenylpiperidin-4-olu (150 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (225 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,54 - 7,49 (m, 2H) , 7,37 - 7, 33 (m, 2H) , 7,28 - 7,23 (m, 3H) ,
6, 88 - 6, 84 (m, 2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H) ,
2,78 (m, 2H) , 2,50 - 2, 36 (m, 8H) , 2,15 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) ,
1,73 (m, 2H) , 1, 63 - 1,55 (m, 4H) , 1,47 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 88
Ki = 2,0 nM l-Izopropyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (200 mg), 1-izopropylpiperazinu (100 mg) a kyseliny octové (0,05 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (290 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (5 ml) a extrahuje se DCM (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (síran sodný) a odpaří se. Chromatografií zbytku (1 až 5% 2M » · * *» • · · ·
122 methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (225 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2,53 (br, 4H) , 2,46 (m, 4H) , 2,39 (br, 4H) , 1,96 (m, 2H) , 1,58 (m, 4H) , 1,46 1,40 (m, 2H) , 1,03 (d, J - 6,5 Hz, 6H) .
Příklad
l-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 4-hydroxypiperidinu (79 mg) a kyseliny octové (0,01 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (231 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (6% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (63 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,19 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8, 6 Hz , 2H), 3,99 (t , J
= 6,5 Hz, 2H) , 3,71 - - 3, 62 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,77- 2, 69
(m, 2H), 2,49 - 2,34 (m, 6H), 2,15- 2,05 (m, 2H), 2,01-1 ,92
(m, 2H), 1,91 - 1,82 (m, 2H) , 1,76 (br s, 1H) , 1,62 - 1,52 (m,
6H), 1,47 - 1, 40 (m, 2H)
Příklad 90 »· ····
4 ·· «44» • · ·· r · * r · « * · » · 4 » · · «
123 • · * · 4 V * · 4 • 4·· 4 > 4 -> 4 444 »4 «4
Ki = O, 9 nM l-Benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljpiperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1-benzyipiperazinu (0,14 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCM (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (63 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,32 - 7,17 (m, 7H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, 6,4 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,52 - 2,35 (m, 14H),
2,00 - 1,92 (m, 2H) , 1, 62 - 1,55 (m, 4H) , 1, 47 - 1,39 (m, 2H) .
Příklad 91
l-Fenyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyljpiperazin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1-fenylpiperazinu (0,12 mg) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí
124 • · · ·· ···· ·· ···· ··«. ··· ·· · • · ····· ·· · • · · · ····· ···· ··· ·· · · · ·* · · triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou, směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (2% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (70 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
7,28 - 7,22 (m, 4H) , 6,94 - 6,81 (m, 5H) , 4,00 (t, J = 6,5 Hz,
2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,21 - 3,16 (m, 4H) , 2,61 - 2,56 (m, 4H) ,
2,50 - 2,35 (m, 6H) , 2, 02 - 1, 94 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) ,
1,48 - 1,40 (m, 2H).
Příklad 92
Ki = 5,5 nM
Dibenzyl (3—{2—[4— (3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]pyrrol-l-yl}propyl)amin
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,14 g) v DMF (9 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách roztok produktu příkladu 18 (1 g) v DMF (9 ml). Po 20 minutách se po kapkách přidá 1-(3-brompropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disilacyklopentan (0,876 ml). Po 20 minutách se na směs opatrně působí vodou (30 ml) a poté se extrahuje několikrát methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a tak se získá tmavě červený olej (1,2 g). K roztoku tohoto oleje (0,211 g) v dichlormethanu (6 ml) se přidá benzaldehyd (0,138 ml), kyselina octová (0,138 ml) a ·· ···· ·· · · · • · · ·> ··· ·· • · · · · · · · · ·
125 triacetoxyborohydrid sodný (0,367 g). Směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a poté se zředí methylenchloridem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje několika dávkami methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a tak se získá oranžový olej (0,289 g) . Chromatografii na silikagelu (2% methanol/ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje (0,103 g) . 7Η NMR (400 MHz, MeOH-dJ : 7,30 - 7,17 (m,
12H) , 6, 90 - 6, 86 (m, 2H) , 6, 58 - 6, 57 (m, 1H) , 6,01 (t, 3 Hz,
1H) , 5,97 - 5,95 (m, 1H) , 3,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,88 (t, J
= 7, 6 Hz), 3,37 (s, 4H), 2,55 - 2,4 (m, 6H), 2,29 (t, J = 6, 6
Hz, 2H), 2,02- 1,95 (m, 2H) , 1,75 - 1, 68 (m, 2H) , 1,66 - 1, 58
(m, 4H), 1,53 - 1,43 (m, 2H) .
Příklad 93
1—{3—[4— (4-Benzylpiperidin-l-ylmethyl) fenoxy]propyl}piperidin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 4-benzylpiperidinu (0,14 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3x3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografii zbytku (1,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (97 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
126
7,29 - 7,10 (m, 7H) , 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H) , 2,86 - 2,81 (m, 2H) , 2,54 - 2,44 (m, 4H) , 2,00 - 1,81 (m, 4H) , 1,65 - 1,40 (m, 13H) , 1,35 1,23 (m, 2H).
Příklad
Ki = 0,7 nM
4-[4- (3-Piperidin- 1-ylpropoxy) benzy l]mor folin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), morfolinu (0,07 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografií zbytku (3,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (145 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,71 - 3,67 (m, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 2,50 - 2, 36 (m, 10H) , 2,01 - 1,93 (m, 2H) , 1, 63 - 1,56 (m, 4H) , 1, 49 - 1,40 (m, 2H) .
Příklad 95
Ki = 4,8 nM • · · ·
127 l-[4- (3-Piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin
Na roztok produktu příkladu 9 (175 mg), 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,10 ml) a kyseliny octové (0,09 ml) v DCE (3 ml) se působí triacetoxyborohydridem sodným (210 mg). Po 16 hodinách se na výslednou směs působí 10% hydroxidem sodným (1 ml) a extrahuje se DCM (3 x 3 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se. Chromatografíi zbytku (1,5% 2M methanolický amoniak/DCM) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (77 mg) . 1H NMR (400 MHz,
CDCls) : 7, 13 (d, J = 8,8 H :z, 2H) , 6, 96 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
6, 83 (d, J = ; 8,8 Hz, 2H) , 6, 58 - 6,51 (m, 2H), 4,40 (s, 2H),
3, 97 (t, J = : 6,3 Hz, 2H) , 3,32 (dd, J = 5,7, 5, ,7 Hz, 2H), 2,79
(t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,50 - 2,35 (m, 6H) , 2,02 - 1, 92 (m, 4H) ,
1, 62 - 1,55 (m, 4H), 1,47 - 1,39 (m, 2H).
Příklad 96
Ki = 1,5 nM
1- (3-{4-[l- (3-Piperidin-l-ylpropyl) -lH-pyrrol-2-yl]fenoxy}propyl)piperidín
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,051 g) v DMF (3 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách produkt příkladu 18 (0,2 g) v DMF (4 ml). Po 20 minutách se po kapkách přidá l—(3— -chlorpropyl)piperidín (0,139 g) a směs se míchá po dobu 12 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje se několikrát • · · ·
128 diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyji solankou, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve
formě tma .vě červeného oleje (0,257 g) . 4Η NMR (400 MHz, C6D6)
7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6, 90 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 6,72 (t, J
= 2,5 Hz, 1H) , 6, 44 (d, J = 2,5 Hz) Z 3, 82 (m, 4H) , 2,37 - 2, 16
(m, 8: H) , 2,06 (br s, 4H) , 1, 96 (t, J = 6, 6 Hz, 2H) , 1,87 -
1,81 (m, 2H), 1,59 - 1,22 (m, 16H).
Diethyl[3- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl]amin
Na suspenzi produktu příkladu 17 (176 mg), 3-diethylaminolpropan-l-olu (0,14 ml) a trifenylfosfinu na polymeru (613 mg, obsah fosforu 3 mmol/g) v dichlormethanu (4 ml) se působí roztokem diterc-butylazodikarboxylátu (318 mg) v dichlormethanu (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin a filtruje se. Chromatografíi filtrátu (0 až 8% 2M methanolický amoniak) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žlutého oleje (130 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 3,98 Hz,
2H) , 3,42 (s, 2H) , 2, 64 - 2, 52 (m, 6H) , 2,41 - 2,33 (m, 4H) ,
1, 96 - 1,86 (m, 2H) , 1, 59 - 1,53 (m, 4H) , 1,44 - 1,38 (m, 2H) , 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Biologické metody
In vitro • · · · ·· « ·· ···· · · • « · «I · · · · · • · ····· · · • · · · · ···· • · · · · · · ···· ··· ·>· * * · ··
129
Transfekce buněk s lidským receptorem histaminu cm tkáňová kulturní miska s konfluentní monovrstvou buněk SK-N-MC se rozštěpí dva dny před transfekcí. Za použití sterilní techniky se medium odstraní a buňky se oddělí z misky přidáním trypsinu. Jedna pětina buněk se poté umístí do nové 10 cm misky. Buňky se pěstují v v inkubátoru při 37 °C s 5% CO2 v minimálním základním médiu Eagle s 10% zárodečným hovězím sérem. Po dvou dnech byly buňky přibližně z 80 % konfluentní. Buňky se odstraní z misky s trypsinem a peletují se na klinické odstředivce. Pelety se poté znovu suspendují v 400 μί kompletního média přenesou se do elektroporační kyvety s 0,4 cm mezerou mezi elektrodami (Bio-Rad # 165-2088). K buňkám se přidá jeden mikrogram supersbalené H3 receptorové cDNA a smísí se. Napětí elektroporace se nastaví na 0,25 kV, kapacítance se nastaví na 960 Po elektroporaci se buňky zředí 10 ml úplného média a umístí se do 10 cm misek. Vzhledem k odlišnosti účinnosti elektroporace byly plátovány čtyři různé koncentrace buněk. Použité poměry byly: 1:20, 1:10, 1:5, přičemž zbytek buněk byl přidán do čtvrté misky. Buňky se nechaly regenerovat 24 hodin a poté se přidalo vybrané médium (úplné médium s 600 μg/ml G418). Po 10 dnech se buňky analyzovaly na kolonie buněk, které přežily. Byly použity misky s dobře izolovanými koloniemi. Buňky z jednotlivých kolonií byly izolovány a zkoumány. Použily se buňky SK-N-MC, poněvadž tyto buňky poskytují účinnou kopulaci pro inhibici adenylát cyklázy. Pro tuto studii se použily kolonie, které vykazují nej silnější inhibici adenylát cyklázy v odezvě na histamin.
Vazba [3H]-N-methylhistaminu
130
Buněčné pelety z buněk SK-N-MC exprimující receptor histaminu H3 byly homogenizovány v 20 mM Tri.sHCl/0,5 mM EDTA. Supernatanty sebrané při otáčkách 800 g se sebraly a znovu se centrifugovaly při 30 000 g po dobu 30 minut. Pelety se znovu homogenizovaly v 50 mM TrisHCl/5 mM EDTA (pH 7,4). Membrány se inkubovaly s 0,8 nM [3H]-N-methylhistaminem plus/mínus testovaná sloučenina po dobu 45 minut při 25 °C a sebraly se rychlou filtrací přes skleněný filtr GF/C (předem ošetřený s 0,3% polyethyleniminem) a poté se čtyřikrát promyly ledově studeným pufrem. Filtry se sušily, přidaly se 4 ml scintilačního koktailu a poté se spočítaly na kapalném scintilačním čítači. Nespecifická vazba se definovala s 10 μΜ histaminem. Hodnoty pKi byly vypočteny na základě Kd 800 pM a koncentraci ligandu (M) 800 pM podle vzorce
Ki = (IC50) / (1+ ([L]/Kd) )
In vivo
Objasnění profilů orální absorpce a pronikání přes mozkové cévní stěny pro antagonisty receptoru H3 u krysy
Ke stanovení profilů orální absorpce a pronikání bariérou krev-mozek a kinetik různých antagonistů receptoru H3 po podání jednoho bolusu se použil in vivo systém u krys.
Samice krys Sprague Dawley (hmotnost cca 300 g) se umístily podle schválených standardů a nechaly se aklimatizovat alespoň 7 dnů před studií. Každý antagonista H3 byl formulován v 0,5% hydroxypropylmethylcelulóze při koncentraci 1 mg/ml pro orální podání. Testovaná sloučenina se podala každému z osmi živočichů v jedné orální dávce 10 ml/kg (10 mg/kg). Zbývající dávkovači roztok se nechá pro analýzu. Dvě zvířata z každé původní osmičlenné skupiny byla usmrcena
131 zadušením C02 v t = 1, 6, 24 a 48 hodin. Od každého usmrceného zvířete se odebral srdeční punkcí vzorek 0,1 ml krve a mozek se odstranil disekcí kraniálních kostí a umístil se do předem odvážené 50 ml konické zkumavky na suchém ledu.
Krev se přidala do 0,3 ml 6% kyseliny trichloroctové a okyselený vzorek se vířil a poté se odstředil (5 minut při 14 000 otáčkách za minutu v mikrocentrifuze). Čirý supernatant se uchoval pro analýzu. Zmrazený mozek se zvážil, homogenizoval se v 6% kyselině trichloroctové (3 ml/g vlhká hmotnost tkáně) a poté se odstředil. Čirý supernatant se uchoval pro analýzu. Supernatanty ze vzorků krve a mozku se analyzovaly kapalinovou chromatografií s hmotnostní spektrální detekcí za použití monitorování selektivní reakce (LC-MS/MS) .· LC metoda používá kolonu Phenomonex Polar RP (2 x 50 mm) a lineární gradient rozpouštědla vody a acetonitrilu (v obou případech v 1% kyselině octové).
Grafy koncentrací antagonisty receptorů H3 vůči času pro krev a mozek byly generovány z výsledků LC-MS/MS. Střední rezidenční čas (MRT) agonisty receptorů H3 v krvi a v mozku se vypočítal z poměru oblasti pod křivkou prvního momentu (AUMC) k oblasti pod křivkou koncentrací vůči času (AUC): AUMC/AUC. Index přestupu přes mozkové cévní stěny se vypočítal z log AUCmozek/AUCkrev
F. Další provedení
Rysy a výhody předkládaného vynálezu budou pro odborníka zřejmé z diskuse, příkladů, provedení a nároků vztahujících se k vynálezu. Vynález také zahrnuje variace a adaptace založené na předkládaném vynálezu, týkajících se klíčových rysů a výhod předkládaného vynálezu a které jsou v možnostech odborníka.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde Ra a Rb jsou nezávisle Ci-8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-8 cykloalkyl, (C3-s cykloalkyl) Ci-6 alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4 až 7-členný heterocykl, případně obsahující až 3 další heteroatomy;
    n je 0-4;
    jedno z Ri a R2 a R3 je G a zbývající dvě jsou vodík nebo halogen;
    G je skupina obsahující dusík, vybraná z následujících skupin: -O-LiQ, -L2Q, -N(LiQ)R5, -L3C (LiQ) R6R7, -C(LiQ)R6R7, umu kde • · • · · «
    133
    Li je C2-6 alkylen, C3-8 cykloalkylen, C4-6 alkenylen, C4-6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) C1-6 alkylen, (naftyl) C1-6 alkylen, (C2-5 heteroaryl) Ci-6 alkylen, (fenoxy)Ci-6 alkylen nebo (C2-5 heteroaryloxy) Ci-6 alkylen;
    L2 je C1-6 alkylen, C3-8 cykloalkylen, C3_6 alkenylen, C3_6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) Ci-6 alkylen, (naftyl) C1-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci-S alkylen, (fenoxy)Ci-6 alkylen, (Ci5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo (C1-5 heteroarylthio) C1-6 alkylen;
    L3 je C1-6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2_6 alkynylen, C2-5 alkanoyl, (fenyl) C1-6 alkylen, fenyl, naftyl, (naftyl) C1-6 alkylen, (C1-5 heteroaryl) Ci-6 alkylen, (fenoxy)Ci_6 alkylen, (Ci_ 5 heteroaryloxy) C1-6 alkylen nebo C2_5 heteroaryl;
    L4 je C1-5 alkylen;
    L5 je C1-5 alkylen;
    L6 je C1-5 alkylen;
    L7 je C1-5 alkylen nebo je nepřítomné;
    Q je NRgRg nebo nearomatický C2_i5 heterocyklylový kruh obsahující alespoň jeden atom dusíku a případně 1 až 3 delší heteroatomy vybrané z 0, S a N v každém kruhu;
    každé R5 a R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Či-β alkyl, C2_8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3-7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2-i5 heterocyklyl a (C2-7 heterocyklyl) Ci-6 alkylen;
    134
    R7 je H, hydroxyl, halogen, C2-e alkoxy nebo je nepřítomné, kde uhlíková vazba vázající L6 a L7 (nebo vázaná k R6) se podílí na dvojné vazbě;
    každé Rg a R9 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, C3_8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2_i5 heterocyklyl, fenyl, (C2_i5 heterocyklyl) C1-6 alkylen a (fenyl) C1-6 alkylen;
    R10 je H, C1-8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C3_7 cykloalkyl) C1-6 alkylen, (C2_i5 heterocyklyl) C1-6 alkylen nebo (fenyl) C1-6 alkylen;
    kde každá ze shora uvedených alkylových, alkylenových, alkenylových, alkenylenových, alkynylových, alkynylenových, heterocyklylových, cykloalkylových a arylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, amino, nitro, hydroxylu a C1-3 alkylu;
    a kde substituent Q může být dále vybrán ze souboru, který tvoří, karboxamid, C2-6 alkyl, Ci-8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl)(Či-β heterocyklyl), NH(Ci-e heterocyklyl), (Ci-s heterocyklyl) (C1-3 alkylen), O(Ci._8 heterocyklyl), C1-6 alkoxy, (fenyl) C3-6 cykloalkyl-Ο-, fenyl, (fenyl) C1-3 alkylen, N(Ci_6alkyl) [ (fenyl) Ci_ 3 alkylen] a (fenyl) C1-3 alkylen-Ο-, kde každá ze shora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny a Ci_3 alkylové skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ester nebo amid.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu tvoří piperidyl, methylpiperidyl, dimethylamino,
    135 ···« ·· ···· • · · · · • · · · · · · • · » · * ♦ • · · · · · •«· · · · · pyrrolidinyl, diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino nebo dipropylamino.
    3. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu l tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino. 4. Sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu i tvoří piperidyl nebo pyrrolidinyl. 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R2 a ] r3 je G. 6. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R2 je G. 7. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce I, kde Rs je G. . 8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce i, kde n je mezi 1 a 4 včetně. 9. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce 1, kde n je 1. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Li je c2
  3. 3 alkylen.
    11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde L2 je Cr 6 alkylen, (Ci_5 heteroaryl) Ci- -6 alkylen nebo fenylCi- -6 alkylen. 12. Sloučenina methylen. podle nároku 11, obecného vzorce I, kde L2 j e 13. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde L3 je
    ethylen, vinylen, ethynylen a fenylen.
    136
    14. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q je nearomatický, dusík obsahující C2-5 heterocyklyl.
    15. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze skupiny, kterou tvoří piperidyl, N- (Ci-6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.
    16. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce I, kde Q je N-morfolinyl nebo N-piperidinyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxyl, karboxamid, C1-6 alkyl, Ci_8 heterocyklyl, N(Ci_6 alkyl) (Ci-8 heterocyklyl), NH(Ci-8 heterocyklyl), (Ci_8 heterocyklyl) (C1-3 alkylen), (Ci_8 heterocyklyl)-0-, C1-6 alkoxy, (C3-6 cykloalkyl)0-, fenyl, (fenyl) (C1-3 alkylen)-, N(Ci-6 alkyl) (fenyl) C1-3 alkylen a (fenyl) (C1-3 alkylen)-0-, kde každá ze hora uvedených heterocyklylových, fenylových a alkylových skupin může být případně substituována 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, nitro, kyano a Ci_3 alkylu.
    17. Sloučenina podle nároku 16, obecného vzorce I, kde Q je substituovaný se substituentem obsahujícím C1-6 heterocyklylovou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)C1-6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl) Ci_6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl) Ci-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) Ci_6 alkylen a pyrrolyl.
    18. Sloučenina podle nároku 17, obecného vzorce I, kde Q je substituovaný nebo nesubstituovaný N-morfolinyl.
    19. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q je NR8R9, kde každé z R8 nebo Rg se nezávisle vybere ze souboru,
    137 • · · *« který tvoří vodík, Ci-8 alkyl, C3-8 alkenyl, C3-7 cykloalkyl, (C37 cykloalkyl) C1-6 alkylen, C2-5 heterocyklyl, fenyl, (C2-s heterocyklyl) C1-6 alkylen a (fenyl) Ci-6 alkylen.
    20. Sloučenina podle nároku 19, obecného vzorce I, kde jedno z R8 a R9 je vodík;
    21. Sloučenina podle nároku 20, obecného vzorce I, kde Rg je vodík a Rg je fenyl nebo aromatický Ci_8 heterocyklyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nitro, kyano a C1-3 alkylu.
    22. Sloučenina podle nároku 21, obecného vzorce I,' kde Rg je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, furyl, thiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)C1-6 alkylen, oxazolyl, thiazolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzoimidazolyl, 2-oxobenzoimidazolyl, (tetrazolyl)Ci_ 6 alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)C1-6 alkylen, triazolyl, (pyrrolyl) C1-6 alkylen a pyrrolyl.
    23. Sloučenina podle nároku 20, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu tvoří piperidyl, methylpiperidyl, dimethylamino, pyrrolidinyl, diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino nebo dipropylamino.
    24. Sloučenina podle nároku 22, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino.
    25. Sloučenina podle nároku 20, obecného vzorce I, kde n je 1.
    26. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde G se vybere z:
    (4) vzorce i, kde L4 a L5 se nezávisle vyberou z C2_3 alkylenu,
    138 (5) vzorce iii, kde L6 je C2-3 alkylen a L7 je C2-3 alkylen nebo není přítomné, (6) L2Q, kde L2 je Οχ-6 alkylen, fenylCi-4 alkylen nebo (aromatickýCi-sheterocyklyl) C1-4 alkylen a (7) OLiQ, kde Li je C2-3 alkylen.
    27. Sloučenina podle nároku 26, obecného vzorce I, kde G se vybere z:
    (8) vzorce i, kde L4 a L5 jsou každé C2 alkylen, (9) vzorce iii, kde každé L6 a L7 je C2 alkylen, a (10) L2Q, kde L2 je methylen.
    28. Sloučenina podle nároku 27, obecného vzorce I, kde G je L2Q.
    29. Sloučenina podle nároku 26, obecného vzorce I, kde Ri0 je H, rozvětvený C3-6 alkyl nebo benzyl.
    30. Sloučenina podle nároku 29, obecného vzorce I, kde Ri0 je izopropyl nebo benzyl.
    31. Sloučenina podle nároku 26, nearomatický C2_5 heterocyklyl.
    obecného vzorce
    I, kde Q je
    32. Sloučenina podle nároku 31, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N- (C1-6 alkyl) piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.
    33. Sloučenina podle nároku 27, obecného vzorce I, kde Q je nearomatický C2_5 heterocyklyl.
    34. Sloučenina podle nároku 33, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(C1-6 alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.
    139
    35. Sloučenina podle nároku 34, obecného vzorce I, kde Q se vybere ze souboru, který tvoří piperidyl, N-(Ci-S alkyl)piperazinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl a morfolinyl.
    36. Sloučenina podle nároku 28, obecného vzorce I, kde NRaRb spolu tvoří piperidyl, pyrrolidinyl nebo diethylamino.
    37. Sloučenina obecného vzorce 26, obecného vzorce I, kde n je
    1.
    38. Sloučenina podle nároku 25, obecného vzorce I, kde R7 je hydroxyl, halo nebo není přítomné kde jedno z L6 a L? poskytuje dvojnou vazbu k atomu uhlíku, ke kterému se R6 a R7 váží.
    39. Sloučenina podle nároku 19, vybraná ze souboru, který zahrnuje: Methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, methyl(l-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, dimethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, dimethyl{2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenoxy]ethyl}amin, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a dibenzyl(3—{2—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl}propyl)amin.
    40. Sloučenina podle nároku 19, vybraná ze souboru, který zahrnuje: Indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]pyridin-2-ylamin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpro140 poxy)benzyl]amin, [3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin -2-ylamin, (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin a (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin.
    41. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 4-[3-(3-Piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, benzylmethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yljamin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]dekadeuteriopiperidin, 1-(3—{4—[5-(3-piperidin-l-ylpropylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin, 1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]morfolin, 2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-ylamin, l-benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 8-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]děkan, amid 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 4-fenyl-l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, l-fenyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, methylfenethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 2-methyl-1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, methyl(l-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin-2-yl(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin, 2—{1—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl] piperidin-4-yl] ethanol, 1-[3-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, 1—{3—[4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin, ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin, l-{3-[4141
    - (4-benzylpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin, 2-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-2, 5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 1-[3-(2'-piperidin-l-ylmethylbifenyl-4-yloxy)propyl]piperidin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 1-(3—{4—[1-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-pyrrol-2-yl]fenoxyJpropyl)piperidin .
    42. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1-(3-Fenylallyl)-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] piperazin, [2- (3,4-dimethoxyfenyl) ethyl]methyl [4- (3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, 1—{3—[3-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propyl}piperidin, 4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4-(3-fenylpropyl)piperidin, dimethyl[4—(3— -piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl, 1—{1—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] azacyklotridekan, l-methyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljpiperazin, 5-brom-l-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 2-{1-[3-(4-piperidin-1-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin-2-yl}ethanol, 4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 2-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, pyridin-2-yl[4- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 1-[2-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)ethyl]piperidin, dibenzyl(3—{2—[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl)propyl)amin, dimethyl[3-(4-pi• ·
    142 peridin-l-ylmethylfenoxy)propyl]amin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, [3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 5-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) fenyl]pyrimidin, (4-chlorfenyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, l-methyl-4-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperazin, 1-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin a (4-ehlorfenyl)-[3- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin.
    43. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 4-[3-(3-Piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, benzylmethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}amin, 1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]dekadeuteriopiperidin, 1-(3—{4—[5-(3-piperidin-l-ylpropylsulfanyl)tetrazol-l-yl]fenoxyjpropyl)piperidin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-ol, 4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyljmorfolin, 2-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, {1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl]pyridin-2-ylamin, l-benzyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, indan-l-yl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklohexyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, cyklopropyl[4-(3-piperidín-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 8-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]děkan, amid 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] piperidin-4-karboxylové kyseliny, methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, benzylmethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 4-fenyl-l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]píperidin-4-ol, l-fenyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin, methylfenethyl{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl]amin, 2-methyl-1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, methyl(1-methylpiperidin-4-yl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, {1—[4 —(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}pyridin• · «··· ·· ···· • · · · · · • ···· · · · • · * · · » » • · ··· » · · ·
    143
    -2-yl(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amin, 2-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}ethanol, 1-[3-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin, 1-{3- [4-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylípiperidin a ethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-4-ylmethylamin.
    44. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1—{3—[4-(4-Benzylpiperidin-l-ylmethyl)fenoxyjpropyl[piperidin, 2-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 1-[3-(2'-piperidin~l-ylmethylbifenyl-4-yloxy)propyl]piperidin, 1—{1—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperidin-4-yl}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 1-(3-(4-[1-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-pyrrol-2-yl]fenoxy}propyl)piperidin, 1- (3-fenylallyl)-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]piperazin, [2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin, methylfenethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{3-[3-(4-benzylidenpiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]propylípiperidin,
  4. 4- (4-chlorfenyl)-1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-ol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-4-(3-fenylpropyl)piperidin, dimethyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]amin, 1-{1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-lH-benzoimidazol, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl, 1-{1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin,
    1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]azacyklotridekan, l-methyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperazin,
  5. 5- brom-l-{l-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]piperidin-4-yl}-2,3-dihydro-lH-indol, methylfenethyl[3-(3-piperidin-l-ylpropoxy) benzyl]amin, 2-{1-[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]piperidin-2-yl}ethanol, 4- [3- (4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)propyl]morfolin, 2-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, pyridin-2-yl[4-(3-pyrrolidin-l*· · ♦· ·«·· 99 ·»*·
  6. 9 9 · · ··· · · • · · · · · · 9 · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9*99 »999 999 99 999 99 99
    144
    -ylpropoxy)benzyl]amin, 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, [4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin, 1-[2-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy)ethyl]piperidin, dibenzyl(3—{2—[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyrrol-l-yl}propyl)amin, dimethyl[3-(4-piperidin-l-ylmethylfenoxy) propyl ] amin, fenyl[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl] amin a [3-(3-piperidin-l-ylpropoxy)benzyl]pyridin-2-ylamin.
    45. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: l-Izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, hydrochlorid 1-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazinu, l-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, hydrochlorid 1-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazinu a l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin.
    46. Sloučenina podle nároku 26, vybraná ze souboru, který zahrnuj e: 1-[4-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, l-izopropyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin, l-benzyl-4-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin a . 1-[4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperazin.
    47. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: (A) l-{3-[2' -(l-Izopropylpiperidin-4-yl)bifenyl-4-yloxy]propylJpiperidin, 1-(3-{4-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]fenoxy}propyl)piperidin a 1-{3-[4-(1-izopropylpiperidin-4-ylmethyl)fenoxy]propylJpiperidin.
    48. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1—{3—[4-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)fenoxy]propyl}piperidin, l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol a l-izopropyl-4-[4- (3-piperidin-l-ylpropoxy)fe» nyl]piperidin-4-ol.
    ♦ · *«· · • · * * ♦ ♦
    145
    49. Sloučenina podle nároku 26, vybraná ze souboru, který zahrnuje: 1-{3-[4-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)fenoxy]propylJpiperidin a l-benzyl-4-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]piperidin-4-ol.
    50. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: {3-Furan-2-yl-3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-fenyl Jpropyl}dimethylamin, 4—{3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenylJ-3-pyrimidin-2-ylpropylJmorfolin, 4-{4,4,4-trifluor-3-[ 4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]butylJmorfolin a 4-{4,4,4-trifluor-3-[4-(3-piperidin-1-ylfenoxy)propyl]butylJmorfolin.
    51. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje: (2-Morfolin-4-ylethyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin, izopropyl(2-morfolin-4-ylethyl)-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenylJamin a (2-morfolin-4-ylethyl)[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]thiazol-2-ylmethylamin.
    52. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, 26, 27, 41, 44 nebo 47, obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
    53. Sloučenina podle nároku 1, 26, 27 nebo 41, obecného vzorce I, izotopicky značená, aby byla detekovatelná PET nebo SPÉCT.
    54. Způsob inhibice aktivity receptorů histaminu H3 u subjektu, vyznačující se tím, že se podá subjektu v případě potřeby takové inhibice aktivity receptorů histaminu H3 účinné množství sloučeniny podle nároků 1, 26, 27 nebo 41.
    146
    55. Způsob léčení subjektu s nemocí nebo stavem modulovaným aktivitou receptoru histaminu H3, vyznačující se tím, že se podá subjektu terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, 26, 27 nebo 41.
    56. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že uvedený stav nebo nemoc se vyberou ze souboru, který tvoří: poruchy spánku a nespavost, migréna, astma, demence, mírné kognitivní poškození (pre-demence), Alzheimerova nemoc, epilepsie, nakrolepsie, poruchy se stravováním, kinetóza, závrať, lehká mozková dysfunkce, choroby paměti a problémy s učením, schizofrenie, nasální překrvení, alergická rinitida a odezva na alergii horních cest dýchacích.
    57. Způsob léčení nemoci nebo stavu modulovaných alespoň jedním receptorem vybraným z receptoru histaminu Hi a receptoru histaminu H3, vyznačující se t í m, že způsob zahrnuje (a) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny, která je antagonistem receptoru histaminu Hi a (b) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny podle nároku 1, 26, 27 nebo 41, přičemž uvedená metoda poskytuje společně terapeuticky účinné množství uvedených sloučenin.
    58. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že antagonista receptoru histaminu Hi a sloučenina podle nároků 1, 26, 27 nebo 41 jsou přítomné ve stejné dávkové formě.
    59. Způsob léčení nemoci nebo stavu modulovaných alespoň jedním receptorem vybraným z receptoru histaminu H2 a receptoru histaminu H3, u subjektu, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje (a) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny, která je antagonistem receptoru histaminu H2 a (b) podání subjektu společně účinného množství sloučeniny ·· «··· ·· ··*♦ • · ····« φ* *
    Φ ·»«» ·«·· 9 • · · · · * Φ · · *«·· ··· ♦· ·*· ·· <»
    147 podle nároku 1, 26, 27 nebo 41, přičemž uvedená metoda poskytuje společně terapeuticky účinné množství uvedených sloučenin.
    60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že antagonista receptoru histaminu H2 a sloučenina podle nároků 1, 26, 27 nebo 41 jsou přítomné ve stejné dávkové formě.
    61. Způsob léčení jedné nebo více chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, která zahrnuje poruchy spánku, nakrolepsii a nespavost, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1,
    26, 27 nebo 41.
    62. Způsob léčení lehké mozkové dysfunkce (ADHD), vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1, 26, 27 nebo 41.
    63. Způsob léčení jedné nebo více chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, kterou tvoří demence, mírné kognitivní poškození (pre-demence), kognitivní dysfunkce, schizofrenie, deprese, manické choroby, bipolární choroby, choroby paměti a problémy s učením, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1,
    26, 27 nebo 41.
    64. Způsob léčení nebo prevence alergické reakce horních cest dýchacích, nasálního překrvení nebo alergické rinitidy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství podle nároků 1, 26, 27 nebo 41.
    9· ·♦·· «· ·0>148
    65. Způsob studia chorob zprostředkovaných receptorem histaminu H3, vyznačující se tím, že se použije 18F-značená sloučenina podle nároku 1 jako pozitronová, emisní tomografická (PET) molekulární sonda.
CZ2003685A 2000-08-08 2001-08-06 Neimidazolové aryloxypiperidiny CZ2003685A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22376800P 2000-08-08 2000-08-08
US09/922,631 US7186732B2 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Non-imidazole aryloxyalkylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003685A3 true CZ2003685A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=26918111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003685A CZ2003685A3 (cs) 2000-08-08 2001-08-06 Neimidazolové aryloxypiperidiny

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7186732B2 (cs)
EP (1) EP1313721B1 (cs)
JP (1) JP5279161B2 (cs)
KR (1) KR100819381B1 (cs)
CN (1) CN1468227A (cs)
AT (1) ATE319696T1 (cs)
AU (2) AU2001284733B2 (cs)
BR (1) BRPI0113162B8 (cs)
CA (1) CA2418369A1 (cs)
CZ (1) CZ2003685A3 (cs)
DE (1) DE60117814T2 (cs)
DK (1) DK1313721T3 (cs)
ES (1) ES2260276T3 (cs)
HK (1) HK1053110A1 (cs)
HU (1) HU230055B1 (cs)
MX (1) MXPA03001267A (cs)
PL (1) PL360886A1 (cs)
PT (1) PT1313721E (cs)
WO (1) WO2002012214A2 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6620839B2 (en) * 2000-07-13 2003-09-16 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR101067732B1 (ko) 2002-10-23 2011-09-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드
EP1556046A1 (en) * 2002-10-23 2005-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
CA2521000A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for neuropathic pain
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2856596B1 (fr) * 2003-06-27 2007-04-27 Bioprojet Soc Civ Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes.
CN1972914A (zh) 2004-03-31 2007-05-30 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
WO2005110982A2 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
EP1866293A1 (en) 2005-03-31 2007-12-19 UCB Pharma, S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
EP1707204A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamines histamine H3-receptor ligands
EP1707203A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
CN101228127B (zh) * 2005-05-30 2012-05-16 Msdk.K.公司 哌啶衍生物
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
DK1948607T3 (da) 2005-09-16 2010-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylaminer med histamin-H3-receptormodulatorer
WO2007045989A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Pfizer Limited Pyridyl derivatives useful as h3 ligands
US7943605B2 (en) 2005-10-27 2011-05-17 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
CA2624625A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
CN101365678A (zh) * 2005-11-17 2009-02-11 艾尼纳制药公司 可用于治疗h3受体相关病症的h3受体调节剂
WO2008012010A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Ucb Pharma, S.A. Fused oxazoles & thiazoles as histamine h3- receptor ligands
WO2008128919A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Ucb Pharma S.A. Histamine h3 receptor ligands comprising a cyclobutoxy group
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
US10491458B2 (en) * 2013-01-31 2019-11-26 Dell Products L.P. System and method for reporting peer-to-peer transfer events
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
CN107382909A (zh) * 2016-05-16 2017-11-24 复旦大学 选择性ERβ受体调节剂及其药用用途

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317538A (en) * 1965-10-22 1967-05-02 American Home Prod 4, 4'-diamino-butyrophenones
US3919231A (en) * 1974-06-17 1975-11-11 Morton Norwich Products Inc Series of 5-aryl-2-furamidines
US5182291A (en) * 1986-02-14 1993-01-26 Sanofi Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
US4833149A (en) * 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
JPH0259548A (ja) * 1988-08-24 1990-02-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd アミド化合物
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5580883A (en) * 1990-03-26 1996-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
US5217986A (en) 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
WO1993020061A1 (en) 1992-04-01 1993-10-14 The University Of Toledo 4-[4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
FR2708609B1 (fr) 1993-07-29 1995-10-20 Sanofi Elf Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant.
HUT74386A (en) 1993-11-15 1996-12-30 Schering Corp Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5580523A (en) * 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
GB2303628A (en) * 1995-07-27 1997-02-26 Lilly Co Eli 5-Hydroxy- and 5-phenyl-substituted 1-[4-(aminoalkoxy)phenyl]-2-phenylbenzene derivatives for the treatment of post menopausal symptoms and intermediates
BR9611311A (pt) 1995-11-09 1999-06-29 Synthelabo Derivados de 5-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-ona úteis como ligantes dos receptores 5-ht4 ou h3
JP2001523256A (ja) * 1997-05-01 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
US6200536B1 (en) 1997-06-26 2001-03-13 Battelle Memorial Institute Active microchannel heat exchanger
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
AU4005299A (en) * 1998-05-19 1999-12-06 Regents Of The University Of California, The Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
EP0982300A3 (en) * 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
DE19920161A1 (de) 1998-11-06 2000-05-25 Atotech Deutschland Gmbh Verfahren zum Herstellen von Mikrobauteilen mit Strömungskanälen
ATE287762T1 (de) 1999-03-03 2005-02-15 Symyx Technologies Inc Chemische verfahrensmikrosysteme zur evaluierung heterogener katalysatoren und ihre verwendung
BR0015364A (pt) * 1999-11-04 2004-06-15 Basilea Pharmaceutica Ag 5-benzil-2,4-diaminopirimidinas substituìdas
EP1286761A2 (en) 2000-05-24 2003-03-05 Cellular Process Chemistry Inc. Modular chemical production system incorporating a microreactor
AU2001281119A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
BR0113161A (pt) * 2000-08-08 2004-04-06 Ortho Mcneil Pharm Inc Arilóxi piperidinas não imidazóis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2418369A1 (en) 2002-02-14
DK1313721T3 (da) 2006-06-26
BRPI0113162B1 (pt) 2016-06-28
ATE319696T1 (de) 2006-03-15
KR20030038692A (ko) 2003-05-16
US20100004241A1 (en) 2010-01-07
AU8473301A (en) 2002-02-18
US20020065278A1 (en) 2002-05-30
MXPA03001267A (es) 2004-07-30
PT1313721E (pt) 2006-06-30
HUP0302959A3 (en) 2006-04-28
JP5279161B2 (ja) 2013-09-04
HK1053110A1 (zh) 2003-10-10
EP1313721A2 (en) 2003-05-28
EP1313721B1 (en) 2006-03-08
AU2001284733B2 (en) 2006-11-02
CN1468227A (zh) 2004-01-14
US7186732B2 (en) 2007-03-06
KR100819381B1 (ko) 2008-04-04
WO2002012214A3 (en) 2002-06-20
JP2004505960A (ja) 2004-02-26
ES2260276T3 (es) 2006-11-01
DE60117814T2 (de) 2006-11-02
BR0113162A (pt) 2004-04-06
WO2002012214A2 (en) 2002-02-14
PL360886A1 (en) 2004-09-20
US20080306085A1 (en) 2008-12-11
DE60117814D1 (de) 2006-05-04
US20060235049A1 (en) 2006-10-19
HUP0302959A2 (hu) 2003-12-29
BRPI0113162B8 (pt) 2021-05-25
US7429586B2 (en) 2008-09-30
HU230055B1 (hu) 2015-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7429586B2 (en) Non-imidazole aryloxyalkylamines
US7241778B2 (en) Non-imidazole aryloxypiperidines
US20080004314A1 (en) Phenylpiperidines and Phenylpyrrolidines
AU2001284733A1 (en) Non-imidazole aryloxyalkylamines as H3 receptor ligands
AU2001281121A1 (en) Non-imidazole aryloxypiperidines as H3 receptor ligands
KR101067732B1 (ko) 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드
EP1311499B1 (en) Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
US6884803B2 (en) Phenylalkynes
US20040002604A1 (en) Phenylalkynes
KR20050086801A (ko) 페닐알킨 유도체의 제조방법