KR20050086801A - 페닐알킨 유도체의 제조방법 - Google Patents

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리차드 아포다카
지아오후 뎅
질 에이. 자블로브노프스키
닐라칸다 마니
첸나기리 알. 펜딧
웨이 자오
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오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 치환된 페닐알킨을 제조하는 방법에 관한 것이다:

Description

페닐알킨 유도체의 제조방법{Methods for preparing phenylalkyne derivatives}
본 발명은 예를 들어 히스타민 수용체에 의해 매개되는 질환 및 증상을 치료하기 위한 페닐알킨, 그의 합성 및 그의 용도에 관한 것이다.
히스타민 [2-(이미다졸-4-일)에틸아민]은 전달 물질이다. 히스타민은 여러개의 상이한 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 생리적 작용을 나타낸다. 이는 즉각적인 과민반응에서 중요한 작용을 하고 비만 세포로부터 방출된 후 항원 IgE 항체 상호작용을 한다. 혈관구조 및 평활근계에 대한 방출된 히스타민의 작용을 통해 알레르기 반응의 증상이 설명된다. 이들 작용은 H1 수용체에서 일어나고(Ash, A.S.F. and Schild, H. O., Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27: 427-439) 전형적인 항히스타민(예: 디펜하이드라민)에 의해 차단된다. 히스타민은 또한 벽세포에 대한 그의 작용을 통해 위산 분비를 조절하는 중요한 조절제이다. 히스타민의 이 효능은 H2 수용체를 통해 매개되고(Black, J.W. et al., Nature 1972, 236: 385-390), H2 수용체 길항제(예: 시메티딘)에 의해 차단된다. 세번째 히스타민 수용체 -H3-가 히스타민의 합성 및 방출을 조절하는 중추신경계(CNS)에서 시냅스전 자가수용체로서 최초로 기술되었다(Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302: 832-837). H3 수용체가 세로토닌성, 노르아드레날린성, 도파민성, 콜린성 및 GABA성(감마-아미노부티르산 포함) 뉴론에 대한 헤테로수용체로서 시냅스전에 위치한다고 최근 입증되었다. 최근, 이들 H3 수용체는 또한 혈관 평활근과 같은 주변조직에서 확인되었다. 결론적으로, 히스타민 H3 작용제, 길항제 및 역 작용제에 대한 효능있는 치료적 응용 여지가 많다(참조: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408: 860-864.). 네번째 히스타민 수용체 -H4-가 최근 Oda, T. 등에 의해 기술되었다(J. Biol. Chem. 2000, 275(47): 36781-36786).
수면/각성 및 각성/불면증(arousal/vigilance) 질환에서 히스타민 H3 작용제의 사용 가능성이 동물 기초 연구를 바탕으로 제안되었다(Lin, J.-S. et al., Brain Res. 1990, 523: 325-330; Monti, J.M. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 205: 283-287). 편두통 치료에서의 그의 용도가 신경성 염증을 저해하는 능력에 기초하여 제안되었다. 노르에피네프린 방출의 차단이 이로운 심근허혈 및 고혈압에서 다른 적용은 보호적인 작용일 수 있다(Imamura, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,271(3): 1259-1266). 히스타민 H3 작용제는 기도에서 비-아드레날린성 비-콜린성(NANC) 신경전달을 감소시키고 미세혈관 누출을 감소시키는 그의 능력에 기인하여 천식에 이로울 수 있다(Ichinose, M. and Barnes, P.J., Eur. J. Pharmacol. 1989,174: 49-55).
공지된 히스타민 H3 길항제(예: 티오퍼아미드)를 사용한 동물 약물학적 시험에 기초하여 히스타민 H3 길항제 및 역 작용제에 대한 수개의 징후가 제안되어 왔다. 이들은 치매, 알쯔하이머병(Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21:1977), 간질(Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234:129-133), 발작수면, 섭식 장애(Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590:180-186), 멀미, 어지럼, 주의력결핍 과다활동장애(ADHD), 학습 및 기억(Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19:1813) 및 정신분열병(Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353:290-294)를 포함한다(참조: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5):507-520; 및 Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45:107-165 및 여기에 인용된 문헌). 히스타민 H3 길항제는 단독으로 또는 히스타민 H1 길항제와의 배합물로 상기도 알레르기 반응 치료에 유용한 것으로 보고되어 있다(미국 특허 제 5,217,986호; 5,352,707호 및 5,869,479호). 최근, 히스타민 H3 길항제(GT-2331)가 확인되었고 Gliatech Inc.(Gliatech Inc. Press Release Nov. 5,1998; Bioworld Today, March 2,1999)에 의해 CNS 질환 치료용으로 개발중에 있다.
보고된 바와 같이, 히스타민 H3 리간드와 관련된 선행 기술이 포괄적으로 검토되고 있다("The Histamine H3 receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998). 이 문헌에서는 히스타민 H3 작용제 및 길항제의 의료 화학에 대하여 검토하고 있다(참조: 각각 Krause, M. et al., and Philips, J.G. and Ali, S.M.). 4번 위치에 단일 치환체만을 포함하는 이미다졸 부위의 중요성은 추가 치환의 활성에 대한 부작용과 함께 주시되고 있다. 특히, 남은 임의의 비치환 부위에서 이미다졸 환의 특정 메틸화가 활성을 강력하게 감소시킨다고 보고되었다. 추가의 문헌을 통해 이미다졸 작용기는 고친화성 히스타민 H3 수용체 리간드에 필수적이라는 가정이 입증되었다(참조: Ali, S.M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42:903-909 및 Stark, H. et al., 및 여기에 인용된 문헌). 그러나, 다수의 이미다졸-포함 화합물은 인간에서 주요 히스타민 대사효소인 히스타민 메틸 트랜스퍼라아제(이는 반감기를 단축시키고, 생체 이용성을 저하시킨다)에 대한 기질이다(참조: Rouleau, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281(3): 1085-1094). 또한, 이미다졸-포함 약물은 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 시스템을 통해 효소 유도 또는 효소 저해에 의한 바람직하지 않은 생체형질변환을 일으킬 수 있다(참조: Kapetanovic, I.M. and Kupferberg, H.J., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5): 560-564; Sheets, J.J. and Mason, J.l., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5): 603-606; Back, D.J. and Tjia, J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85: 121-126; Lavrijsen, K. et al., Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11): 1867-1878; Albengres, E. et al., Drug Safety 1998, 18(2): 83-97). 조기 히스타민 H3 수용체 리간드의 혈액뇌장벽의 열악한 침투를 또한 이미다졸 단편과 관련지을 수 있다(Ganellin, C.R. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.(Weinheim, Ger.) 1998, 331:395-404).
더욱 최근, 수개의 문헌에 이미다졸 부위를 포함하지 않는 히스타민 H3 리간드가 기술되었다(예: Ganellin, C.R. et al.; Walczynski, K. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.(Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-398; Walczynski, K. et al., Farmaco 1999, 54:684-694; Linney, I.D. et al., J. Med. Chem. 2000, 43:2362-2370; Tozer, M.J. and Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045-1055; 미국 특허 제 5,352,707호; PCT 출원 제 WO 99/42458호; PCT 출원 제 WO 02/076925호; 및 EP 출원 제 0978512호, Feb. 9, 2000)
본 발명의 화합물은 이미다졸 부위 및 그의 고유한 역할(inherent liabilities)을 포함하지 않지만 인간 히스타민 H3 수용체에 대한 수용체 결합으로 측정된 바와 같이 인간 히스타민 H3 수용체에서의 효능은 유지하고 있다(참조: Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55: 1101-1107). 인간 수용체를 사용하는 스크리닝은 인간 질환 치료를 위한 신규한 요법을 확인하는데 중요하다. 통상의 결합 분석, 예를 들면 래트 시냅토솜(Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1):304-310), 래트 피지막(West, R.E. et al., Mol. Pharmacol 1990, 38:610-613) 및 기니피그 뇌(Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3):979-986)를 사용하여 측정한다. 이전에는 단지 제한된 연구가 인간 조직을 사용하여 수행되어 왔지만, 이는 설치류 및 영장류 수용체의 약물학에 현저한 차이가 있음을 시사한다(West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377:233-239).
본 발명자들은 이미다졸 부위가 존재함으로 인해 수반되는 고유한 문제없이 히스타민 수용체, 특히 H3 수용체의 활성 조절능을 갖는 일련의 페닐알킨을 기술한다.
발명의 요약
본 발명은 약제학적으로 활성인 페닐알킨, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 특징으로 한다:
상기 식에서,
n은 0 내지 1의 정수이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, 알릴 및 C3-8 사이클로알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합한 질소와 함께 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 두개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3, R4 및 R5중 하나는 G이고, 남은 두개중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되고;
G는 L2Q이고;
L2는 메틸렌이고;
Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴(바람직하게 5-9 또는 5-8-원 헤테로사이클릴), 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴(바람직하게 5-9 또는 5-8-원 헤테로사이클릴), 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
여기에서, 일반식 (I)의 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Q의 1-3개의 치환체는(상기한 것 외에도) 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9-원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), 0(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, 페닐, C1-2-하이드록시알킬렌, C2-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-중에서 독립적으로 선택될 수 있고, Q의 상기 치환체 그룹은 임의로 트리플루오로메틸, 할로, 니트로, 시아노 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (VI)의 화합물을 일반식 (V)의 화합물과 반응시키고, 일반식 (VIII)의 화합물에서 X1을 유기 염기 R1R2NH와 친핵성 치환시키는 단계의 적어도 한 단계를 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
X2는 알킨과의 커플링 반응에서 적합한 이탈기를 나타내고,
X1은 아민과의 친핵성 치환에서 적합한 이탈기를 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식 (XXIIIw) 및 (XXIIIow) 화합물의 적어도 하나를 일반식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 구체적으로 R3 및 R5중 하나가 G이고, 그 나머지 및 R4중 하나는 H이며, 다른 것은 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
W는 C(O)H( 로 표시된다) 또는 G이고,
X2는 알킨과의 커플링 반응에서 적합한 이탈기를 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식 (XXIIImw)의 화합물을 일반식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 구체적으로 R4가 G이고, 나머지 R3 및 R5중 하나는 수소이며, 다른 것은 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되고, G는 알킨쇄 치환체에 대한 m-치환체인 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
W는 C(O)H 또는 G이고,
X2는 알킨과의 커플링 반응에서 적합한 이탈기를 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식 (VII)의 화합물을 트리알킬포스포늄 할라이드 및 염기의 존재하에서 유기 염기 R1R2NH와 반응시키는 단계를 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법을 특징으로 한다:
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 상기 조성물을 제조하거나 제형화시키는 방법을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 추가로 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 배합 치료제(배합제 또는 상이하게 제제화된 활성 제제의 배합물)를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 각 방법이 치료적 유효량(또는 연대적 유효량)의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 특정 증상 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 기술된 화합물은 이를 필요로 하는 대상에서 수면/각성 및 각성/불면증 질환(예: 불면증 및 시차증후군), 주의력결핍 과다활동장애(ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경미한 인지 장애(프리-치매), 알쯔하이머병, 간질, 발작수면, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼, 정신분열병, 약물 남용, 양극성 질환, 조울증 및 우울증을 포함하는 신경성 질환 및 다른 히스타민 H3 수용체 매개 질환, 예로서 상기도 알레르기 반응, 천식, 소양증, 코울혈 및 알레르기성 비염을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명은 상기도 알레르기 반응, 천식, 소양증, 코울혈 및 알레르기성 비염을 예방하거나, 그의 진행을 저해하거나 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 일면으로, 기술한 화합물은 알레르기성 비염, 코울혈 및 알레르기성 울혈 치료를 위해 연대적 유효량의 H3 길항제를 투여하고 연대적 유효량의 히스타민 H1 길항제, 예를 들면, 로라티딘(CLARITINTM), 데스로라티딘(CLARINEXTM), 펙소페나딘(ALLEGRATM) 및 세티리진(ZYRTECTM)를 투여하는 것을 포함하는 배합 요법에 사용될 수 있다.
또 다른 일면으로, 기술한 화합물은 우울증, 기분장애 또는 정신분열증 치료를 위해 연대적 유효량의 H3 길항제를 투여하고 연대적 유효량의 신경전달물질 재-흡수 차단제, 예를 들어 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 또는 비선택적 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린 재흡수 저해제, 예컨대 플루옥세틴(PROZACTM), 세르트랄린(ZOLOFTTM), 파록세틴(PAXILTM) 및 아미트립틸린을 투여하는 것을 포함하는 배합 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위를 통해 자명해질 것이다.
본 발명은 히스타민 수용체로 조절되는 질환 및 증상의 치료에 유용한 페닐알킨 화합물을 제공한다.
A. 용어
특정 용어는 이하 정의되고 본 명세서를 통해 관용적으로 사용된다.
본 원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드의 1가 래디칼를 의미한다.
본 원에서 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 사용되거나 치환체 그룹의 일부로서 사용되든지에 상관없이 직쇄 및 측쇄 탄소를 의미한다. 예를 들면, 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 등을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, "저급"은 알킬과 함께 사용되는 경우 1-4개의 탄소 원자의 탄소 쇄 조성을 의미한다. "알킬렌"은 2가 하이드로카보닐 그룹, 예를 들어 메틸렌(CH2), 에틸렌(-CH2-CH2-) 또는 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 의미한다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 형성하기 위하여 적어도 2개의 수소 원자가 pi 결합으로 대체된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 예를 들어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등을 의미한다. 알케닐 그룹이 R8 또는 R9인 경우, 개방 래디칼(분자중 잔기에 대한 결합 지점)은 알릴에 의해 설명되는 바와 같이 Sp3 탄소상에 있고, 따라서 이중 결합(들)은 개방 래디칼에 대하여 적어도 알파(베타가 아니면, 감마등)이다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 "알콕시"는 상기 기술된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹중 산소 에테르 래디칼을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이 언급된다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 "사이클로알킬"은 3- 내지 8-원의 포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 환 구조를 의미한다. 적절한 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 "사이클로알케닐"은 3- 내지 8-원의 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 환 구조를 의미하고, 여기에서, 환 구조는 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 적절한 예로는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로헥실-1,3-디에닐 등이 포함된다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 "아릴"은 카보사이클릭 방향족 그룹, 예를 들어 페닐, 나프틸 등을 의미한다. 2가 래디칼은 페닐렌(-C6H4-), 바람직하게, 펜-1,4-디일을 포함하지만, 또한 펜-1,3-디일일 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 "아르알킬"은 아릴 그룹에 의해 치환된 임의의 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들어 페닐, 나프틸 등이다. 아르알킬의 예는 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필을 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 "카보사이클릴은 3-13개의 탄소 원자로 구성된 사이클릭 그룹을 의미하고, 카보사이클이 융합되거나 스피로 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 그룹인 경우, 골격 환(들)에 바람직하게 6-9개의 탄소 원자로 구성된 사이클릭 그룹을 의미한다. 카보사이클은 포화, 불포화, 부분 불포화되거나 방향족이다. 예로서 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐을 포함하고; 특정예로 페닐, 벤질, 인다닐 및 비페닐을 포함한다. 카보사이클은 탄소 또는 수소가 아닌 치환체, 예를 들어 하이드록시, 할로, 할로메틸 및 본 원에서 제공되는 바와 같은 치환체를 가질 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클로"는 각 환에 N, O, SO, S02, (C=O) 및 S, 및 바람직하게 N, O 및 S로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자 부위 및 임의로 1 내지 4개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노사이클릭, 8 또는 9 또는 10 또는 11-원 바이사이클릭 또는 12 또는 13 또는 14-원 트리사이클릭 환 구조를 의미한다. 일례로, 헤테로사이클릴은 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 추가의 헤테로 원자를 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴은 포화, 부분 불포화, 방향족 또는 부분 방향족이다. 헤테로사이클릴 그룹은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자와 결합하여 안정한 구조를 형성한다.
모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아자올릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 헥사하이드로아제피닐, 4-피페리디닐, 피리딜, N-옥소피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 설폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아제티디닐 등을 포함한다.
예를 들어, Q가 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴인 경우, Q는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하여야 하고, 탄소 원자는 Sp3 하이브리드된다.
일반적으로, 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예를 들어 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐) 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴나졸리닐(예를 들어 3,4-디하이드로-4-옥소퀴나졸리닐), 테트라하이드로퀴놀리닐(예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 디하이드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소인돌릴, 테트라하이드로인도아졸릴(예를 들어 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸릴), 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐, 등을 포함한다.
트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 예에는 아크리디닐, 페녹사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 카보졸릴, 페르미니디닐, 펜난트롤리닐, 카볼리닐, 나프토티에닐, 티안트레닐 등이 포함된다.
바람직한 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 아크리디닐, 아제피닐, 헥사하이드로아제피닐, 아제티디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,3,4-트리하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인다돌릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴,
등을 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 본 원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴알킬렌"은 헤테로사이클알킬 그룹이 분자의 중앙부에 알킬 부위를 통해 결합되어 있는 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 임의의 알킬 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴알킬 그룹의 적절한 예는 피페리디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피롤릴부틸, 피페리디닐이소부틸, 피리딜메틸, 피리미딜에틸 등을 포함하지만, 이들에만 한정되지 않는다.
특정 그룹이 "치환된"(예: 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴) 경우, 이들 그룹은 상기 치환체 리스트중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있다.
분자내 특정 위치에 있는 임의 치환체 또는 변수의 정의는 분자내의 다른 곳에서의 정의와 독립적이다. 본 발명의 화합물상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고, 당업계에 알려진 기술 및 본 원에 기술된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있음은 두말할 나위가 없다.
본 명세서를 통해 사용되는 표준 명명법에 따라, 지정된 측쇄의 말단 부위를 우선 기재한 후, 결합 부위쪽으로 인접 작용기를 기재한다. 따라서, 예를 들면, "페닐(알킬)아미도(알)킬" 치환체는 하기 일반식의 그룹을 의미한다:
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 목적이 되는 동물, 바람직하게 포유동물, 가장 바람직하게 인간을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상의 예방, 발병 저해 또는 완화를 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 판단되는 동물 또는 인간 조직계에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다.
본 원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물 및 특정 성분을 특정된 양으로 배합시 직 간접적으로 형성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
DBAD = 디-t-부틸 아조디카복실레이트
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAC(또는 DMA) = N,N-디메틸아세트아미드
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
하기 부분에 본 발명에 의해 제공되는 화합물을 보다 상세히 설명한다.
B. 화합물
본 발명은 예를 들면, 상기 요약부 및 청구범위에서 기술되는 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 특징으로 한다. 바람직한 화합물은
(a) NR1R2은 함께 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하거나;
(b) NR1R2은 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하거나;
(c) NR1R2은 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하거나;
(d) R4 및 R5중 하나는 G이거나;
(e) R4는 G이거나;
(f) R5는 G이거나;
(g) n은 1이거나;
(h) Q는 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴이거나;
(i) Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되거나;
(j) 치환된 Q는 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐-피페라지닐, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데실 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실중에서 선택되거나;
(k) Q는 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아민, 티오모르폴리닐, 알릴사이클로펜틸아민, [2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 1가 래디칼이거나;
(l) Q는 하이드록실, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴-O-, C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-(여기에서, 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 N-모르폴리닐 및 N-피페리디닐중에서 선택되거나;
(m) Q는 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌 및 피롤릴중에서 선택된 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체로 치환되거나;
(n) Q는 치환되거나 비치환된 N-모르폴리닐이거나;
(o) R8은 수소이거나;
(p) R9는 할로, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 5-9 원 방향족 헤테로사이클릴중에서 선택되거나;
(q) R9는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌 및 피롤릴중에서 선택되거나;
(r) R9는 치환되거나 비치환된 페닐이거나;
(s) R9는 치환되거나 비치환된 피리딜이거나;
(t) n이 1이고; R1 및 R2는 독립적으로 C2 알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합한 질소와 함께 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족 5-6원 헤테로사이클릴을 형성하고; R3, R4 및 R5중 하나는 G이고 나머지 두개는 H이고; G는 L2Q이고; L2는 메틸렌이고; Q는 NR8R9이고, 여기에서 R8은 수소, C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클, 3-12 원 헤테로사이클릴(바람직하게 5-9 또는 6-9), 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-2 알킬, C3 알케닐, 5-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴(예를 들면, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴 및 일부 경우에는 바람직하게 6-원), 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나; Q는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴(바람직하게 5-9 또는 6-9)이고, 여기에서, 3-13 원 헤테로사이클릴은 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고; 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 아릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고; Q의 치환체는 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, 6-9-원 헤테로사이클릴, NH(6-원 헤테로사이클릴), 0(6-원 헤테로사이클릴), 페닐, C2-하이드록시알킬렌, 하이드록시 및 벤질중에서 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서, Q의 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 치환체 그룹은 각각 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드이거나;
(u) (1) NR1R2은 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, (2) Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되거나;
(v) (1) NR1R2은 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, (2) n은 1이고, (3) Q는 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택되거나;
(w) Q는 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐중에서 선택되거나;
(x) NR1R2은 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, n은 1이고, Q는 NR8R9이고, R8은 H 이고 R9는 할로, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 방향족 5-9 원 헤테로사이클릴이거나;
(y) 상기 (a) 내지 (x)가 조합을 이루는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 예는
1-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린 디하이드로클로라이드; 1-[4-(4-피롤리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘; 디에틸-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]아민; 4-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]티오모르폴린; 4-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]모르폴린; 1-메틸-4-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페라진; 1-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린; 디에틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-{4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}피페리딘; 1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올; 2-{1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-2-일}에탄올; 1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]데카하이드로퀴놀린; 1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-카복실산 아미드; 8-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸; 1-메틸-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 사이클로헥실-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 인단-1-일-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-페닐-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 1-벤질-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르; 1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 1-이소프로필-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 1-페닐-8-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진; 2-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진-1-일}피리미딘; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-카복실산 아미드; 메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-(2-피리딘-2-일-에틸)아민; [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린; 알릴-사이클로펜틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 10-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸; 1-[4-(3-티아졸리딘-3-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; [2-(1H-인돌-3-일)-에틸]메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-{1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 페닐-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-[4-(3-피롤리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아자사이클로트리데칸; 디메틸-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]아민; 디메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 페닐-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-[4-(3-아지리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; 2-{1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일옥시}피리미딘; {1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일}피리딘-2-일-아민; 4-[4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)부트-3-이닐]모르폴린; 4-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린; 4-[4-(3-티오모르폴린-4-일메틸페닐)부트-3-이닐]모르폴린; 4-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린; 4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}모르폴린; 4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}티오모르폴린; 1-메틸-4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올; 1-[3-(4-모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올; 1-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올; 1-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}피페리딘; 4-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}모르폴린; 및 4-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}티오모르폴린을 포함한다.
추가의 화합물은 1-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린 디하이드로클로라이드; 1-[4-(4-피롤리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘; 1-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; 디에틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올; 2-{1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-2-일}에탄올; 1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]데카하이드로퀴놀린; 1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-카복실산 아미드; 8-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸; 1-메틸-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 사이클로헥실-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 인단-1-일-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 1-이소프로필-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 1-페닐-8-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-카복실산 아미드; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린; 알릴-사이클로펜틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 10-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸; 1-[4-(3-티아졸리딘-3-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; [2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-{1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온; 및 1-[4-(3-피롤리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘을 포함한다.
보다 바람직한 화합물은 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린 및 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린을 포함하고; 특히 전자를 포함한다.
화합물의 추가의 예는 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1이닐)벤질]피페리딘; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린 디하이드로클로라이드; 1-페닐-8-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진; 2-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진-1-일}피리미딘; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-카복실산 아미드; 메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-(2-피리딘-2-일-에틸)아민; [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린; 알릴-사이클로펜틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 10-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸; 1-[4-(3-티아졸리딘-3-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; [2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-{1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 페닐-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-[4-(3-피롤리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; 및 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아자사이클로트리데칸을 포함한다.
추가의 예는 디메틸-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]아민; 디메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 페닐-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민; 1-[4-(3-아지리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘; 2-{1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일옥시}피리미딘; {1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일}피리딘-2-일-아민; 4-[4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)부트-3-이닐]모르폴린; 4-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린; 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린; 4-[4-(3-티오모르폴린-4-일메틸페닐)부트-3-이닐]모르폴린; 4-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린; 4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}모르폴린; 4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}티오모르폴린; 1-메틸-4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진; 1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올; 1-[3-(4-모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올; 1-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올; 1-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}피페리딘; 4-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}모르폴린; 및 4-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}티오모르폴린을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 합성 중간체로 유용한 화합물을 제공한다. 그 자체로 약제학적 활성을 가지거나 가지지 않아도 되는 이러한 화합물은 반응식 및 합성예에서 제공된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 H3-매개 질환을 조사하는데 유용한 양전자 방출 토모그라피(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터화 토모그라피(SPECT)에 의해 검출가능한 동위원소적으로 표지된 화합물을 대상으로 한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 과정중에, 관련 분자상의 민감 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 보호 그룹을 사용하여 변형될 수 있으며; 이러한 화합물, 전구체 또는 프로드럭은 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이는 "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 기술된 바와 같이 통상적인 보호 그룹으로 수행될 수 있다. 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
하이드록실 보호 그룹
하이드록실 그룹에 대한 보호는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르 및 실릴 에테르를 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르의 예는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8- 트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일을 포함한다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르의 예는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르의 예는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나크릴옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도를 포함한다.
실릴 에테르
실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시페닐실릴을 포함한다.
에스테르
에테르 이외에, 하이드록실 그룹은 에스테르로 보호될 수 있다. 에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트)를 포함한다.
카보네이트
카보네이트의 예는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오카보네이트를 포함한다.
보조 절단
보조 절단의 예는 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트를 포함한다.
기타 에스테르
기타 에스테르의 예는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(티글로에이트), o-(메톡시카보닐)벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트, 나이트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일 및 2,4-디니트로페닐설페네이트를 포함한다.
설포네이트
설포네이트의 예는 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트를 포함한다.
1,2- 및 1,3-디올 보호
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예는 메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드(이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴을 포함한다.
사이클릭 오르토 에스테르
사이클릭 오르토 에스테르의 예는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체 및 2-옥사사이클로펜틸리덴을 포함한다.
실릴 유도체
실릴 유도체의 예는 디-t-부틸실릴렌 그룹 및 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴) 유도체를 포함한다.
아미노 보호 그룹
아미노 그룹 보호는 카바메이트, 아미드 및 특정 -NH 보호 그룹을 포함한다.
카바메이트의 예는 메틸 및 에틸 카바메이트, 치환된 에틸 카바메이트, 보조 절단 카바메이트, 광분해 절단 카바메이트, 우레아형 유도체 및 기타 카바메이트를 포함한다.
카바메이트
메틸 및 에틸 카바메이트의 예는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-{9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오크산틸)}메틸 및 4-메톡시페나실을 포함한다.
치환된 에틸
치환된 에틸 카바메이트의 예는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신나밀, 4-니트로신나밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸을 포함한다.
보조 절단
보조 절단의 예는 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐) 에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸을 포함한다.
광분해 절단
광분해 절단의 예는 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐 (o-니트로페닐)메틸을 포함한다.
우레아형 유도체
우레아형 유도체의 예는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 및 N'-페닐아미노티오카보닐을 포함한다.
기타 카바메이트
기타 카바메이트의 예는 t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-l-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-l-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-l-페닐에틸, 1-메틸-l-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질을 포함한다.
아미드의 예에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
아미드
N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일, N-p-페닐벤조일.
보조 절단
N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온.
사이클릭 이미드 유도체
N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐.
특정 -NH 보호 그룹
특정 NH 보호 그룹의 예에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
N-알킬 및 N-아릴 아민
N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 사급 암모늄염, N-벤질, N-4-메톡시벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드.
이민 유도체
N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌 및 N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌).
카보닐 그룹 보호
비사이클릭 아세탈 및 케탈
비사이클릭 아세탈 및 케탈의 예는 디메틸, 비스(2,2,2-트리클로로에틸), 디벤질, 비스(2-니트로벤질) 및 디아세틸을 포함한다.
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-디옥산, 5-메틸렌-1,3-디옥산, 5,5-디브로모-1,3-디옥산, 5-(2-피리딜)-1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 4-브로모메틸-1,3-디옥솔란, 4-(3-부테닐)-1,3-디옥솔란, 4-페닐-1,3-디옥솔란, 4-(2-니트로페닐)-1, 3-디옥솔란, 4,5-디메톡시메틸-1,3-디옥솔란, O,O'-페닐렌디옥시 및 1,5-디하이드로-3H-2,4-벤조디옥세핀을 포함한다.
비사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈
비사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예는 S,S'-디메틸, S,S'-디에틸, S,S'-디프로필, S,S'-디부틸, S,S'-디펜틸, S,S'-디페닐, S,S'-디벤질 및 S,S'-디아세틸을 포함한다.
사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈
사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-디티안, 1,3-디티올란 및 1,5-디하이드로-3H-2,4-벤조디티에핀을 포함한다.
비사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
비사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예는 O-트리메틸실릴-S-알킬, 0-메틸-S-알킬 또는 -S-페닐 및 O-메틸-S-2-(메틸티오)에틸을 포함한다.
사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-옥사티올란을 포함한다.
기타 유도체
O-치환된 시아노하이드린
0-치환된 시아노하이드린의 예는 0-아세틸, 0-트리메틸실릴, 0-1-에톡시에틸 및 0-테트라하이드로피라닐을 포함한다.
치환된 히드라존
치환된 히드라존의 예는 N,N-디메틸 및 2,4-디니트로페닐을 포함한다.
옥심 유도체
옥심 유도체의 예는 0-메틸, O-벤질 및 O-페닐티오메틸을 포함한다.
이민
치환된 메틸렌 유도체, 사이클릭 유도체
치환된 메틸렌 및 사이클릭 유도체의 예는 옥사졸리딘, 1-메틸-2-(1'-하이드록시알킬)이미다졸, N,N'-디메틸이미다졸리딘, 2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸, 디에틸아민 부가물 및 메틸알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸펜옥사이드)(MAD) 복합체를 포함한다.
디카보닐 화합물의 단일보호
α- 및 β-디케톤의 선택적 보호
α- 및 β-디케톤의 선택적 보호의 예는 엔아민, 에놀 아세테이트, 에놀 에테르, 메틸, 에틸, i-부틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸-1,3-디옥솔라닐, 피롤리디닐, 벤질, S-부틸 및 트리메틸실릴을 포함한다.
사이클릭 케탈, 모노티오 및 디티오 케탈
사이클릭케탈, 모노티오 및 디티오케탈의 예는 비스메틸렌디옥시 유도체 및 테트라메틸비스메틸렌디옥시 유도체를 포함한다.
카복실 그룹의 보호
에스테르
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르의 예는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 페나실, p-브로모페나실, α-메틸페나실, p-메톡시페나실, 카복사미도메틸 및 N-프탈이미도메틸을 포함한다.
2-치환된 에틸 에스테르
2-치환된 에틸 에스테르의 예는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 페닐, p-(메틸머캅토)페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르의 예는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 피페로닐, 4-피콜릴 및 p-P-벤질을 포함한다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 포함한다.
활성화 에스테르
활성화 에스테르의 예는 티올을 포함한다.
기타 유도체
기타 유도체의 예는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르, 페닐 그룹 및 펜타아미노코발트 (III) 착물을 포함한다.
스타닐 에스테르
스타닐 에스테르의 예는 트리에틸스타닐 및 트리-n-부틸스타닐을 포함한다.
아미드 및 히드라지드
아미드
아미드의 예는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디하이드로페난트리디닐, o-니트로아닐리드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 p-P-벤젠설폰아미드를 포함한다.
히드라지드
히드라지드의 예는 N-페닐 및 N,N'-디이소프로필을 포함한다.
본 발명의 화합물은 후술하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
C. 합성
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1-5 및 실시예 1-76에 나타낸 바와 같이, 통상적인 유기합성 방법 및 매트릭스 또는 조합 화학 방법에 따라 제조될 수 있다. 당업자들이라면 본 발명의 화합물을 제공하는 반응식 및 실시예가 변형 및 개작되리라는 것을 알 수 있을 것이다.
당업자들은 본 발명의 화합물의 합성이 본 원에 개시된 반응식에 기재된 중간체 또는 보호된 중간체 화합물을 구입하여 수행될 수 있으리라는 것을 알고 있다. 반응식에서 반응 작용기가 R3에 위치한 경우, 당업자들이라면 R3의 선택이 단지 설명만을 목적으로 하며 반응 작용기가 또한 R4 및 R5에도 위치할 수 있으리라는 것을 알 것이다.
당업자들은 추가로 본 발명의 화합물의 제조과정중에, 관련 분자상의 민감 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이는 "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991에 기술된 바와 같이 통상적인 보호 그룹으로 수행될 수 있다. 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
당업자들은 반응식에서 반응 작용기가 R5에 위치하는 경우, R5의 선택은 단지 일례일 뿐 반응 작용기가 R3 및/또는 R4에도 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
일반식 (V)의 화합물은 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (V)의 화합물을 일반식 (II)의 화합물로부터 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조한다. 하이드록실 활성화 조건하에서 하이드록실 작용기를 이탈기 X1로 전환시킬 수 있는 시약을 일반식 (II)의 화합물과 반응시킨다.
이탈기 X1은 아민, 예를 들어 아민 R1R2NH와의 친핵성 치환 반응에서 적합한 이탈기이다. 바람직한 일면으로, 이탈기 X1이 설포네이트 에스테르인 경우, 이는 일반식 (III)의 화합물을 비알콜성 용매중에 유기 또는 무기 염기의 존재하에 -78 내지 50℃의 온도에서 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응시켜 수득된다. 비알콜성 용매의 예에는 벤젠, DCM, DCE, THF, DMF, 아세토니트릴, 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 헥산, 펜탄 및 이들의 혼합물이 있다. 유기 염기의 예에는 피리딘, TEA 및 이들의 혼합물이 있다. 무기 염기의 예에는 KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3 또는 이들의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 일례로, 일반식 (II)의 화합물을 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드와 DCM중에 TEA의 존재하에서 0℃ 내지 실온의 온도로 반응시킨다.
일반식 (V)의 화합물은 일반식 (IV)의 화합물을 일반식 (III)의 화합물과 친핵성 치환 조건, 순수한 상태 그대로 또는 용매중에 염기의 존재 또는 부재하에서 0 내지 100℃의 온도로 반응시켜 일반식 (III)의 화합물로부터 수득한다. 이때 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올, DMF, DMSO, DME 및 이들의 상용적인 혼합물이 있다. 염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민 테트라메틸구아니딘 및 이들의 상용적인 혼합물이 있다.
고극성 용매의 사용이 속도를 증가시키고, 반응중에 부산물의 형성을 감소시킬 수 있다. 이러한 고극성 용매는 일부 일면에서 제 1 용매와 이러한 제 1 용매의 등전 상수에 대해 혼합물의 등전 상수를 증가시키는 공용매와의 혼합물로서 제공된다. 예를 들어, 당업자들은 이러한 설명에 비추어 본 반응에서 공용매로 물을 사용하는 것이 속도를 증가시키고 부산물의 형성을 감소시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 바람직한 일면으로 용매는 물, 에탄올 또는 물 및 에탄올 및/또는 프로판올의 혼합물이고, 염기는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이거나 존재하지 않고, 온도는 실온 내지 80 ℃이다.
특히 바람직한 일례로, 용매는 에탄올이고, 외부 염기는 사용하되지 않으며 온도는 0℃ 내지 실온이다.
일반식 (V)의 화합물은 또한 일반식 (IV)의 화합물을 트리알킬포스포늄 할라이드, 예를 들어(시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오드 및 DIPEA 등의 염기의 존재하에 프로피오니트릴과 같은 용매중에 90 ℃에서 반응시켜 일반식 (II)의 화합물로 부터 수득할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 반응식 2에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 반응식 2에 제시된 바와 같이 일반식 (VI)의 화합물로부터 제조된다.
일반식 (VI)의 화합물에서 그룹 X2는 알킨과의 커플링 반응에 적합한 이탈기를 나타내며, 여기에서, "알킨"은 삼중 탄소-탄소 결합을 가지는 치환되거나 비치환된 사슬을 의미한다. 이러한 이탈기의 예에는 할로, 예를 들어 요오도, 브로모 및 클로로 및 설포네이트, 예를 들어 트리플루오로메탄설포네이트이 포함된다. 일반식 (VI)의 화합물을 일반식 (II)의 화합물과 Sonogashira 조건하에 팔라듐-함유 촉매, 예를 들어 탄소상의 팔라듐, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3. Pd(PtBu3)2, Pd2(dba)3·CHCl3/Pd(PtBu3)2, Pd(OAc)2, Pd(PhCN)2Cl2 및 PdCl2 및 염기, 예를 들어 트리에틸아민, DIEA, 디-이소프로필아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 이들의 혼합물의 존재하에 용매, 예를 들어 THF, DME, 디옥산, DCE, DCM, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물중에 0 내지 100 ℃의 온도에서 반응시킨다.
Cu(I)과 같은 구리 화합물이 상기 반응에 촉매로 사용된다. 이러한 Cu(I) 촉매는 바람직하게는 아화학론적 양의 구리염, 예를 들어 CuI 또는 CuBrMe2S로서 반응 매질에 포함된다. 포스핀 리간드, 예를 들어 PPh3 또는 P(tBu)3를 사용하는 것은 본 발명의 일부 일면의 방법에 포함된다.
본 발명의 일면에 대한 다른 단계에서와 같이, 고극성 용매의 사용이 속도를 증가시키고, 반응중에 부산물의 형성을 감소시킬 수 있다. 이러한 고극성 용매는 일부 일면에서 제 1 용매와 이러한 제 1 용매의 등전 상수에 대해 혼합물의 등전 상수를 증가시키는 공용매와의 혼합물로서 제공된다. 예를 들어, 당업자들은 이러한 설명에 비추어 본 반응에서 공용매로 물을 사용하는 것이 속도를 증가시키고 부산물의 형성을 감소시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다.
바람직한 일면으로, 팔라듐 공급원은 Pd2(dba)3·CHCl3/Pd/(PtBu3)2, Pd(PPh3)2Cl2 또는 탄소상의 팔라듐이고, 염기는 트리에틸아민 또는 탄산칼륨이며, 용매는 THF 또는 DME 및 물의 혼합물이고, 온도는 실온 내지 80 ℃이다. 특히 바람직한 일례로, 팔라듐 공급원은 Pd(PPh3)2Cl2이고, 염기는 트리에틸아민이며, 용매는 THF이고, 촉매량의 CuI 또는 CuBrMe2S가 사용되고 반응 온도는 실온 내지 환류 온도이다.
일반식 (I)의 화합물은 반응식 1의 단계 A 및 B와 유사하게 또는 반응식 1의 단계 C와 유사하게 일반식 (VII)의 화합물로부터 수득된다. 일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (VI)의 화합물로부터 일반식 (V)의 화합물과의 Sonogashira 조건하의 반응을 통해 직접 수득할 수 있다.
일반식 (XII)의 화합물은 반응식 3에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (XII)의 화합물을 반응식 3에 제시된 바와 같이 일반식 (IX)의 화합물로부터 제조한다. 당업자들은 일반식 (IX)의 화합물에 대한 적절한 보호 그룹 P1을 선택할 수 있을 것이다. 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (X)의 화합물과 환원적 아미드화 조건하에 환원제, 예를 들어 NaBH(OAc)3의 존재하에서 용매, 예를 들어 DCE, THF 또는 이들의 혼합물중에 0 내지 80 ℃의 온도에서 반응시킨다. 환원적 아미드화에서 아민(X)은 알데히드(IX)와 반응하여 이미늄 이온을 형성한다. 이러한 설명에 따라 당업자들이라면 산, 예를 들어 아세트산을 가하여 반응을 가속화시키고 부산물 형성은 감소시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 형성된 이미늄 이온을 NaBH(OAc)3로 환원시켜 목적하는 생성물을 수득한다. 특히 바람직한 일례로, 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (X)의 화합물과 NaBH(OAc)3 및 아세트산의 존재하에 DCE중에서 실온으로 반응시킨다.
일반식 (XII)의 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 조건하에서 보호 그룹 P1을 제거하여 일반식 (XI)의 화합물로부터 수득된다. 당업자들은, 예를 들어 본 원에 이용된 기준 물질(예: Greene 등에 의한 McOmie) 및 본 원에 제공된 보호 그룹에 대한 설명을 바탕으로 보호 그룹 P1을 선택 및 제거할 수 있다.
일반식 (XVI)의 화합물을 반응식 4에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (XVI)의 화합물을 반응식 4에 제시된 바와 같이 일반식 (XIII)의 화합물로부터 제조한다. 상술된 바와 같이, 당업자는 일반식 (XIII)의 화합물에 대한 적절한 보호 그룹 P2를 선택할 수 있을 것이다.
일반식 (XIII)의 화합물을 일반식 (XIV)의 화합물(여기에서, X3은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 에스테르이다)과 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, DBU, 트리에틸아민 또는 부틸리튬의 존재하에 용매, 예를 들어 DMF, THF, 톨루엔, DMAC, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물중에서 실온 내지 140 ℃의 온도로 반응시킨다.
다르게는, 일반식 (XIII)의 화합물을 일반식 (XIV)의 화합물(X3은 하이드록실이고 R22는 방향족 그룹이다)과 Mitsunobu 조건하에서 반응시킨다. 일반식 (XVI)의 화합물은 당업자에게 익숙한 조건하에서 보호 그룹 P2를 제거하여 일반식 (XV)의 화합물로부터 수득된다.
일반식 (XXVI)의 화합물을 반응식 5에 제시한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (XXVI)의 화합물을 반응식 5에 제시한 방법에 따라 일반식 (XXIII)의 화합물로부터 제조한다. 일반식 (XXIII)의 화합물에서 그룹 X2는 반응식 2에 기술된 바와 같은 이탈기이다.
일반식 (XXVIII)의 화합물은 일반식 (XXIII)의 화합물을 일반식 (II)의 화합물과 반응식 2의 단계 A에 기술된 바와 같은 Sonogashira 조건하에서 반응시켜 수득한다. 일반식 (XXIX)의 화합물은 일반식 (XXVIII)의 화합물을 일반식 (XXIV)의 화합물과 반응식 3의 단계 A에 기술된 환원적 아미드화 조건하에서 반응시켜 수득한다. 당업자들은 이차 아민 작용기를 포함하는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘 유도체, 예컨대 화합물 (XII) 및 (XVI)가 일반식 (XXIV)의 화합물을 대신하여 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
일반식 (XXVI)의 화합물은 일반식 (XXIX)의 화합물을 반응식 1의 단계 C 또는 반응식 1의 단계 A 및 B에 기술된 조건하에서 반응시켜 수득한다. 다르게는, 일반식 (XXV)의 화합물은 반응식 2의 단계 A에 기술된 Sonogashira 조건하에서 일반식 (V)의 화합물을 반응시켜 수득한다. 일반식 (XXVI)의 화합물은 일반식 (XXIII)의 화합물을 반응식 3의 단계 A에 기술된 환원적 아미드화 조건하에서 반응시켜 수득한다. 또한, 일반식 (XXVI)의 화합물은 반응식 3의 단계 A에 기술된 환원적 아미드화 조건하에서 일반식 (XXVII)의 화합물을 일반식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜 수득한다. 일반식 (XXVII)의 화합물은 반응식 2의 단계 A에 기술된 Sonogashira 조건하에서 일반식 (XXIII)의 화합물을 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜 수득한다.
치환체 X2 및 알데히드 그룹은 화합물(XXIII)에서 서로에 대해 p-배열로 존재한다. 치환체 X2 및 알데히드 그룹이 서로에 대해 o- 및 m-배열로 존재하는 반응식 5와 유사한 다른 반응식은 추가의 반응식 형태로 나타내지 않았다. 본 원에 제공된 설명을 기초로 하여 본 발명의 일면이 치환체 X2 및 알데히드 그룹이 서로에 대해 o-배열로 존재하는 화합물(XXIII)이 반응식 5와 유사한 반응식을 포함한다는 것은 당연하다. 마찬가지로, 본 발명의 일면이 치환체 X2 및 알데히드 그룹이 서로에 대해 m-배열로 존재하는 화합물(XXIII)이 반응식 5와 유사한 반응식을 포함한다는 것 또한 당연한 사실이다. o- 및 p-치환 조건하에서의 반응성과 비교하여 m-치환 조건하에서의 반응성이 상이하기 때문에 이러한 m-배열의 특정 예가 본 원에 제공된다.
다양한 타입의 치환 배열을 갖는 화합물 (XXIII)에 대한 추가의 일례가 적절히 치환된 일반식 (XXIIIw), (XXIIIow) 및 (XXIIImw)에 의해 나타내어진다:
본 발명의 설명을 기초로 하여 당업자들에 의해 수행될 수 있는 본 원에 기술된 본 발명의 화합물의 제조방법 이외에, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법은 다음의 예를 포함한다.
일면으로, 일반식 (VI)의 화합물을 일반식 (V)의 화합물과 반응시키고, 일반식 (VIII)의 화합물에서 X1을 유기 염기 R1R2NH와 친핵성 치환시키는 단계의 적어도 한 단계를 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
X2는 알킨과의 커플링 반응에서 적합한 이탈기를 나타내고,
X1은 아민과의 친핵성 치환에서 적합한 이탈기를 나타낸다.
보다 구체적으로, 추가의 일면은 NR1R2가 함께, 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하고, 보다 구체적으로, NR1R2가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, 보다 더 구체적으로, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하는 방법을 포함한다. 추가의 일면은 R4 및 R5가 G이고, 보다 구체적으로, R4가 G이거나, R5가 G인 방법을 포함한다. 또 다른 일면은 n이 1인 방법을 포함한다. 또 다른 일면은 Q가 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴, 보다 구체적으로, Q가 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되거나; 치환된 Q가 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐피페라지닐, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데실 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실중에서 선택되거나; Q가 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아민, 티오모르폴리닐, 알릴-사이클로펜틸아민, [2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-메틸-아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 1가 래디칼이거나; Q가 하이드록실, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-2-하이드록시알킬렌, 0(5-9 원 헤테로사이클릴), C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O- 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 N-모르폴리닐 및 N-피페리디닐중에서 선택되거나(여기에서, 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 할로, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다); Q는 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴) C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌 및 피롤릴중에서 선택된 C1-6 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체에 의해 치환되거나, 보다 구체적으로 Q는 치환되거나 비치환된 N-모르폴리닐인 방법을 포함한다. 또 다른 일면은
n이 1이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C2 알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3, R4 및 R5중 하나는 G이고, 나머지 둘은 H이고;
G는 L2Q이고;
L2는 메틸렌이고;
Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
여기에서, 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Q의 치환체는 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, 5-9-원 헤테로사이클릴, NH(6-원 헤테로사이클릴), 0(6-원 헤테로사이클릴), 페닐, C2-하이드록시알킬렌, 하이드록시 및 벤질중에서 선택될 수 있고 Q의 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 치환체 그룹은 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 일면은 NR12가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되거나; 유기 염기 R1R2NH는 피페리딘이고, 친핵성 치환을 실온에서 수행하거나; 친핵성 치환을 실온에서 10 당량의 피페리딘을 사용하여 에탄올의 존재하에 수행하거나; 친핵성 치환을 실온에서 10 당량의 피페리딘을 사용하여 에탄올의 존재하에 수행하고, X1이 메실레이트이어서 치환된 염기 및 제거 생성물의 혼합물을 제공하며; 이들 혼합물을 HCl에 노출하여 염 용액을 제공하고, 염 용액으로부터 페닐알킨 디하이드로클로라이드 염을 선택적으로 침전 및 결정화시키는 단계를 수행하거나 수행하지 않는 방법을 포함하며; 보다 특정한 일면은 페닐알킨 디하이드로클로라이드 염이 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린 디하이드로클로라이드인 것이다. 또 다른 일면은 하기 조건중의 어느 하나를 만족하는 방법을 포함한다:
NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이며, Q는 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택된다;
NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이며, Q는 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐이다;
n은 1이고, R3은 H이며, R5는 H이고, R4는 L2Q이고, 여기에서 Q는 모르폴리닐이고, L2는 상기 정의된 바와 같고, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성한다;
유기 염기 R1R2NH는 피페리딘이다;
친핵성 치환은 에탄올의 존재하에 실온에서 수행된다;
친핵성 치환이 에탄올의 존재하에 실온에서 수행되고, 유기 염기 R1R2NH는 피페리딘의 양이 10 당량인 것을 포함하여 피페리딘이다;
n은 1이고, R3은 H이며, R5는 H이고, R4는 L2Q이며, Q는 모르폴리닐이고, L2는 상기 정의된 바와 같으며, 유기 염기 R1R2NH는 피페리딘이고, 친핵성 치환은 에탄올의 존재하에 실온에서 수행된다;
친핵성 치환이 치환된 생성물 및 제거 생성물의 혼합물을 제공하고, 알콜성 매질중에 치환 생성물이 적어도 80% 수득되도록 하는 온도에서 수행된다;
친핵성 치환이 치환된 생성물 및 제거 생성물의 혼합물을 제공하고, 에탄올의 존재하에 실온에서 수행되며, 유기 염기 R1R2NH는 피페리딘이고, 상기 혼합물을 산으로 처리하여 염 용액을 얻고, 염 용액을 선택적으로 침전 및 결정화시켜 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 산중 임의의 하나는 HCl이고, 디에틸 에테르 및 에탄올이 결정화에 사용하는 것을 포함하며, 후자의 경우, 보다 구체적인 예는 n은 1이고, R3은 H이며, R5는 H이고, R4는 L2Q이며, Q는 모르폴리닐이고, L2는 상기 정의된 바와 같으며, NR1R2는 함께 피페리딘을 형성하고, 치환 생성물은 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-모르폴린이며, 염이 치환 생성물의 디하이드로클로라이드 염임을 특징으로 한다. 친핵성 치환이 에탄올의 존재하에 실온에서 수행되고 유기 염기 R1R2NH이 피페리딘인 방법의 다른 일면은 일반식 (VII)의 알콜을 일반식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하고, 보다 구체적으로 일반식 (VIIa)의 화합물을 아민 R8R9NH로 환원적 아미드화하여 R3, R4 및 R5중 하나가 R8R9NH이고, 나머지 둘은 H, 클로로 및 브로모중에서 선택된 일반식 (VII)의 화합물을 수득하는 것을 추가로 포함할 수 있다:
상기 식에서,
R3', R4' 및 R5 중 하나는 C(O)H이고, 나머지 둘은 H, 클로로 및 브로모중에서 선택된다.
보다 더 구체적으로 하기중 하나를 만족하는 방법을 포함한다: 아민이 모르폴린이고, 팔라듐-함유 촉매의 존재하에 일반식 (II)의 화합물의 구리염을 이치환된 벤젠과 커플링하여 일반식 (VIIa)의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하며, 이때 벤젠 치환체중 하나는 C(O)H이고, 벤젠 치환체의 나머지는 H, 클로로 및 브로모중에서 선택된다.
일부 구체예는 일반식 (XXIIIw) 및 (XXIIIow) 화합물의 적어도 하나를 일반식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 구체적으로 R3 및 R5중 하나가 G이고, 그 나머지 및 R4중 하나는 H이며, 다른 것은 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
W는 C(O)H 또는 G이고,
X2는 알킨과의 커플링 반응에서 적합한 이탈기를 나타낸다.
보다 구체적으로, 추가의 일면은 하기중 하나를 추가로 만족하는 방법을 포함한다: W가 C(O)H이고, 유기 염기 R8R9NH로 W의 환원적 아미드화를 수행하는 것을 추가로 포함하며, NR1R2는 함께 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하고, 보다 구체적인 조건은 NR1R2이 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하거나, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
R5는 G이고;
R3는 G이고;
n은 1이고;
Q는 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴이고;
Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고, 이는 다음과 같은 보다 특정한 조건을 포함한다: 치환된 Q가 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐피페라지닐, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데실 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실중에서 선택되고, Q는 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아민, 티오모르폴리닐, 알릴사이클로펜틸아민, [2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 1가 래디칼이고; Q는 하이드록실, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-2 하이드록시알킬렌, 0(5-9 원 헤테로사이클릴), C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 N-모르폴리닐 및 N-피페리디닐중에서 선택되고, 상기 각 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 할로, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Q는 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌 및 피롤릴중에서 선택된 C1-6 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체에 치환되고;
Q는 치환되거나 비치환된 N-모르폴리닐이고;
NR1R2는 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고;
NR1R2는 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이며, Q는 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택되고;
NR1R2는 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이며, Q는 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐이고;
n은 1이고, R4는 H이고, R3 및 R5중 하나는 H이고, R3 및 R5중 나머지 하나는 L2Q이고, Q는 모르폴리닐이고, L2는 상기 정의된 바와 같고, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고;
n은 1이고, R4는 H이고, R3는 H이고, R5는 C(O)H이고, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고, 반응을 실온에서 수행하고;
n은 1이고, R4는 H이고, R3는 H이고, R5는 C(O)H이고, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고, 반응을 팔라듐-함유 촉매 및 구리염의 존재하에 실온에서 수행하여 페닐알킨을 수득하고;
n은 1이고, R4는 H이고, R3는 H이고, R5는 C(O)H이고, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고, X2는 브로모이고, 반응을 팔라듐-함유 촉매 및 구리염의 존재하에 실온에서 수행하여 페닐알킨을 수득하고;
n은 1이고, R4는 H이고, R3는 H이고, R5는 C(O)H이고, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고, 반응을 팔라듐-함유 촉매 및 구리염의 존재하에 실온에서 수행하여 페닐알킨을 수득하고, 페닐알킨을 R8R9NH로 환원적 아미드화하여 염기를 수득하는 것을 추가로 포함하고, 보다 더 구체적인 예는 하기중 적어도 하나를 만족한다: R8R9NH는 모르폴린이고 염기는 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린이며;
HCl과의 염 용액을 형성하는 것을 추가로 포함하고, 보다 더 구체적인 예는 결정화로 염기의 디하이드로클로라이드 염을 수득하는 것을 추가로 포함하고, 보다 더 구체적인 예는 염기가 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린인 조건을 만족한다.
또 다른 일면은
n이 1이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C2 알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R5중 하나는 G이고, 나머지 및 R4는 H이고;
G는 L2Q이고;
L2는 메틸렌이고;
Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
여기에서, 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Q의 치환체는 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, 5-9-원 헤테로사이클릴, NH(6-원 헤테로사이클릴), 0(6-원 헤테로사이클릴), 페닐, C2-하이드록시알킬렌, 하이드록시 및 벤질중에서 선택될 수 있고 Q의 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 치환체 그룹은 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일부 구체예는 일반식 (VII)의 화합물을 트리알킬포스포늄 할라이드 및 염기의 존재하에 유기 염기 R1R2NH와 반응시키는 것을 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법을 특징으로 한다:
보다 구체적으로, 추가의 일면은 하기중 임의의 하나를 만족하는 방법을 포함한다:
트리알킬포스포늄 할라이드가 (시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오다이드이고 염기가 DIPEA이며;
NR1R2는 함께 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하고;
NR1R2는 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고;
NR1R2는 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
R4 및 R5중 하나가 G이고;
R4는 G이고;
R5는 G이고;
n은 1이고;
Q는 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴이고;
Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고,
NR1R2는 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이고, Q는 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택되고;
NR1R2는 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이고, Q는 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐이고;
n은 1이고, R3는 H이고, R5는 H이고, R4는 L2Q이고, Q는 모르폴리닐이고, L2는 상기 정의된 바와 같고, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성한다.
일부 구체예는 일반식 (XXIIImw)의 화합물을 일반식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 구체적으로 R4가 G이고, R3 및 R5중 하나가 G이고, 다른 것은 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되는 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
W는 C(O)H 또는 G이고,
X2는 알킨과의 커플링 반응에서 적합한 이탈기를 나타낸다.
보다 구체적으로, 추가의 일면은 하기중 하나를 추가로 만족하는 방법을 포함한다:
W가 C(O)H이고, 유기 염기 R8R9NH로 W의 환원적 아미드화를 수행하는 것을 추가로 포함하며;
NR1R2는 함께 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하고;
NR1R2이 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고;
NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
n은 1이고;
Q는 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴이고;
Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고;
치환된 Q는 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐피페라지닐, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데실 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실중에서 선택되고;
Q는 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아민, 티오모르폴리닐, 알릴사이클로펜틸아민, [2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 1가 래디칼이고;
Q는 하이드록실, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-2 하이드록시알킬렌, 0(5-9 원 헤테로사이클릴), C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 N-모르폴리닐 및 N-피페리디닐중에서 선택되고, 상기 각 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 할로, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Q는 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌 및 피롤릴중에서 선택된 C1-6 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체에 치환되고;
Q는 치환되거나 비치환된 N-모르폴리닐이고;
NR1R2는 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되고;
n은 1이고, R5는 H이고, R3는 H이고, R4는 L2Q이고, Q는 모르폴리닐이고, L2는 상기 정의된 바와 같고, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성한다.
추가의 일면은 다음 조건을 만족하는 방법을 포함한다:
n은 1이고,
R1 및 R2는 독립적으로 C2 알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R5는 H이고;
G는 L2Q이고;
L2는 메틸렌이고;
Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
여기에서, 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Q의 치환체는 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, 5-9-원 헤테로사이클릴, NH(6-원 헤테로사이클릴), 0(6-원 헤테로사이클릴), 페닐, C2-하이드록시알킬렌, 하이드록시 및 벤질중에서 선택될 수 있고, Q의 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 치환체 그룹은 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 일면은 NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n이 1이고, Q는 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택되는 조건을 만족하며, 이중 일부 예는 보다 구체적으로 NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n이 1이고, Q는 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐인 조건을 만족한다. 추가의 일면은 n이 1이고, R3는 H이고, R5는 H이고, W는 C(O)H이고, X2는 클로로 또는 브로모이고, 일반식 (V)의 화합물은 1-부트-3-이닐피페리딘이어서 페닐알킨을 형성하는 조건을 만족하고, 이중 일부 예는 보다 더 구체적으로 하기 조건중 적어도 하나를 만족한다:
반응을 피롤리딘의 존재하에 약 50 ℃의 온도에서 수행하여 페닐알킨을 수득하고, 추가로 팔라듐-함유 촉매 및 구리염의 존재하에 반응을 수행하는 조건을 만족한다;
X2가 브로모이고, 반응을 페닐알킨이 적어도 80% 수득되도록 하는 조건하에서 수행한다;
페닐알킨을 R8R9NH로 환원적 아미드화하여 염기를 수득하는 것을 추가로 포함하고, 보다 더 구체적인 예는 하기중 적어도 하나를 만족한다: R8R9NH는 모르폴린이고 염기는 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린이며;
HCl과의 염 용액을 형성하는 것을 추가로 포함하고, 보다 더 구체적인 예는 결정화로 염기의 디하이드로클로라이드 염을 수득하는 것을 추가로 포함하고, 보다 더욱 더 구체적인 예는 염기가 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린이다.
반응식 2의 단계 B, C 및 D와 반응식 2의 단계 B 및 E의 구체예로 예시된 바와 같은 선형 합성 경로가 본 원에 개시된다. 반응식 5의 단계 C, D 및 E와 반응식 5의 단계 C 및 D 및 반응식 2의 단계 C 및 D의 조합의 구체예로 선형 합성 경로가 추가로 개시된다.
반응식 2의 단계 A의 구체예로 예시된 바와 같은 수렴 합성 경로가 본 원에 개시된다. 반응식 5의 단계 A 및 B 및 또한 반응식 5의 단계 F및 G의 구체예로 수렴 합성 경로가 추가로 개시된다.
본 발명에 따른 방법의 일면은 본 원에 개시된 화합물 및 당업자들에 의해 본 원에 개시된 내용을 기초로 하여 수득할 수 있는 관련 화합물의 스케일-업(scale-up) 합성에 특히 적합하다. 이들 관련 화합물은 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
친핵성 치환에 통상적인 방법은 관심의 대상이 되는 치환 생성물의 수율이 약 50%로 비실용적일 정도로 낮으며, 나머지 부산물은 주로 상응하는 제거 생성물이다. 관심의 대상이 되는 치환 생성물의 일례는 실시예 16의 표제 화합물이다. 제거 부산물의 일례는 다음과 같은 화합물이다:
이러한 제거 부산물은 통상적인 방법에 따라 50% 정도로 많은 수율로 생성될 수 있다. 하기 문헌이 통상적인 관련 방법에 대한 배경 물질을 제공한다: Abdel-Magid, A.F., et al., J. Org. Chem. 1996, 61:3849-3862; Furst, A., Helvetica Chemica Acta 1947, 30:1454; 및 Kawai, S.H., et al., J. Org. Chem. 1994, 59:2620-2622. 이와 대조적으로, 본 발명에 따른 방법은 이러한 제거 생성물의 형성을 감소시켜 그의 수율이 20% 넘지 않도록 하며, 일부의 예에서는 15% 정도로 낮다.
팔라듐-함유 촉매 및/또는 구리염을 사용하는 통상적인 관련 방법은 팔라듐-함유 촉매를 약 1 내지 약 5% 범위의 양으로 사용한다(이 양은 몰 비로 주어진다). 하기 문헌이 통상적인 관련 방법에 대한 배경 물질을 제공한다: Sonogashera, K., et al., Tetrahedron Letters 1975, 50:4467-4470. 이와 대조적으로, 본 발명에 따른 방법은 팔라듐-함유 촉매의 양을 감소시켜 일부의 예에서 그의 효과적인 사용량은 0.1%(또한 몰) 정도로 낮다. 이와 같은 촉매 사용량의 감소는 생산 비용을 절감시켜 스케일-업 공정에 중요한 고려사항이다. 또한, 촉매의 사용량이 줄어들수록 합성 공정이 진햄됨에 따라 촉매 오염도 줄어들 것이다. 오염이 심하면 공정에 따른 정제 및/또는 최종 생성물의 정제가 필요하다.
통상적인 관련 방법은 최종 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이와는 대조적으로, 본 발명에 따른 방법은 선형 또는 수렴적으로 수행되는 일례 형태에 상관없이 최종 생성물을 선택적 침전 및/또는 결정화에 의해 정제한다. 이들 기술은 최종 생성물의 순도를 95 내지 99%에 이르게 하며, 크로마토그래피 정제보다 스케일-업 공정에 훨씬 적합하다. 통상적인 결정학 정보에 비추어, 본 원에 개시되지 않은 본 발명의 화합물의 결정학적인 양태는 예측 불가능한 것으로 여겨진다. 본 원에 개시된 바와 같이, 본 발명의 문맥상 본 발명의 화합물은 결정화될 수 있고 이러한 기술은 그의 합성 및 정제에 이용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 수렴 방법의 일면은 제거 생성물을 형성하지 않는다. 고수율의 최종 생성물이 감소된 합성 단계수로 수득된다. 본 발명의 일면은 최대 세개의 선형 단계를 갖는 수렴 방법으로 설명된다. 이러한 합성 단계수의 감소는 효율을 증가시킨다.
아세틸렌 아민을 포함하는 Sonogashira 커플링 반응 방법에 따른 통상적인 방법은 일반적으로 최대 약 50% 수율을 제공한다. 아세틸렌 화합물의 이량화는 통상적인 방법의 수율을 감소시키는데 기여하는 부산물을 야기한다. 하기 문헌이 통상적인 관련 방법에 대한 배경 물질을 제공한다: Kano, H., et al., J. Med. Chem. 1967, 10(3): 411-418; Vaillancourt, V.A., et al., WO 제 0202558호 A1; Guzikowski, A.P., et al., J. Med. Chem. 2000, 43:984-994; Wright, J.L., et al., J. Med. Chem. 2000, 43:3408-3419. 이와는 대조적으로, 본 발명에 따른 방법은 이들 반응 수율을 적어도 80% 까지 증가시켜 실질적인 수율은 약 86%(m- 또는 메타 치환에 대해, 동일한 치환에 대해 종래 수율은 25%-30%이다) 내지 약 92% (o- 또는 오르토 및 p- 또는 파라 치환에 대해)이다. 피롤리딘과 같은 강 염기 및 본 원에 기술된 바와 같은 온도 조건을 사용함으로써 본 발명의 방법에 대한 수율을 높일 수 있다. 바람직한 온도 조건은 o- 또는 p-치환의 경우 대략 실온(RT)이고, m-치환의 경우 약 50 ℃이다.
D. 제제화, 투여 및 요법
기술된 화합물은 단독으로 또는 (예를 들면, 히스타민 H1 수용체 길항제와의) 배합물로 이를 필요로 하는 대상에서 수면/각성 및 각성/불면증 질환(예: 불면증 및 시차증후군), 주의력결핍 과다활동장애(ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경미한 인지 장애(프리-치매), 알쯔하이머병, 간질, 발작수면, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼, 정신분열병, 약물 남용, 양극성 질환, 조울증 및 우울증을 포함하는 신경성 질환 및 다른 히스타민 H3 수용체 매개 질환, 예로서 상기도 알레르기 반응, 천식, 소양증, 코울혈 및 알레르기성 비염을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
1. 제제화 및 투여
본 발명의 화합물은 제제화되어 대상체에 정맥내, 경구, 피하, 근육내, 진피내 및 비경구 투여를 포함하나 이들에만 제한되지 않는 통상적인 임의의 투여 경로로 투여될 수 있다. 각종 증상을 치료하는데 효과적인 화합물의 양은 다양할 수 있으며, 당업자들에 의해 결정될 수 있다.
의학용으로, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은, 예를 들어 화합물 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부위를 가지는 경우, 그의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어 사급 암모늄염을 포함할 수 있다.
따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴라갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 그의 범주내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 작용 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료법에서, 용어 "투여한다"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지는 않았으나 환자에 투여후 생체내에서 특정 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 사용하여 개시된 각종 질환을 치료하는 것을 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 방법이 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되었다. 염 이외에, 본 발명은 개시된 화합물의 에스테르, 아미드 및 기타 보호 또는 유도체화 형태를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우, 이는 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 이는 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물의 결정성 형태의 일부가 다형체로 존재할 수 있으며 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 하이드레이트) 또는 통상의 유기 용매와 솔베이트를 형성할 수 있으며, 이러한 솔베이트도 본 발명의 범주내에 포함하고자 한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 H1 길항제 또는 SSRIs와 같은 추가의 약제학적 제제와 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게, 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장내 투여, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여용의 환제, 정제, 카플렛, 캡슐제(각각 즉방출, 시간 연장 및 서방성 제제 포함), 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액(시럽 및 유제 포함), 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플제, 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여형이다. 또한, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육 주사에 대해 데포 제제로 제공되도록 개조될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그테슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 통상적인 타정 성분 및 물과 같은 기타 약제학적 희석제와 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비-제제화 조성물을 형성한다. 이들 예비-제제화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물에 고르게 분산되어 있어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 동등한 유효 복용형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 그후, 이 고체 예비제제화 조성물은 5 내지 약 1,000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 복용형으로 세분될 수 있다. 예로 5, 7, 10, 15, 20, 35, 50, 75, 100, 120, 150 mg 등을 포함한다. 개시된 조성물의 정제 또는 환제를 코팅하거나, 작용 연장의 이점을 주는 복용형을 제공하는 다른 방식으로 배합할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자의 것은 전자의 것을 둘러 싸는 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 저해하고 내부 성분이 십이지장을 완전히 통과하거나 지연 방출되도록 하는 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장용층 또는 피복에 대해 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 폴리머 산을 포함한다.
경구용 또는 주사에 의한 투여용으로서 본 발명의 화합물 및 조성물이 포함될 수 있는 액제형은 수용액제, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁제 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 낙화생유와 같은 식용유가 첨가된 착향 유제 뿐 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁제에 적합한 분산 또는 현탁 제제는 트라가칸드, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 또는 천연 검을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 의해 입체이성체의 혼합물이 발생되는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별 에난티오머가 에난티오머 특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 광학 활성 산, 예컨대 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍 형성후 분별 결정 및 유리 염기의 재생과 같은 표준 기술에 의해 그의 성분의 에난티오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드 형성후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일의 일일 투여량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투여량이 일일 2, 3, 4 회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 당업자들에게 널리 알려진 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통한 비강내 형태 또는 경피적 피부 패치를 이용하여 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 복용형 투여는 물론 복용형 요법에 걸쳐 간헐적이기 보다는 지속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약제학적으로 허용되는 경구용 비독성 불활성 담체와 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 함침될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸드와 같은 천연 및 합성 검 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함하나, 이들에만 한정되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이들에만 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 소형 단일라멜라 비히클, 대형 단일라멜라 비히클 및 다층라멜라 비히클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자와 커플링하는 단클론 항체를 개별 담체로 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 타정가능한 약물 담체로서 가용 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파타미드미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 서방성을 제공하는데 유용한 생분해가능한 폴리머류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 양쪽성 블록 코폴리머와 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 ADHD 치료가 필요할 때마다 상기 조성물중 임의의 것으로 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
제품의 일일 투여량은 성인에 대해 1일 1 내지 1,000 mg으로 다양하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료하고자 하는 대상체의 증상에 따라 투여량을 조절하면서 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 일일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 20 mg의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게, 이 범위는 약 0.02 내지 약 10 mg/체중 kg/일 및 특히 약 0.05 내지 약 10 mg/체중 kg/일이다. 화합물은 일일 1 내지 4 회의 요법으로 투여될 수 있다.
최적의 투여량은 당업자들에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 제제 강도, 투여 모드 및 질병 증상의 진전에 따라 다양할 것이다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이 및 투여 기간을 포함하여 치료되는 특정 환자에 관련된 요인이 투여량을 조절하는데 필요할 것이다.
2. 배합 요법
개시된 화합물은 H1 수용체 길항제, H2 수용체 길항제 및 신경전달물질 조절제, 예컨대 SSRIs 및 비선택적 세로토닌 재흡수 저해제(NSSRIs)를 포함하는 다른 치료제와 배합하는데 유용하다.
동일한 조성물로 제제화되거나 그렇치 않은 것에 상관없이, 개시된 약제 조성물 또는 개시된 약제 배합물의 치료 및 예방 목적에 유효한 양을 결정하는 방법은 당업계에 공지되었다. 치료 목적의 경우, 본 원에 사용된 용어 "연대적 유효량"은 각 활성 화합물 또는 약제의 양이 단독으로 또는 결합하여 치료 질환 또는 장애의 증상을 경감시키는 것을 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상가 판단으로 동물 또는 인간의 조직계에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 것을 의미한다. 예방 목적(즉, 질환의 개시 또는 진전 저해)의 경우, 본 원에 사용된 용어 "연대적 유효량"은 각 활성 화합물 또는 약제의 양이 단독으로 또는 결합하여 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상가 판단으로 질환의 개시 또는 진전을 저해하며, 질환 지연이 적어도 부분적으로 하나 이상의 히스타민 수용체의 조절에 의해 중재됨을 의미한다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 (a) 각 약제가 독립적으로 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양으로 투여되거나; (b) 배합물중 적어도 하나의 약제가 단독으로 투여되는 경우 치료 수준 아래(sub-therapeutic) 또는 예방 수준 아래(sub-prophylactic)이지만, 본 발명에 따른 제 2 또는 추가의 약제와 함께 투여되는 경우, 치료 또는 예방적인 양으로 투여되거나; (c) 두 약제가 단독으로 투여되는 경우 치료 수준 아래 또는 예방 수준 아래이지만, 함께 투여되는 경우, 치료 또는 예방적인 양으로 투여되는 2 이상의 약제 배합물을 제공한다. 3 이상의 약제 배합물이 마찬가지로 가능하다. 병용 요법은 모든 활성제를 함유하는 단일 제제의 공투여; 필수적으로 복수개의 약제의 동시 투여; 및 별도로 제제화된 2 이상의 약제의 투여를 포함한다.
보다 간결한 기술을 위하여, 본 원에 주어진 양적인 표현의 일부에 "약"이라는 용어를 나타내지 않았다. 용어 "약"이 명백히 사용되었든 사용되지 않았든 간에 본 원에 주어진 모든 양은 실질적으로 주어진 값을 의미하며, 또한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 따른 근사치를 포함하여, 당업자들이 합리적으로 추정할 수 있는 상기 주어진 값의 근사치도 의미하는 것임을 주의하기 바란다. 수율이 퍼센트로 주어진 경우에는 언제나, 이들 수율은 특정의 화학양론적 조건하에서 얻어질 수 있는 동일 물질의 최대 양에 대해 주어진 물질에 대한 것이다.
실시예
실시예 1
1-(4-브로모벤질)피페리딘
DCE(65 mL)중 4-브로모벤즈알데히드(5 g), 피페리딘(2.9 mL) 및 아세트산(1.5 mL)의 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(6.9 g)로 처리하였다. 27 시간후, 생성된 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(50 mL)로 처리하고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 Kugelrohr 증류시켜(160 ℃, 5 mmHg) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(5.9 g).
실시예 2
1-부트-3-이닐피페리딘
에탄올(70 mL)중 톨루엔-4-설폰산 부트-3-이닐 에스테르(45.0 g) 및 피페리딘(40 mL)의 용액을 수(70 mL)중 탄산칼륨(27.8 g) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 가열하고, RT로 냉각시킨 후, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜(110 ℃, 30 mmHg) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(17.3 g).
실시예 3
4-부트-3-이닐모르폴린
모르폴린을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 4
4-부트-3-이닐티오모르폴린
티오모르폴린을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 5
3-(4-하이드록시-부트-1-이닐)벤즈알데히드
본 실시예는 브로모 벤즈알데히드 및 3-부틴-1-올과 같은 화합물을 커플링하여 커플링 반응으로 표제 화합물과 같은 화합물을 형성하는 실시예이다.
1 L의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 교반바, 질소 주입기가 장착된 컨덴서 및 두개의 마개를 장치하였다. 용기에 3-브로모벤즈알데히드(18.5 g, 0.1 mol), 3-부틴-1-올(10.5 g, 0.15 mol), 트리에틸아민(100 mL) 및 THF(100 mL)를 충전하였다. 이어서 이 혼합물에 PdCl2(PPh3)2(1.4 g, 2 mmol) 및 CuBrMe2S(0.405 g, 4 mmol)을 가하였다. 다른 예로, CuI를 팔라듐-함유 촉매와 함께 사용하여 표제 화합물을 또한 수득하였다. 가열 맨틀을 사용하여 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 4 시간후 TLC(박막 크로마토그래피)를 통해 브로마이드가 완전히 소비된 것이 확인되면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1-L의 둥근 바닥 플라스크로 옮겨 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 250 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과후, 용매를 감압하에 증발시켜 여액으로부터 제거하여 표제 화합물을 담황색 오일(16.8 g, 수율 97%)로 수득하였다. 수득한 화합물의 순도는 HPLC에 의해 95%를 초과하는 것으로 측정되었다. TLC(Rf = 0.32, Si02, 에틸 아세테이트/헥산, 1:1). MS(전기분무, 포지티브 모드), M+ 174. 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ: 2.72 (t, 2 H, J = 6.3), 3.84 (t, 2 H, J = 6.2), 7.47 (t, 1 H, J = 7.7), 7.66 (dt, 1 H, J = 7.7, 1.4), 7.81 (dt, 1 H, J = 7.7, 1.4), 7.91 (t, 1 H, J = 1.4), 9.98 (s, 1 H). 본 실시예에 주어진 예로 예시된 바와 같이, 본 발명의 설명에 따라 팔라듐 촉매의 양은 촉매의 양을 0.1%(몰/몰)로 감소시킬 수 있는 것으로 입증되었다. 이와 대조적으로, 통상적인 방법은 동일한 단위로 언급된 퍼센트로서 Pd 촉매의 양이 1-5%이다. 팔라듐 촉매의 이러한 감축에 따라 비용을 상당히 절감할 수 있었다. 또한, 팔라듐 촉매의 이러한 감축에 따라 최종 생성물의 팔라듐 오염이 감소한다.
실시예 6
4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)부트-3-인-1-올
본 실시예는 알데히드 및 모르폴린과 같은 화합물을 반응시켜 표제 화합물과 같은 화합물을 형성하는 환원적 아미드화를 예시한다.
1 L의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 교반바, 질소 주입기가 장착된 러버 격막 및 마개를 장치하였다. 플라스크에 실시예 5의 생성물(14.6 g, 0.0838 mmol) 및 디클로로메탄(250 mL)을 충전하였다. 모르폴린(8.85 mL, 0.1 mol)을 가한 후 충분히 교반된 이 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(32 g, 0.15 mol)를 4개의 동일한 분취량으로 가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NaOH(10% w/v, 75 mL)를 가하고 반응 혼합물을 1-L의 분별 깔때기로 옮긴 후 물(100 mL)을 가하였다. 층 분리후, 수성상을 디클로로메탄(100 mL)으로 1회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(30 mL)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과후, 용매를 감압하에 증발시켜 여액으로부터 제거하여 표제 화합물을 황색 오일(19 g, 수율 90%)로 수득하였다. 이 단계에서의 순도는 HPLC로 측정한 것으로 90%를 넘지 않았다. 조 생성물을 실리카겔 패드(에틸 아세테이트/헥산; 7:3)를 통해 여과하여 정제시켜 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(13.7 g). 수득한 화합물의 순도는 HPLC에 의해 98%를 초과(이러한 순도는 종종 "순수한" 것으로 언급된다)하는 것으로 측정되었다. TLC(Rf = 0.22, Si02, 에틸 아세테이트/헥산, 3:1). MS(전기 분무, 포지티브 모드), (M++H) 246.
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실시예 7
메탄설폰산 4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)부트-3-이닐 에스테르
본 실시예는 실시예 6의 화합물을 상기 표제 화합물인 그의 메탄설포네이트 에스테르로 전환시키는 바와 같이 화합물의 전환을 예시한다.
500 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 교반바 및 질소 주입기가 장착된 러버 격막을 장치하였다. 용기에 실시예 6의 생성물(13.6 g, 0.05 mmol), 디클로로메탄(100 mL) 및 트리에틸아민(8.43 mL, 0.060 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각하고 디클로로메탄(10 mL)중 메탄설포닐 클로라이드(6.93 g) 용액을 30 분간 적가하였다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 1 시간후 TLC를 통해 완전히 전환된 것이 확인되면, 50 mL 빙수를 가하고 반응 혼합물을 500-mL 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 추출물을 분리하고 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgS04상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 증발시켜(회전식 증발기, 30 ℃) 표제 화합물을 담황색 검으로 수득하였다(17.5 g, 수율 98%). 수득한 화합물의 순도는 HPLC에 의해 95%를 초과하는 것으로 측정되었다. TLC(Rf = 0.27, Si02, 에틸 아세테이트/헥산, 3:1). MS(전기분무, 포지티브 모드), M+ 323.
실시예 8
톨루엔-4-설폰산 4-(4-포르밀-페닐)부트-3-이닐 에스테르
물(250 mL) 및 DME(250 mL)중 4-브로모벤즈알데히드(25.0 g), 탄산칼륨(46.6 g), 요오드화구리(I)(1.0 g), 트리페닐포스핀(2.8 g) 및 10% 탄소상 팔라듐(288 mg)의 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 3-부틴-1-올(25 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 16 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 패드를 DCM(3 x 50 mL)으로 세척하고 여액을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 400 mL)로 추출하고 유기상을 합하여 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 후, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x 100 mL)과 공비하여 갈색 고체(2.1 g)를 수득하였다. 0 ℃에서 DCM(100 mL)중의 상기 고체 및 트리에틸아민(7.1 mL) 용액에 p-톨루엔 설포닐 클로라이드를 가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 시간동안 실온으로 가온하고, 물(10 mL)로 희석한 후, DCM(2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(2 x 40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척한 후 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(10-20% 에틸아세테이트/헥산) 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다(6.7 g).
실시예 9
3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤즈알데히드
물(10 mL) 및 DME(5 mL)중 3-브로모벤즈알데히드(0.58 mL), 탄산칼륨(1.73 g), 요오드화구리(I)(38 mg), 트리페닐포스핀(105 mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(220 mg)의 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하고 DME(5 mL)중의 실시예 2의 생성물(1.7 g) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 DCM(5 x 20 mL)으로 세척한 후 여액을 물(30 mL)로 희석하였다. 수성상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하고 유기상을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0-3% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(734 mg).
실시예 10
3-(4-모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤즈알데히드
실시예 3의 생성물을 사용하여 실시예 9와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 11
3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤즈알데히드
실시예 3의 생성물을 사용하여 실시예 9와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 12
4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤즈알데히드
방법 A: 1-부탄올(20 mL)중 실시예 8의 생성물(8.0 g) 용액에 피페리딘(2.4 mL)에 이어 탄산나트륨(1.3 g) 및 요오드화칼륨(81 mg)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 물(200 mL)로 희석하고 DCM(2 x 400 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(6-8% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다(표제 화합물 및 1-[4-(4-디부톡시메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘의 1:1 혼합물 4.6 g).
방법 B: Pd(PPh3)2Cl2(0.57 g, 0.81 mmol, 0.01 당량) 및 CuI(0.31 g, 1.6 mmol, 0.02 당량)의 혼합물에 THF(180 mL) 및 Et3N(90 mL, 0.64 mol, 8.0 당량)를 N2하에 가하였다. N2 스팀을 15 분동안 용액을 통해 버블링하고 1-부트-3-이닐-피페리딘(11.7 g, 85 mmol, 1.05 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 백색 침전물(Et3N·HBr)을 여과하여 회수하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 재용해시켰다. EtOAc 용액을 1M NaOH(수성)로 2회 세척하고, MgS04상에서 건조시킨 후 짧은 실리카겔 패드(헥산중 5% Et3N으로 중화됨)상에 직접 부은 후 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 암갈색 오일로 수득하고(18.1 g, 75 mmol, 92%), 추가로 정제하지 않고 사용하였다(HPLC에 따라 순도 >95%). MS(전기 분무): C16H190N 질량, 이론치, 241.1; m/z 실측치, 242.2 [M+H]+.
실시예 12a
3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤즈알데히드
Pd(PPh3)2Cl2(24 mg, 0.034 mmol, 0.02 당량), CuI(13 mg, 0.068 mmol, 0.04 당량) 및 3-브로모벤즈알데히드(0.316 g, 1.7 mmol, 1 당량)의 혼합물에 피롤리딘(10 mL)을 N2하에 가하였다. 합성면에서 피롤리딘을 사용하는 것이 바람직하다. N2 스팀을 5 분동안 용액을 통해 버블링하고 1-부트-3-이닐-피페리딘(0.46 g, 3.3 mmol, 2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 40 시간동안 교반하였다. 이 온도가 합성에 바람직하다. TLC 및 HPLC에 의해 반응 완결을 확인하였다. 백색 침전물(Et3N·HBr)을 여과하여 회수하고 EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시켰다. 유기층을 수성 NaOH(1N)로 2회 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 여과후, EtOAc 용액을 짧은 실리카겔 패드(헥산중 5% Et3N로 중화됨)상에 직접 부은 후 EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 암갈색 오일로 수득하였다(0.35 g, 1.45 mmol, 86%)(HPLC에 따라 순도 >95%). MS M++H 242. 이 생성물은 본 발명에서 후속 단계에 추가의 정제없이 사용되었다. 86%라는 수율은 표제 화합물의 전형적인 수율이 30%를 넘지 않는 종래 방법에 비해 월등한 것이다.
실시예 13
톨루엔-4-설폰산 4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐 에스테르
DCM(100 mL)중의 실시예 8의 생성물(2.0 g), 피페리딘(0.91 mL) 및 아세트산(0.42 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.95 g)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(30 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 실리카겔 패드에 통과시켰다. 패드를 DCM(3 x 200 mL)으로 세척하였다. 여액을 합해 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다(2.3 g).
실시예 14
1-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘
Ki = 1.6 nM
물(2 mL) 및 DME(1 mL)중의 실시예 1의 생성물(254 mg), 탄산칼륨(346 mg), 요오드화구리(I)(7.6 mg), 트리페닐포스핀(21 mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(43 mg) 용액을 실온에서 30 분동안 교반하고, DME(1 mL)중의 실시예 2 생성물(343 mg) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 DCM(3 x 3 mL)으로 세척하고, 여액을 물(3 mL)로 희석하였다. 수성상을 DCM(2 x 3 mL)으로 추출하고 유기상을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(2.5%-5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(88 mg).
실시예 15
1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘
Ki = 0.8 nM
DCE(2 mL)중의 실시예 9 생성물(193 mg) 및 피페리딘(0.09 mL) 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(254 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화칼륨(2 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 3 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0-8% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(65 mg).
실시예 16
4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린
Ki = 0.8 nM
방법 A: DCE(2 mL)중의 실시예 9 생성물(193 mg) 및 모르폴린(0.08 mL) 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(254 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화칼륨(2 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 3 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0-8% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(188 mg).
방법 B: 500 mL의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 마그네틱 교반바, 부가 깔때기, 온도계 및 질소 주입기가 장착된 고무 격막을 장치하였다. 용기에 피페리딘(54 mL, 46 g, 0.54 mol)) 및 무수 에탄올(25 mL)을 충전하였다. 용액을 빙조에서 0 ℃로 냉각시키고, 무수 에탄올(30 mL)중의 실시예 7 생성물(17.5 g, 0.054 mol) 용액을 가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온이 바람직한 온도 조건이다. 상기 주어진 에탄올중 10 몰 당량의 피페리딘이 바람직한 양이다. 14 시간후, HPLC에 의해 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응 혼합물을 500 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 감압하에 농축시켜 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(300 mL)에 용해시키고, 5% 수성 NaOH(75 mL)로 세척한 후, MgS04상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과후, 감압하에 용매를 증발시켜 여액을 농축하여 HPLC 및 1H NMR에 의해 표제 화합물 및 4-(3-펜트-4-엔-1-이닐-벤질)모르폴린(후자의 화합물은 이 반응에서 제거 화합물이다)의 85:15 혼합물을 포함하는 것으로 확인된 오일(20 g)을 수득하였다. 이 혼합물은 본 발명에서 후속 단계에 추가의 정제없이 사용되었다. TLC:표제 화합물, (Rf = 0.58, Si02, MeOH중의 디클로로메탄/0.02M NH3, 9:1); 4-(3-펜트-4-엔-1-이닐-벤질)모르폴린, (Rf = 0.38, Si02, 에틸 아세테이트/헥산, 3/1). MS (전기 분무, 포지티브 모드), (M++H) 313.
방법 C. 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린:
20 mL 디클로로에탄중의 3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤즈알데히드(0.3 g, 1.24 mmol, 1 당량) 용액에 모르폴린(0.13 g, 1.5 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 충분히 교반된 이 반응 혼합물에 NaHB(OAc)3(0.4 g, 1.8 mmol, 1.5 당량)를 N2하에 0 ℃에서 가하였다. 첨가후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, HPLC에 의해 반응이 완결된 것을 확인하였다. 수성 NaOH(1N, 10 mL)를 천천히 가하여 비반응 시약을 퀀치하였다. 유기층을 NaOH 수용액(1 몰/L)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 오일성 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 실리카겔 패드(헥산중 5% Et3N으로 중화됨)에 통과시킨 다음, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 밝은 황색 오일(0.36 g, 1.16 mmol, 93%)로 수득하였다. 순도 HPLC상에서 >95%. MS M+H+ 313.
실시예 17
4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린 디하이드로클로라이드
표제 화합물과 같은 화합물의 선택적 침전의 예
3 L의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 실시예 16의 방법 B의 생성물(77.0 g, 0.25 mol)을 충전하였다. 여기에 무수 EtOH(385 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 빙조에서 약 0 ℃로 냉각하였다. 디옥산중의 HCl(4N, 126.5 mL)를 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 점성 반응 혼합물을 500 mL의 부가 깔때기에 가하여 에테르(500 mL)를 포함하는 3 L의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 천천히 일정한 스트림으로 가하고 플라스크 내용물을 교반하였다. 부가 깔때기를 무수 EtOH(115 mL)로 세정하고 이어서 에테르 용액에 가하였다. 에테르(500 mL)를 부가 깔때기를 통해 천천히 일정한 스트림으로 가하였다. 이로써 옅은 황갈색의 침전물이 형성되었다. 현탁액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 추가의 에테르(500 mL)를 가하고 현탁액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 3시간동안 교반하면서 상기 온도로 유지시켰다. 생성물을 중간 공극 글래스 프리트(medium porosity glass frit)를 사용하여 흡입 여과에 의해 회수하였다(천천히 여과). 필터 케이크를 부수고 무수 EtOH/Et2O(1:3, 2 x 75 mL)으로 세척하였다. 생성물을 하우스 진공(house vacuum)하 및 35 ℃, 진공 오븐에서 24 시간동안 연속 건조시켰다. 디하이드로클로라이드 염을 회백색 분말(80.7 g)로 수득하였다. HPLC 및 1H-NMR에 의해 생성물의 순도는 >95%인 것으로 나타났다. 기껏해야 미량의 제거 생성물만이 존재하였다. 부가 깔때기, 환류 컨덴서 및 기계 교반기가 장치된 2 L의 3목 둥근 바닥 플라스크에 조 디하이드로클로라이드 염(80.0 g)을 충전하였다. 무수 EtOH(160 mL)를 가하고 생성된 현탁액을 ~50 ℃로 가온하였다. 에테르(320 mL)를 부가 깔때기를 통해 천천히 스트림으로 가하였다. 가열을 중단하고 현탁액을 약 4 시간에 걸쳐 교반하면서 천천히 실온으로 냉각시켰다. 플라스크를 빙조에서 냉각시키고, 교반한 후, 0-5℃에서 약 3 시간동안 유지시켰다. 침전물을 중간 공극 글래스 프리트를 사용하여 흡입 여과에 의해 회수하였다(천천히 여과). 필터 케이크를 부수고 냉 EtOH/Et2O(1:2, 2 x 75 mL)으로 세척하였다. 생성물을 진공중에 35 ℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(76.2 g, 수율 95%). MP 239 ℃(분해). MS(전기 분무, 포지티브 모드), (M++H) 313.
C20H30N20Cl2에 대한 분석치: 이론치: C, 62.33%; H, 7.85%; N, 7.27%; 실측치: C, 62.13%; H, 7.52%; N, 7.23%.
종래 방법과 달리, 표제 화합물은 고수율로 수득되었다. 또한, 종래 방법과 달리, 표제 화합물을 크로마토그래피 정제없이 수득하였다.
실시예 18
1-[4-(4-피롤리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘
Ki = 2.0 nM
1:1 에탄올/물(6 mL)중의 실시예 13 생성물(199 mg), 피롤리딘(0.084 mL) 및 탄산칼륨(69 mg) 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석한 후 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0-5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(60 mg).
실시예 19
디에틸-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]아민
Ki = 2.4 nM
1:1 에탄올/물(6 mL)중의 실시예 13 생성물(199 mg), 디에틸아민(0.104 mL) 및 탄산칼륨(69 mg) 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석한 후, DCM(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0-5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(21 mg).
실시예 20
4-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]티오모르폴린
Ki= 6.0 nM
1:1 에탄올/물(6 mL)중의 실시예 13 생성물(199 mg), 티오모르폴린(0.062 mL) 및 탄산칼륨(69 mg) 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석시킨 후, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0-5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(27 mg).
실시예 21
4-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]모르폴린
Ki= 15 nM
1:1 에탄올/물(6 mL)중의 실시예 13 생성물(199 mg), 모르폴린(0.052 mL) 및 탄산칼륨(69 mg) 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석시킨 후 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0-5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(40 mg).
실시예 22
1-메틸-4-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페라진
Ki = 21 nM
1:1 에탄올/물(6 mL)중의 실시예 13 생성물(199 mg), 1-메틸피페라진(0.067 mL) 및 탄산칼륨(69 mg) 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물(10 mL)을 가한 후, 혼합물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0-5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(13 mg).
실시예 23
1-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘
Ki = 1.4 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12 생성물(241 mg), 피롤리딘(0.125 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(73 mg).
실시예 24
4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린
Ki = 5.5 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 모르폴린(0.131 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다(53 mg).
실시예 25
디에틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
Ki=1.1 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 디에틸아민(0.155 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(61 mg).
실시예 26
1-{4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}피페리딘
Ki = 2.9 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 4-벤질피페리딘(0.264 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(80 mg).
실시예 27
1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올
Ki =1.7 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 4-하이드록시피페리딘(152 mg) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(60 mg).
실시예 28
2-{1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-2-일}에탄올
Ki = 0.4 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 2-피페리딘에탄올(194 mg) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(9 mg).
실시예 29
1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]데카하이드로퀴놀린
Ki = 0.8 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 데카하이드로퀴놀린(0.224 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(29 mg).
실시예 30
1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-카복실산 아미드
Ki= 1.6 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 이소니페코트아미드(192 mg) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(87 mg).
실시예 31
8-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸
Ki = 1.8nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(0.192 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(108 mg).
실시예 32
1-메틸-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진
Ki = 0.7 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 1-메틸피페라진(0.166 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)으로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(65 mg).
실시예 33
사이클로헥실-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
Ki=0.5 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 사이클로헥실아민(0.172 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(95 mg).
실시예 34
인단-1-일-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
Ki = 1.3 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 1-아미노인단(0.192 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(118 mg).
실시예 35
1-페닐-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진
Ki = 7.0 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 1-페닐피페라진(0.229 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(38 mg).
실시예 36
1-벤질-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진
Ki = 9.0 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), 1-벤질피페라진(0.261 mL) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(136 mg).
실시예 37
4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Ki =15 nM
DCM(2 mL)중의 실시예 12의 생성물(241 mg), t-부틸 1-피페라진카복실레이트(559 mg) 및 아세트산(0.067 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(218 mg).
실시예 38
1-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진
Ki = 1.3 nM
1,4-디옥산(7 mL)중의 실시예 37의 생성물(184 mg) 용액을 실온에서 1,4-디옥산중의 4N HCl로 16 시간동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM중의 10% 메탄올(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(1-6% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(97 mg).
실시예 39
1-이소프로필-4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진
Ki= 1.3 nM
DCM(3 mL)중의 실시예 38의 생성물(74 mg), 아세톤(5 mL) 및 아세트산(0.014 mL) 용액을 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(67 mg)로 처리하였다. 16 시간후, 생성된 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(0.5-5.5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(65 mg).
실시예 40
1-페닐-8-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Ki = 2.0 nM
1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 41
1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드
Ki = 3.0 nM
피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드를 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 42
1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐
Ki = 11 nM
1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 43
1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
Ki=91 nM
1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 44
2-{4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진-1-일}피리미딘
Ki = 9.0 nM
2-피페라진-1-일-피리미딘을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 45
1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-카복실산 아미드
Ki= 2.0 nM
피페리딘-4-카복실산 아미드를 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 46
메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-(2-피리딘-2-일-에틸)아민
Ki = 4.0 nM
메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 47
[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
Ki = 3.0 nM
[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아민을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 48
4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린
Ki = 1.0 nM
티오모르폴린을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 49
알릴-사이클로펜틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
Ki = 2.0 nM
알릴-사이클로펜틸-아민을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 50
10-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]-1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸
Ki = 2.0 nM
1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 51
1-[4-(3-티아졸리딘-3-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘
Ki = 1.0 nM
티아졸리딘을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 52
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-메틸-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
Ki=2.0 nM
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-메틸-아민을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 53
1-{1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온
Ki = 1.0 nM
1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 54
페닐-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
Ki =110 nM
아닐린을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 55
1-[4-(3-피롤리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘
Ki = 1.0 nM
피롤리딘을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 56
1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아자사이클로트리데칸
Ki = 13 nM
아자사이클로트리데칸을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
실시예 57
디메틸-[4-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]아민
디메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 19와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 58
디메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
디메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 59
페닐-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]아민
아닐린을 사용하여 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 60
1-[4-(3-아지리딘-1-일메틸페닐)부트-3-이닐]피페리딘
아지리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 61
2-{1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일옥시}피리미딘
2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 62
{1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-일}피리딘-2-일-아민
피페리딘-4-일-피리딘-2-일아민을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 63
4-[4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)부트-3-이닐]모르폴린
실시예 10의 생성물 및 모르폴린을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 64
4-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린
실시예 11의 생성물 및 모르폴린을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 65
4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린
티오모르폴린을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 66
4-[4-(3-티오모르폴린-4-일메틸페닐)부트-3-이닐]모르폴린
실시예 10의 생성물 및 티오모르폴린을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 67
4-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]티오모르폴린
실시예 11의 생성물 및 티오모르폴린을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 68
4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}모르폴린
실시예 10의 생성물 및 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 69
4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}티오모르폴린
실시예 11의 생성물 및 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 70
1-메틸-4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페라진
1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 71
1-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올
피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 72
1-[3-(4-모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올
실시예 10의 생성물 및 피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 73
1-[3-(4-티오모르폴린-4-일-부트-1-이닐)벤질]피페리딘-4-올
실시예 11의 생성물 및 피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 74
1-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}피페리딘
4-메톡시피페리딘을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 75
4-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐}모르폴린
실시예 10의 생성물 및 4-메톡시피페리딘을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 76
4-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)페닐]부트-3-이닐)-티오모르폴린
실시예 11의 생성물 및 4-메톡시피페리딘을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 77
생물학적 방법
시험관내
인간 히스타민 수용체를 사용한 세포의 형질감염
형질감염 이틀전 SK-N-MC 세포의 융합 단층을 포함하는 10 cm 조직 배양 디쉬를 분리하였다. 멸균 기술을 이용하여 배지를 제거하고 트립신을 추가하여 세포를 디쉬로부터 분리하였다. 세포중 1/5을 새로운 10cm 디쉬에 놓았다. 세포를 37 ℃ 인큐베이터에서 5% C02 함께 10% 소태아혈청을 포함하는 최소 필수 이글 배지에서 배양하였다. 이틀 후 세포는 대략 80% 융합되었다. 트립신을 사용하여 디쉬로부터 이들을 제거하고, 임상 원심분리하여 펠릿화하였다. 이어서 펠릿을 400 μL 완전 배지에 재현탁시키고, 전극 사이의 간격이 0.4 cm인 일렉트로포레이션 쿠베트로 이동시켰다. 수퍼코일 H3 수용체 cDNA 1 마이크로그램을 세포에 가하고 혼합하였다. 일렉트로포레이션을 위한 전압을 0.25 kV로 세팅하고, 케패시턴스를 960 F로 세팅하였다. 일렉트로포레이션후 세포를 10 mL 완전 배지로 희석하고, 4개의 10 cm 디쉬에 플레이팅하였다. 일렉트로포레이션의 효율 변이성 때문에, 4개의 상이한 농도의 세포를 플레이팅하였다. 사용된 비율은 1:20, 1:10, 1:5이고, 나머지는 4번째 디쉬에 첨가하였다. 선택 배지를 가하기 24시간 전에 세포를 회수하였다(600 μg/mL G418을 포함하는 완전 배지). 10일 후 디쉬를 생존 세포 콜로니에 대하여 분석하였다. 잘 분리된 콜로니를 가진 디쉬를 사용하였다. 각 콜로니로부터의 세포를 분리하고 시험하였다. 아데닐레이트 사이클라제 저해에 대한 커플링이 효과적이기 때문에 SK-N-MC 세포를 사용하였다. 히스타민에 대한 반응으로 아데닐레이트 사이클라제를 가장 강력하게 저해하는 클론을 추가의 연구에 사용하였다.
[ 3 H]-N-메틸히스타민 결합
히스타민 H3 수용체-발현 SK-N-MC 세포로부터의 세포 펠릿을 20 mM 트리스(Tris) HCl/0.5 mM EDTA중에서 균질화하였다. 800 g 스핀으로부터의 상등액을 회수하고 다시 30,000 g에서 30 분동안 원심분리하였다. 펠릿을 50 mM 트리스/5 mM EDTA(pH 7.4)중에서 다시 균질화하였다. 막을 25℃에서 0.8 nM [3H]-N-메틸히스타민 +/- 시험 화합물과 함께 45 분동안 인큐베이션시키고, GF/C 유리 섬유 필터상에서 신속하게 여과(0.3 % 폴리에틸렌이민으로 예비처리)한 후, 빙냉 완충액으로 4회 세척하여 수거하였다. 필터를 건조시켜 4 mL 섬광 칵테일에 가하고 액체 섬광 계수기로 계수하였다. 10 μM 히스타민을 비특이적 결합으로 정의하였다. pKi값은 식 Ki=(IC50)/(1 +([L]/(Kd))에 따라 Kd = 800 pM 및 리간드 농도([L]) = 800 pM 에 기초하여 산출하였다.
생체내
래트에서 H 3 수용체 길항제의 경구 흡수 및 혈액-뇌장벽 침투 프로파일 설명
생체내 래트 시스템을 이용하여 단일 볼루스 경구 투여후 다양한 H3 히스타민 수용체 길항제의 혈액-뇌장벽 침투 프로파일 및 키네틱을 측정하였다.
암컷 Sprague Dawley 래트(체중 약 300 그램)를 규격 기준에 따라 수용하고, 연구하기 앞서 적어도 7일전에 순응시켰다. 각 H3 길항제를 경구 투여를 위해 0.5% 하이드록시프로필메틸 셀룰로스에서 1 mg/mL의 농도로 제제화하였다. 시험 화합물을 10 mL/kg(10 mg/kg)의 단일 경구 투여량으로 8마리의 각 동물에 투여하였다. 남은 투여 용액은 분석을 위해 보존하였다. 8마리의 각 오리지날 그룹중 2마리의 동물을 CO2 질식시켜 t = 1, 6, 24 및 48 시간에 안락사시켰다. 각 동물을 안락사시킨 후, 심장 천공을 통해 0.1 mL의 혈액을 샘플링하고 두개골을 절단하여 뇌를 제거하여 드라이아이스상의 중량을 재어 놓은 50mL의 원뿔형 튜브에 놓았다.
혈액을 0.3 mL의 6% 트리클로로아세트산에 가하고 산성화된 샘플을 와동후 원심분리하였다(미세원심분리기에서 14,000 rpm으로 5분간). 맑은 상등액을 분석용으로 보유하였다. 냉동 뇌의 중량을 측정하고 6% 트리클로로아세트산중에서 균질화(조직의 습식 중량 = 3 mL/g)한 후, 원심분리하였다. 맑은 상등액을 분석용으로 보유하였다. 혈액 및 뇌 샘플로부터의 상등액을 선택적 반응 모니터링을 사용하는 질량 스펙트럼 검출과 함께 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다(LC-MS/MS). LC 방법은 Phenomonex Polar RP 칼럼(2 x 50 mm) 및 물 및 아세토니트릴(둘다 아세트산중 1%)의 선형 용매 구배를 사용하였다.
LC-MS/MS 결과부터 혈액 및 뇌에 대한 H3 수용체 길항제 농도 대 시간 그래프를 만들었다. 뇌 또는 혈액에서 H3 수용체 길항제 평균 체류 시간(MRT)을 1차 모멘트 곡선하 면적(AUMC) 대 농도 시간 곡선하 면적(AUC)의 비(AUMC/AUC)로부터 산출하였다. 혈액-뇌장벽 인덱스를 log AUC뇌/AUC혈액으로부터 계산하였다.
F. 기타 구체예
당업자들은 본 발명에 관한 설명, 실시예, 구체예 및 청구범위로부터 본 발명의 특징 및 이점을 알 수 있을 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 주요 특징 및 이점에 관한 본 원의 설명을 근거로 한 변형 및 개작을 포함하며, 이는 당업자들의 능력내에서 가능하다.

Claims (109)

  1. 일반식 (VI)의 화합물을 일반식 (V)의 화합물과 반응시키고, 일반식 (VIII)의 화합물에서 X1을 유기 염기 R1R2NH와 친핵성 치환시키는 단계의 적어도 한 단계를 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    n은 0 내지 1의 정수이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, 알릴 및 C3-8 사이클로알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합한 질소와 함께 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 두개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3, R4 및 R5중 하나는 G이고, 남은 두개중 하나는 수소이며, 나머지는 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되고;
    G는 L2Q이고;
    L2는 메틸렌이고;
    Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
    Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
    여기에서, 일반식 (I)의 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Q의 1-3개의 치환체는(상기한 것 외에도) 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9-원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), 0(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, 페닐, C1-2-하이드록시알킬렌, C2-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로부터 독립적으로 선택될 수 있고, Q의 상기 치환체 그룹은 임의로 트리플루오로메틸, 할로, 니트로, 시아노 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5중 하나가 G인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, R4가 G인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, R5가 G인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, n이 1인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, Q가 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 치환된 Q가 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐피페라지닐, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데실 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실중에서 선택되는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, Q가 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아민, 티오모르폴리닐, 알릴-사이클로펜틸-아민, [2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 1가 래디칼인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, Q가 하이드록실, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-2-하이드록시알킬렌, O(5-9 원 헤테로사이클릴), C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-(여기에서, 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 할로, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다)중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 N-모르폴리닐 및 N-피페리디닐중에서 선택되는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, Q가 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌 및 피롤릴중에서 선택된 C1-6 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체에 의해 치환된 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 N-모르폴리닐인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C2 알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합한 질소와 함께 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족 5-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3, R4 및 R5중 하나는 G이고 나머지 둘은 H이고;
    G는 L2Q이고;
    L2는 메틸렌이고;
    Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
    Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
    상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Q의 치환체는 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, 5-9-원 헤테로사이클릴, NH(6-원 헤테로사이클릴), 0(6-원 헤테로사이클릴), 페닐, C2-하이드록시알킬렌, 하이드록시 및 벤질중에서 선택될 수 있고, Q의 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 치환체 그룹은 각각 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    (a) NR1R2은 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고,
    (b) Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 유기 염기 R1R2NH가 피페리딘이고, 친핵성 치환을 실온에서 수행하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 친핵성 치환을 10 당량의 피페리딘을 사용하여 에탄올의 존재하에 실온에서 수행하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, X1이 메실레이트이고 친핵성 치환을 10 당량의 피페리딘을 사용하여 에탄올의 존재하에 실온에서 수행하여 치환된 염기와 제거 생성물의 혼합물을 수득하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 수득한 치환된 염기와 제거 생성물의 혼합물을 HCl에 노출하여 염 용액을 수득하고, 이 염 용액으로부터 페닐알킨 디하이드로클로라이드염을 선택적으로 침전시켜 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 페닐알킨 디하이드로클로라이드염이 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린 디하이드로클로라이드인 방법.
  23. 제 1 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이며, Q는 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택되는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이며, Q는 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐인 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, n이 1이고, R3는 H이며, R5는 H이고, R4는 L2Q이며, Q는 모르폴리닐이고, L2는 제 1 항에 정의된 바와 같으며, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 유기 염기 R1R2NH가 피페리딘인 방법.
  27. 제 1 항에 있어서, 친핵성 치환을 에탄올의 존재하에 실온에서 수행하는 방법.
  28. 제 1 항에 있어서, 친핵성 치환을 에탄올의 존재하에 실온에서 수행하고, 유기 염기 R1R2NH가 피페리딘인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 피페리딘의 양이 10 당량인 방법.
  30. 제 1 항에 있어서, n이 1이고, R3는 H이며, R5는 H이고, R4는 L2Q이며, Q는 모르폴리닐이고, L2는 제 1 항에 정의된 바와 같으며, 유기 염기 R1R2NH가 피페리딘이고, 친핵성 치환을 에탄올의 존재하에 실온에서 수행하는 방법.
  31. 제 1 항에 있어서, 친핵성 치환을 알콜 매질중에 치환 생성물을 적어도 80% 제공하는 온도에서 수행하여 치환 생성물과 제거 생성물의 혼합물을 수득하는 방법.
  32. 제 1 항에 있어서, 친핵성 치환을 에탄올의 존재하에 실온에서 수행하여 치환 생성물과 제거 생성물의 혼합물을 수득하고, 유기 염기 R1R2NH가 피페리딘이며, 상기 수득한 혼합물을 산으로 처리하여 염 용액을 수득하고, 이 염 용액을 선택적으로 침전시킨 후 결정화하여 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 산이 HCl인 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 결정화에 디에틸 에테르 및 에탄올을 사용하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, n이 1이고, R3는 H이며, R5는 H이고, R4는 L2Q이며, Q는 모르폴리닐이고, L2는 제 1 항에 정의된 바와 같으며, NR1R2가 함께 피페리디닐을 형성하고, 치환 생성물이 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린이며, 염이 치환 생성물의 디하이드로클로라이드염인 방법.
  36. 제 28 항에 있어서, 일반식 (VII)의 알콜을 일반식 (VIII)의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 일반식 (VIIa)의 화합물을 아민 R8R9NH로 환원적 아미드화하여 R3, R4 및 R5중 하나가 NR8R9이고, 나머지 둘은 H, 클로로 및 브로모중에서 선택되는 일반식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    R3', R4' 및 R5 중 하나는 C(O)H이고, 나머지 둘은 H, 클로로 및 브로모중에서 선택된다.
  38. 제 37 항에 있어서, 아민이 모르폴린인 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 일반식 (II)의 화합물의 구리염을 팔라듐-함유 촉매의 존재하에 벤젠 치환체중 하나가 C(O)H이고, 나머지 벤젠 치환체가 클로로 및 브로모중에서 선택되는 이치환된 벤젠과 커플링하여 일반식 (VIIa)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 일반식 (XXIIIw) 및 (XXIIIow) 화합물의 적어도 하나를 일반식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계를 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    n은 0 내지 1의 정수이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, 알릴 및 C3-8 사이클로알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합한 질소와 함께 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 두개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3 및 R5중 하나는 G이고, 나머지 하나 및 R4는 H이며, 다른 것은 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되고;
    G는 L2Q이고;
    L2는 메틸렌이고;
    Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
    Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
    여기에서, 일반식 (I)의 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Q의 1-3개의 치환체는(상기한 것 외에도) 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9-원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), 0(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, 페닐, C1-2-하이드록시알킬렌, C2-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로부터 독립적으로 선택될 수 있고, Q의 상기 치환체 그룹은 임의로 트리플루오로메틸, 할로, 니트로, 시아노 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고;
    W는 C(O)H 또는 G이고,
    X2는 알킨과의 커플링 반응에서 적합한 이탈기를 나타낸다.
  41. 제 40 항에 있어서, W가 C(O)H이고, 유기 염기 R9R8NH로 W의 환원적 아미드화를 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하는 방법.
  45. 제 40 항에 있어서, R5가 G인 방법.
  46. 제 40 항에 있어서, R3가 G인 방법.
  47. 제 40 항에 있어서, n이 1인 방법.
  48. 제 40 항에 있어서, Q가 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴인 방법.
  49. 제 40 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 치환된 Q가 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐피페라지닐, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데실 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실중에서 선택되는 방법.
  51. 제 48 항에 있어서, Q가 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아민, 티오모르폴리닐, 알릴사이클로펜틸아민, [2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 1가 래디칼인 방법.
  52. 제 40 항에 있어서, Q가 하이드록실, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-2 하이드록시알킬렌, 0(5-9 원 헤테로사이클릴), C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 N-모르폴리닐 및 N-피페리디닐중에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 할로, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 방법.
  53. 제 40 항에 있어서, Q가 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌 및 피롤릴중에서 선택된 C1-6 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체에 치환된 방법.
  54. 제 40 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 N-모르폴리닐인 방법.
  55. 제 40 항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C2 알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3 및 R5중 하나는 G이고, 나머지 및 R4는 H이고;
    G는 L2Q이고;
    L2는 메틸렌이고;
    Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
    Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
    여기에서, 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Q의 치환체는 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, 5-9-원 헤테로사이클릴, NH(6-원 헤테로사이클릴), 0(6-원 헤테로사이클릴), 페닐, C2-하이드록시알킬렌, 하이드록시 및 벤질중에서 선택될 수 있고, Q의 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 치환체 그룹은 각각 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 방법.
  56. 제 40 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 방법.
  57. 제 40 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1 이며, Q는 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택되는 방법.
  58. 제 40 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1 이며, Q가 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐인 방법.
  59. 제 40 항에 있어서, n이 1이고, R4는 H이며, R3 및 R5중 하나는 H이고, R3 및 R5중 다른 하나는 L2Q이며, Q는 모르폴리닐이고, L2는 제 40 항에 정의된 바와 같으며, NR1R2은 함께 피페리디닐을 형성하는 방법.
  60. 일반식 (Vll)의 화합물을 트리알킬포스포늄 할라이드 및 염기의 존재하에서 유기 염기 R1R2NH와 반응시키는 단계를 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    n은 0 내지 1의 정수이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, 알릴 및 C3-8 사이클로알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합한 질소와 함께 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 두개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3, R4 및 R5중 하나는 G이고, 나머지 두개중 하나는 H이며, 다른 것은 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되고;
    G는 L2Q이고;
    L2는 메틸렌이고;
    Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
    Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
    여기에서, 일반식 (I)의 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Q의 1-3개의 치환체는(상기한 것 외에도) 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9-원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), 0(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, 페닐, C1-2-하이드록시알킬렌, C2-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로부터 독립적으로 선택될 수 있고, Q의 상기 치환체 그룹은 임의로 트리플루오로메틸, 할로, 니트로, 시아노 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.
  61. 제 60 항에 있어서, 트리알킬포스포늄 할라이드가 (시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오다이드이고, 염기가 DIPEA인 방법.
  62. 제 60 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하는 방법.
  63. 제 60 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하는 방법.
  64. 제 60 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하는 방법.
  65. 제 60 항에 있어서, R4 및 R5중 하나가 G인 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, R4가 G인 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, R5가 G인 방법.
  68. 제 60 항에 있어서, n이 1인 방법.
  69. 제 60 항에 있어서, Q가 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴인 방법.
  70. 제 60 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 방법.
  71. 제 60 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, Q가 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 방법.
  72. 제 60 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1 이며, Q가 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택되는 방법.
  73. 제 60 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1 이며, Q가 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐인 방법.
  74. 제 60 항에 있어서, n이 1이고, R3는 H이며, R5는 H이고, R4는 L2Q이며, Q는 모르폴리닐이고, L2는 제 60 항에 정의된 바와 같으며, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하는 방법.
  75. 일반식 (XXIIImw)의 화합물을 일반식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계를 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    n은 0 내지 1의 정수이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬, 알릴 및 C3-8 사이클로알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합한 질소와 함께 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 두개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R4는 G이고, 나머지 R3 및 R5중 하나는 수소이며, 다른 것은 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택되고;
    G는 L2Q이고;
    L2는 메틸렌이고;
    Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
    Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
    여기에서, 일반식 (I)의 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Q의 1-3개의 치환체는(상기한 것 외에도) 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9-원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), 0(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, 페닐, C1-2-하이드록시알킬렌, C2-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로부터 독립적으로 선택될 수 있고, Q의 상기 치환체 그룹은 임의로 트리플루오로메틸, 할로, 니트로, 시아노 및 하이드록시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고;
    W는 C(O)H 또는 G이고;
    X2는 알킨과의 커플링 반응에서 적합한 이탈기를 나타낸다.
  76. 제 75 항에 있어서, W가 C(O)H이고, 유기 염기 R9R8NH로 W의 환원적 아미드화를 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  77. 제 75 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 메틸피페리디닐, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 디프로필아미노를 형성하는 방법.
  78. 제 75 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하는 방법.
  79. 제 75 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하는 방법.
  80. 제 75 항에 있어서, n이 1인 방법.
  81. 제 75 항에 있어서, Q가 포화된 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴인 방법.
  82. 제 75 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 방법.
  83. 제 75 항에 있어서, 치환된 Q가 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐-피페라지닐, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데실 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실중에서 선택되는 방법.
  84. 제 75 항에 있어서, Q가 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, [2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아민, 티오모르폴리닐, 알릴-사이클로펜틸-아민, [2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 1가 래디칼인 방법.
  85. 제 75 항에 있어서, Q가 하이드록실, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 헤테로사이클릴, N(C1-6 알킬)(5-9 원 헤테로사이클릴), NH(5-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-2 하이드록시알킬렌, O(5-9 원 헤테로사이클릴), C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-(여기에서, 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 할로, 니트로, 시아노 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다)중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 N-모르폴리닐 및 N-피페리디닐중에서 선택되는 방법.
  86. 제 75 항에 있어서, Q가 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌 및 피롤릴중에서 선택된 C1-6 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체에 의해 치환된 방법.
  87. 제 75 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 N-모르폴리닐인 방법.
  88. 제 75 항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C2 알킬중에서 선택되거나, 이들이 결합한 질소와 함께 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족 5-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3 및 R5는 H이고;
    G는 L2Q이고;
    L2는 메틸렌이고;
    Q는 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되고; R9는 C1-2 알킬, C3 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (5-9-원 헤테로사이클릴)C2 알킬렌 및 (페닐)C2 알킬렌중에서 독립적으로 선택되거나;
    Q는 N-결합 질소이외에 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 포화된 3-13 원 N-결합 헤테로사이클릴이고;
    상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴 그룹은 각각 독립적으로 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록실 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Q의 치환체는 추가로 t-부틸옥시카보닐, 카복사미드, 5-9-원 헤테로사이클릴, NH(6-원 헤테로사이클릴), 0(6-원 헤테로사이클릴), 페닐, C2-하이드록시알킬렌, 하이드록시 및 벤질중에서 선택될 수 있고, Q의 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 치환체 그룹은 각각 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 방법.
  89. 제 75 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디에틸아미노를 형성하고, Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 방법.
  90. 제 75 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이며, Q는 모르폴리닐 및 피페리디닐중에서 선택되는 방법.
  91. 제 90 항에 있어서, NR1R2가 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, n은 1이며, Q는 모르폴리닐 또는 치환된 모르폴리닐인 방법.
  92. 제 75 항에 있어서, n이 1이고, R5는 H이며, R3는 H이고, R4는 L2Q이며, Q는 모르폴리닐이고, L2는 제 75 항에 정의된 바와 같으며, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하는 방법.
  93. 제 75 항에 있어서, n이 1이고, R3는 H이며, R5는 H이고, W는 C(O)H이며, X2는 클로로 또는 브로모이고, 일반식 (V)의 화합물로 1-부트-3-이닐-피페리딘을 사용하여 페닐알킨을 형성하는 방법.
  94. 제 93 항에 있어서, 반응을 피롤리딘의 존재하에 약 50 ℃의 온도에서 수행하여 페닐알킨을 형성하는 방법.
  95. 제 94 항에 있어서, 반응을 팔라듐-함유 촉매 및 구리염의 존재하에서 수행하는 방법.
  96. 제 93 항에 있어서, X2가 브로모이고, 페닐알킨의 수율이 적어도 80%가 되도록 하는 조건하에서 반응을 수행하는 방법.
  97. 제 93 항에 있어서, 페닐알킨을 R8R9NH로 환원적 아미드화하여 염기를 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  98. 제 97 항에 있어서, R8R9NH가 모르폴린이고, 염기가 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린인 방법.
  99. 제 97 항에 있어서, HCl로 염 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  100. 제 99 항에 있어서, 염을 결정화하여 그의 디하이드로클로라이드 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  101. 제 100 항에 있어서, 염기가 4-[3-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린인 방법.
  102. 제 40 항에 있어서, n이 1이고, R4는 H이며, R3는 H이고, R5는 C(O)H이며, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고, 반응을 실온에서 수행하는 방법.
  103. 제 40 항에 있어서, n이 1이고, R4는 H이며, R3는 H이고, R5는 C(O)H이며, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고, 반응을 실온에서 팔라듐-함유 촉매 및 구리염의 존재하에 수행하여 페닐알킨을 수득하는 방법.
  104. 제 40 항에 있어서, n이 1이고, R4는 H이며, R3는 H이고, R5는 C(O)H이며, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고, X2는 브로모이며, 반응을 실온에서 팔라듐-함유 촉매 및 구리염의 존재하에 수행하여 페닐알킨을 수득하는 방법.
  105. 제 40 항에 있어서, n이 1이고, R4는 H이며, R3는 H이고, R5는 C(O)H이며, NR1R2는 함께 피페리디닐을 형성하고, 반응을 실온에서 팔라듐-함유 촉매 및 구리염의 존재하에 수행하여 페닐알킨을 수득하고, 페닐알킨을 R8R9NH로 환원적 아미드화하여 염기를 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  106. 제 105 항에 있어서, R8R9NH가 모르폴린이고, 염기는 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린인 방법.
  107. 제 105 항에 있어서, HCl로 염 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  108. 제 107 항에 있어서, 염을 결정화하여 그의 디하이드로클로라이드 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  109. 제 100 항에 있어서, 염기가 4-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)벤질]모르폴린인 방법.
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