HU230055B1 - Nem-imidazol ariloxi-alkil-aminok - Google Patents

Nem-imidazol ariloxi-alkil-aminok Download PDF

Info

Publication number
HU230055B1
HU230055B1 HU0302959A HUP0302959A HU230055B1 HU 230055 B1 HU230055 B1 HU 230055B1 HU 0302959 A HU0302959 A HU 0302959A HU P0302959 A HUP0302959 A HU P0302959A HU 230055 B1 HU230055 B1 HU 230055B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperidin
propoxy
compound
benzyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU0302959A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Apodaca
Nicholas I. Carruthers
Curt A Dvorak
Dale A Rudolph
Chandravadan R Shah
Wei Xiao
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Publication of HUP0302959A2 publication Critical patent/HUP0302959A2/hu
Publication of HUP0302959A3 publication Critical patent/HUP0302959A3/hu
Publication of HU230055B1 publication Critical patent/HU230055B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Rem-tetoazol δηΙοχύδΙΚΙΙ-οηΡηοΙ?
A találmány adfcad^teamtekra. azok szintézisére és azoknak péicéui tosztamin-reoeptor által szabályozod rendellenességek és állapotok kezelésére történő alkalmazáséi vonatkozik.
§ A bisziamln (2-(ímidaz:éM-g)-egiamIni egy transzmiüsr anyag, A hiszfamin több különböző β-pröteln-kapcsoit receptoron kérésztől fed ki fiziológiai hatást Szerepet látszik azonnali piperérzékenységi reakciókban és az antigén tgE antitest kölcsönhatást követben árbócsejtekböi szabadul fai. A felszabadult: hlszfaminnek az érrendszerre és a simaizömsejtos gyakorolt hatásai feletek az allergiás válasz reakció tüneteiért. Ezen hatások. s H--receptornál következnek be [ Asb, A. S, F. ss
Sohiló, R. L; Br J Pharmacol, 27,427 (1968):, és azokat klasszikus antihisztamtook (például a difsníihiőramin) blokkolják, A hisztamin annak panetális: sejtekre gyakorolt hatásán; kérésztől fontos szabályozója a gyoroorssv-kivaiasztásnak is, A bisziamin ezen hatásai a Hg-receotóron keresztül kerülnek szabályozásra fBiaok, 3. W>., Duncan. W. A. fd,, Dusánt, C. 1, Ganeilih, C, R. és Parsons, E M, Matere; 235, 385 (1972.)1, és azokat Rj-receptor antagonisták (például cimetidln) biokkolják. A hart§ madik hisztamih receptort- a Hs-a:f -először központi idegrendszerben (CMS) preszinaptikus autorecaptorként ismertették tArrang, j. Ml., Garbarg, M. és Sohwartz, 3.-C., Ratee, 382, 832: (1983.)), amely szabályozza sa bisztamin szintézisét és felszabadulását Újabban bizonyítékok gyűltek, össze, amelyek megmutatják, hogy a Hs-receptorök hetsroreceptcrökkéní szerotonerg, aoraórsnerg, dcpamínerg, koünerg és GABAerg (gamme-amlnobutlrsavaf tartalmazó) neurnnokként preszinap20 tikosán is elhelyezkednek. Ezen R3-recepförokat szintén öjateban azonosítottak perifériális szövetekben, például muszkuláhs simaizomként. Ennek megfelelően sok potenciális terápiás alkalmazás van biszfanw H3-agonistákra, -antagonistákra és inverz agonistákfa [Lásd: ‘‘The Ristamine H$ Receptor - A Target tor New Drugs, Leurs, R. és Tímmerman, H. (szerkesztők), Eisevíer, (1998,):. Etonssef és munkatársak Natúré. 488, 880-884 (2000,)), Egy negyedik bisztamin receptort - a H^-et - újabban
Oda és munkatársai {A Biot, Chem., 275, 38781 -38786 (2000.) ) ismertették.
A hisztsrmn R3-agőnisfák potenciális alkalmazását az álvás-éPraniéí- és az Izgslom-éberaégzavarnkban állatkísérletek alapján feltételezték Ilin és munkatársai: Br. Rés., 523, 325 (1990 }; Monti és munkatársai; Eur. J. PharmacoL 205, 283 (1391,)7. Azok alkalmazását migrén kezelésében neerogén gyulladás-gátlásra irányuló képességük slagján szintén feltételezték f McLeoö és munkatársa sai; Abstr. Soclety Neurosoienoe, 22, 2010 (1296,.)) . Miás alkalmazások lehetnének védöszelep szívizom isehaemiáhan és magas vérnyomásban, ahol a norepinefrin-felszabadulás blokádja előnyős f imamury és munkatársai; 3. Eharmacoi. ExptTbem 271. 1259 (1994.)] . Feltételezték, hogy a hisztamln Hs-agonlsták előnyösek lehetnek asztmában, azoknak a légutakban a oem-adraoerg, nem-kcAnarg (ΝΑΝΟ) neurotranszmisszlót (ingerület-átvitelt) csökkentő képességének és a mikrovaszkuláris szivárgás csökkentésére irányuló képességüknek megfelelően rlchtocse és munkatársa·; Eur. d. Phsrmacö!.. 174, 49 (1983.).'.
Hasonlóan több indikáoiöt javasoltak hisztamin Rs-antagonistákra és inverz aeonistákra Ismert hisztamin Ha-anfsgömsfakkai (példái.;! feperamiddal) végzett farmaksiógiai állatkísérletek alapján.
Ezek körébe tartoznak a dementle, az Aizhelmer-kőr (Panuís és munkatársai: Abstr, Society
Neurosclencé, 21:, 1377 (1995. j), az epilepszia: (Tokoyama és munkatársai: Eur. J. Eharmseoi., 234,
Aktaszám; 98445-1 930R-MORKmO
129 (1933.)1, a nszkoiepszia, étkezési: zavarok HAacbteoff és munkatársak· Bíáln Research:, SW„ ISO AS92) a mozgás .osszüla*. aveigo a fsgve emo anyós moeraxuv tasi zava-o^ (ADUD aia-u'asi és mernöriazavsrok LSarnes és munkatársai: Abstr. Society Heuroscience, 19. 1913 :1993.):. a skizofrénia (Sohlicker és munkatársak Raanyn-SohmledeberOs Arsb. Pharmaost.,, 353, 290-293 {1936.) § és team és munkatársai: Progress ín Drog Reseereh 45, 107 (199S-) és az azokban rdézett referenciák ]. A bsatamsn Hrateag^nlteákrói ismertették, bogy önmagukban vagy blsztamln A^-antedontetekkai kombinálva alkalmazhatók fsisö légúti allergiás válaszreakciók kezelésére lő 217 980; 5 352 7Ö7 és § 863 473 számú amerikai egyesük éiiamokbelí szabadalmi leírások:. Újabban hiszíamín Rrantagonístékat (GT-2331 kódszámú: hatóanyag) azonosítottak ás azokat a Gilatech Inc.. fejleszti
W (Glistecb (ne.. Arass Rétessé, 19S8. november 5; Biowohd Today, 1392. március 2,) CNS-zavarok kezelésére.
Amint azt említettük, a hlsztemlh Rritssnöumókra vonatkozó technika állását részletesen áttekintették már (The Histárhtee R? Receptor - A Target tor New Orugs”, Leurs, R. ás Timmerman, H., {szerkesztők), Elsevier (1398 ) Ezen szsklrodaíomóao a hisziamte: H3~agonisták és aategonisták or~ vosl kémiái jellegzetességet áttekintették r lásd: Krause és munkatársai és Rbílilps és munkatársai). A 4, pozícióban csak egy helyettesiét teffsteaző imiőazol csoport fontosságát együtt említették a további helyettesítésnek az aktivitásra gyakorolt káros hatásaival. Konkrétan az Imteazol-gyürö meíiiezáse bármely megmaradó helyeffetefetlen pozícióban a szakirodalom szerint erősen csökkenti az aktivitást További publikációk támasztják alá azon feltételezést, hogy az imidazoí funkciós osöport esszenciális a hlsztemln H-<-racepter ligandumok irányában a nagy affinitáshoz (lásd Ali ás munkatársai: A Med. Cbem., 42, 983 (1999.) és Siark és munkatársai·. Orugs fateré, 21, 607 (1298.) és az abban idézett szakirodalmi hivatkozásokj. Azonban sok imidazoftartelmü vegyülte szubszbátet képez a hísziamlmmeiii-tfsnszterázhoz, a tó hísztemínbante enzimre emberekben, amely rövidebb felezési időkre és kisebb biológiai hasznosíthatóságra vezet llásd: Rouleau és munkatársai; J, Pharmaeoi Exp. Ther,,
281, 1985 (1:897,)) . Továbbá, imidazol-teffalmo hatóanyagok ~ azoknak a citokróm-P458monooxigenáz-rendszerreí való kölcsönhatásán keresztül előnytelen blteranszformáctekra vezethetnek az enzim-indukciónak vagy enzím-gáfíásnak megfelelően íKapéianovie és munkatársai·. Drug Mefab. Dtepos,, 12, 589 (1 §84,11, Sheets és munkatársai: Drog, Meíab. Dispos,, 12,893 (1984.), Back.· és munkatársai: Sr. j. PharmseoL, 8S, 121 (1988.), lavrlísen és munkatársat: Btechem, FharmacoL,
35, 1887 (1885 ): Druo Sah, 18, 83 (19S8.) l. A korábbi hisztamin H3-?eceptor ligandumok gyenge vér-agy gát áthatolását is az irhld^ol-fragmentemmal hozták összefüggésbe.
Újabban több publikáció ismerteted olyan hísztemln Hs-kgandumokat, amelyek nem tartalmaznak imidazol csoportot. Például lásd: Ganelkn és munkatársai· Arch. Fharm (Wéinhelrn, Ger.) 331, 385 (1398,):: Waiözynski és munkatársai: Amh, Fbarm. (Weinheim:, Ger,):, 332, 383 (1999.):: Wáiczynski és munkatársai: Farmaco, 684 {1993.):: tinney és munkatársai: A Med. Cbem., 2362 (2880);. Tozer és Kalindjian, Exp. Gpin. Ther, Patents. 18, 1045-10S5 (2308.) szakirodalmi hivatkozást; az 8 352 707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a WO S9M2SS8 nemzetközi közzétételi számú PCT bejelentési (bejetentesi nap. 1998. augusztus 26.) és a 0978512 számú európai szabadalmi feejélantést (bejelánláei fW-' 2Ö8& febmár 9.}.
A találmány szerinti végétetek nem tartalmazzák az imteazof csoportot és annak wfejáró hátrányait, és tenntartják hatásukat a humán Hg-receptomál, Ezért találmányünkben a receptor kötést a. humán hisztamin Hs-receptor atkaimszáséval határozzuk meg (Lovanberg és munkatársai; htot.
S Pharmaeoí., 1 W7 <189S.) I, A homár- receptor aikaknszésávsi való szűrés különösen fontos üj 'terápiák azonosításéra humán· betegségek kezdésére. Konvencionális kötési vizsgálatok példád azok. amelyeket patkány színepíoszomék {Gatearg és munkatársai: J. Pharmaooí. Exp. Then, 213, 3C4 (1992..)}, patkány kortlkáíís membránok (West és munkstereal: Md. Fhsrmacol,, SÍP (1990, n és tengettesíac agy {Körte és munkatársai: Blechem, Sipphys. Rés. Commun,,. 878 {Wő,}} aikslmazasá·· val határoznék meg, Csak korlátozott számé vizsgálatot végeztek korábban emberi szövet aíkalmazésávat, de ezek jelentős különbségeket mutatnak a rágcsáló és főemlős receptorok farmakológiájában {Eur. 1, Phsrmacol., 233 (1999.)}.
Találmányunkban ahlőzl*elkli-aminok azon sorozatát ismertetjük, amely képes szabályozol a hfszfamíh-receptör, konkrétan a Hs-receptor aktivitását egy ímidazolit-csoport jeteniéfáveí összefüggő, velejáró problémák nélkül.
A következőkben röviden ismertetjük találmányunkét.
A találmány tárgyét képezik a (1) általános képietű vegyületek, ahol a képletben
Ra és Re jelentése egymásfői függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, 3*8 szénatomos alkenii-, 3-8 szánstomos cikioaikii, 3-8 szénatomos oikloalkil(1-S szénatomos aíkiO-csoport, vagy együtt azzal a nif2Ö rogénatommal, amelyhez kapcsolódnék, é-z-tagü, adót esetben legfeljebb további három heteroatomot tartalmazó heterociktii-osoportot képeznek, n értéke 0-4.
Rí, R? és R3 közül egy jelentése G-csopeé, és a maradék kettő jelentése hidrogén- vagy halogénatom, G jelentése a következők közül kiválasztott nífrogéntsrtatmü csoport: -GLA -LA. -H(L?Q)R5,
-tsC(L,Q)RgR7, -O(t TQ:)EeR-, (IL W W általános képlete csoport, ahol a képletben te jelentése 2-8 szénatomos aikiléo-, 3-8 szénatomos eikloalkiléo- 4-6 szénatomos elkérésén·-., 4-6 szénatomos alklnilén-, 2-5 szénatomos sikaoeíi-,, feníl-jl-S szénatomos alkflén)-, nahíi-jl-S szénatomos alkiién)-, 2-5 szénatomos hefercaríHI-6 szénatomos alkílén)-, fenoxi-fi-S szénatomos alkílén)- vagy 2-5 szénatomos heterosrifoxi-(1:-8 szénatomos alkiién lesöpört;
La jelentése 1-6 szénatomos aikiién-, 3-8 szénatomos eikloalkílén-, 3-8 szénatomos aikeniién-, 3-8 szénatomos alkiniién-, 2-5 szénatomos .atesoik feníi-(1-8 szénatomos alkílén)-, naftil-fl-© szénatomos alkílén}-, 1-5 szénatomos heteroarli-ii-6 szénatomos alkílén)-, fenox^l-ö szénatomos alkiién)-, 1-5 szénatomos heíeroaríioxl-(1-6 szénatomos alkiién)- vagy 1-5 szénatomos heferoariitio-üí-6 szénatomos alkiiénl-csoporf;
Lj jelentése 1-5 szénatomos áttétén-, 2-6 szénatomos aikenlfére, 2-8 szénatomos alkíntjén-, 2-5 szénatomos slkanoll-. fenií-tl-ő szénatomos alkílén}-, fenti-, nsftll-, nsffií-(1-6 szénatomos esküén)-, 1-5 szénatomos heteroanK1-6 szénatomos alkílén}-, fenoxl(1-S szénatomos áttétéin)-, 1-S szénatomos beteroarlioxi-(l -8 szénatomos alkílén)-vagy 2-5 szénatomos heíerearilcsoporí, te jelentése 1 -5 sízénatomos aikiiéoosopörí, jelentése 1-5 szénatomos afkitánesopart, jelentésé 1-S szénatomos aikiiéncsoport, jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport vagy a csoport hiányzik, jelentése -k!R5Rs-csoport, vagy nemaromás 2-15 szénatomos heterocikiikgyőtersndszer, amely legalább egy tefrogénatamot és adott esetben 1-3 további, Ö-, S- és N-a?om kőzol kiválasztott heteroatomot tartalmaz valamennyi gyűrűben és Rí. mindegyikének jelentése egymástő; függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos aiketel- 3-7 szénatomos eiklostkík, 3-7 szénatomos eiklosSkii-(1-8 szénatomos Mikiién)-, 2-1 § szénaíonw heferocikllk vagy 2-7 szénatomos hetereoiklil-(1-6 szénatomos alkilén)jelehfése R-atom, hidrotetesőport, halooénatora, 2-8 szénatomos aikoxtósoport vagy a csoport hiányzik, ahol a szén kapcsoló U és L?· csoport vagy {R® csoporthoz kapcsolódva) a kétfőskötésteen részt vesz, és Rs mindegyikének jelentése egymástól: függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos tetei-, 3-3 szénatomos alkenik, 3-7 szénatomos clteosikik, 3-7 szénatomos olfeloalkíl-íl-8 szénatomos alkiién)-, 2-15 szénatomos baterociklík, fenik, £-15 szénatomos beterocikül-O-ö szénatomos élteién)- és fenikf 1-6 szénatomos alkilénkcsooort.
- 4 u
Q 5
Rs
Rt
Rs 15
Rts jelentése R-atom, l-δ szénatomos sítek 3-8 szénatomos siketek, 3-7 szénafomos cikiositek, 3-7 stetae citeosikií-fl-B szénatomos alkiién)-, 2-15 szénatomos heferocikS-jl-S szénatomos altelen)- vsgy fenik(1-S: szénatomos alkilsn)-csopQrt, shöi a férte akik, alkiléo-. siketek, alketelén-. éltetek, alkínílén-, hteeroteteík, ciktoalkík és anicsoportok mindegyike egymástól függetlenül adott esetben 1-3, hglogénafom, arteno-, tetro-, hldrotek és 1-3 szénatomos glteiosoport szobszstoens közöl kiválasztott csoporttal tehet helyettesítve, ahol a Q-osoport helyettesitől továbbá karboxamld, 2-S szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hsteró25 eiklik, N-te-S szénatomos siteíHt-8 szénatomos beterocikRk, NHyi-8 szénatomos htearoelktíl)-,, 1-8 szénatomos hetemcikilHI-S szénatomos alkilén)-, O-(1fe szénatómos beterocitetik, 1-6 szénatomos álkoxk, fen.|-í3-5 szénatomos clklosfktl)-O-, fenik, íetekfl-3 szénatomos ak telén)-, -H(1-S szénatomos alkil)-?1©η·ΗΊ~3 szénatomos aikiién}.j-, és fenik'1-3 szénatomos ak kflénkG-osopoft közét fehetnek kiválasztva,· ahol a fenti heteroclkiik, fenik és alkilósoportok mindegyike adott esetben 1-3, haiogénatom, nitro-, ciano- és 1-3 szénatomos aikiiosoport közte fOogeftenö; kiválasztott szubszfitoensste tehet helyettesibe, vagy azok gyógyászaiig elfogadható sója, észtere vagy smidja,
A találmány tárgyét képezi továbbá egy a találmány szerinti vegyöietet és egy gyógyászaáiag elfogadható vivőanyagot tartalmaző gyógyászati készítmény, és eljárások ilyen készítmények elöáliliásá35 re vagy formoláiására. A találmány szedné készítmény tartalmazhat továbbá egynél több találmány szerinti vegyűletet vagy az lehet egy kombinációs terápia (kombinációs készítmény vagy különböző módon formáiéit hatóanyagok kombinációja)
A találmány továbbá eljárást: tesz tehetővé bizonyos állapotok és betegségek kezelésére, amely eljárások mindegyike szerint egy találmány szentet vegyülte vagy készítmény terápiásén: hatásős mennyiségéi (vagy együttesen hatásos mennyiségét) egy ilyen kezelésre szoruló alanynak adjak be. A találmány szerinti vegyüietek alkalmazhatók neurolog zavarok,. ezen belül aivás-éörenléfi és izgalom-éberség zavaró* :például insomnsa es Időeltolódással összefüggő zavarok), ftgyetemhiányos ntperaktivltási zavarok (ADHö), tanulás; és memőriazavarok, észlelés; zavarok, neurogén gyulladás, damentla, enyhe észlelési károsodás tpre-óementíak Alzheimer-kőr, epilepszia; narkolepszia, étkezési zavarok, elhízás, mozgási rosszuliét. vertlgo, skizofrénia, anyagföggőség. bipoláris zavarok, mániás zavarok és depresszió, továbbá más hlsztamln fVreoeptor által szabályozott zavarok, igy például felad lépőd allergiás válaszreakciók, asztma, viszketés, orrdugdiás és allergiás rhinitis kezelésére vagy megelőzésére irányuló eljárásokban egy ilyen kezelésre vagy megelőzésre szőreid személyben. PéltÖ ááuí a találmány eljárásokat tesz lehetővé felső légúti allergiás válaszreakciók, asztma, viszketés, orrdugulás és allergiás rhlbftls megelőzésére, lefutásának gátlására vagy kezelésére,
Egy további kiviteli alakban az Ismertetett vegyüietek alkalmazhatók kombinációs terápiás eljárásban, amely szerint egy Hrantagonistá és agy disztamla Hi aganisla, Igy például loralldn (€IAR1?1NW), deszloratldin (GtARIREX™), fexofenadin (ÁLLEGRÁ™) és eeiirizln (ZYKTEG™) együttesen hatásos dózisét adjak be allergiás rhinitís, orrdugvlás és allergiás dugulás kezelésére.
Egy további kiviteli alakban az ismertetet vegyüietek alkalmazhatók kombinációs terápiás eljárásban, amelyben egy H^antagonlsfa és egy nearofeanszmitler újrafeivétei blokkoló, igy például egy szelektív szerolonin újrafálvéisl inhibitor (SSR.fi vagy egy nem-szslekfiv szemtonin, őopamin vagy norepinefhn újrafeivétei inhibitor, ezen beiül flouxetin (FRGZAG™), szedreim -(ZOLOFT™), paroxefln <FAXtU**) és ámithptilln együttesén hatásos dózisát adjuk be depresszió, hangoiatzaverok vagy skizofrénia kezelésére.
A találmány további tulajdonságai ás előnyei nyilvánvalóvá válnak az alábbi részletes leírásból és példákból, valamint a kapcsólódó igénypontokból
A találmány részletes ismertetése
A találmány tárgyát képezik hiszfamín receptor által szabályozod randeiienességek és állapotok kezelésére alkalmazható nem; imldazoi eriioxlálkíi-amlnok,
A. Szakkifejezések
A szakkifejezéseket ás szoknak a leír asban történő alkalmazását az alábbiakban matatjuk Pe.
A jelen leírásban alkalmazva a *haSogétó kifejezés jelentése klór-, őröm-,. fluor- és jódatom, vagy azoknak sgyvegyértékű gyökei.
Á jelen leírásban alkalmazva az alkik kifejezés akár önmagában, akár szübsztitusns csoportként alkalmazva egyenes és elágazó szénláncokat foglal magában. Például az alkUcsaportokra Példák körébe tartozik a mstlí~, ez etil-, a propíl-, ez izöpropíl-, a bufil-, az izobatil-. a szek-butll-, a ter'c35 -bubi-, a pentllcseport és hasonlók, Eltérő megjelölés hiányában a rövid széniáncü kifejezés alkifesöpörttal összefüggésben: alkalmazva: 1-4 szénatomból ál lő szénláncot jelent Az alkliéíY kifejezés kétvegyértékü szénhídrogsncsoportra. így például a mailén- (CH2). az etilén- (-CH2~GH2-j vagy a propilén- csoportra utal,
A Isten leírásban alkalmazva elférő msgiéfbiás hiányában az alkcxA kifejezés jelentése a féri meghatározott egyenes vagy eíágaző széuiáncő afklfesopcrtok oxigén-étérosoportja. Például a meíoxk sz etoxi-, ez. n-propoxo. a szek-bctoxl-, a t-buloxl-„ sz n-hexfloxiosoporí és hasonlók említhetők.
A jelen leírásban aikaimazva: eltérő megjelölés hiányában a feikioalkk kifejezés jelentés© 3-8·· -tagú; telített eoygy&üs karbociklusos győrös szerkezet Ennek megfeleld példái körébe tartoznak a clkippropli-, á eiklobútik a cfkbpeofii-, a éikiöhexii-, a clkioheptH- és a ctklcoktiicsőport.
A leien leírásban alkalmazva ekém megjelölés hiányában a feíkioafenír kifejezés jetenfese 3-8-tagő, részlegesen telítetten, egygyörös karbociklusoe györüszerkezek ebei a györöszerkezet legalább egy kettőskötést tartalmaz. Ennek megfefeio oelcái körébe tartoznak a cíkSebex©nik a clklopehtehil-, á cikíooktenli-, a cikiohex-l J-dienil-csogort és hasonlók,
A jelen leírásban alkalmazva ekérő megjelölés hiányában az arti“ kifejezés karbocikíusos aromás csoportokra, Így példád a fenik a aa^ilcseportra és hasonlókra utal, A kétvegyértékö csoportok körébe tartoznak a feoiién-csoport.<CSHH. ámely előnyösen fen-ké-biíl-csopert, de lehet ?©n-í,3~diíl· -csoport is.
A jelen leírásban alkalmazva eltérő megjelölés hiányában az feralkk kifejezés jelentése bármely alkílcsoport, amely egy sriicsoporttsi, igy példád tenii-; nabilcsoporttaí és hasonlókkal helyettesített. Az atalkkcsoportok példái körébe tartoznak a benzil-, a fenetib és a fenilpropilosoport
A jelen leírásban alkalmazva eltérő megjelölés hiányában a !:hefemciklös·', a ”heterocikiiF és a hefemolkfe kifejezések S~, S- vagy 7-tagd egygyőröá 9- vagy Ibrtagö kétgyűrös vagy 13 vagy 14 tagú háromgyűrös győrőszerkézeíre utalnak, amelyek legalább egy .N-, Ö-atom, SO-, SO2-, (£=0-} csoport .20 és S-atöm közöl, etónyösen N~, O- vagy S-stom közöl kiválasztott legalább egy heteroatomot és adott esetben valamennyi györöben 1-4 további heteroatomot tartaimsznak, Néhány kiviteli alakban a heferoclklibcsoport 1-3 vagy 1-2 további heteroatomot tartalmaz. Eltérő megjelölés hiányában a heferoolklll· -oscport lehet telített, részlegesen telíteben, aromás vagy részlegesen aromás, A heferooikiil-csoport kapcsolódhat bármely hefematomrsáí vagy szénatomnál, amely stabil struktúra létrejöttét eredményezi,
Az egygyörös heterociklusos csoportok példát körébe tartozhatnak a pirrotóníi-, a pimAk az indolíi-. a pirazolii-. az oxetanii-, a cirszoilnü-, ez imidazolii-. az imidaxoíinii-·, az imídazűlidínll-, oxazok·. az oxazolídinik az izoxazolinil-, az izoxazoili-. a tiazoíík a fiadiazolit-, a íiazolidinik az izotiazoill-, az iaotíazoMnik a feni-, a íetrahidroiuríl·, a Honik az oxadlazolll-, a pipendinlb. a: piperazmík a 2-oxoplperazi.nü-, a 2-öxopipsndinii-, a S-exceirrolldiníi-. a 2-oxazepiníi-. az azepinli-, a hexabióroazepmib, a 430 plpebdfeii-, a pírtőll- az fe-oxo-pinölk, a plrazinlk a pirtmktinil-, a plrtdazlnll-, a ieírsihdmpiraml-, a tetrahidrokopirsnii-, g fedahídrötíöpiraníi-szülfen-, a mörtoMk s tiómortoünik a fiomortolíník, a sznifoxió-, a tiomcrfeW-szUffom, az 1,3-dsxoláo és a fetrshidro-i ,t-dioxoéensl-, a tímáruk az feadázokdlnil-·,. a tisfehü-, a tiiranlk s thazihík a triázoiii-, a fehszölii-, az azetldinii-csoport és az ezekhez hasonlók.
Például ahol Q jelentése egy nemaromás mtrögénfartaimy heterociklil-csopPrt, Q előnyös jelem35 lései körébe tartoznak a pipertdlí-, a piperazinii-, a pirroliolk, a pirroiiőinlk a modblinii- és az N-{1 -b szénatomos alkíij-mperaziml-csoport. Ezek a molékbia maradékáhe2 kapcsolódhatnak nitrogenatom vagy szénatom óban Általában előnyösek az N-kapcsoibcásó heterocikiü-csopcrtok, A Q csoport a plridik a pidmíöik a feni-,, a Pofunk az imldazoiík az imibazoliKl-6 szénatomos alkilénj- az oxazctfk a bázeli!-, a 2,3-d)hidro-indoiíl~. a beuzimfeázgllk & 2-oxcbenzimídszolk, a tetrazeükM szénatomos alkilénk. a istrazsilk a tríszö;ii-(1-6 szénatomos alkilénk. a triazolik a pirrbl?b(tfe szénatomos.alfelén)ss a plrrölílcsoport közüt vátesztött 1-3 szubszfstaenaset feliét helyettesítve. A belyeíteslteft Ckcsopunok-aha; a nsiyertesttö hateroeiklusos csoport - jelentései körébe tartozik a 4 já-kferpkíóimü!}-smino-pipenőln-l-il-, a éért-kiőrpiómidin-S-iti-ammo-pipehöm-i-it-, a 2-((1,2.4jtriazoi-t-ili-metll-morto5 lin-l-íi-, a 3-{pÍF3ZÍm2~ií)~plpsridln-1-lt;: 4-(pirazöl-1~iikplpgndln-t-li-,, a 4..ípmrniöin-£-iíkpiparazlrul4k a 4-(füran~2-iikmetiipipárazin-i-;:-. a 4-(üofen-2-ilkmebipiperazrn-14l-, a 4rt4-klörpírtdírs-2-;i)-[lt4> dlazepsn-l-ik és az. S-(izoxazo!-5~íh-2<5-disza-biciolo(2.2.1 jheptan-2-li-esoport.
A körgyűrűé heteraclklosos csoportok példái: köréé® tartoznak a banztiazoill-, a benzoxázoük, a beczoxazinlk a Penzoílenk, a kinblrtiölnlk a kiholinik a kinoM-R-cxist a tetrahiOróizokinolinii-, az Izotö fcínoíipii-, a benzímidszoiih 3 benzopiranik az ihbolizinil-, a beazofunk a kromooik a kumahnk, a cinnofinik 3 fenoxalinib, az indazoíli-, a pirroioptnők. a íuropirídínil-csoport (így például a furo[2.3-ojpirtdioík a furö(3,l~b]pindimlk vagy a furöfeú-bipiridlmikcsQport, a dirtldroizolndökl-,. a dihidrokinazoiimi-caoport (így például a S^-dihidro-é-oxo-kinazoliaijj^csoport, a tetrahídroklnoSml-csoport (így például az 12.3,4-tetrabidrokinoliokcsopörti, a t^raáíkfeolzotó^fetesoport (sgy például az 12:3,44et15 rdiidroszökihoW-csoport), a ibenzizotiazolik, a berízizoxazsíík á bénzodlazinlk a benzofúrázások a bgnzotioptranlk a benzotdazotik a benzpirszoSk a dihidrobenzofurik a dihidrobertzotíenlk a dibidrobgozotlopítenlS-, a dihlrtrobenzofioplranli-szulfen-, a dlblőrobenzöpiramh az tndoiinik az izoindoik, a fatrahidroihóbazolil-csoport (Igy például a 4,5.6,l-tetrshidrotndozolil-csopörtl, az izokrornanik az izoiodoilnik a hartihrtihk, a ftstaztnlk a pípsronii-, a puháik a pibdopirtőik a ktnazolinil-, a fetrahiö20 íökípölíhsk a tíenoíbrii·-, a tiértoplndik a tienotienil-csoport, az (1) szerkeze! képleté csoport,, a (£) szerkezeti képietü csoport ás hasonlók.
A báromgyőrűs heterociklusos csoportok példái körébe tartoznak sz skrtdfeik a fenoxszloik, a fenazirtik .a teaötlazinll-, a karbozoilk a pernúnldímk a fenanírolinik a karboMk a oartotíekk a fiantreral-osoport és hasonlók.
Előnyős heíerocikül-csoportok körébe tartoznak a mortblinil-, a pigetidtetk a plperazípik a pirrolldioík, a píhraidkik a pihrtik e plrrolik az Imltíazok-. a oxazolik ez izoxezoli!-, a skhőlnik sz szepkil-. a hexahidroazeptnlk az azelídinik az indolil-, az izoirsdoiü-, a iiazoiik a tiadiazoilk a kiaoiiaik az izeké noiintk a 12.,3:,4-telrahibroklnoiinik 3 t3,4trilvdröízökínclinik a éfe.ST-íetrshídröiedadoiik a benzexazsnil-, s öenzoxszoiik a benztiazolk. 3 benziroidazoiik a tetrazolik az oxadiazoiii-csoport. az íí) szerkezeti képietü csoport, a (2) szerkezeti képietü csoport és hasonlók.
A jelen létráéban alkalmazva eltérd megjelölés hiányában a heterociklii-aikk vagy a Orsiereoíklkaiktíért” kiísjazések jelentése bármely csoport amely heíerociklikcsoparttal helyettesített ahol a heterociklkosöport a molekula központi részéhez az alkil-részieten keresztéi kapcsolódik. A heterociklil-sikksseportök megfelelő példái körébe tartoznék -»toiátozás nélkül ~ a pipertdkíl-metii-, a plrro35 liöloii-rnetlk a plperteéleiík a piperazinkrnetil··, a :pirroiilbutil-, a pipaddinifeobutik a pindii-mefik a éirirnidií eblosoport és hason lök.
Amikor sgy konkrét csoport: ‘'belyeílestistf (például alkii-. aikiién-. clkloalkik ark, beteroosklik heteroaríicsoport), akkor az a csoport tartalmazhat egy vagy több szufeszctuonst, előnyösen 1-6 szubazttíuenet, előnyösebben 1-3 szubsztkuenst, legelőnyösebben 1-2 ssubszíiíuenst a szubszk
- S tuensek felsorolásából függeííenö! kiválasztva
Célunk, hogy foámteiy szubsztifuens vagy változó definíciója egy konkrét helyen a molekulában független jegyen annak deliníeiőitó! máshol a molekulában. Érthető, hogy e találmány szerinti vegyöietek szobszstoensel és heiyehesítésl mintái a szakember által kiváíaszthstők úgy, hogy kémiailag stabil vegyöletek keletkezzenek, és olyan vegyületek, amelyek a szakterületen ismeri eljárásokkal. továbbá a jelen: leírásban ismertetett eljárásokkal könnyen szlnteílzálbetők.
A jelen leírásban alkalmazott álalános nevezéktan szerint a megjelölt oldallánc terminális vegét írjuk le először, ezt követi a szomszédos: funkciós csoport a kapcsolód és·; pont irányában, ennélfogva például a íenlSsSkííemióöaikr szubsztiteens az (Aj általános képielü csoportra utal.
A “alany kifejezés é jelen leírásban alkalmazva egy állatra, előnyösen egy emlősre, legelőnyösebben emberre utál,, amely (aki} kezelésben, vizsgáfeiPan részesei vagy kísérlet alanya,
A gyógyászatiiag hatásos menny ség kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva a hatóanyag vagy gyógyászati készítmény azon mennyisége, amely azt a biológiai vagy orvost válaszreakciót ki váltja ez ~ állati vagy emberi - szövetrendszerben, amelyet a kutató, állatorvos, orvos vagy más klinikai orvos vár; asz említeti válaszreakciók körébe a kezeit betegség vagy rendellenesség tüneteinek megelőzése, kialekolésának gátiáss vagy enyhítése tartozik.
A jelen leírásban alkalmazva a készítmény jelentése magában foglalja a megbatározott összetevőkéi meghatározott mennyiségekben tartalmazó terméket, továbbá bármely terméksí, amely közvetlenül vagy közvetve a meghatárözott összetevőknek a meghatározott mennyiségekben lévő kömbe nációinak ereóménys.
A jelen leírásban, különösen a mskcióvázlatokban és a példákban a kővetkező rovidiíésskef ál-
ksímazzüfc
D8A.D jelentése tíláerc-Óutk-azodlkarboxilát
DDE jelentése 1,,2-ólklöretán
DCM jelentése DE AD jelentése diklórmatán öietií-ssodikarboxiláí
DMA jelentése DM AF jelentése DME jelentése H ,HfejrnetTacefernid 4-N,H-din>etii-emino-pirldin 1,2-dlmetoxlelán
ww psstzí ivSSsí DMSO jelentése RT jelentése UBiiÖiinvrííÍSiTíív ölmeiiíszüííoxíó szobahőmérséklet
TEA jelentése íríefiisms.o
TE A jelentése tníta-eoeísav
THE jelentése íetrahidroferán
Á következő fejezetben részletesebben ismerteik e találmány szerinti vegyületeket.
A találmány tárgyát képezik azon (!) általános képietü vegyületek, amelyeket például a fenti rövid ismerőd részben és az Igénypontokban mulatunk fee. Az előnyös veövöiétek körébe tartoznak azon zo vegyületek, ahol a képletben (a) NRaRx-csopcrt együtt piperidil- mstiipiperidik dimetllamlno-, pirroildinlk dietiiammo-, ms tllaíternino-, etlipmpiiamtoo- vagy dipropilamino-osoportot képez, (b) MRsEj;,-csoport együtt pipendli-, pirroiidinii- vagy diehlaminocsoportot képez, (c) NRsRi,scsöpoA együtt piosriöil- vagy pirrolidiítttesoporW képez, iö) R; és Rj közül egy jelentése G-csoport, (e) .¾ jelentése G-csoport, (fj R3 jelentése S-csooort, (g) n értéke 1 és 4 közötti szám, ideértve azf-st és a:4-et, (h) n értéke 1, (ί) t< jelentése 2-3 szénatomos alRiiéncsoport,
0) L2 jelentése t~6 szénatomos aikíén-, 1-5 szénatomos het©roesrti-(1-6 szénatomos sikkén vagy íenil-< 1-5 szénatomos alkliénj-csopork ik) L- jelentése meliléncsoport, (l) L3 jelentése etilén-,, vlnlién-, ellníién- és fenlléncsoport, (m) Q jelentése egy .eemaromás nitrogéntartalmü. 2-6 szénatomos heferooiküi-csopoit, (o; Q jelentése ptsendil·, N-(1-S szénatomos elkii)-plperazini:l~, pípsrazíníí-, pimobnlk pínoMni vagy morfoiiniicsopoA, (©) O jelentése H-iWböllnit- vagy R-plpenéinilosoport, amely adott esetben: 1-3 szabsztifueossal helyettesített a hldmxli-, a karhoxamití. sz 1-S szénatomok áttol-, sz 1-8 szédslömos hétémotkííl-, as M-•1-8 széostomos aíkil}-(1~8 szénatomos heterooikiü)-, az MH-i'1-8 szénatomos heterociklii)-. az 1-8 szénatomos betemclkllH1-3 szénatomos alibién)-, az t-8 szénatomos heterocIklii-O-, az 1-6 szénsfomos alkosd-, a (3-6 szénatomos olkioalkiij-O-, fenil-, a fenii~(1-3 szépatomos aikilén)-, ez Mjf-b szénatomos aikil)-ífen::i-t1-3 szénatomos aikilén)) -és afeni|-{1-3 szénatomos elkrlén)-O-csoport közül kiválasztva, ahol s fenti heterociklii-, fenti- és alcsoportok adott esetben 1-3 szubszütuensse! lehetnek helyettesítve sz alábbi: csoportok kOzül: haiogératom, nitm-» csenő- és 1-3 szénatomos alktlcspport, (p) Q: a pináin, s pirimiail-, a íuhl-, a tisiunl-, az smldazoílt-, az :lmidazoiil-(1-8 szénatomos alkifén)-, az ozazoiii-, a liazoflh a iű-rtihíbroündsiih, a benzimidazaiíi-, a 2-oxo-benzimidasolii-,. a telrazollí-fl-8 szénatomos aikilén)-, a tefrazölit-, a triazolii-(1-8 szénatomos aikilén)-, a thazdül-, a pirrcHi-Í1~S szénafemos aikilén)- és a pdteoport közül kiválasztott 1 -6 szénatomos heWoolklil-osoportbOl élté szubsztltuenssei helyettesített, (g) ö jelentése egy helyettesített vagy heíyettesltetlee N-mortokniiosoport, (r) Q jelentése NR®Rs-csöpert, ahol És vagy R® csoportok mindegyikének jelentése függetlenül hidrogénatom, 1~S szénatomos aiklk 3-8 szénatomos aíkenil-, 3-7 szénatomos cikioalkii-, 3-7 szénatomos cíkioalk;l-(1-6 szénatomos aikilén)-, 2-5 szénatomos heterociklii-. fenik, 2~5 szénatomos hetetaeikíii~C1-6 szénatomos aikilén)- vagy fenii-( 1-6 szénatomos alkiiánj-osoport,.
- 10 (s> R8 és Rg kerül egy jelentése hidrogénatom, (t) Rg jelentése H-stem és Rs jelentése fenil- vagy aromás í-8 szénaíomos heiéroclkiii-csoporí, amely adott esetben baiogénatom, nitro-, eiano- és 1-3 szénatomos slküosopoá közűi kiválasztott 1-3 szuPszlitoenssel hsljtoíiesitatt, (u) Rs jelentése feni}··, piridll-, ptomtoii-. fent-, tfefedi-, imtoazojlt-, tmtdazoitl-(1~5 szénatomos ab kltén}-, -oxazpB, ítszeíl!-. S.S-dlhfdro-todolsl-. benzifeldazoiii-, 2-öXo-benzim idézőül-, totrazollKI«6 szénatomos slkllén}-: tetrazoiii-. thazolil-(i-5 szénatomos sikkén)-, triazoiii-, plrrolll~(i-6 szénatomos alléién}- és pircíiiésppöft, ív} NRgRö-csopoPt együtt pipenóii-, mebipipeééíl-, éimetifemino-, pirroltoini!-, Pfetanotamino-, ms1Ö WHammo-, eíilpropíismino- vagy dlpropílamino-caoportot képez.
(w) NRsRö-csoport együtt piperidil-,, pimolidinib vagy díetliamlnocsoportot képez, (χ) n értéke 1:
(y} G jelentése:
(1) (i) általános képietű csoport, ahol a képletben U és b5 jelentése egymástól ísggah í S lenül 2-3 szénatomos alküsncsoport, <2> fül} általános képiéin csoport, ahol a képletben L<$: jelentsse 2-3 szénatomos álkiiénesoport és L? jelentése 2-3 szénatomos alkjiéneseport vagy hiányzik.
(3} L2G-csöpsrí, ahol a képiétteen t2jelentess 1-6 szénatomos alkilén-, fenil-; 1 -4 szénatomos álkilénj- vagy aromás 1-5 szénatomos hstoroeikilHM szénatomos sf2Ö kllénj-csoport, vagy (4> QUö-esPpofí, ahol a képletben Lt jelentése 2-3 szénatomos alktiéncsoport, (P) ö jelentése:
íl) (1) általános képleté csoport, ahol a képletben L* és U jelentése egyaránt 2 szénatomos alkiléncsoport, <2> (Ili} általános képietű csoport, ahol a képletben mind Le,. mind L, jelentése .2 szénatomos alRliénesoport vagy (3} taQ-osoport, ahoi a képletben L£: jelentése metilénesoport, (z) G jelentése tjQ-csoport, (aa} R1Ö jelentése R-stom, elágazó: $~s szénafemos aikil- vagy benzilesopórt, (fek) R-sojelentése tzopropíl- vagy óenzücsoport, íoc) Q jelentése nem-aromás 2-5 szénatomos hetorociklil-osöport, (dd) G jelentése piperidil-, N-íl-S szénatomos aikilj-plperazini!-, piperázinii-, pimplini:!:-, pirrolídínbvagy mwfaWcisopon,.
(ee) 0 jelentése nem-aromás 2-5 szénaíomos beíeroeiklil-csoport,
3δ (éj Q jelentése piperldll-, N-(1-6 szénatomos aikiíj-piserazinil-, píperazfnli-, pirroiinfe. pirrolidsnil- vagy mortolinitosoport, (SS)0/jelentése piperidli-,. 51-(1-6 szénatomos slkllj-piperazinl!-, plpenazínlk plrrotioil-, plmalid Inii- vagy moríöhmícsoporí, (éh} :NRsRfe együtt plpendík plrrolidioií- vagy dietiiaminocsoportot képez, (IÖ Π: értéke f (jj) R? jelentése bidföxifesöpört, belogénátora vagy hiányzik, ahöl ts és ;Ly közöl egy kehöskötést képez azon szenátoréinál amelyhez R& és R? kapösoiódnak, vagy (kkj s fenti vegyítetek komhinádőí,
Az előnyös vegyítetek körébe tartoznak a következek; .rtiaíiíkH^S-píperidirf-l-it-propoxij-bmzili-(S-pihdín-S-ikétiil-artiin, beözii-metii~[4-(3-pipsrtein- ki-pfopoxh-benziit-amin, fnetü41-n>etíi-piperídte-4-íí)-[4-(3-pipendin-14i-propöxj'}-benzílj~amin, etii-í4-{3-pipendín-1-ii-propöxi)-benz{l}-piridin-4-ii-metii-amte, p-CSte-dmstöxí-fente-etín-metiH'i-'iS-pípendin-l-li-p'öpoxo-benzilj-arnlb, fneh'l-fenetii44-(3-pjper id in -1 -teprepoxö-benziljamM, dírnetH-{4-<3-pipendjn-1-i)-propöxi)-bsr!2iíí-aniin. dim^-(2^4-«(S-pip«1öía-1-ií-prof»xj)-fenoxíI-etií}-aroin, metO-fenetíí-tS-O-píperídín-l-ÍÍ-propoxíJ-benzill-afnin és dibenziK3-{2-[4-(3-ptperidin-1-iÍ-propoxi}-feniíj- plrrol-1 -iíj-proptij-a rate.
További előnyös vegyítetek körébe tartoznak: ίη0^14ΗΗ>ΡΦ^<3ίη-1-ΐΙ-ρκ^οχ|43βη2φ amin, eik,iohexiH4~<3-plpendin-I ki~prepoxg-tenzif-awn, cikteptepíh(4-(3-pipend;n- l-li-propoxh-ben.ziO-amín, piridln-2-íl44-(3-plrroite!n-1-ii-propo.xi>benziij-amio, H-(3-pipendte-1-ii-propoxö-benzjj1-pineiin-z-teamin, feniH443-piperidin-1-ií-pr<xx)xi)-tmz^Hímte;. |X.3-pipertáifte1-8-prGpe5!á>feenziippTidin-í2-iF -antin, (4~k;őr-feníí)-[4-(3^ípert^4.^prt^öxl|rímáE^a«i:te és (4-kiáefenii)~(4~(3-pipe!!dtn-1-sl-pröpcxi)~benziÍFaiT!Ín.
Az előnyös vegyítetek további példái körébe tartoznak· 4-(3~(3-p!pefíGte-'l-!l-metil-fenoxp-pröpHí-mörtoün. 143-(4-pipsndin-i-Íi-meíil-fenox:)’pn3piO-píperidin. benzil-metü-{1-í4-(3-piperidin-'í-ii-pro>· pöxí)-benzsli-p!pendín-4-itearniö;: l-(3-(4~piperidin-1-il-iríeS:~fenőxí)-propíö-dekadeytsriö-piperidin, 1-(3-{4-(S-:(3-p!pend;n-l-ikpropílszytfániO~tetrazei-í-3l)-fenöx|-pn3pii)-pip£Hd!n, i-já-O-pípeddín-Kpröpökí)-benziö~pípendte-4-öL 444-(3-pipertdírt-1-l-pröpoxí)-benzsö-mönö1:n. 2-(4-(3-pjpehdte-1~!Í-propoxih -t^hziiFl^.S.á-tefeabidro-izotenoíín, (1-(443-pipehöín-t-ikpropate}-benzil)-pipsddin-4-il}-pindin-2-te -amin, l-jsenKiM-j^'S^^ertcSR-l-^iMipoxfHenzill-piperazín, indáé-141-14-(3~pípendin~1-il-propoxi)~beR2i|>arnin: dkSöhexii-[4-(3-piperldin-1-il)-pfopoxi)-benzli. -amin,. e!kiöpröp;i-í443Apípsridínd-iS-pföpoxO-benziij-amirt S-i4-(3-pipeddin-1-i]-propoxl)~benziö-l,4-d)oxa-3-aza-spíro(4.5jdekán. 1-(4-(3-piperfdín-l-ii-propoxij-benzüs-pipendín^-karbQneav-amid, n5ete-{4-(3-pipendin-1-il-propoxi>-Penzíi]-(2-pihdin-2-ii-etlö-a?r;te. feenzíi-meti!-f4-(3-piperidin-1-íl-propoxi)-benziil-a'min. 4-fenil-1-|4-(3-piperidin-1-i!-pro:p©xj-fesnzíi}-pipertein-4-ol, 1-fepil-444-(3-pípehdín-1-ikpropoxl)-benZll]-pÍperazte, rneisMenedM 1-(4-(3Piperíöíb-lMi-pröpöxiFbenzin-piperiöte^-iij-araifi, 2-rtietil“l43rt4-piperidiP-i:-il~metii~tenöxí)-proptepípsriefe, fn©tiKi-metii-piperidin-4-H}~(4-(3-piperiöin-l4i-pröpöxO-bentelH®irt, {1-(4-(3-piperidín-1-tepr3pöxi}-benzii]-pipendln-4~!j}-plndsn-2-ií-(2-pirrolidin-1-H-etl!ra!T!Ín, 2-{1-[4-(3-pipsridin-1-ü-propoxi)-&enzíí}-pipeddin-4-ii}-etanol l43-{4>pínotidin-Mí?ímefe!:-fenoxi>pro^i}-p^eíkSn,. 1-f344~(4^benzllidán-pibehd:io-i~ij-rnehö-fenoxi}-prop)i}~pípendjn, οΙίΗ4-(3-ρίρ6Γΐ0Ιη-14Ι~ρΓοροχ:ί}-0οη2ί0-ρΚί0ίη-4-ϋ>·ηι©ίΙΙ-©ηιΙη. 1-(3-(4-H-bepzII-öípefidin-lél-metik-’fenöxil-piOpiii-piperíőín, 2-(4-klór~teniÖ-5-(4-(3-pipehdín-1~ii-propoxi>b©nz4J-2,S-diaza-bicikto[2.2.1jneptán. l-IS-CF'-piperiöin-l-ii-metil-bifenlM-iiöXíi-proplö-pIperidsrt 1-(144-(3-pipertdin-14hpröpoxö-benzíi(-piperidin-4 -il}~ 1,3-dibídro-benzelmidazol-2-on, 1-(3-(4-1 1 -(3~pjpeddln-1 -(!-propllj-l K^>irt»f-2-8|^noxí}-p!Opii)-pi^ndín.
i X
A találmány körébe tartoznak például a következő megyeietek Is? '1-(3~ten1i-akilH-H-(3-pioeriöio-l-íi-propoxtj-benziij-piperaz-ri. (2-(3.4-dlmstoxi-téoii}-atiií-metíi-l4-(3-píperíŐín-1~ii-propoxb-ö8nzilj«amin, metíHenetiA[4-(3-pipersdin-l-ápropoxi}~bea2ÍIAamm: 143-(3-t4-b®nziiidén-ptpeddio~1-iémet!l)-feooxIOptppiíJ-pspeddin. 4~(4-ktémteoil}-1-l4-(3-plp®ddin~14i-<gropoxi)-Psnzil}-pipeddm-4-öt, 144-(3-pipendÍn-1-f!-propoxf}-ben2::!j-4~(3-fsnil-propti}-pipendin, dimeíil-l4-(3-pipendin-1-il-pnopoxi}-benz!í!-arr!:e, tgAlágS-pipeddío-l-iApfepoxp-beozlií-pIperidio-é-itAIH-benzöimibazol, 144-t3-pip8tidio-í4i-propox!}·· -benzflt-A.S.S.dxS.S-tetradidreiíXSOéipkidinli, 1-{1-[4-(3-pípeddíö-1-tl-pfwoxsH>®ő4ílHipeóőlO“44l}-2,3-PsPlPfo-IHándöl, l-izepropil-é-sHOS-pipoPdin'l-li-propoxti-beozilOptperazin. 1-(4~(3-pipebdln-l-ii-propoxiObsnztlj-azaeiklptrtdskán, 4-me^-444~(3-plpeátiln-1-H-propoxi)-ben2a}«pipéröt, 5-bróm-1-(1-14-(3-piperidln-1-ti-propoxó-beo2Ílj-pÍpsdd1o-4~!i(-£;3-dthidro~iH-lntíoil rri®tii-íeoetíi-p-(3-pipeddln-1-il-ps©poxO-banzsíOamin, 2-{1 -j3-(4»ptpeddín-1 41~metiPten®X!)-propiij-pÍpe?í0íp-24|-etanoi, 4-l3-(4-p5p®ddlo-i-ii-meíil-fenoxií-proplQ-morfoliA, 2-(4~{2-pipeí'íd!n-1-iAetoxit~be8zl|~1,2!3s4-t8tráhidro-5zoktnolso, plridin-kinofin, í4~(3-piperidm-l-iPprepoxg-benzilj-piddtn-S-il-amln, 1 -pH4-pipeddin~1 -is-meSI-fsnoxis-eWj-pIpetidiP, dibenzil-(3-(2~í4-{3-pipe?1din-l4i-|mopoxt0teníij-ptrroi-1-il>-PW^i'8tRÍö1 dimebt-p-(4-pspaddlo-1-fi-roetíi-tsnexlj-propíó-amln, fenió(4~(3~ptparidtn-1-ippropoxi)~b8esilj-am!n; (S-CS-ptpeddtn-l-il-pröpoxiO -benalj-pIridio-Sdkamln, 5-(3-ptpeddb-1Ai-pmpox!íí-2-f4-(3-pipeódie-1-iPpropoxO-fenill~pínmid:n, (4-Mor-fenil}-(4-(3-plpeddin-1 -íl-pf{^sd^|4senzSHm?n( t-meüM-(3-(4-p!pedd|n-1 dt-metit-fenexí(-propi IRpO parazin, 1 -(4-(2-ρΙρ8Ρ0ΐη-1-ΙΙ-®ΐ8ΧΪ5-0®ηζϊΙΑ1,25:3,4'ί8ίΓ3ΡίΡΓθΙ<:β0ΐίή, és (4-klér“fenith(343-p!peddin-14l-propox;:>benziSj-a^®.
További példák körébe tartoznak; 4T3-(3^íparidm~1-íi-metil»fenexi}-propi|í-mortoSöf 1-(3-<4-píp&ódlo-l-ii-rnetit-feríoxp-propilj'-pipesódie, b8nzfi-matit-(1-H'f3-pípaddin~1-ii-propoxi}~b8dziij-pipendío-4~tiA -amin, 1-[3R4-ptpeddíp-1 -ii-metiHenoxlÁproptij-dskadeoíedo-pipáddin, 1 <-(3~t4-tSR3-pipeddin-1 -il-ptopiiszeitániii-tetrázoí^l-tiHsnoxii-propIp-piperldin, 1-(4-(3'piperidin-1-il-propoxt>babsi0-pipedéío-4-oíf 4-(4-( 3-pip®ddln-1-iApropox'O-bsnsk j-modolin, 2-{4~0-plpend In-1-ll-propoxtAbeozilj-l 2,3,4-tetfahidro-ÍZGkinolig, {1-(4-(3-pip8ridin~1-Íl-propoxi(-benzi1Ápíp8ddin~4-ii>-piddln~2-it~amln, 1-berízÍ!~4-H’{3~psparidín-1~ -it-propoxIAbenziij-piperazIn, lndan-1AP[443~pÍ9&bdln~1~íl-propoxi)-ö©nzíl1amim cskiohexá-l4-(3-plpeddin-i-il-prppoxij-benziij-amin. dkiopropA[4~(3~gípedtiín- l-li-propoxiÁbenzin-amin. S~í4~(3-pipePdio-4-II-propoxiAbeóziO-l.é-dioxa-S-aza-spirűR.SjdefcáP, l-jé-vS-pipeddin-l-il-propoxii-benzílj-ptperidin'A^karboosamamld, m8tll-(4-(3-piperid=n-i-!í-propoxl)~benzll}-(£-p?ddln-2-iP8bl(-amm: benzil-metli~í4~t3-plpeddin-1-il-propoxi>-beozíl1-a?oin, 4-f8nil-l-í4~(3.ptp8ddln-1-ii-propoxl)~b8ezilypipenpio-4~oi, 1-tonil-4-H-<3' -piperidi'nAAprepoxiAoenziApsperaun, mattl4éneél-(1i-(4-(3-pípertdín-%íí~prdpO5d>benzslj-pipeddiO“4~i!)~a min, 2-meíli- 1 -p-(4~psp8odfe~1 -il-metS-fenoxi^propllj-pIpaddtn, metiM 1 -meti|-pipeddin-4-ii )-(4-(3- píperiem-1 -il-propoxiJs-tenzSj-amid, (1 -(4-(3-pipéóöin-1 -!t~propoxi)-benzil)~plp8ddin~4-il}-pifkíln-2-liT2~pír rc-liOin-1-li-eld)-amio. 2-{1-(4-{3~plp8ddín-1-il-pröpöX!}-benzin~piperíd:n~4~H}-etanci, 1-í3-(4~pírroiidín~1 -A -nienl-fenoxil-propilApiberidin, 1-(3-(4-(4-b88ZÍkdá8-plped0in-l:-i|~mstil)-fenoxü-propii}-plperidin, és alá -(4-<3-ρίρδΓίΡ!η-44Ι~ρ^ροχίΐ-ο«οζ!ΐ}-ρ8ΙΛ-44Ι-ηΐ8ΐίΙ~®:ηιίη:.
Előnyösebb találmány szedeti magyöietek kérésbe tartoznak: i-(3-(4-(4-feenzil-plperid!n~1-lí-msti l> -fenoml-prepíij-plperidín, 2-'t4-k':8r48nib-5-lá-(3-pip8ddin-1-il-prűpC'.xl}-benzil]-2.5-diaza-bici fc· lop.2.1 jheptán. 7-!3--(2:-piperldin-1-ll-metll-fe4enii-44|Qxl)~pröpil|-plpsrldln, 1-(1-(4-(3-psperteln-i.-iPpropoxiböenzin-p}pendÍn-4-il}-1.3-djh}dro-öenzoimfö3Zol*2-on, i-{3-{4jl-j3-piperídm-1 -hpfPpőHH-psTOi-2-Hj-fenoxil-pröpa>-p:pendin, 1-(3-fenii-allii}~4-(4-(3~píperidin’1-JÍ-pfopoxi>-benziij-piperazin, {2-(3,4-b!fnetoxl~fenii}-etiO~mstíi-(4~;3-p(perldin-l4l-pröpexi{-benzii{-amln, m^I-feneUt-(4“(34>ipedá8i-1-4i~pro§ spoxii-benziO-amm, l43-{3-i4-benzílidén-pipedd{n-1-il-métli>(enoxihpröpii}-plpendin; 4-(4-ktör-fenib-i -{4-i3-piperldin~1-k-prepexi>-benz|{{-piperiPín“4-oS; 144-(3-pipeűdln-14i-propöki)-benzilH'-(34enll-ptbpib-piperiőin, tíimeíil-R-f3-öipsrtóin-1 -ii-pröpcxh-benzin-amm, 1 -(144-(3-pipsrldin-1-il-pnppoxij-ppnzilj-pipeddin-4-ij-iH-benzoimidazol, t-(4-{3pipendm-i -if~prGpöxí--benziit-1. 2,34:5, e-hexabíöre~{2,3jbipintíínit, í-(144-(3-pipePdin-4~ikpropoki)-henzll}-pspendin-4~i0~2,3-dihidrO1W~indöl, 1-izopropll-4-[443^pP perfeün-1 -il-propoxii-benziilpIps^Ri 1-(443-plperídsn-14i-pröpexí}-senzi(Hz54ii<lötndefeán, 1-mefll-4~H-{3-pipenPin~1-(i-propoxi)~Psnzül-pípefazln, S-brőfn~i-{t-{4-(3-pipendm-HI-pfppox!)-benzii{~pípendin-441(-2,3-Pihid?ö-1H4ndeí; metíl-fenetii-l3-(3-pipsridin-14l-propoxi(--ber!Ziij-3msnl 2-{7~{3-{4-;píperidirs-1~ií-met{i-tenoki(-pFopilkpiperid;rí-241(~et3nol, 4-{3-(4-piperÍdin4-ii-rnefii-fénGx:iApropll{-modölin, 2-{4-(2~piperidin-1 4l-stexi(~benztt(-1,2,3.44shah(drö4zok inoiin, plridin-245-{4-( 3~píf?ölidtm-1 -iS-propökiJ-benzi li15 -amin, 1-[4-(3-piperldln-l-j;~prcpoxi)-Penzlll-l,2,3,4”tetraniáro-kinölint (4-(3-p(pe^ítiví-li-p«5^ími^fe«5zíSí-ptódin-24S-amin, 1-(2-{4i>fperká!n-1-iJ-meh{-fenoxi)-eöi|-pipen<fin( dibenzii-(3-{2-(4-(3-piperidin-14|-propoxi}-fenin-p;rröi-1-il(-pFöbii(-amtn, dkeetil-iS-^-pIpendín-l-il-métli-tenoxb-propiij-amin, fenil44-(3-pipendln-l-il-propoxQ-Pénzilj-amsp és (3-(3'P^ndh?~1-^^prQipmi(4bpRZft|-p^n-2^rpiA.
A találmány körébe tartoznak példád a következő vegyöletek is: 14zepropíl“4--(443-piperidtn-1-lk
-prosexp-teníl-piperazin, 1 ^-{S-pIpePdin-l-il-ptepoxíj-fenilj-piperazin-n idrökbrtd, 1 -benzii-4~(4-(3-pir~ rolídín-14i-píppoxi)~fenii]-pipefazin, 144-(3-psTOÍidjn-1-ií-pröpoxi)-fenil}-piperazin-hidrokíond: és 1-benzsl-444-{3-pipendin-1-ii-propoxi)4érsíll-plpemzin, Előnyösebb vegyületek körébe tartoznak. 1-H-(3-pipePPín-1 éppröpoxlj-feníl-plperazin, t-izbpropll-4--}443-piperiöln-l -ikpropexíi-lénilj-pipsrazis, 1 -benztl-4-(4-(3-pirroiiá!n~1-lkprepoxl)-fer5ll(-plperazin és 1-{4-(3-pirroildln-14S-propoxs)-teníl(~pip8F3Zín.
További példák körébe tartoznak: (A( 1-(3-{£'-(14zopröpíl-píperldin-4-stí-biíeai5-4-lloxi(-pföpilj-plpendin; i-(3-(4-|2-(1 -metíi-plrrpiidsn-2-i0-et;l:4enoxl (-pfopilApipendln, és 1-(3-(4-( 1-izopmpfi-pIpendin-A4t-metli)4enokí(-p?'Qptl(-p(pendín, (B) 1-(344-( l-metil-pirmlidin-2~íl)-tenoxi{-prop-l}-pipendln, l-benzil-444-(3-pipsr{din-1-il-prepoxi(-fen(l|-piperidin-4-oi, és 1-tzopröpil-4-{4-{3-pipendln-'l~íi-propoxi1-feníiy-pipendin-4-ol. (C) 1-(3-(4<1«me8l>^nr€áiciin-2-«}-fenoxO-P^P^W^·.· és 1-benzil-4-{4-{3-p5peridin-1-il30 -propoxO-fenilj-pipertdffM-o), (D) {3-föran-2-il-344-(3-píperidin-1-ii-propoxi}-fenisl-propll}-dlmetil-amin, 4-(3í4~(3-piparíd1n~1-ii-prapoxi>taní|--3-pir!?T!Íd:o-2-skpröpifeniörfp{Íb, 4~{4A4-mífhOr-3-HÁ3toW^n~ -1 -ü-propoxj-tetí(-beöil-morfoiln, és 4-{4.4,4-tdfiuor-3-(4-( 3-plpeddin-l -k-propoxi)-tenil]-featli(-morfot in; és (£) (2-monfoS(n-4-ikefilAÍ4~(3-piperidin-1-íi-propox(>-fenii|-piddln~2~ll-amín, izopropil-(2~fnorfotln-44l-eblH4-(3-pÍpend{n-1-ii-propok((-tenil{^amln, és (2-fnörfolin-4~il~etii)~H~(3-plpeÍldin-14{-propexl)-fenli{
-tiazoi-2~ikrftetíi-arate:.
A találmány -tárgyát képezik szén vegyületek is: amelyek alkalmaznátok a taSáimany szedné szintézis-intermédlerelkéni. ilyen vegyöletek (amelyek magukban rendelkezhetnek gyógyászati aktivitással vagy nem) körébe tartoznak a reakciöváziatekban és a szintézis példákban ismertetett vegyüfetek.
A találmány körébe tartoznak pozitron emissziós (omogfehával (PÉT) vagy egyszeres fotpnemisszíbs: komputer tomográfiával (6PECT1 detektálására szolgáló izotóp-jelzéssel ellátott vegyüétek, amelyek alkalmasak Hg-szafeáiyozotí rendeítewsségek vizsgálatára.
A találmány szerinti vegyáietek előállítására: irányuló bármely eljárás sorén szükséges éstvasy 5 kívánatos tehet bármely érintett motekuián érzékeny vágy reaktív csoportok védelme. Továbbá, a. találmány szerinti vegyületek módosíthatók ezen védőosoportok alkalmazásávak igy az ilyen vegyületek, prekurzorok vagy eiővegyüietek is a találmány tárgyához tartoznak. Ez biztosítható konvencionális védscsöpodok, így például a Protective Groups In Organio Clwsistry, szerkesztő: J. F, W. McÖmte. Plánom Press (1973, k és T. W. Greene & P. G. Γ4. Wuts, Protestive Groops in Organlc Syotbesiél 3.
kiadás, John Wiiey and Sons Í1SSS.) szakirodalmi helyeken ismertetettek segítségévei, A védőcsőportok elfávoilthatók egy megfelelő rákövetkező fázisban a szakterületen ismert, eljárások alkalmazásával.
A bidfoxitesoport védőcsöportját körébe tartoznak a metil-éterek, a helyettesített metll-eíerek, a IS helyettesített etií-éferek, a helyettesített benzil-éterek és a sziki-éterek.
A helyettesített metil-éterek példái körébe fertőznek, a mstoxímeil!-, a metíltiomsttk s terc-So{ililomeíih a (fenildlmatíiszlIilVmetoximetii-, a bsezíioxlmefk-, a ρ-metoxtberszitoximetii-, a (A-mefoxlíenoxsj-matth a guaiekoimetll-, a bbstokimeíl!-, a 4-penfeniipxlmeíi!-, a sziteimetih, a 2-metoxiefexíme20 a 2,2.2-trtkiőretozimeiií-, a hiszí2~klóretökli~metil~, a S-ítnmetilszilib-efeximefií-, á tettehidropirsrtll·, a S-brómtefrahidropirartil-, a tefrahidrőtlopiranil-. a l-metoxicikiohekii-, a 4-metoxltet?ahidropifanii-, s 4-metoxHetrahidrctioplraoi!-, a A-metox^ahterotto0tt«hil~S)SMátexW-> a 1-(i2^klőr-4-meti!)-feniSl-4-metöxiplperidin-4~ii~, a 1.4-rtioxsn-2-!l-, a tetranidrofersnii-, a tafrahidrotiofüfanil- és a 2,3,3a(4,S.S,7t'?e-oktahlö ro-7,8, S-trimetM, 7-mef enobenzofüran-2:-ii-osoport,
Helyettesített etil-éterek
A helyettesített etil-éterek :példai Körébe tartoznak az 1-etoxiefli-, az 1-(2~kióretoxi)~etík. az l-mebM-meioxietil-, az 1-rnetíM~behziioxeU-. az i-m:sttl-1-berizllöxh2-fiuoroetíi-,: a 2,2.,2-friklóreíli-, a 2-trk meílSszilíiefil-, a 2-(feniis2eleni!)~efii-, a f-bottl-. az allli-, s p-kiőrtenil-, a ρ-metoxttenil-, a 2,4diriíroíenlk és a benzllosöport.
A helyettesített feanzii-áíerek példái körébe fertőznek a p-métoxibenziF, a 3,4-óimetöxlöertzih, az c-nlirobenzíí- a p-nilrobenzii- a p-itoiohenzík s 2,8-dikiőröenzii-, a p-cíaeohenzlí~t a p-tonltbenzíl-,. a 2és ^plkoili-, a 3-mahi'2-pikoiil-N-oxido-, a difenll-metií- a ρ,ρ'-diniíröbeozbidrii- a S-dlbeozoszdbertl-, a frlfenikmeti!-, az n-nattiidifenli-metik. a p-metowniidifemi-rnetil-, a tíí(p-métexiíenii>-feriihmeti;-. a trl(p35 -m®toxttenii).-metll~, a 4-{4’-brömfenaoitoxí)-fenlldifemS-metll-, a é.ArC^rissCAi.S-ójkiórftállmídofen'^-me1,-1-, a 4,4\4”-írisz(ievüiinöiiöxifenii}-meíÍ!-. a 4,4'x4-triszíbenzpllokí?enil?-mstil, 3-{imidazoM-íi-mefiii-bíszí4',4-dlmatöxlfen|ij-me?i!·, a l..l-bisz(4-metoxifehi:|)-1'-pnenil-metlk, a é-anirli-, a értS-feeiíl-xenfenil-, a ^-^-fenil-tO-oxoi-ántrik, az 1.3-öenzodliiőian-2-ii- és a benzizotiazoiíl-S,S-dioxid-csopört:.
Sziíií-éterek
A sziki-éterek példái körébe tartónak a témetttszliii-, a. triátiisziiil-, a Iriizöpropiiszkíi-, a öiroetiiizoprbpkszkíi··, a dietikzopropiísziiii-. a dimeWhexilszilti-. a t-Petíidtroeblsziiü-, a í-bytiiöireráiSz&k a tribenzkszilii-, s trl-p-xiiiisziili··., a mfeniísz:??;-, 3 diienii-roetllszill!-, és a t-bublroetoxifenílsziíil-csopoft,
Észterek
Az étereken kivé! a tádroxiicsoport észterként védhető. Az észterek példái körébe tartoznak a foroniat a tewöfemíát,. az ecetét, a kiöracetát, öikióracetáf a tnklörsceiát, a trlöuoraoetál, á raetoxiaoetát, s trlfenilroétoxiapetát, a fenoxiacetát, a p-kiőrfenoxsaeetát, a p-P-fenitacetát, a 3-fentipropbnát, a é-oxöpentsnpáfeevbíinát), a 4t4~íelkéndfe}~pentarsoáf a prvaioát, az adamaropát, a krotonst, a 4-metoxikroWát, a benzoát, a p-fesAeozoat. a 2.4.6-ídroetiíbeazöát (rneziioéi),
Karbopáfok
A karbonátok példái köréöe tartoznak a rost·'!, a S-iiuomníi-metii-, az etil-, 3 2,2,2-triSbóreiik s 2-(í«maWszl8l>eíM-, s 2-{feailszeifeni!)-gtík:, a 2-ŰnísníiíoszfenilAeith,a? izobotil-, a visít-,.az süti-, ap-ostmfenli-, a benzii-, a ρ-rostpxibeazíi-, a 3,4-dimetoxibenzlF, az o-nárotezi!-, & ρ-nitrobenzli-, az S-Pee15 zii-bökarbonái-, a 4-etex!~ 1 -naftiiés a roeb ditiokerbonát-osopod.
Asszisztált iehasítás
Az asszisztált íehasltási termékek körébe tartozik a 2-iódbenzoát, a 4-azldoboÖrát, a 4-niVo-4-roeölpentanoét a o-Cdibrörornetsb-benzoát a 2-fcnmilbenzoiszelíonát, a 2-(ro&ti!tlpmetoxl}-etil~:kse bpnat, a 4-(meOöroetoxi>őütirát, és a 2Aroe»örnetoxlrnst;l)-benzoát,
Égyéfe észterek
Az egyéb észterek péidá·; körébe tartozik a 2,S-dlkíór-4~ medfenexiaeetái-, a 2,6-dikíör~4-(l J s3tS-tetraroeti!but!Í!-fenöxiaGetát, a 2t4-issz(1..1.4Í!WÍIpt^>-fenoxiacetáé, a ktedifeniiaostát-, az izofeetirát-, a monoszekoinoáb, az (gi-2-métík2-boteoátű^iőát>,: az oÁrpetokíkaíboníb-beozoát-, a ρ-Ρ-feerwát-, az o-naftőát-, a nitrát-, az aik!í-R,N,d’)H'-tsírsrríe25 tíífeszförsdiamiöát-, az M-féöiíkarfeamát-, a borát-, a ölrostüfoszfinoíioS--, ás a 2,4-droitroteni!szylfersát-csoport.
Szétfőnötök
A szbifönátok péidái körébe tartoznak a szettét-, a roetánszeltonátimeziíát)-, a öenzoiszeifon élés a tozilatcsopcrt.
Az 1,2- és 13-dróiok védelme
Gyűrűs aeetölok és ketálok
A gyűrűs aoetátek és ksiálok példái körébe tartoznak a rostién-, az etliidén-, az 1 -i-botiístííidén-, a Meeiieöiidéő-, a (4-meloxifeniű-eűíídén-, a 2X2-»i6retilídán-, az aoetonid- {izopropitidén-'?, a ci kiöpentitidsró, a cíktóhexkidén a oikiobeptiiidén-, a benődén- a p-roetoxibenzllidén-, a 2.4-dlm*e35 toxípenznoén-. a 3,4-diroetox5enz;;dán-, és,a Űmlrobepziiidén-esöpori
Gyűrűs orto-sssterek
A gyűrűs ortö-észtsrek példái körébe tartoznak a meíoxtmetMn-,. áz etoximaWk a dlmetoxím&8&n~ ez t-meiazietíiidén-,, az 1-eioxiteíildin-, sz 1.2-dimateXfeöfeéé-, az ^metmábenzilidén-, sz 1-(H,N-dimetksmlno}-etiiidén-származékv az ®rtN.N-dimetllamlnö}-feanzllidén-ezármazék és a 2-öxapik5 tepantilidén-csöport.
Szötl-származékafe
A sziilkszármazékok példái körébe tartoznak a rti-t-butiiszifen-caoport ás az 1,3-(1,1,3,3-teP raizopropíl-öíszítoxanílidénl-szarmazék.
Amino vedbesopartöR
TÖ Az aminocsöpört védőcsoportjai körébe karbonátok, amidok és spadalls NH-vedöcssporeok tartoznak,
A fcarbarnétek körébe tartoznak példád a maiit- és eiii-karbamálök, helyettesített etll-karfeamáíok, asszisztált lahsstiási kerhamátök, totöiitikus hasítási karbamátok, karbamid -típusú származékok és egyéb karbamátök.
Marbamátgk
A metil- és etii-ksrfeamélok példái körébe tartoznak a matti- és az etil-, a 9-fluorenlkmetil-, a §-(2~szaltojrtluo?anií-metl!-, a ű-(2,7-dibróml-hubreaii-mefik, a 2,7-di-t-beiii-(9-(1öJQ-díoxo-1í3,t0,.1Öt10-latrahldrotioxanbl)|mabl- és a 4-metexilenadí-karbamét.
Helyettes rfétt ©Ul-karbamátok
A hetyettesítéft eiil-karbamátok példái körébe tartoznak a 2,2,24ríklérsííl-, a 2-thmeblsztiifetii-, a
2-tsntetil-, az Ht-adamantlfel-matiietil-, az tl-dimetlI-Z-hsioetil-, -az IJOknatil-^^-öibrometil-, az 1,1-01^0111-2,2,2-^10^01-, az l-madi-l-íé-bifenikil-eél-, az 1-i3,S-di4arc-bótiifenltj-7-met1etii~, a 2-(2'és é'-pirídiO-etsk,. a 2-(N ,bÍ-dicíkiobexii-karbaxamídö}~stll·, a t-butil-. az 1-sdsmantíi-, a vinil-, az aiífk. az t-lZöpropíiailii-, a cinnamii-, a 4-nílmcinnamll-, a 8-kinotII-, az N-hidroxIpipertdinik. az aikilösfe-·, a bem
2B zik, a p-métoxlbenzií-, a pmtehenzíl- a pferömbenzíl·, a p-kiörbenzil-, a 2-,4-dikiPrbenzii-,, a 4-metitszdfsniíbenzii-, a 9~anírll~meiii- és a dífenit-metíi-karbamát.
Asszisztált íehasrtásí termékek
Az asszisztált hasítási termékek példái körébe tartoznak a 2-metiItioetll-, a 2-metilszultonllehl-, a 2-(p-toiaalszoifonii1-étih, a (MnS-dilianiiljmeiií-, a 4-meiilfefcnlí-, a 2,4-dimstiitiofeniA, a 236 -foszfonioellk a 2-tPfenlltosztoöblzopröpik, az 1,l~éimetil-2-danoeíll-, az m-kiör-p-adloxibénzií, a ρ-(dihldroxlböril)-benzih, az. S-benzizoxszoili-mstli-i és a 2-ítritioorométíb-6-krPmobíl-matll-osoportFoíotítíkbs lehssttási termékek
A. fötoíitikus tehasítási termékek példái körébe tartoznak az m-nitrolenlí-, a 3,5-dwtoxibsnzíí-, az o-nítroPenzik a 3,4-dimeiaxi-S-niirohenzll~ és a tenllio-nitrofen.lj-metil-csoport.
Kafösmíd-tspusú származékok
A karbamid-típasö származékok példái körébe tartoznak a tsnotiazsniktlÖHkstebnií-származék, az N’-p-tosóebzyifeoílamieQksrborél'· és az H-iéntes'sírtö-tlokafbomrtszárrnazék.
Egyéb karbamátök
Αχ egyéb karbamétok péidéi körébe tartósnak a t-ani. az S-beozll-tiokarbaragt, a p-sísrtöbenzíí-, a cikiobutik a oikfebexlO, a elklopentlO, a dkfepre pj -meti - a p-deeitoxibeszi;-, 3 óiízopropiémeírk δ a S^-diréefexIksrböfeivirtlI-, ss ©^„M-ókne^Wto^tn^^öeríZiK sz t J-dimeW-S-fo.N-óimetílkerboxerrtiPoi-prep;)-, az l.i-biréettípropinii-, a oKS-pindih-rnedi-, 3 2-fuíarai-roeíiS-, a 2-jódetík, az tzobornik. az izobutil-, sz szönikotinik a p-íp-metoxlfeniiazoi-benzlk, az l-msislelkíöbuiik az 1-fnetücikiobexik, az l-metlkt-clklopropikmetib, az 1-msíiM -(3,5~dirasfexifeníí)-ebk az 1-me?ii-t-(p-teeita2öfertll)-eti!l-, az 1-metit-t-fentebb, az t-metiMgé-pindlteatik, á tértik a p-ffertiiazo)-faenzii~, a .2,4,:6-éi-terc-bbíIlfeníi-v a 410 -(rtimettemrééwréböenzte és s 2 Α0-ΐη^«55βηζΙΙ~&3Γθοη'ί<
Az smidok péiasi karéba tartoznék a kővetkezők'.
Amídok:
N'-fonrul·. N-acaítl, N-kiöfscsék Nübkfecsbk rtrtriáooraeetife N-feoifeoebé, N-S-feniipropsm!-, N-pikoknoíh H-é-psnöiikarbownid-, N-benzölfenteiané-származék, N-beozoii-, N-p-téniibenzoiéamid.
Asszisztált lehasttási termékek
H-o-oltrafeníiacetik, ttsg-nitrofenoxiaoetiá, M-acetoaceS',: <W-^WfeenzikwMrbonöamttö>-®cetK N-S-tp-bferoxirértilbp^piOrtik, H-3-(ö-niböfenő-prcplonll·, .H-S-meéi-S-fO-nitrofeooxp-propson'fe, H-2“mebk2-(ö-fenfeofertoxö-PropíPnlS-, N-éédörbotin;-, N-S-meteS-nstroPötldl-, N-o-ekrocfertartioii-, N-acetiteetiortirt-száfmszék, N-o-ntobenzoll·, rt-o-(beozoi;öxlmetí!)-benzo)l-. és 4(S-dífenil-3-oxazplin-220 -ön-csoport.
Gyűrűs imldszármazéköfc
N-béiimid-, N-dklaszpkcinotl-, N-2,3-dÍferélroafeolí-( R-2,odsmsbspírrokl-, N-1J ,4,4-tetrametlidiszíteaotklopeRtén addbkfent, S~heiyettesitett 1,3~diresebk 1,3,5^ -tdazacikionexá.n~2~on-, ő-beiyetfestteít Ι,δ-όί&οηζίΙ-ί,^,δ-ΐΡθΖδεΐ^οΡδχδδ-^-οη·', és 1-rtéiyettesfíett
3,5-dinít?o~4-pkidöá8<soport.
Á speciális NH-védőcsoportok körébe példái körébe tartoznak a következők;
N-aBit- és N-erthaniífiok;
N-metii-, N-alik-,. N42rtinfnetit$z))t0-eioxiímetík Ν-3-scetcxipropll-, N-(1-1zsprop4-4-nitro-£-oxo~330 -pirrolln-34l)-amtn., terstemer amméntosók, Ν-bepzil-, Ν-4-réeíöxibenzi)-, N-'dt(4-rnetoxlréniiéteetit-, N-é-ofeanzoszaborti-, N-trifenii-meW-, H-ié-réetoxítéolödifenti-rtiétíl-, Μ-9-feníifiyorente, N-2,7-dtkléo8-fioorsrtii-maíiiért-, N-ferroesniMbétii-, és Μ-2-píkolibrttln Ntexíd-csoport.
ímm-származékok:
N~1 J-difrtetifeöréetítére, N-beéziliáén~, N-p-mefexlbenzilfeén-( N-dtfenil-réetiíée-v N4(2-plrtdlií35 -rnezitilynetlién-, és NéNONMIéiétiferdinömetliértí-csoport:
A karbonilcsopoA védelme
Acűdusos áéeíátok és keiálok
Az -aeiteusos- aoetáloR es- kefétek példái körété tartczoak a öímetíto a hiszi 2,2,2-friteöref$k a dibenzik a pisziS-nitrsbanzlh- ás 3 ölscetilsaoetáfek és -kátétok.
Gyűrűs acetálok és kefáíok
A gyűrűs aceístek és Rátátok példái körébe tartoznék sz GS-dtexánok, az 5--metüén-1 ,3-dsoxán. azSto-dibtom-l.S-dioxáb, az S-íS-piridlh-fS-dtoxán, az 1,3-dtoxoiánok. a 4örómptetit-'t.S-öfoxotod, a 4-<3-butenij-t,3»dmGián, a é-foníi-CS-ötoxoiáto a 4-{2-nitrofor?iSM4-dioxöián, .a 4,S-dimeföximeál-l:3-dtoxcláat az ö:.Of-feniiéndtexi~ és az h^dtbidfö-SH-O^-bensö1Ö dtexspte:,
Aeíkíusos dűfoacetá tok és -ketálsk
Az aciktoaos dltioacstotok és--kefétek péteét körébe tartoznak az S,S'-dimstik az S^Msáh az S,8’-dipropik; az 8,0-dibuíih az ^S'-dipenfil-, az S.S’-difeniP, az S,S'-dtoenzif és az -SjSWiaoeB-acetátek és -kátétok.
Gyűrűs dtttoscetátek és -ketátoR
A gyűrűs dteoasefáisk és ^ketátek példái körété fokoznak az 1,3-ditián, az t,3-díűoíáá és az 1,5-dtoídrö-3H-2,4toen2odittopin,
Aeiteasos mönottoscétálok és -ketátek
Az aciktoscs monotteaeetaiök és -kátétok példát körébe tartoznak az O-ínmetítoziili-S-aiksfo .az 20 O-wlit-S-atkit vagy az S-fentl- és az O-metíi-S-2~tmeflittoAgtíl-csöport,
Gyűrűs monoíícacafáíok és -Rátátok
A gyűrűs monotteacstátok és kefétek példái körébe: tartoznak az 1,3-o.xaftolánok.
Egyéb származékok
Ö-helyetoss ttett clanehsdnnek
Az O-helyettesítetf ciánok idd nek példái körébe tartoznak az. O-scelik az O-trlmetiiszil;l-. az 0-1-etoxiafll- és az O-tefrahldropiranil-cianchtorin.
Helyettesített hldrazonok
A helyettesi tett hidrazönök: példái körébe tartoznak N,:hi-dímetíi- é s a 2 Adíníiröfenii-nidrazon.
Oxim-számnazékok
Az oxim-szármázéksk példái körébe tartoznak sz O-metlk. az O-bsnzií- és az O-teniltteraetíl’Oxsrn.
Iminek
Helyettesített mstítémszármazékok, gyűrűs származékok
A helyettesített menten és gyűrűs származékok példái körébe tartoznak az oxazeildtoek. az !35 -me^-2-{1!>hxJratesl^H^ái'a2Wáí:., sz: H,NMitoétsíítoteazöiitífo©k:; a ző-ötetero-t.SfoenzotiazöSök, a
PíeHamin-adduktumok és a metil-aluminium-bfez(2.6-di-tetc-butiM-meöi'fenoxid} (MAO) komplex.
A dikarbobrlcseportek egyszeres védelme ö- is (Mlketoaek szelektív védelme
Az et- és jMiketaök szelektív védelmére példák körébe tartoznak az enaminek, az enol5 -acetatök, az endi-éierek, a metil-, az etil-, az l-butii-, a pipsridinll-, a modbíínlk a 4~meíil~1:3:-dloxölaníi-, a pírrokcWk a Penzíl··, sa S-boill- éa a trimetilszíiii-osoporí.
Gyűrűs kstálek, mooatio- és ditle-kétálok
A gyűrűs ketáfek, monötio- és öltio-ketéisk példái körébe tartoznak a btsz-métiiéhdbxi-százmazékok és a tstrametil-bisz-metíléndiöxi-szármszékok.
A karfeoxliesoport védelme
Észterek
Helyettesített roetíbészíerek
A helyettesíted meél-eszterek példái körébe tartoznak & 9-íídoreníl~meíiA a meioxímétii-, a me· íilt-ometii-, a teírahidropiran-k a íetrabidroibranil-, a metoxieíoximetik a 2-(tnmet!Ísziiii}-etöX!met!Í~, a
Ibenziioximebk a feoaoil-, a p-brémfsnaciÁ, az «-mekifenaeíi-. a p-mstoxitenasii-, a karboxamíbömeíii-, és az N-ááiímldömetil-észtsr.
2-hsiyettesííett etil-észterek
A 2-beiyédesiteíl etil-észterek példái körébe tartoznak a 2,2.2~íbkiéretii-, a 2-hslöetí:k az
-ktéráSkii-, a 2-itnmetitszlÍil)-etii-; a 2-metíitiöeB-, az 1,3-dibaml-2-metil- a 2-(p~nltrofeniiszuits:nllAebi-, a
24p4ölüoiszalfönii)-eki-f a 2-(2Cpíridil}-etil-, a x-CdiíeRíllöszíhöj-etíl-, az l-metiM-íenilsbk a ί-öutil-, a pikíopentik a cikiöhexík sz akii-, a 3~böten»M-í: a 4-(dimetilszi§l)-2-buten~lAk, a cmnamík az. a-meblernnamík a fenik a p-(meíítmsrkapt©kfeeii- és a benzíi-észter.
Helyettesített beozii-észtemk
A helyettesíted benzkésztefek példái körébe tartoznak a trifenii-mebi- a dfenli-mstil-. a biszfc25 -oirofeniii-metil-,. a á-amdi-rnéíik a 2-(8, WfelöxöHntdl-meiik, az ő-d-t^nzoszöbefik az í-pírenií-meiík a 2-(trdlaormstll)-&-kromii-mebi-. a 2AS~tometilben2ik a p-brómtenzl az o-niírobenzíi-, a p-niirobenzík a p-meiokihenzil-, a 2,:S~dt.melex:benz:i~, a 4-(ms?liszuifinil)-berzi a 4-szeifobenzii-, a plperonik a 4-plkolli- és a :p-P-benzli-észter.
Sziíli-észterek
A szilit észterek, példái körélse tartoznak a trimstitszilik a tdetitszilli-, a kbadldlmetllszliit. az i-propildimetílsziii;-, a temldimetiísziiíl és di-t-bütil-mséiszillkésztsr,
Aktivált észterek
Az aktívéit: észterek példái: körébe tartoznak a tioiok.
Egyéb származékok
Az egyéb származékok. példái körébe tsrlöznak az oxazoiok, a 2-slkil-t;3~oxazoilnek,. a 4-alkiÍ-520 -öxq-í,3-oxazöllbinok,: az S^altóM-oxo-lpS-dioxolánok, az ortc-észtsrek. a fenilcsoport és a penfeamk nokobaitílll) komplex
Az ón-észterek példái körébe tartoznak á trislii-ón és bi-n-bütü'-óo-éezferek,
Amirtok és hidrazidök
Amidök
Az amsdok példás körébe tartoznak az Η,Ν-dimetii-, a pirrolidiníl-·. a píperidinA sz 5,6-dihidrofsnaotriridinih, az omároanilidok, az M-T-efeoindoliA az N~8-fáíro-i,2,3.4-tetrahidrokinolíj~ és a p-benzcisznlfonamidok.
HtörazWk
A hidtazidok példái körébe tartoznak az n-temb és az M,M;’-dilzopfopil-hfcl;razidok.
A találmány szerinti vegyületek a kővetkező részben Ismertetet· eljárások szerint állíthatók elő.
C. Szintézis
A találmány szennti vegyületek eiőáiilfhatófe hagyományos szintetikus szerves kémiai eljárások15 kai és mátrix vagy kombinatorikus kémiai eljárásokkal, amint azt az alábbi l-M reakolővázlatokbao; és 1-9?, példákban bemutatjuk, Egy átlagos képzettséggel rendelkező személy ismeri a találmány szerinti vegyületek előállítására Ismertetett reakcibvázátok és példák variációit, és adaptációit.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek szintézise végrehajtható a Isién leírásban ismertetett reekcióváziaiok bármelyikében bemutatott intermedier vagy védett ínter20 msdier vegyületek megvásárlása után, A reakdőváziatokban, amikor a reaktív funkciós csoport az Rg helyen van, a szakember számára nyilvánvaló, begy az Rs hely választása csak szemléltető jellegű, és hogy a reaktív funkciós csoport elhelyezkedhetne az Rt és R2 pozíciókban Is.
A szakember észreveszi azt Is, hogy a találmány szerinti vegyületek előállítására Irányaié bármely eljárás során szükséges és/vagy kívánatos lehat érzékeny vágy reaktív csoportok védelme bár25 mely érintet molskulán. Ez biztosítható konvencionális védőcsoportok, például a Protscílve Groups; ín Organíc Chemistry”, szerkesztő: A F, W.. MeÖrníe, Eienum Press (T9?3.) és a T W.. Gresne & R. G. M. Write, Proiscílve Groups iá Orgsmc Syníhesis, doha Wlfey & Sons f«t,J szakirodalmi helyen; ismertetett csoportok segítségével, A védőcsoportok eltávolít hatók egy megfelelő rákövetkező fázisban a technika állásához tartozó: eljárások alkalmazásával
A (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az f. reakciővázlatban Ismertetett eljárás szerint.
Általában egy (hj általános képlete, ismert vagy ismert ékárásskkai eibáílított vegyületet az A lépésben reagáfíaíunk, így a (IVj általános képletű vegyüíeíet kapjuk, majd a 8 lépésben reagáltatjuk azt,, így a (ij általános képletű vegyületet álljak elő. Alternatív eljárásként a (ii) általános képletű vegvüietet egy (VI> általános képletű vegyülettel reagáitatjük a G lépésben, igy a (I) általánsa képletű ve35 gyúletet áilibuk elő, Konkrétan, egy (li) általános képiétű vegyületet (ahol a képletben Fh„ R2 és R® a meghatározottak, szerintit reagáítatonk egy (Hl) általános képletű vegyülettel (ahol a képletben X,: és Xs jelentése egymástól függetlenül Gk Br-, i-atom, ícziSáü, mezilát-csoport és hasonlók·, ahol a képletben X·! jelentését ügy választjuk meg;, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között Xi preferenoíálísan leszorítható Xrcsopcrt helyett (azaz ügy, hogy a (lUi áüaiános képletü vegyUlaíét szelektíven kapcsoljuk aszerint, hogy a molekula melyik vége kapcsolódik a (ii) általános képletü vegyüiethez), egy bázis, így például nátríum-hidroxid, TEA, nátriumfeidhd, kékurn-karfeonat és hasonlók jelenlétében egy szerves oféőszerPso, igy például DCM-heo, THE-beru DME-ben. DMA-ban és basonlókban, íoy a megfefe5 1b (IV) általános képietű végyüiétot kapjuk, A (ÍV) általános képletü vegyületet egy (V) általános képletü vegyűlettel egy bázis, Így például náídum-hídrcxid, TEA., kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében egy szerves oldószerben, így például OCM-ben, THF-ban, öMF-fean és hesonSókhan reagáltalak, Igy a megfelelő (I) általános képié® vegyületet kapjuk.
Egy alternatív megvalósításban egy (lh általános képletü vegyület reagáitathaío egy (Vl) óitaiáTO nos képtstö vegyűlettel (shot a képletben X< jelentése a meghatározottak szerinti) egv bázis, igy például nátrium-hidroxid, TEA, náthum-blddd , kálium-karbonét és hasonlék jelenlétében agy szerves oldószerben, Így például DCkl-ben, THF-feen, QMF-hao, DWVbán és hasonlóban, igy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjak.
Egy további alternatív megvalósításban egy (ti) általános képletű vegyületet reágéltatunk egy 15 dll) általános képletü vegyűlettel vagy agy (Vl) általános képleté vegyűlettel (ahol a képletben jelentése OH-csopod) között (Irifenilfeszba vagy polimer hordozón tévő tdíeottíoszhn és Ö8AG vagy BEAD jelenlétében, egy szerves oldószerben, így például DC.M-ben, THF-ban és hasonlóban), igy a megfelelő (IV) vagy (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Egy (Vili) általános képletü vegyület előállítható e 2, reakcípvézlatban ismertetett eljárás szerint; 20 Konkrétsbbsh, egy (t) általános képletű vegyületet (ahol a képletben: R3 jelentése -CORS csapod) reágáltetunk egy (W) általános képié® amlnnal egy redukáiőszer, így például néfíiom-botohídtid, nátrium-clanó-borobidhd, náínum'tnacstoki-borohinnd. hídrogéngáz (katalizátor jelenlétében), és hasonlók jelenlétében egy oldószerben, így például metanolban, etanolban, T2-dlkiOretánban, íríhuarstenolbsn és hasonlókban, így a (Vili) általános képletü vegyületet kapjuk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy szükséges lehet sav hozzáadása a raakdéeiegy pH-jának körülbelül pH-T-néí kisebbre csökkentése és a reakció végrehajtása érdekében, almi a savat szükség szerint adjuk házzá, A megfelelő savak példái körébe tartoznak az ecetsav, :a; sósav és hasonlók. Amikor übc jelentése H-atom, a (VH) általános képlefö vegyületet előnyösen egy redykálószerrei, így például nátrkim-olano-borohfdnddei vagy oáteum-triaoetoxkborohidriddái magáltatjuk.
Egy alternatív megvalósításban egy (Vili) általános képié® vegyület alőáliítbatö a 3. reskcióváZ latban ismertetett eljárások szerint.
Egy (H) általános képletű vegyületet (ahol a képletben R3 jelentése -CÓRso csoport) agy (Vli) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk a 2. reakoíövézlatban ismertetett eljárások szerint, így egy (IX) általános képletü vegyületet kapunk,, amelyet az 1. reakclóvázteíban, akár az A tépésben,, akár a B vagy a G lépésben ismertetett eljárás szerint tovább resgáííatonk, Így egy (Vili) általános képletü vegyületet kapunk.
A 4, reakcióváziat útmutatást nyüjt (XV) és (XVI) általános képletű vegyüietek előállítására (ahol a képletben 2 lehet egy helyettesített vágy heiyettesítefen faniicsaport vagy heterociklusos csoport, és W hiányzik vagy jelentése GOE^- vagy öY-csoport, abol a képletben Y jelentése egy védécsoport).
Bfönyös vegyületek azok., amelyekben 2 jelentése helyettes ifeti tenit-, tfenll-, pindinll-, pfemtoM- vagy pimoí Ilcsoport
Egy (II) vagy (!) általános képietű vegyüietel egy (XI; általános képietű vegyűlettel wagáátatok egy katalizátor, sgy például fefeakiszCtoí^toszBtj-pafládiufniO) és hasonló jelenieíeöen, egy bázis, igy például nátrium-karbonát káliüm-karbonát és hasonló jelenlétében egy szerves oldószerben. így például toiüoíban. benzolban, kilóiban és hesoniókban, így sorrendben a megfelelő (Xii) és (Xlii> általános képletö vegyüfefet kapjuk. Égy (XIII) általános képietű: vegyüfetei. ahol a képletben W jelentése -CÖ:RÍ<5 általános képleté csoport, egy (VII) általános képietű vegyűlettel resgáítotunk a 2. reakctovázlstban ismertetett eljárás szerint,. így egy (XVI) általános képietű vegyűletet kapunk.. Alternatív eljárásként egy ö (XV): általános képleté vegyél©* előállítható egy (Xlfl): általános képleté vegyütetből, ahol a képletben W jelentése -GY csoport. Az ¥ védőesoporist először megfelelő körülmények között eltávolítjuk, Így a megfelelő hidrexlfesoportot: kapjuk, amelyet egy (XIV) általános képiéin vegyűlettel (ahol a képletben Xt jelentése a fentiekben meghatározott) az 1. reakoídvázlat A lépésére ismertetett reakciökörülményék között reagáltatok, így egy (XV; általános képietű vegyűletet kapunk.
A (XXI) általános képietű vegyületek eíőálilthaték az 5. reakosövázíafbao ismertetett, eljárás szerint. Egy (XII) általános képietű vegyűletet (ahol a képletben Y jelentése egy véőöcsoport ás R> jelentése egy haiogénatom, előnyösen 8r~ vagy .hatom,, előnyösebben i-aiom) egy szerves lítium vegyűlettel., Igy például n-büfil-liítommal egy szerves oldószerben, így például THF-ban, dleíH-éterben vagy hasonlókban resgéliatunk, majd egy (XVII) általános képleté vegyü lettel reagáltatok, így egy (X Vili) általános képleté vegyűletet kapónk. A (XWI) általános képleté vegyűletet azután egy redukáiószerrel, Igy például nátrium-boron-dőddel vagy nálriüm-ciano-borchidríddeí és hasonlóval reagáltatjük egy sav. igy például TFA, HCí vagy eoetsav jelenlétében egy szerves oldószerben, igy például THF-ban vagy sietii-éterben, Igy a megfelelő (XIX) általános képietű vegyüfefet kapjuk, Alternatív eljárásként a {XVI ti) általános képietű vegyület reagáitathaté bldrögéngazzál egy katalizátor, így például szénbordozós paUádl25 «η vagy ídetií-szílán és TFA jelenlétében, így egy (XiX) általános képietű vagyüiefet kapunk, Egy fXX) általános képietű vegyület efeáiiítható az ¥ védőosoportnak a ÍXIX) általános képietű vegyijeiből történő eltávolítása után. majd az 1, reakcióvázlatban ismertetett reakciókörülmények között; reagáltatássaí. Egy (XXI) általános képietű vegyület előállítható egy (XX) általános képietű: vegyűtetből az 'Ys csoport eltávolításán keresztül, A szakember számára, nyilvánvaló, hogy ezen reakcióvázlatban mind: Y,
3Ö mind Y? lehet védőospport. A szakember felismer; és megérti; továbbá az ortogonális védelem fegalmái, azaz hogy az Y és Y3 csoportok eltávoilthstők külön a szintézis átjárásban a megfelelő pontoknál. A (XXI; altalános képietű vegyület is tovább reagáítathatö a 2. reakcíőuázlst szerinti eljárásokon kersszto reduktív amlnáíás) vagy egy (XÍVa) általános képietű vegyület N-alkltezése útján, igy egy (XXII) általános képietű vegyűletet kapunk,
A (XXVII) általános képietű vegyületek eiéáilithaíók a 6, roakcióvázlatban Ismertetett eljárások szerint, hí egy (XHs általános képietű vegyület (ahol jelentése Sr- vagy t-alom. és előnyösen í-atom) egy (XXlíl) éitasános képietű vegyűlettel ©gy kataizátor. így például trisz; dihsnzíiidénaoetos'sjdspsiíádíümíG} és hasonlók jelenlétében egy bázis, így példád! nátnom-terc-butozíd, cézlom-karbonát, trietü-amim kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében, egy szerves oldószerben, igy péi23 dául THF-ben vagy. dloxánbart és basoniöbsn, előnyösen BíRAP (2,2,-blszidlfeníiíoszl;no)-i,1'-dfeateÍ) és 1 S-crovvo-g légy koronás éter) jsienléíében léagáitaíunk, így a megfelelő (XXív) általános képtetü vegyyfeteí kapjuk,
Sgy (XXV) általános képlete: vegyüfei előállítható ez ¥ vsdőcsöportnak ajXXIV) ááalános képie5 íü vegyületból történő eítávoíitása útién, maid az 1. .feakolővázlatfcan ismertetőit reakciókörülmények közötti reagáltaísssai. Egy (XXVI) áitaláncs képfeiü vegyüíet elöéilííható egy (XXV) általános képietű vegyuletböl az. Y2 csoport eitávoiitása útján A íXXVlj általános képietű vegyüíet is tovább: resgákaíhteó e 2, reakcióvázlatban ismertetett eljárások útján (reduktív sminálás) vagy egy (.Waj áttaíárw képleté vegyütettel történő R-eikifeaés díján, Igy agy (XXVtí) általános képietű vegyűletet kapunk.
1Θ Sgy Sítéraaíív mégvalósltásbas egy (XXVI) általános képlete vegyüíet előállítható egy <XX W) általános képtetü vágyóiéiból a 7, reakcíóváziaíban ismertetett átjárások szerint. Egy (XXVilí) általános képleté vegyöietet, iából a képiéiben Pw jelentése H-atom) egy atkit-kíör-fermlédat vagy diaikií-díkarbonátíal és hasonlóval reagáltatok szükség esetért egy amin bázis jelenteiében, így a megfelelő (XXIX) áíialános képlete vegyüteiei kapjak (ahol a képiéiben Y jelentése egy karbamát védőcsoport).
Sgy előnyős magvalósításban a kiörtermiát jelentése efe-klórtormiéi, benzlhklórtortniát, 2,2,2-írikÍörstll-kiőrtörmlát, aife-klöretii-klórtbrmtát és a díalkli-dikarbcnéí jelentése: detem-feutíMíkarbőrtát. Egy különösen előnyös megvalósításban dhíers-botsi-sikarbonátcf alkalmazunk. A (XXiX) általános képtetü vegyüíeieí az 1, reakeiővázlatban ismertetett éprások szánni reagéjfaguk, így (XXX) általános képlető vegyűletet kapunk majd a karbamát-védeosopert ©Itávoíitása után (XXVI) általános képlete végyüteteí kapunk. Sgy előnyös megvalósításban egy terc-bbtii-karbamátot savas kőrüimsnyek közöd, IFA vagy HGí alkalmazásévá! egy oldószerben, így például DCM-bao lévő TFA-ban vagy éterben lévő HCI-ben távolítunk el.
A (XXXV) általános képleté vegyüietek eiőáíílthaíók a 8. reakpióváziaíban Ismertetett eljárások szerint. A (XXXí) általános képlete vegyületeket az 1. reakciövázlaíban ismertetett eljárások szerint
2.5 rsagéltatiük, igy (XXXIí) általános képlető vegyületeket kapunk. Az Y védbesopert. eitávöíításéval (XXXííí) általános képlete végyőfefet kapunk, Sgy előnyős megvalósításban az ¥ csoport jelentése benzllcsoport, így a (XXX? í) átatoos képlető vegyűletet hidrogéngázzsí vagy ammóníum-fermiáttai, egy katalizátor, így például szénbordozós palládium ée hasonlók jeieteétéöen, egy oldószerben, így például metanolban:, etarooau és hassoíökban resgéítáííuk (azaz katalitikus bidtegenoiízist hajtunk végre), igy a: megfelelő (XXXIP, áltaíános képlete vegyöietet kapjuk A (XXXIII) általános képléte vegyütetet sgy (XXXIV) általános képlete vegySlekeí reagéltatjuk, így egy (XXXV) általános képlete vegyöietet kapunk, így a (XXXte) általános képlető vegyöietet egy (XXXIV) általános képlete vegyülettei Mitsunobó-reakolőköteiményék közötti (trlfenii-feszfin vagy polimer hordozós trifehíl-foszfin és DSAD vagy OEAS jelenlétében egy szerves oldószerben, Így például ÖCM-Pen, THf-ban és hasonlókban) reagáitatjök. így a megfelelő (XXXV) általános képlető vegyűletet kapjak,
A 8. reskolóváztet egy konkrét megvalósításában (amelyet a S. reakoiövázlston szemléltetünk) a (XXXVI) általános képlető vegyüíet előállítható kettős MitsunoPu-reakőő útján egy (XXXVII) általános képlete: vsgyőtet és egy (XXXIV) általános képlete között. Így s (XXXVIÍ) általános képlete vegyöietet egy- (XXXIV) áitelános képlete vegyülettei reagéííaíjúk Mltsunöbu-reakclökőrüímények között (frifeniíteszfln vagy polimer - hordozás irifetéitoszfln és DB AD vagy DEAD jelenlétében, egy szarvsa oldószerben, igy például DGM-ben, THF-bán és hasonlóban}, igy a megfelelő-(XXXVI) áltateos képleté vegyületet kapjuk (XXXVill) általános képlete vegyületeket a I S. reakcióveziatbao ismertetett eljárással átétunk elő S (XL) általános képlete vegyöleteknek (amelyeket a 4. reskclóvázlatean ismertetett eljárással állítek eiö) egy <Xt0 általános képleté vegyülettel történő reagéliaíásávah igy egy jXUf) általános képietű vegyüietet kapunk. A (XU1) általános képletü vegyüiet tovább reagáltatbáfő, igy egy (XXXVIII) általános képleté vegyütetef kapunk. Egy Konkrét kiviteli alakban a (XIX) általános képlete vegyöiet tsAelmszze az V védőcsoperíoi, amelyet eltávolítunk, így egy ÍXL) általános képleté vegyületet kapunk, A <XL> áfta10 iános képleté vegyületet agy (XLl) általános képleté vegyülettel egy bázis jelenlétében resgáltaijuk, így egy (XLII) általános képletü vegyületet. kapunk. Egy előnyös megvaSósftásban a(Xtl) á&álénos képleté vegyüiet egy HV csoportot tartelmaz, ahol az NY jelentése 2,2,.S,5-tettémetlM-azs-2,5-dlsziláclklopentán. A (Xüt) általános képleté vegyüfet Y védöcsöpertját eltávolítók, és a primer amln-termékef aíkltezés vagy reduktív amináíás útján reagáSistjük,, így (XXXWI) általános képleté vegyöietet kapónk,
Egy alternatív megvalósításban égy (XXXVIII) általános képlete vegyüiet elPáikthate egy (tV) általános képlete vegyületből az 1. makólövázlafben ismertetett eljárások szériát,
D, Formtéálés, beadás és terápia
Az ismertetett vegyületek önmagukban vagy kombinációban (például egy hisztamin H;-receptor entagonistávaí) alkalmazhatók neuroióg rendsífenességsk, ezen beiül alvás-ébrenlét és izgstcííság20 -éberség téndeilehességek (például ínsomnla és időeltolódással összefüggő zavar), őgyeiemhiányos hipersktivltási zavarok (ADHD), tanulási és memóhazsvarok, észlelési fenkclézsvarok, migrén, heurogén gyulladás, dementis, enyhe észlelési károsodás (elő-dementia), Aizbelmer-kör, epilepszia, nárköispézia, étkezési zavarok, elhízás, mozgási rosszullét, vertigo, skizofrénia, anyag függőség, bipo^ iáris zavarok, mániás zavarok és depresszió, továbbá más hisztamin H3-receptor által szabályozott zavarok, így páldáü! felső légüti allergiás válaszreakciók, asztma, viszketés, orrdugnlás és allergiás rhimtis kezelésére vagy megelőzésére egy arra szőrű,tó alanyban.
f« Formulálás ás beadás
A találmány szerte vegyületek és készítmények forrnutálhatók és beadhatók agy alanynak bármely konvencionális beadási módón, ide értve - korlátozás nélkül-az: intravénás, az orális, a szubkután, az íteamuszkuláris, az irstradermáils és a parenteráiis beadást. A vegyüiet valamennyi állapot kezelésére hatásos mennyiségé változhat, és az átlagos képzettséggsi rendelkező szakember által meghatározható.,
Gyógyszerben történő alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek sói nem toxikus, gyógyászatliag elfogadható sókra vonatkoznak, téás sók azonban alkalmazhatók lehetnek a találmány sze35 önti vegyületek vagy azok gyógyászaíllag elfogadható söl előállításában. A vegyületek megfelelő gyögyászstilag elfogadható sói körébe tartoznak savaddictés sók. amelyek például előállíthatok a vegyüIsisek egy győgyászatilag elfogadható sav, így például sósav, kénsav, temársav, maWnsav,. borostyánkösav, ecetsav, benzoesav, oitromsav, bcrkősav, karbonsav vagy foszibrsav öldatávai történő követésével
Továbbá; ahol a találmány szerinti vegyölolek egv savas csoportot hordoznak, megfelelő győgyászafiíag elfogadható sóik Körébe, iarfozhatrs1· a,\a íemsck, Igy például nátrium- vagy KékumsóK. aixa ifoldforosok, igy például kalcium- vagy msgnez.unsok és megfelelő szerves Sigandumokkai képzett. sox így példáéi kvaterner aromónfomsők.
igy jellegzetes gyégyászaíitag elfogadható sók körébe tépáznák .a. következők acélát, henzetszulfonáí, bshzoái, bikarbónát, biszolfáf, bifartarát, boréi, bromld, kalciurn-edatáí, kamzíiát, karbonát, kiorid, cisvuianát, elitét dihldroklorid, ebeíát sdisziiáí, eszfolát, szilái, fu marét , giükeptáf, pitikénél, piaiaméi, giikolliiarzanilát, hexiífezörclnát, hidrabamfo, hídrobrorofo, hídroktend, hidfcfonaffoál, jodid, Izotlcnát, fektét, lakfebfonél, Isoréi. maiét maisát,, nwdeiál, roezríáf mefüöromid, mebfoitrét, maíríszal18 fát roue-át. napszilét, nitrát N-rnefil-giükaíroih-ammőniurosö, pfeát, parooát {©mbsoái}, paknlfei, panfotenát, foszfátfoifoszfot^poligafekforonát, szailclist, sztearát, szulfát, szuhaseiat, szűkeinél, tartóéi, tanárát, teokláf foziiat, trtetjsdid és valerát
A jeién találmány körébe fertőznék a találmány szerinti vegyűletek efovegyúiete!, Általában az Ilyen éfovegyüiefek a vegyűletek slyan fonkcionális: származékéi, amelyek fe yfoo könnyen áteíakiíha15 tők a kívánt vegyületté. Ennélfogva a feláimány áltat lehetővé tett kezelési eljárásokban a beadás kifejezés magában foglalja a különböző ismerteted rendelienességeknek konkrétanismertetett vegyié tettei vagy olyan vegyülettel történő kezelését. ameíyet konkrétan nem ismertettünk, ás amely az ismerteteti vegyüfetíé alakúi fe v?vo a betegnek történő beadása után. Konvenoionálfe eljárásokat megfelelő etövegyüfef-szárroazákok kfeéissztáséra ée előállítására ismertetnek példáéi a Design of
2Ö Rrodrugs, szerkesztő: H. Bundgaard, Elsevler fiSSS.) szakirodalmi helyen. A sokon kívül a találmány körébe tartoznak éterek, arnldok és más, a kivánt vegyöletek védett vagy származfafett formál.
Ahol a találmány szerint! vegyűletek legalább egy királis központot tartalmaznak, azok megfelelően enenticmerek formájában létezhetnek. Ahol a vegyöletek két vagy több királis központot tartalmaznak, azok dfesztereömerekkérsi fe létezhetnek. Érthető, begy valamennyi Ilyen izomer és azok ela25 gys! a találmány körébe fertoznak. Továbbá, s vegyöletek néhány Kristályos formája tetszhet polimorfokként, és mint ilyenek, a feíéimény körébe értendők. Továbbá, néhány vegyüiet szoiváfokai képezhet vízzel (azaz hidrátokat) vagy közönséges szerves Oldószerekké!, és az Ilyen szervátok is a találmány körébe tartozónak tekintendők.
A talátroany körébe tartoznak egy vagy több találmány szerinti vegyüfefet sgy gyogyászsfifeg ék fogadható vívőanyaggel és adok esetben további gyógyászat! hatóanyagokkal, igy például Hr anfegsnístákkai vagy SSRI-kksi együtt tartalmazó gyógyászati készítmények. Előnyősén ezen készítmények egységdózis formákban, így például pirulák, tabletták, Reptettek, kapszulák {amelyek mindegyike körébe beleértendők az azonnali leadásé, az időzített leadásé és a késleltetett ieadásó készítmenyek), porok, granoláfemok, síért! parenferálls oldatok vagy szüszpanzidk (ideértve a szirupokat és az sroüiztóket), kimért aeroszolok vagy folyékony sprayk, cseppek., ampullák, adfo-injaktáld készüiékek vagy kúpok formájában vannak orális, pareoísráiis, Mronazáils,, szubimguéfis vagy rektáiis beadásra vagy inhalálás vagy inszuffládö bűén történő beadásra. Alternatív kiviteli alakként a készítmény lehet heti egy vagy havi egy beadásra megfelelő formában, példán! a hatóanyag egy oldhatatlan sója, Igy például a dékansáfső kialakítható úgy, hogy intrameszkulahs injektálásra szolgáló depó-készítményt biztosítson. Szdárd készítmények, így példád! tabletták előállítására az alapvető hatösnyagol egy gyógyászati vivőanyaggal. így példád konvencionális tablettázö segédanyagokkal, így példád knkohcakeményitővei. laktózzai, szacharózzal, szóróidat laikúmmai, sztoannsavval, magnézlum-szüitattal, dikaicivm-foszíátlai vagy gumikkal és más gyógyszerészeti bígltöszef^kksi, így például vízzel keverjük,
Igy szilárd eiőíörmuSáiásl készítményt állítunk elé, amely a találmány szerinti vegyület vagy annak egy gyógyászatilag^ sifogadhatö sója homogén elegyét tartalmazza. Amikor ezen elötormüláiási készítményekre homogénként, utalunk, ez azt jelenti, hogy á hatóanyag egyeaietesen van dlszpergálva a készítményben, úgy, hogy a készítmény könnyen fétoszthatő egyenlő mértékben hatásos dözisformékra. igy például tablettákra,, pirulákra és kapszulákra. E szilárd elöfermaíáiásí készítményt azután a fentiek10 ben ismertetett típusú dözisfermákba osztjuk fel, amelyek 5~fől körülbelül 1000 mgdg terjedő mennyiségű találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak, A példák körébe tartoznak az S mg, a 7 mg, a 70 mg. a 15 mg, a 20 mg, a 35 mg. az 50 mg, a 75 mg, a 100 mg, a 120 mg, a 150 mg síd. hatőanyagmenbyíségek. Az ismertetett készítmények tablettát vagy pirulái bevonattá! láthatók el vagy másképpen védhetők, Így az elnyújtok hatás előnyével rendelkező dózist kapunk. Réldáuí a tabletta vagy a pirula tartalmazhat egy belső dózis és egy külső dözss komponenst, amelyek közül az utóbbi egy burkolat tormában lehet az előbbihez képest. A két komponens elzárható egy bélben oldódó fázissal, amely a szétesésnek való ellenállást szolgálja a gyomorban, és lehetővé teszi a belső komponensnek érintetlenül történd végíghaisdáséf a duodénumba vagy elnyújtott felszabadulását. Küiőnbözö anyagok alkalmazhatók az ilyen bélben oldódó létegekhez vagy bevonatokhoz. Igy számos polimer sav együtt péf20 dábl a seífakkai, a eeúl-alkohoüal és a ceifoioz-acetáttsi.
Azon folyékony forrnák, amelyekben a találmány szerinti vegyületek és készítmények orális vagy
Injekciós adagolásra megjelenhetnek a vizes oldatok, a megfelelően ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenziók és ízesben emulziók ehető olajokkal, fgy például gyapötmsgölajjsl, szezámolajjal kökuszoföolaBai vagy föíd:impgyofö-olajjái, továbbá elíxirek és hasonló gyógyszerészek készítmények, megfelelő diszpergáié- vagy szuszpendátószerek körébe tartoznak vegyes szuszpenzíökhoz a szintetikus és természetes gumik, igy például a íragakant, az arabmézga. sz aíginát, a dextrán, s nátrlum-ksrböxl-metíi-ceiluiöz,. a metií-ceilulőz, a poilvínil-piooiidon vagy a zselatin.
Ahol a találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló eljárások sztereolzomerek eiegyeinek a keletkezését eredményezik, ezen Izomerek konvencionális technikákkal, így például preparahv kro30 matográfiás eljárással elkülöníthetők. A vegyületek előállíthatok racém: formában vagy egyedüli enaníiomerek állíthatók elő akár enaníio-speoifikus szintézis, akár rezolválás útján. A vegyületek oazoiváfhatöfc például azok összetevő enanítomereíkfeé általános technikákkal, igy például diasztereomer-párok elöáiiitásávsi, sóképzés utján egy optikailag aktív savval, így például H-di-p-íoinoii-f-borkösavval és/vagy R)-di-p-foíueiH~borkősavval majd frakctoháüs krisfalyositással és a sza35 bad bázis regenerálásával. A vegyületek rezölválhatók diasztereomsr észterek vagy amldok előállításával, majd a klrálís segédanyag kromatográfiás elválasztáséval és eltávolításával. Alternatív megoldásként a vegyületek rezolváihafök k.cális HFW oszlop alkalmazásával,
Előnyösen a találmány szennti vegyületek beadhatók napi egyszeri dózisban, vagy az összes napi dózis beadható ketté, három vagy négy alkalommal naponta, osztott dózisokban. Továbbá, a faiáimény szenet! vegyületek beadhatók intranazáíis formában megfelelő mtranazáhs vivösnyagck helyi alkalmazása útján, vagy a szákterületeh átlagos képzettséggel rendelkezők számára jói ismert banszderméiis hörtspaszok útién. A trenszderméiis: beadási rendszer fermélában történő beadásra szolgáló dózis-beadás természetesen előnyösebb folyamatsaként, mint a. dózis beadási tette kereté5 ben megszakítódként
Példáéi orális beadásra a tabletta vagy kapszula termában a hatóanyag komponens lehet kombinálva orális, nemtoxíkus gyógyászatilag elfogadható közömbös vivőanyaggal, így például etanoifel, glicerinnel, vízzel vagy hasenlővak Továbbá, kívánt vagy szükséges esetben megfelelő kötőanyagok, kenőanyagok, szétesést elősegítő szerek ás színanyagok is a keverékbe foglalhatók, Megfelelő: kötőlö anyagok körebe tartoznak - korlátozás nélkül — a kemónyifö, a zselatin, természetes cukrok, így példáéi: a glükóz vagy a js-lakiőz, kukorica édesítőszerek, természetes és szintetikus gumik, igy például az arahmázga, a tragakant vagya náfribm-ölsát, a náteura-sztearát, a magnézium-aztearét, a nátrium -bensőét,: a nátriüm-acefáf, a hátnum-kiond és hasonlók. A szétesést elősegítő anyagok körébe tartoznak - korlátozás nélkül ~ a keményítő, a meíii-celSüiőz, az agar,. a bentetet. a xantánguow és hasonlók,. 15 A találmány szerinti vegyületek beadhatok ilposzóma beadási rendszerek formájában, igy pák dáui kisméretű: egyrétegű vezlkuiymok, nagymérete, egyrétegű: vazlkteomok és sokrétegű' vezlkulumok formájában üposzómák eidálilthetók különböző feszfoíípibekbői, Igy például kofesztefefeői:, szteahi-aminbőí vagy feszfatteil-koiinokből.
A találmány szerinti vegyületek beadhatok monökión antitestek, mint. egyedi vlvöanyacok alkat·· 20 mazásávsi is, amelyekhez a; vegyiket molekuláit hozzákapcsoljuk. A találmány szerinti vegyítetek megfelelő polimerekkel, mint célba jattethaiö hatöanyag-vivbanyagokkaf Is összekapcsolhatók. Ilyen polimerek körébe tartozhatnak a pöllvinli-pirrolídon, egy pirén-kopokmef, a poilhidrcxlpropll-meteknlamid-tenoi, a poíihidroxi-étil-aszpartamid-tenpi vagy a paímifoibesopörttsl helyettesített pölfeblén-oxid -poliIizin. Továbbá, a találmány szerinti: vegyületek biológiailag lebontható polimerek azon: csoportjához is kapcsolhatók, amelyek alkalmazhatók egy hatóanyag szabályozott leadásának eléréséhez, igy például politejsavhöz. poii-s-kaproiaktonhoz. pomidtexi-vsjssvhoz, polioészterekhez, poitecetáfckboz. polibidropiránokhöz, poSteiano-skrlíátokhoz éa térhálós vagy amíipatikus bidrogáS biokkkopor.merekhaz
A találmány szerinti vegyületek beadhatók az előző készítmények pármalyikében, és a ezakte3Ö rúieten foganafosttdtl dózisbeadáei rendek szerint,, ahol ÁOHD kezelése szükséges.
A termékek napi dózisa naponta 1-1SÖS mg között felnőtt emberekben széles tartemányhaa változhat. Orális beadásra a készítmények előnyösen 1,0, §,0,10,0, 15 A25,0, 50,0, 100, 25G és 500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, termájában vannak a kezelendő személynek a dózis szimpfomális beállítására. A hatóanyag hatásös mennyiségét általában: körülbelül 0,01-20 mortestsüty kgfeap szin35 ten biztosítjuk. Előnyösen a dőzistartomány körülbelül 0.02-10 mgrtesteüly kglhap, és különösen körülbelül 0,05-10 mgáesteüly kgteap tartományban van, A vegyületek beadhatók naponta 1-4 alkalmat magában foglaló beadási teád szerint
A beadásra szolgáló optimális dózisok könnyen meghatározhatók a szakember által, és azok az alkalmazott konkrét vegyűlettei, az alkalmazás módjával, a preparátum erősségével, a beadás mödiáζγ 55 ZÖ vaí és a beteg állapotának a javulásával változnak. Továbbá, a kezek konkrét személlyel Összefüggő tényezők, szén beiül a beteg életkora, testtömege, étrendje és a beadás módja a dózisok bsáiktását tesz: szükségessé.
Az ismertetett vegyületek alkalmazhatok kombinációban más terápiás hatóanyagokkal, ezen betűi H-f-recepfer antagonisiákkal,. Hrrecgpfor aatagenístákkal és heeroiranszoütfsr szebályozőkkai, SSRi-kkéi és nem-szeiéktiv szerotonin újrafelvétei inhibitorokkal (NSSEi-k).
A szakterületen eljárások ismertek hatásos dcaísok meghatározására: terápiás és megelőzési célokra az ismertetett gyógyászán készítményekre vagy az ismertetett hatöanyaökombinácíótes, akár azonos készítményben, akár nem azonos készítményben formuláljuk azokat Terápiás célokra az egyöttesen hatásos mennyiség kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva valamennyi halöanyag vagy gyógyszerészeti szer azon mennyisége egyedül vagy kombinációban, amely kiváltja egy szövet rendszerben a biológia· vagy orvosi válaszreakciót állatban vagy emberben, amelyet egy kofáié, állatorvos, orvos vagy más klinikai orvos kivár· elemi, amely magában foglalja a kezelt betegség vagy randeílenesség tüneteinek enyhítését, Megelőzési célokra (azaz a rendellenesség kialakulásának vagy továbbfejlődésének gátlása) az “együttesen hatásos mennyiség” kifejezés önmagában vagy kombinációban valamennyi hatóanyag vagy gyógyszerészeti szer azon mennyiségére utal, amely a kutató, az állatorvos, az orvos vagy más klinikai orvos által keresett módon gátolja egy alanyban egy olyan rendellenesség kialakulását vagy továbbfejlődéséi, amely rendellenesség késleltetését legalább részben egy vagy több bisztamln-receptor szabályozása közvetíti, Ennélfogva a találmány körébe tartozik két vagy több hatóanyag kombinációja, ahol például (aj valamennyi hatóanyagot függetlenül terápiásán vagy megelőzési szempontból hatásos mennyiségben alkalmazzuk, (b): a kombinációban legalább agy hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazónk, amely terápiás alatti vagy megelőzési szint alatti menynyiség önmagában adagolva, de terápiás vagy megelőzési mennyiség, amikor a második vagy további hatóanyagokkal a találmány szerint kombinálva adjuk be, vagy (c) mindkét hatóanyagot olyan mennyiségben adunk be, amely terápiás alatti vagy megelőzési alatti szint önmagában beadva, de terápiás vagy msggiózésf szint, amikor együtt adjuk oe azokat. Analóg módon lehetségesek két vagy több hatóanyag: kcmblnációr A kombinációs terápiák módjai körébe· tartozik valamennyi hatóanyagot tartalmazó egységkész Itmény alkalmazása, egynél több készítmény lényegében: egyidejű beadása és két vagy több külön formulák hatóanyag beadása.
£, Példák
3-Rp8ridin~1-H-propán-f ~oi {(Ei j vegyület j
24,8 g kálium-karbonát és 430 mi pipertöln 130 mi Irt arányú' etanol -víz elsgyéhen képzett oi35 bétát 25.0 g e-brömpropán-l-pl-lai kezelünk. A keletkező elegyet 2Ö óráig élénken keverjük. .200 ml diklórmetánf és: 58 ml vizet: adunk hozzá, és a vizes fázist 2xiüö ml dikiörmetánnaí extraháljuk. Az egyesített szerves extraktomókát magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bapároljok, A marsPék Kugekobr-deszíHiálásával (666.5-1333.2 kPa. 20X1 13,8 g cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk.
1-(34<íőr-pfopoxíHdöd-benzot r(E2) vagyöfstj g 4-iödfenol, 18 mi l-brőm-S-kiórpröpán és 38 g kállum-karbanát 250 ml acetohhan képzett S szuszpenzíőlát visszafeiyási hőmérsékleten 16 óráig melegítjük és szdbahömérsékíetre engedjük hűlni. A szuszpenzfot szűrjek, és a szürletet vákuumban bepáraííuk. A maradék Kügsirohrfoesztlliáiásávaí (666,6-1333,2 kPa, 2í8*C} 22 g cím szerinti uegyöletet fehér színű kristályos szilárd anyag formájában kapunk,,
3, példa lö í |£3} vegyüiet]
12,8 g 1-(4-hÍdroxífepil)-plperszin 68 fel tetrabldrcforénban képzett oldatát csappenként 72 mi· 184-os. di-terc-batll-dlkarbanát oldathoz adjak, 60 mi telített vizes háfrfom-blkarbonáfot adunk hozzá, és a keletkező elegyet szobahőmérsékleten tő őréig keverjük, A reakclőefegyet 700 mi eál-acetátísl extrsháíjak. A szerves fázist 50 mi vízzel és 5 mi sóoldattai mossuk, és magnézium-szulláfon szádnak. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékét hexánokkal eldörzsőijük, Igy IS, 3 g cim szennti vegyületet barna színű szilárd anyag formájában kapunk,
4- f4-<3-Klőr-pmpoxí j-fénüj -pi perazfo-1-kaFbönsav»tero-bütÜfeszfef j (£4) vegyüléíj
5,0 o l-(4-(4-btdroxi}-feaíi)-plperazimkarboxíSát, 3,6 ml l-brőm-3-kforpropán és 7.4 a kálfom-kar20 bonét 60 ml acefonfean képzett szoszpenzíóját visszafoiyási hőmérsékleten 24 óráig melegítjük,, és szobahőmérsékletre engedjük hűlni. A szuszpenzlőt szúgük. és a szünetet vákuumban bapáíöijuk. A maradék szilikagél kromatográfiás eljárással történő tisztításával (30% etíí-acetáí - hexán) 5,3 g cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyag formájában kapunk.
S, példa
1- (3-(4-jód4geoxi j-propilj -plperidin ((Héj vegyüiet j
S g 4-(3-kíéM-piöPoxil-jődbenzol, 2,2 ml pipendin, 2,7 g nátrium-karbonát és 140 mg káüum-jodiő 30 ml ri-butanolban képzett szuszpenzióját 105°C hőmérsékletű ferdében 16 éráig melegítjük. A keletkező elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni, 50 ml vízzel blgitiok és 2x20 ml metiién-kfohddai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szultáfon száritjük és vákuumban bepá35 miiek, A maradék Kugaírohr-éeszfilíálásávgl (665,6 kPa, 268°Cj 4,8 g cim szedné vegyületet fehér színű kristályos sziláié anyag formájában kapunk.
S, példa
1-r Syy-Bsuzlioxi-fenoxij-propíll -plperfoío í(H6j vegyületj g 4-benzifoxi-fenol, 38 mi 1-brém~.3-kíőrpmpán és 62 g kálium-karbonát 400 ml acetonban 35 képzett szuszpenzsőjét vísszefoíyási hőmérsékleten 25 óráig melegítjük, majd szobahőmérsékletre engedjük hőink A szuszpenzlőt szűrtük, és a szünetet vákuumban bepéföljuk, A maradék hexánokból történő átkflstáiyosltásával 20 § főméoű finom tűket képünk. 32 § kapott anyag, 14,8 mi plpsddin, 18,3 náirrum-kerbonáí és SS mg ka ufódig 140 ml n-butanolhan képzett szuszpeazlőiát 18Ő“C bőmérsékletű fürdőn 28 óráig melegítjük. A keletkező elegyet szobahömérsékieíre engedjük teőlní, 1ÖÖ ml vízzel hígítjuk és 3x100 ml metiién-kioóddai extranailuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézlum-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék stanoibőí történő áíkristáíyosftásávsi 29 g cím szerinti vegyületet fehér színá kristályes sziláié anyag formájában kapunk,
7, példa
4-|4-{$-Rmo5ídf n-1 -il-propoxi j-feni? ] -píperazln-1 -karbonssv-t erc-buöl-észfer [ j£7 j vegyöfet]
1,0 g 4, példa szerinti termék, 438 mg plrrolldin. 297 mg káliüm-karbonát és S,3 mg káfem-jödid 10 5 ml n-bufanolbao képzett szuszpenziójéf 10Q’€ hőmérsékletű fürdőben IS éréig melegítjük:. A keletkeze elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni és Csitten szűrjük. A szűrletei vákuumban bégérőljak. A maradék szilikagéi kromatográfiás tisztításával {§·% 2 M ammónia-metanol - diklőrmetánj SQS mg el® szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyag formájában kapónk,
4- f 4-<3~Rpezto fn-1 -0-propoxí)-femí] -plpsrszí n -1 -ka rbonsa v-tere-botí i-észter
3,0 g 4. példa szerinti termék, 1,4 g pípeddin. 900 mg nátrium-karbonét és 28 mg káilum-jodic: IS mi n-buíanstbsp képzett szuszpenziéját 1Ö8°C hőmérsékletű fürdőben 18 éréig melegítjük. A keletkező elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűin.· és Celiten szűrjük. A szörletet vákuumban bepereljük,. A maradék szilikagéi kromatográfiás eljárással történő tisztításévá! <SW 2 14 metanoios ammo20 nía - diklérmeíáhj 2,3 g cím szerinti vegyületet barna színű szilárd anyag formájában: kapunk.
lö g li példa szerint- termék, 8,S ml pipádéin, 8,1 g nátrium-karbonát és 422: mg káíium-jodid: 80 mi 1-butanöiban: képzett oldatát 1ő5°C hómérsékieten IS óráig :melegl|ükv szobahőmérsékletre hűti®, 50 mí vízzel hígítjuk és 3xS0 ml :CCf4-meí extrsháljok. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és .betároljuk, így 11,5 g cím szerinti vegyületet sárga színű olaj formájában kapunk.
S-CS-Klőr-propoxij-bensaldshid ffElöj vegyölet]
25,0 g S-bldroxl-beozaldéhid, 30,4 ml l-bfom-S-klőrpropán és 50,9 g kaíium-karbonát 300 ml aoetonban képzet szoszpenziőjáí v-sszefolyős hűtőn melegítjük, 16 óra múlva a keletkező elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és Csitté párnán szűrjek A párnát 3x20 ml acétohoal mossuk. Az egyesített szőrieteket töményüjük. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (15-25% etii-acsíát - hexánj 14,2: g ohn szerinti vegyületet sárga színű olaj formájában kapunk.
11, példa
4-<3-Kför-pmpox1>-benzaid@hid (<£11 j vegyölet j g 4~h:lőröxr-behsaldehíd, 83 ml 1 -bröm-3-klbfprőpáh és 138 g kálium-karbonát S2Ö mi aoe81 ionban képzett szuszpenzíőjáí 16 éráig vlsszafolyásl hőmérsékleten melegítjük. A keletkező elegyet szűrjük, és a szünetet bepároljuk A maradék desztiüálásávai (65,66 kPa 220::C 46 g cím szerinti vegyűlölet halványsárga színű olaj formájában kapunk,, amely az állás serén knstéiyosodlk.
12, példa
1 ~ (4-(3-Kiór-propoxO-beniZiij -plperfom [(E12j vegyület j
5,0 g 11. példa szerinti termék, 3.1 ml piperém és 2,0 ml ecetssv 100 ml DCE-ben képzett oldatét 9,3 g náthum-tríacetoxi-óorohidriddel kezeljüx. 16 Örs múlva a keletkező elegyet '00 mí vízzel hígítjuk és 3x5ö mi DCM-mel exíraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolíuk, így 5,3 g oim szerinti vegyületeí borostyánsérga színű olaj formájában kapunk.
13. példa
3-j3-Pipendm-1dhpFopoxi>benzaldehfe [{EÍ3} vegyület]
4,18 g 10. példa szerint! termék, 5,52 g kéiium-ksrbonáf és 5,0 ml pipenbín 25,0 ml DW-ben képzett szuszoenziéját 8Q*C hőmérsékleten 12 éráig melegítjük. A keletkező elegyet' 400 mi vízbe öntjük és 3x50 mi etil-áoetéttal extraháljuk, és az egyesíted extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk. A δ maradék kromatográfiás tisztításéval (1 -10% 2 Idl meíanofos ammónia - DCMI 3,14 g cím szerinti vsgyületet sárga színű olaj formájában kapunk.
14, példa
S-CS-Ptperidm-l-Ó-prepoxfAbanzaldabfo f (E14) vegyület]
5,43 g 2-hídroxí-benzaidehtó, 5,5 ml l-brőm-3-kiőrpropan és 13,11 g kálium-karbonát 100 mi 2Ö acsfonban képzett szuszpenziéját vlsszsfoiyős hűtőn meiegfoök. 16 éra múlva a keletkező elegyet szobahőmérsékletre kötjük és 400 mi vízbe öntjük és 3x1 OG mi éterrel extraháljuk. A szerves anyagokat 3x50 ml vízzel és 2x50 ml 1 M NaOH-vsi és söoldsttaf mossuk. Az egyesített szőrieteket foraényitjük. A felesleges: 1-toröm-3Alérpropánt desziiliáciőval (8O''C, 288,8 Pa) eltávolítjuk, így 8,80 g 1-{3-klór-: -propőxij-benzsidebideí sárga színű: olaj formájában kapunk. 4,81 g kapott anyag,. 5,04 g káljúnvksr25 bonét és 5,0 ml pipendin 5,0 ml DMF-ban képzett szuszoenziéját azután 8S:’C hőmérsékleten 12 éréig melegítjük. A keletkező elegyet 400 m; vízbe öntjük és 3x50 ml DCM-mel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk.. A maradék kromatográfiás eljárássá! történői tisztításával (1~105s 2 M metaaolös ammónia - DCM) 1,53 g cím szerinti vegyüíetet sárga színű olajl formájában kapunk,
2,5 g 6, példa szerinti termék, 2,7 g amménium-formlát és 2,5 g 10%-os szánhordözős palládium 100 mi metanolban képzett szuszpenziéját 68*£ hőmérsékletű fürdőben 3 Óráig melegítjük, és szobahőmérsékletre engedjük hűlni, fe eiegyet Ceilten szűrjük és a szürietet vákuumban bepároljuk.
Telített vizes náthum-bikarbonátot adunk hozzá, éa sz eiegyet 4x30 mi diklórmetánaai extrahéíjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároíjuk, igy 1,3 g cím szerinti vegyüíetet rózsaszín mikrokristályos szilárd anyag formájában kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel Kis merrnyiségö mintát (1ÖÖ mg) standból áíkristályosítunk, Igy 88 ntg citn szerinti vegyüíetet bézs színű prizmák formájában kapunk
18. példa
4Μ3-ΡίροηΡίη-14Ι-ρΓοροχΙ}-ΡΙίοηΙΙ-2~ΚδΓΕ8ΐόθΡΙ0 (ISIS) vegyűrétj 5 593 mg 5. példa szennti termék, 115 mg ttókiSK<k1feniifesxln^alládbm<Q) és 270 mg 2-formíi-fenikböronsav 11 ml tetráhidrofuránban képzett oldatét 791 mg Páíhüm-karbonát 2,7 mi vízben képzett oldatéval kezeljük. A keletkező eiegyet SS’C hőmérsékletű fürdőn 14 őréig melegítjük, és szobahőmérsékletre engedjék hűlni. 20 mi étert és tű mí vizet adunk hozzá, és a vizes fázist 2x29 mi éterrel extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk ás vákuumban bepárd10 juk. A maradék szifikagéf kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2,5% 2 M; ammóniá-metanol - diklőrmetán) 175 mg cím szerinti vegyüíetet heíványsárg® színű olaj formájában kapunk.
A-Espertdm-l-lí-meÖf-fenef ;í£17j vegyület) g 4-hidmxébenzaldehid, 8,9 ml piperidin és 4,7 mi ecetsav 200 ml DCE-ben képzett oldatát
24 g oátríomrtnacefoxi-borohídriddel kezeljük, 18 őrá múlva a keletkező eiegyet 100 mi telített vizes háírium-bíkarbonáttaí kezeljük és 5x100 ml DCM-mei extraháliok. Az egyesített szerves fázisokat magneziem-szüífáfpo szántjuk és bepárcljuk. A maradéknak etií-acefártaí történő eldörzsöíésével 5,5 g oím szerinti vegyüíetet fehér színű kristályos szilárd anyag formájában kapunk,
18. példa
1 - (3- ? 4-< 1 H-Rmaí-2’íIbfsnosd ) -propü > -piperidin r (E1S) vegyidet) g 5, példa szerinti termék 30 mi teirabidroférán ben kevert oldatához 0,78 g tetraklszftnfentifoszfin>-pahádlümet adunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2,57 g 1-íterc-butoxi-kartJoníil-pirrol-S-boronsav és 1,29 g náthom-ka rbonát 22 ml vízben képzett oldatával kezesük. Az eiegyet 1,5 napig visszsíblyös bíitön melegítjük. A tetrahidrofuránt csökkentet: nyomáson eítavoí.t25 juk és a vizes fázist többszőr metílán-kipriddat extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátnum-szüiféton szárítjuk, szögük és csökkentett nyomáson tóményítjök, Ügy 5,42 g fekete szinti piáját kapunk. Kromatográfiás eljárással történő tisztítással (50% etil-acetát - 2% thefü-amint tartalmazó hexán) 3,83 g narancssárga-vörös színű olajat kapunk. Ezen anyag 3,63 g mennyiségét 75 mi metanol és 40 ml tefeshídröforán élegyében feíoídjük és 3,12 g náírtemmetöxiddsí kezeljük. A maradékot szoőahő30 mérsékleten 12 éráig keverjük, majd további 1,7 g náthüm-meíoxídPí adunk hozzá,. Szobahőmérsékleten: további 12 óra keverés után az eiegyét csökkented nyomáson töményííjűk, és a maradékot dieík-éter és víz között elválasztjuk, A szerves fázist elkülönítjük ás a vizes fázist dlefíi-étsrreí többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nétríum-szüífátön szárítjuk, szűrjük és töményItjük. igy 2,.88 g cím szerinti vegyöietet kapunk.
1-(442-Pipertdih-1-il-étPXí}“benzhj-1>2,3!44at’'ábldro-kínohn [(£19} vegyület) K.-S? ρM 200 mg 442-piperidlietovi}~benzeidehid: 728 mg IXS.értstrahíörokíhőíih és 0,11 ml ecetsav 2 *3· ml dlkiórmetánhsn képzeli oldatot 234 mg nátriöm-toasetoxi-ttorahldriddel kezeljük. 13 órs máivá a reakciót telített vizes hátoom-bikarbonáftai ísáííftíuk, -és a vizes fázist 2x2 mf dikiármetánnaí eztrabáijuk. Az egyesített szerves fázisokat mághézium-szsifston szadijuk és vákuumban bepereljük A marspék szikkagé! kromatográfiás eljárással történő tisztitásáva! (2¾ 2 M ammőnfs-metanci - diklőrmetén)
51 mg cím szerinti vegyöletet színtelen viszkózus olaj tormáiéban kapunk.
’H-NMR (400 MHz, ODCffo 7.Í7 fo, 4«O Hz, 2H), 6(S7 fo, 3=7,4 Hz, 2H), 6,86 fo. 3=8,8 «2,
2H), 8,60-6,52:
(m, 2H>, 4,4-1 fo, 2H>, 4,OS (t 1=6,2 Hz, 2H). 3,35-3,32: fm, 2H), 2,83-2,75 (m, 4HJ, 2,64-2,4? fo, 4H), 2,03-1,9? (m, 2Hj, 1,84-1,5? (m, 4H), 1,48-1,42 fm, 2H},
20. példa
1- P-fo-Pfoezfoto-’l-fl-mebHepoxiH^^ipeddip t(£28) vegyület] K;*M nM
200 mg A-fZ-ptpariditetoxij-henzsIdehid, 80 mg piperíuin és ecetsav (1 mi oldat, amelyet 0,5 mi, W ml diklórstáhöan tévé ecefoavbof állítottunk ©lő} 1 ml dlklőretánfesn lévő oldatát 264 mg nátrtorn-trlaoetoxkbotohidriddel kezeljük, 17 óra múlva a reakciót telített vizes nátdumfoikafbonáítst l©Wtfok, es a vizes fázist 2x.l mii diklőrmetánnai extraháíjük, Az egyesített szerves fázisokat magnézinm-ssulfáton szárítjuk és vákuumban bepstoljuk. A maradék szífikagéí kromatográfiás eljárással: történő tisztításává! (S% 2 M ammonia-metaneí - etikacetáf) 63 mg cím: szerinti vegyöletet halványsárga színű olaj! formájában kapunk.
'H NMR (406 MHz, WCI-fo Λ20 M- >8,4 Hz, 2H), 8,64 fo,: >8-4 Hz, 2H>„ 4,08 ft, >6,1 Hz,
2H), 3,39 fo, 2H}, 2,75 fo 3=6,1 HZ, 2H), 2,54-2,45 (m, 4Hf 2,38-2,30 (m, -4H), 1,63-1,52 fm, SH), 1,47-1,37 (m, 4H).
2- (4~(2~£:ipeHd to-1 -ü-ef ex? j-beozlll-1,2,3,4-tatrahidro-lzdkf PőFm [<E21} vegy ü let} K a4,ö nM 128 mg 1,2,3.4~te1rahídro-izokiooí!r!t ecetsavva! (1 ml ecetsav 1ö mi díktomiánbarr képzett 1 mi térfogatú: oldala) kezeljük ás a keletkező oldatot 230 mg 4-f3--plpedd:líetoxí}:-benzáldebjdhez adjuk. A keletkező elegyet 254 mg náfeium-trlacetoxi-borobidriddel kezeljük, 15 őrá múlva a reakciót telített vizes nátóum-bikarbonáttaf leállítjuk, és a vizes fázist 2x2 ml díklőrmefánnai exfrabáífok, Az egyesített szemes: fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban; bepároijak. A maradék szakágéi kromatográfiás eljárással torténö tiszfitásávaí (2% 2 M ammőnia-mefanoi - díklórmetán} 218 mg cím sze30 rintí vegyöletet színtelen viszkózus olaj tormájában kapunk.
’H HMR (400 MHz, CÖCMc 7,31 (d, d«6,4 Hz, 2H1, 7,13-7,06 (m, 3Hj, 7,91-8,98 (m, IHí, 6,@1-6,88 mn. 2H), 4,12 ff, 3=8,1 Hz, 2H], 3,82 fo, 4H}, 2,00 ft, >5,7 Hz, 2R), 2,81-2,71 (m, 4H), 2,58-2,47 frn, 4H), 1,86-1,57 fm, 4H), 1,50-1,42 fos, 2H),
22, példa l-Benzfi -4~[4-(3-p lpeHd i n -14|.propoxiHen ífl-p?perld i n-4-ol rf£22) veg y ö téi ] X,*0,S aM
227 mg 5. példa szerinti termák 2 mi tstrafodroíuránban képzett gidaiét szárazjég - ácsionfürdőben hütjök és 0,44 ml 2,6 :M hexánban képzett n-bufihlítium-sídáttal kezeljük. 30 perc máivá δ keletkező oldatot 0,19 ml l-béPZiM-piparldop 1 mf telrahídrofuránban képzett oldaiávai kezeljük. 15 pe?o müw g. feakclősiagyei szobahOmérsékíetre engedjük: melegedni:, és a reakciót 3 ml vízzel leáll íb jük. Az illékony anyágökat: vákuumban eltávolítjuk:, ée a maradékot 3x6 m! éterrel extratteljuk. Az egyesített szerves fázisokat: magnézium-szulfáton szárítsuk és vákuumban bepámhuk. A maradék szakágéi kromatográfiás eljárással történő tisztításával (3% 2. M smmónia-metanoí-dikiOrmeíán· 80 mg cím szsnnu vegyáletet fehér színű mikrokristályos szilárd anyag formájában kapunk M MMR (480: :MHz, CDCIs); 7,42-7,22 {m, 7Hj. 6,66 (d, 3-8,8 Hz, 2H), 3,0? [t, >8,4 Hz, 2H). 3,5? (s, 2H), 2,79-2,72 (fo, 2H), 2,65-2,33 (m, 7H), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,99-1,91 (m. 2H), 1,77-1,65 ?ηΐ, 3H). 1,61-1,54 lm, 4H), 1,47-1,38 (m. 2H).
'10 1~[4-s3~Pirroüdin-1üüprösöxi}-?eniij~pipera:züvhídrokfond [{£23) vegyület} Κ,-Ι,Ο nál
338 mg 7, példa szerinti termék 5 mi «hexánban képzett oldatát 4H hidrogén-klodd 2 mi dloxénben képzett oldatával kezeljük 48 óráig. Az illékony összetevőket vákuumban eltávolítjuk, ás a maradékot éterrel eidórzsóljük, így 230 mg; cím szerinti vegyületet elefántcsont színű szilárd anyag formájában kapunk.
’Ή WR (400 MHz, MeOH-d4j'. 7,35-7,33 (d, >8,9 Hz, 2H), 7,05-7,83 (d, >8,9 Hz, 2Η1, 4,13 ft, >§,§· Hz, 2R), 3,73-3,69 (m, 16 2Hj, 3,58<bs, 5H{, 3,45-3,41 (m, :2Rj, 3,18-3,11 { m, 2H), 2,27-2,15 fm, 4K), 2,10-2.05 (m. 2H)
24. példa
1-8enzit-4-H-(3-pirmlldln-1 te-propoxi)-fsnüs-pípemzin [(£24) vegyűiet) Κ,-1,3 nfo
148 mg; 23. példa szerinti termák, 520 mg benzaldehib és 25 mg ecetsav 3 ml dikidrmeíánban képzett oldatát 121 mg nátriuni-trlacstoxi-bcmhidriddel kezeljük. 14 ára múlva a reakciót telteti vizes náteum-bikarbonáttaí leállítjuk, és a vizes fázist: 120 ml dikíór metánnál: extrahált uk, A szerves fázist magnézium-szulfáton szádtíofc és vákuumban bepároljuk. A maradék sziiikagél kromatográfiás eljárással történd tisztításával (S%: 2 M ammónia-metanol: - dlklőrmetán) 8 mg cím szerinti vegyületet sár2 5 ga színű szilárd anyag formájában kapunk.
M NMR (400 MHz, COC:I3); 7,36-7,24 ím, SH), 6,94-8,81 fm, 4H), 3,96 (t, >8,4 Hz, 2Hj, 3,58 te,
2H), 3,08 (t, >4,8 Hz, 4H), 2,64-2,80 {m, 4Hj, 2,04-1,94 (m, 2H), 1 ,:80-1:,75 (m. 4H).
1-(4-(3-£iperidm-1»i:i-propoxi)-féml)-pipe;razm-hídrokiorfo [(£28) vegyület] K;~1,5 oki
520 mg S. példa szerinti termák 6 ml dioxánban képzett oldatát 4 ml 4 N hídrogen-kiobd dfoxénban képzelt oldatával 48 óráig kezeljük. Az Illékony· Összetevőket vákuumban eitávol tjük ás á: maradékot éterrel: előőrzsőíjük, így 750 mg cím szerinti vegyületet eíafántesoni színű szilárd anyag formájában képünk.
[400 MHz, MeQH-d> 7,18-7,14 (d, >9,0 Hz, SW), 5,84<S6 (d, >8,9 Hz. 4R), 4,1© ff, >6,6 Hz, 2H), 3,82 (d, > 12,5 Hz, 2H), 3,50 jt, >12,1 Hz, 2H1, 2,67-2,21 1 m, 2Hi, 2,01-1,98 fm, 2W),
1,90-1,?6(m:, 3H), 1,75-1,52 fm, IH).
28. péíds ázopfopíl-A-H-fS-ptperidf η -1 Mf-propoxij-fe mfl-pigerazin (.(£28) vegyölet j KmS, 3- e:B 122 mg 2$, példa szerinti termék, 23 me aceton és IS mg eoetsav 3 mi diktöretánban képzett oldatát SS mg náfnum-tríscetox>-borobidriődel kezeljük. 14 óra múlva a reakciót telített vizes nátrium5 -b-kerbcnáttsl leálltuk és a vizes fázist 120 m d-klórmgtánoai exfraháijük. A szerves fázist magfiázíum~szuifáton szántjuk és vákuumban feepám ha A maradék szilíksgái kromatográfiás eljárással törtébő iísziitésávaí (5% 2 M ammóní3-metáí'oi - csfőérmstán} 31 mg cím szerinti vegyüietet fehér színű szilárd anyag formájában kapunk *H MMF (400 MHz, COCI3): 661-8,8? (m, 2Hj, 6,85-6.81 (m, 2H>, 365 (t, J<4 Hz,. 2H), 3,13r(t W 4=4,9 Hz, 4H), 2,68 (t, 3=4,9 Hz, 4H). 2,48-2,44 (m, 2H), 2,39 <bs„ 4«|, 168-1,21 (m, 2B1 161-11,56 (m, 4H), 140-140 (m, 2H), 1,09 (d. J=
6.5 Hz, 8Hj.
l-Senzíl-é-HlS-pipeddin-l-tt-propoxij-febílj-piperazin [{E27I vegyület) K;=3,S aB IS ISI mg 25. példa sze Anti termék, 54 mg benzalöehib és 24 mg ecetsav 3 ml Píkiörefán&ab képzett oldatát 118 mgoátAum-tnaosíoxi-borohldriddel kezeljék. 14 éra raStva a reakciót telített vizes nátrtöm-bAarbonáttai leállítjuk, és a vizes fázist 120 rol dikíérmsíánnaf extraháljuk, A szerves fázistmagnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szílikagéi kromatográfiás e§árássai történő tisztításéval (5% 2 M ammónia-metapo! - dlkiőrmeíán) 73 mg cím szerinti vegyüietet siefént20 csorrtszfnü szilárd anyag formáiéban kapunk,
Ή HBR (400 MHz CDCI3}· 7.36-7,24 (m,, SH), 6,89-6,80 (m, 4Hj,.-3,.94 (í, 3=6,4 Hz, 2H>, 3,56 <s,
2H), 3,98 (t, 3=4,9 Hz. 4H). 2 61 (t, J=S,9 Hz, 4H1 2,48-2,44 (tn, 2Η}> 2,38 íbs, 4Hj, 1,93-191 (m, 2H), 1,61-158 (m, 4H), 1,46-1,40 fm, 2B).
4-[3-(3~Rpertöm-14í-metiWeooxh~pr©pjO-mortoíln-d?hidf©kterid ({£28) vegyület} 11=8,3
AB lö g 10. példa szerinti termák, Q.SS ml pIperiéíA és Ö„2S mf ecetsav 18 ml DCE-ben képzett oldatát 1,5 -g ;nátrium-tnacetoxí-borobídriddel kezeltük, 16 éra múlva telített vizes nátríum-bikarbobátöt adunk, hozzá. A keletkező elegyet 3x10 mf DCB-ben exfraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat mag-3Ö nézioíb-szttlíátöb szárítjuk és bepároliuk, igy egy anyagot kapunk, amelyet 20 mf mbbíenofban feloldunk, 0,65 m? pipersdirsnel kezeföbk, SOS mg nátrium-karbonáttal és 42 mg kájlüm-jodlddaf kezelünk és 105°C hőmérsékletre- melegítjük, 18 éra máivá a reakcióelegyet szobahőmérsékletre bütjük, 10 ml vízzel kezeljük és 3x20 mf DCbl-mef extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szénijük és bepároljuk. A maradékot 20 mi éterrel kezeljük és szögük A. szünetet 2,6 ml 2 B~ös éter3S ben képzett. Aídrogén-klorlP oldattál, majd 3 ml metanollal kezeljék A keletkező szilárd anyagot 1 éráig keverjük és bepároljuk, 10 ml metanolt adunk hozzá, és a keletkező szuszpenziót feimelegítjök, igy vatamenny! szilárd anyagot feioidunk. A maradékot szobahömérsékiefre hőtíűk és lassan 30 ml étert adunk, hozzá. Szűréssel 0,74 g ©lm szerinti vegyölstat amorf fehér színá por formájában kapunk.
PO
Ή-NMR (400 MHz, MeöH-d«A 7,18 (t, J~8,1 Hz, IH),6,89-6,87 (m, 2H), 6,79-576 (m, IH), 4,00 (t, 3=6,4 Hz,
2H), 6,43 (s, 2H), 2,47 (d, 3=7,6 Hz, 19Η), 2,S4~1,94ím, 2H), 1,62-1,54 (m, 8«), 145-142 ím, 4Kj.
Οί?ηβ1Η-{2-{4-ί3-ρφδπόϊη·1-ίΗρΓοροχί}-ΙδηοχΟ-·δίΗ}-3ηΰη f(£29) vegyület] Ki=2,3 eB
217 mg 15. példa szerinti termék, 119 mg 2-piperidiletén-l~ol és 613 mg polimer hordozós trifenil-foszfin (3 mmol/g foszfortartalom) 4 ml dikiórmetánbsn képzett sztmzpenzióját 318 mg di-iem-buH-azodferboxilét 1 ml djkformeiánpsn képzett oldatával kezeljük A keteíkező elegyet 3 o a g kévének és; szögük. A szőriéi kromatográfiás eljárással történ© tisztításával (2% 2 M arwra10 -metanol - öiklörmetán) 58 mg cim szennti vegyületet fehér színű viaszos szilárd anyag formájában kapunk.
’H m (466 MHz, COCA); 6,86-6.,79 <ra, 4H), 4,01 (t, 3=5,7 Hz 2H), 3,94 (t, 3=6,4 Hz, 2H), 2,70 ff, 3=5,8 Hz, 2;H), 2,51-2,37 ím, 5H), 2,33 (s, 6H), 2.00-1,82 (m 2H). 164-1,57 (m, 4H), 1,47-140 ím 2H).
SS, példa
173~[4g]2-Piperiőm-1-ri-etoxl|4enoxi]-propri)-piperidfo [(ESŐ) vegyület] K=Ö,4 nM
2.17 mg 15.. példa szerint! termék, 119 mg 2~piperidsi~©fa;o-1-ol és 613 mg polimer hordozós trifenílfoszíln (3 fomél/g foszfortartalom) 4 ml dikiórmetánban képzett szoszpenzióiát 318 mg di-terc-bufeí-azodikarboxitáí 1 ml dikiórmetánban képzett oldatával kezeljük. A keletkező elegyet 3 áráig keverjük
2Ö ée szűrjük. A szőriét kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2% 2 M ammónia-metanol - dikiórmetán) 58 mg cím szerinti vegyületet fehér színű viaszos szilárd; anyag formájában kapunk.
*IH m (455 MHz, GOGH}: 6,62 (s, 4H>, 4,05 ft, 3=6,2 Hz, 2H). 3,94 ft, 3=8,5 Hz, 2H), 2,74 ft, 3=8,2 Hz, 2H), 2,83-2,30 lm, 19 H), 1,99-1,90 ím, 2H), 164-155 (m, 8H), 1,49-1,39 (m, 4H).
31. példa
173-[4-í3-Pipend!n-14i-propoxilfenoxi}-propil}-pipersdin [(£31) vagyaiét] 11=0,5 nB 132 mg 15 példa szerinti termék, 132 mg l-íS-hidroxiprspilj-piperidin és 613 mg polimer hordozós trifsniífoszísn· (3 mmol/g foszfortartalom] 4 mi diklórmetánhao képzett azeszpenztöiát 318 mgrti-terc-bntil-ezodikarboxiiáí 1 mi diklórmetánbsn képzett cicáiéval kezeljük. A keletkező eiegyet 3 óráig keverjük és szögük. A szürtet kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2% 2 M ammónia-metanol - dikiórmetán) 39 mg cim szerinti; vegyületet viaszos szilárd anyag formájában kapunk.
'H NMR (400 MHz. COCA): 6,81 (s, 4H), 3,94 ít, 3=3,94, 4Hj, 2,49-2,34 (m, 12H), 199-198 (m, 4H), 1,63-1,55 (m,8H), 1,47-1,40 (m, 4H).
HM4-P4 ün-í-41-ε ri;Ü-tetrazol-140~fi gyű let ] KrÖ6 nM
175 mg 1-í4-hidroxifenll}-1H-tefrszol-5-fiol, 256 mg 1 példa szerint· termék és 690 mg polimer hordozós trifenilfoszfin (3 mmol/g foszfortartalom) S ml diklőrmetánban képzett szuszpenzíójét 455 mg •VJ ί di-tero-bufii-azödikarböxllátíal kezeljük. A keletkeze «legyet .24 áfesg leverjük ée szűrjék, A szőriét kromatográőáe eljárással történő tisztításával {§% .2 M emmőnis-melanöi - diklórmetánj 25 mg cím szerinti vegyületei színtelen olaj formáiéban kapunk;
H HW (430 MHz, COCy; 7.40-7,35 (rtt, ΞΗ), 7,07-8,04 (m, 2H)< 4,00 (1 4-6.4 Hz, 2¾ 3,33 (1, 5 4=7,1 Hz, 2R), 2,43-2,40 ím, 2H), 2,36-2,20 (m, 1OH),. 1,97-1,80 {m, 4R), 1,58-1,46 (ra, 8H>, 1,40-1 ..35 (m, 4Rj.
δ-(3-Ρίρ«πάίη-1-ϊΙ-ρ^οροχΙ)-2-[4-(3-ρφ«Ηύ5η-1-Ιί-ρ?·οροχΙ)4δη1Ι]-ρΙηΓηκΙΙη [(£33) vegyület) Ki»13 nM
160 mg 2-{4-hídröX!femll5-pinmRínol. 256 mg 1. példa szennti termék és 800 mg polimer hordczés triferíiltoszfle <3 mmol/g foszfortartatom) 3 mi díklérmeíanban képzett szuszpenziöját 456 mg di-ísro-butlí-azodlkaFtmxílálal kezeljük. A keletkező «legyet 24 éráig keveduk és szűrjük A szőriét kromatográfiás eljárással történő tlszütésávál (5% 2 M ammónia-metanol - dikiőrmetán) 6,7 mg cím szerinti vegyületet fehér színű szilárd anyag formáiéban képünk.
M HMR (400 MHz, CÖGRí: 8,24 (s. 2H), 8,56 to, J»g,8 Hz, 2H), 6,77 « 4=8,6 Hz, 2H}:, 4,10 (t,
4=6,1 Hz, 2H), 3,82 (t 4=5,2 Hz, 2H). 2,60-2 ,38 (m, 12H), 2,07-2, lm, 2Hj, 173-1,53 (m, SH), 161-1,55 (m, 4H), 1,48-144 (m. 4H).
34, példa
1 -[3-(2'-Ρφ8π0ίη-141?ηδ1ίΙ-ΐ5ΐ1οηίΙ-4-!ΐοχΙ>-ρΓθρΐη-ρίρβπίϋη {(£34) vegyület) Kj-1,5 óM mg 16, példa szerinti terméket 1 ml 0,28 ml plpstidinbőí és 0,29 mi ecelsavből 10 ml dikíórmeténban képzett Pldattsl kezeljük. A keletkező oldatot 65 mg natdem-hítírtodel kezeljük. 16 bra máivá a reakciót telíted vizes eákium-bikarbonát hozzáadásával leállítják, és a vizes tézist 3x1 ml diklörmetánnsl extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézíüm-szuifátön szárítják és vákuumban begá25 retjük. A maradék szíllkágél kromatográfiás eljárással történő tisztításával {4% 2 M amménia-mefanoi - díktormetánj 43 mg cím szennti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk.
NMR (400 MHz, CDCH): 7,52 (dd, 4=5,3, 2,0Hz, IH). 7,34-7,20(m, SH), 6,92 íd, 4=8,92 Hz, 2H1, 4,85 ít, 4=4,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H). 2,54-2,25 ím, 10H), 2,06-1,88 (Η, 2HX 184-1,38 (m, 12H).
M. példa
4-|3~(4-£íperirtím1-llmetlÍ~fenöxlHpropiíj-plpertdln (<E3§) vegyület i Ks~ü,3 ©88
8,13 g 1.2. példa szerinti termék. 3,0 mi ptparisfe, 3,6 g nátrium-karbonét és 198 mg káítom-jedid mi n-butenötfean képzelt oldatai 10SöC hőmérsékleten 21 óráig melegítjük, szobeÁdmérseklétre hűljük és 80 ml vízzel kezeljük, A keletkező elegyet 4x50 ml ÖCM-mel extrabáljek, és sz egyesített szemes fázisokat magnézium-szulfáton szántjuk és bepéroHuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (5% 2 B ammőma-metanc! - díkíőrmatán) 3,2 g cím szerinti vegyületet viaszos szilárd anyag formájában kapunk.
H-NMR (400 MHz. CDCR): 7,19 írt, 4=6,6 Hz, 2H), 8,83 |d, 4=8,3: Rz, 2H), 3 j? (t, 4=8,5 Hz, 2H), 3,4 (s, 2R), 2.48-2,31 (m, 18R), 2,00-1,92 (m, 2H>, 1,62-1,52 (m, SH), 1,47-138 (m,4H).
S^-fS-PIpertdín-l-ihgropoxíj-beBzHJ-’I^.S^-tétráhidre-izékmölín (ESS) vegyület.; K;~8..7 BÍV?
1,0 g ít példa szerfefi termék, 0,063 mt 1,2<3í4-tet?ebídrolzökinolln és 8,29 ml ecetsav 10 mi 5 QCE-ben képzett oldatát 1.5 g nétrlum-tnacetoxi-borohiűnddel kezeljük. 16 óra műivé telített vizes náídum-bikarbönátot adunk hozzá. A keletkező elegyet 3x10 ml DCM-mel extraháljűk, Az egyesíted szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepáruljek, a terméket 28 ml n-butanplbsn feloldjuk, 0.85 ml pipedólnnei, 888 m( nátnum-karbonéttal es 42 mg káilum-jődíddaí kezeljük, és WS°S hőmérsékletre melegítjük. 18 éra múlva a reskclöeiegyef szobahőmérsékletre hűljek, 10 mi vízzel kezeljük
1Ö és 3x20 mi DCál-mei extraháljok. Az egyesített szerves fázisokat meghézlum-szulfáton szántjuk és bepereljük. A. maradékot 28 ml éterrel kezeljük és szűrjük. A szünetet 2.5 ml 2 M~os éterben képzett hldrogén-klodd: oldattal, majd 3 mi metanollal kezeljük, A keletkező oldatot 1 óráig; keverjük és hepároijuk, A maradékot vákuumban szárítjuk és éted adunk hozzá, majd elegendő metánok adunk hozzá a csapadék képződésének kiváltásához. Szűréssel O,SS g cím szerinti vegyüíetet amorf rózsaszín por formájában kapunk, *H NMR f4ÖQ MHz,: CPCI3j; 7,27 fdf >38 Hz, 2H), 7,134785 (m, 4H},: 6,99886 fm, 1H), 8,89-6,33 (m, 2Hj, 4,00 (t, J«S.„3 Hz, 2H), 3,80 fs, 4H), 2,88 ff, >8,7 Hz. 2H), 2,72 ft, >S,S Hz, 2H), 2,53-2,.37 fm,6Hj, 283-1,95 jm, 2HI, 1,84-1,57 fm, 4Hj, 1,49-1,40 fm, 2Hj,
1-(S-(4'(1-h1edl-pírroÍ8dm-24íj-fenoxi]-propi1}-pipendie í(B37j vegyölelj Κ,-0.4 nM
0..345 g 5. példa szerinti terméket 10 ml dtelü-éférben -?S'?C hőmérsékletre hűlünk és 0,5 ml 2,5 kíl-os hexánban lévő n-bufll-iítlummél kezeljük és -78®C hőmérsékleten további 10 percig keverjük. Ezután a reakoióeiegyét 2-3 percre O::C hőmérsékletre melegítjük majd Ismét -78°C hőmérsékletre hdtjuk. Az oldatta ezután 0,099 g N-metli-pirrolidinont adunk, és a reakcióelegyet a környezet hőmérsék25 léiére melegítjük. Külön 0,04 g nátnum-boróhlddd és 0,88 mi triftuor-ecétsav δ mi d;elii-éterben képzett oldatát állítjuk elő, és a reskcióelsgyet éhhez az oldatta essppanként, gyors keverés mellett hozzáadjuk 75 perc múlva a rsekőlóelegyet 20%-os natrium-karPonát-oldaáaí: kezeljük, és 3x25 mi etií-acetáttal extraháljuk. A szerves exirakíütnekát egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepéréíjuk, A maradékot szillkagél krömátögráhás eljárással tisztítjuk (4%-os meienolos ammó3Ö nia - DCM). igy 8,03 g cím szerinti vegyüíetet kapunk.
'H NMR (400 MHz, CÖCIS); 7,21 fd, Ű“8,3 Hz, 2 Hj, 6,85 fd, >8,3 Hz, 2 H), 3,88 ff, 4-8,3, 8,58
Hz, 2 K). 3,28 ff, j~S,5 Hz. 1 H), 2,96 fi, >6,3 Hz, 1 H). 2,17-2,57 lm. 7 H), 2.11 fs, 3Hj, 1,85 (m. 3 Hl, 1,74 f m, 3 Hj, 1.5? (m. 4 Hj, 1,37-1,43 (m. 2H;
{1-(4-(3-?iperidín-1-fi-propőxQ-óePzilj-p1pe«díB~4-d}-píddiB~2-lt-f2~pifmIidín-44i--et5lj-amih t (ESSj vegyület] Kt»l Λ nM mg 8. példa szerinti termék, 29,8 mg plpérldin~4-íl~píhdln-24i-f2-plrroiidin-14l-etíij-amíh és 0,515 ml eoetsav 1 ml DCM-ben képzett oldatát SS mg nátrium-thaeetoxi-bcrdhldriddel kezeljük. 18 ára
SS múlva a keiéífeező eiegyet 1 :mí 10%-os nátrium-hiti roxiósal kezeljék és 3x3 mi DCM-mei extrabáijtik. Az egyes kert szerves fázisokat nátrium-szulfáton szá' tjük és bepároliok, A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával [1-10% 2M metanobs .ammónia -ÖCM) 25 mg cim szedni! vegyűletet színtelen olaj formájában kapunk, 'H NMR (400; MHz, COCfsi 8,12 (m, 1R), 7,39 (ny IH), 7,21 (Ó, >8,6 Hz, 2H>, 5,.85 (ti, >8,6 Hz. 2H), 6,53-6,47 (m, 2H), 4,44 ,[m, 1Hj„ 3,99 (t, >6,3 H±, 2Hj, 3,51-3,47 (m, 2Hj, 3,46 (s, 2H1, 2,95 (m. 2H), 2,62 (m, SH), 2,43 (m, 2H), 2,42 (m, 4H). 2.12 (m, 2Hf, 1.98 (m, 2H), 1,84-1.78 (m. 5H), 1,75 (m, 1 M 1,M{rd;..2H)., 1,63-1,57 (m, 4H), 1,44fm(2H),
39. példa
Píridtn-2-lí-[4-<3-piffetídln-1 -il-propoxl)-benzíl]-emm [(£39) vegyüiet] K.=3-,S nfü
9,51 g 4^3^m^in-MI:-Wíbx-4-bsn2a}<feh^y 0,24 g 2-aminopiritiln és 0,13 ml ecefssv 7 mi DCM-ben képzett oldatát 650 mg óátnum-tj^cetoí-tec^iddddel kezeltük, 16 óra múlva a keletkező eiegyet 10 ml 10%-os nstríum-h-droxidda! kezeljük és 3x10 ml DCM-mel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátritim-szoifáton szárítjuk és bepáfoijuk, A maradék kromatográfiás eljárással történő: tisztításával (1-4% 2 1$ mstanobs ammőnls - D€<M) 500 mg cím szerinti vegyűletet főrtfehsr szinti szilárd anyag formájában kapunk.
’H M (4öö MHz, CDCIj}·- §©9 (m, 1H), 7.30 (ra, IH), 7,26 (d, >6,8 Hz, 2H), 5,66 (ti, >6,6 Hz, 2Hj, 8,66 (m, 1H1. 6,36 <m, IH), 4,79 (m. IH), 4,41 (ti, 3=6,5,. 2H)„ 4,01 (í, 0=6,3 Hz, 2H), 2,63 (f, >7,6 Hz, 2H), 2,54 (m, 4H£ 2,04-1,96 (m, 2Hj, 1,79 (m. 4H),
46, példa
DímatH-P^-piperídm-l-íl-metlt-fenoxíj-propiO-amin [(£40) vegyüiet i K=5,7 nM
0,178 ml S-tiimetilemino-l-propanol, 191 mo 17, példa szennti termék, 667 mg polimer hordozás irifenii-foszfe (féltölföttség; 3 mmokgj és 345 mg di-terc-bütil-azotitkarpoxiiát 15 mi DGM-ben képzett, szuszpenziőját 16 óráig fázzuk, A keletkező eiegyet Cefe párnán, szűrjük és 3x3 ml DCM-mel mossuk- Az egyesített szőrieteket főményítjtik. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (1-2% 2Wl metanolos ammónia - ÖCW .90 mg cím szerinti vegyűletet színtelen óta) formájában kapónk.
'Η HMR (400 MHz. CÖCI3): 7,25 (ti, >85 tíz, 2Hj, 6.84 (ti, >8,6 Hz, 2H), 4.00 (ti, >6,5 Hz. 1H), 3,48 (s, 2H), 254 (t, 3=7,4,, 2H), 2,3S (bs, 4H), 2,25 (s„ SH), 1,58-1,91 (m. 2H),. 1,58-1,53 (m, 4H1, 1,44-1.39 (m. 2H)
41, példa {14MS-Ptperidtn-1 -H-propoxí)-ben2íij-pip8ridin-4-H}~piPtim-2-ii-amtn ((£41 j vegyüiet)
K.=O nM
240 mg S. példa szerinti termék. 166 mg piperldín-44l-plritiin-2-(i-amb és 0,12 mi ecetsav 6 ml
ÖCM-ben képzett oldatét 200 mg; nátriom-tríseetoxt-borehttinddel fcezaljök. 16 éra máivá a keletkező eiegyet 7 ml 10%-os náirbm-hitimxidtiai kezeljük és 3x10 ml QCM-met extrádéi! uk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szántjuk és bepéroijok, A. maradék kromatográfiás, eljárással történő tisztításával (3% 2 M metsnolos: ammónia - DCM) 186 mg cím szerinti vegyűletet színtelen olaj forma40 iában kapunk
Ή NME {400 MHz, CDCis): 8,06 (ro. 1 Hí, 7.38 (m. iHj, 7,20 (d. >8.8 Hz. 2H). 6.84 (d, >5.8 Hz, 2Η1 6,53 (m, IH), 6,34(0, >3,3 Hz, IH), 4,36 (széles m, IH), 3,§§ (t, >6,6 Hz.:2Hj, :3.,60(ro, 1H;·, 3,45 (s, 2H), 2,34 (ro, 2H), 2,47 (m. 2H), 2,47 (széles, 3H), 2,15 (ro, 2H), 2.05-1,93 (ro, 4H). 1,62-1,54 (m, 4H), 1,50 (m. 1 H) 1,44 (m, 2H2
42, példa
MetH4eneíb~{i -{4-{3-pipenöÍrs~i -ti~propoxí)-feenzilj-plp8rkkn'4-tl}~aroin ((E42)
Ki»l,5 nél
152 mg S. példa szerinti termék, 128 mg roetiMenétil~píperidln-4-il-aroin és 0,11 rol ecetsav 3 ml DGM-ben képzett oldatét 190 mg nátriuro-triacetoxi-borobídriddal: kezeik 16 éra múlva az elegyet 5 ml 10%-os nátnum-hidroxiőőai kezeljék és 3x10 mi DCM-meS extráhákuk. A szerves fázísokst náthum-szulteton szárítjuk és bepároituk. A maradék kromatográfiás eliéréssst történő tisztításával (4-5% 2M; metanoles ammónia - DCfct) 148 mg cím szerinti vegyöletet színtelen olaj forroájábán kapunk.
1;ΗΝΜΕ (400 MHz, CD.CU): 7.29-7,.26 (ro. 2H), 7,24-7,46 (rn, 5H), 6,83 >8,3 Hz, 2Hj, 3,S0 (d, >6,3 Hz, 2H1, 3,41 (s, 2H), 2,92 (m, 2H)„ 2,77-2,66 (m, 4H), 2,47 (ro, 2H), 2,40 (ro, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,00-1.88 (m, 4K), 1,71 (ro, 2R), 1,62-7,66 (m, 6H). 1,44 (ro,
43. példa
BenssAméSH1-(4H3-ptpéHrfín-14í-p?opö3ethbenziI|-pípe?ldtR’44i}-3mín «Ε43) vegyület;
KrGAnM
2ő 155 mg 9. példa szerinti termék, 123 mg benzíí~metil-pipehdin-4-tl-aroin és 0,71 mi ecetsav 3 ml
DGM-bea képzett oldatát 190 mg náéium-teigeétoxÍ-bcmbidpdPel kezeljük, 46 éra múlva a keletkező: elegyet δ ml 7 0%-os nátdurn-bloroxidPél kezeltük és 3x70 mi: SCM-roei sxtraháijük, Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szánkók és bepároljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (1-5% 2M metenoios ammónia - OCM) 165 mg cím szerinti vegyületet színiéiért öfaj fór25 májában kapunk.
$H NME (400 MHz, ÜCO3k 7,34-7,28 (ro, 4H), 7,24-7,18 (ro, 3H( 6,84 (d, 3=8,8 Hz, 2H). 3,09 it, >6 3 Hz, 2:H), 3,56 (s, 2Hj, 3,42 (s, 2H), 2,94 Μ 2Hj,. 2.47 (ro, 2H), 2,40: (ro, 4Hj, 2,19 (s, 3H), 2,01-1.88 (ro, 4H), 1,77 (ro, 214), 1,6? (ro, 2H), 1,60 (ro, 4Hj; 1,44 (m, 2H).
44. példa
1-(34é-Elpend5p44l-meífl-fsnoX5)-propíQ-dekadeuteHo-plpendín ((£44) vegyület) K»,5
1,0 g 12. példa szerinti termék, 0,58 mi perdeuteroptperidia, 3,0 g nátrium-karbonát és 30 mg kálfero-iöbid 15 ml 1-butanelban képzett szuszpenzlőját ΙΟδ'Ό hőmérsékleten 18 óráig melegítjük, szobahőmérsékletre húgok. 0 rol vízzel hígítjuk és. 3x12 rol DCM-roei sxtrahátjak. Az egyesített szerves·:
fázisokat roagnéztem-szutfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (3% 2 :M: roetsnoiós ammónia - DÓM) S72 mg cfro szerinti vegyótatet sárga színű olaj íorroéjábar· kapunk, ’H NME (400 MHz, CDCU1' 7.19 (d. >8,2 Hz, 2Hi, 6,84 (p, j-8.4 Hz, 2H). 3.9S (t, >6.5 Hz,
4'
2Η), 3,41 (s, 2H), 2,46 (t. 3=7,4 Hz, 2H). 2,38-2,28 (széles $. 4H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 4HX 1,45-1,34 (re,. 2H).
45, példa
1- j4-(3-Rípersdin-1:4l~propoxi)-6enz.iO-azacikletridekán f(E45j vegyület] Κ.·~2,5 n%
175 mg δ, példa szerint· termék 143 mg dodekametilénarein és 0.08 mi eoetsav 3 mi DCE-oan képzett-oldatát 210 reg: nátnum-triaceíoxi-börohldrlddel kezeljük. 16 óraműivé a keletkező elegyet 1 ml 10%~os nátnum-bidroxiddaí kezeljük és 3x3 ml OCM-mei exfraháljuk. Az egyesített szerves fázisokét magnéziem-szolfáton szárítjuk és ísepároíjuk. A maratták kromatográfiás ellátással történő tisztításával (2% 2M metanolos .ammónia - DCM) 148 mg cím szerinti vegyűletet színtelen olaj tormájában kapónk.
NMR (400 MHz, COCis): 7,29 (d, >8,8 Hz: 2HI, S,82 (d, >8,6: Hz, 2H>, 3,99 (t, >6,5 Hz, 2«),
3,46 (S, 2H:), 2,58-2,31 (re, 10 H), 2,01-1.93 (m. 2H), 1,53-1,58 (m, 4Hj, 11,46-1,34 (re, 22 Hj.
48, példa
2- f1-|4-{3-PtpSFldm-1l-Ü~p8Opoxthtseozit'|-pipeHdm-44l)-®tano] [(E48) vegyület] KiM-,2 a«
175' mg S, példa szenntl termék, 101 mg 4-hidrexietlipiperídín, 143 mg, és 0,02 mt 3 mi OCE-ben t5 képzett eoetsav oldatát 218 mg nátrium-tdacetoxl-iboronidriddel kezeljük. 18 óra müíva a keletkező elegyet 1 mi 1'0%-os nátrium-mdroxiddal kezeljük, és 3x3 mi DCU-mei extrshaljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát. szárítjuk, és bepáröijak... A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (3% 2M metanolos ammónia - DCM) 80 mg cím szerinti vegyűletet színtelen olaj formájában kapunk.
.20 TH NMR (400 MHz, GDCI3k 7,19 (d, >6,8. Hz, 2H), 6,83 (d, >8,6 Hz, 2H), 3,98 (f, >3.4 Hz,
2H), 3,65: (t, >8,7 Hz, 2Hj, 3,41 (S, 2H), 2,88-2,82 (re, 2H>, 2,50-2,33 jm, 7H), 2,01-1,86 (m, 4RI, 1,88-1,55 (m, 6Hj, 1,52-1,37 (re, SH), 1,31-1,20 (m, 2Hj.
47, példa tndah-1-il-(4<3-ptpaHóm~1-ff-propoxf)-bsn2ü]-amín {(E47) vegyület] Ki«t»ö nfe
175 mg '9. példa szerinti termék, 0,10 ml l-aminolndán és Q:,0 ml ecetsav 3 mt DCE-ben képzett oldatát 210 mg. náfriure-fnaoefext-borohidrsddel kezeljük. 16 éra múlva a keletkező elegyet 1 ml 16%-os: nátrium-hidroxiddal kezeljük és: 3x3 mi DCM-mel extraháljak. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljük. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2,5% 2M metanolos ammóalá-DCM) 119 mg cím szerinti vegyűlaíét színfalén olaj tormájában: ka30 púnk.
'H HMR (466 MHz, CDCIS): 7,37-7,34 (m, IH). 7,28 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,25-7,17 (re,. 3H), 8:,86 (d, >8,8 Hz, 2H), 4,28 (t. >6,7 Hz, IH). 3.99 (t, 3=6,5 Hz, 2H), 3,86 (d. >13 Hz. 1H), 3,81 Id, 3=13 Hz, IH), 3,55-2,96 (m, IH), 2,85-2,78 (m, 7H), 2,49-2,36 (m, 6H):, 2,66-1:,52 <m, 3H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
4S. példa
1-(3-(4-Pbrolidín-14l-matd-fanoxij-p?Opíl]-pipeHdre r(E45) vegyület.: K;=1,2 nIVI
175 mg 9. példa szerinti termék, 0,07 mi plrrolidin és Ö.OS mi eoetsav 3 mi DCE-ben képzett ol42 dalát 216 mg rsétrium-trlsoétoxi-bőrohídridóel kezeljük. 16 óra múlva a keletkező elegye! 1 ml 13%-os n3triüm-nidrox;ddal kezeljük es 3x3 ml CGíá-mel extraháljuk, Az egyasitert szerves fázisokat : magnézium-szulfáton szárítjuk ss bepároljuk. A maradék kromatográfiás eljárássái történő tisztításéval (3% 2M metanolös ammónia - CCM) 27 mg cím szerinti vegyületet szinteien olaj formáiéban kapunk.
M NMR (400 MHz, CTO): 7,21 (d, >8,8 Hz, 2R), 7,0 (d, >8?S Hz, 2H), 3,SS (t, >5,3 Hz, 2H),
3,52 fe, 2H), 2,60-2,32 fen,, 1ÖH), 2 ,91-1,02 (m, 2Η), 1,79-1,72 (m, 4R), 1,81-1,54 (m, 4H1, 1,49-148 (rn. 2H}.
48, példa
CikiohexÍ5--(4-(3-píperídsn-1-sl~pmpoxij~benzlij-amin Γ<£49) vegyület] Ki-HÖ nM 10 175 mg 9. példa szerinti termék, 6,08 ml amlno-clkiohexáo és 0,00 ml ecetsav 3 ml ÖC£~ben képzet! oldatát 210 mg ostnám-tnacatoxi-bátohidriddel kezeljük. 18 óm múlva a keletkező aiegyet 1 mi 10%-os nátrium-hldroxiddai kezeljük ás 3x3 ml DCM-mel extraháljuk. Az egyesített szarvas extrakfümökat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2,8% 2M metanoíos ammónia -DCM) 84 mg óira szerinti vegyülétet színfalén oiajíormáí 5 jóban kasunk..
H »R (400 MHz, COCI3): 7,21 (d, >6,8 Hz. 2H), 6.84 (d, >8,8 Hz, 2H), 3,08 (t, >5,5 Hz, 2H), 3,73 (s. 2H), 2,50-2,35 (m, 7H), 2.00-1,66 (m, 4H). 1,76-1,68 (m. 2H), 1,64-1,55 (m, SH), 1,47-1,3© <m, 2H), 1,30-1,04 ím, SH),
CikfepropsI~[4-(3-pipendín-1-íi'prapoxi)-banzil]«amin (f£Sü) vegyület) Κ;=Ηδ nO
175 mg 8. példa szennti termék, 0,06 ml anrtno-cíkíö hexán és 0,09 ml ecstsav 3 ml DCE-beo képzett oldatát 210 mg nátoum-friaoetoxl-borohtónddéi kezeljük. 16 óra múlva a keletkező elegyet 1 ml I07c~os nátríum-hidroxidbai késeijük és 3x3 ml CCM-mei extraháljuk, Az egyesített szerves extráktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bapároijok, A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (4% 2M metanaios ammónia - ÖCM) 113 mg cím szerinti vegyüíetet színtelen -oláj tormájában kapunk.
Ή NMR (400 MHz, COCis): 7,20 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, >8,8 Hz, 2H), 3,SS (t, 3=6,5 Hz, 2H). 3,76 ($, 2Hj. 2.49-2,35 (m, SH). 2,16-2,00 (m„ 1 H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,82-1,55 (m„ 4H), 1,47-1.39 (m, 2H), 0,45-3.34 (m, 4H).
51, példa
4-|S-(4~Rpertdto-14t-mebMenoxi)-prop01-morfoHn ((£51) vegyület j Κ;=Ο ηM
268 mg 12. példa szerinti termék, 0,11 mí mertoíin. 159 mg nátuura-karfeonát és 8,3 mgkálíum-jadid 4 mi 1-butanöiban képzett szeszpeazióját lOS-C hőmérsékleten 18 óráig melegítjük, szobahőmérsékletre botjuk, 2 mi vízzel hígítjuk és 3x3 ml DCM-mei extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat
3S magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2.5% 2M metanaios ammónia - CCM) 03 mg cím szerinti vegyületet sárga színű olaj tormájában kapunk.
’H NMR (400 MHz, CDCH): 7,20 (d, >3,8 « 2H), 6,64 (d, >8,8 Hz, 2H), 4,01 (t. >§.,5 Hz,
2Η), 372 (t. >4.δ Hz, 4H), 3,40 (s, 2M). 2.54-2,44 (ro, SH), 2,34 (széles s, 4H), 198-1,82 {ro, 2H).
1,58-1,52 (ro, 4HK 145-1,38 (ro, 2Hs, :[{E52) vegyület] Κ·~25 nM
268 rog 12. példa szerint; termék, 9,14 rol N-mstli-piperszín, 169 mg nátrium-karbonát és 8,3 mg káíiero-jodld 4 ml 1-büfanuíban képzett szuszpenzidját 1Ö3::C bőroérsékieten 18 óráig melegítjük, szobahőmérsékletre hűljük, 2 ml vízzel hígltjuk és 3x3 ml DCM-roei extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat -magnézium-szulfáton szárítjuk és feepároljuk., A: maradék kromatográfiás ©Ijárássai történő tisztításával (4% 2M metaoolos ammónia - DCM; 86 mg cím szerinti vegyületet sárga színű olaj forroájá10 bán kapunk.
TH WR (400 MHz, CDCíR: 718 (5, «.S Hz, 2Hj, 6,81 (0, >8,8 Hz, 2H), 3,99 (t, >6,3 Hz, 2H), 3,40 (s> 2H>, 2,63-2,30: (ro, 14H1228 (s, SH), 2,00-1,91 (ro, 2H), 1,69-150 (ro, 4H), 144-138 (m, 2H|.
§3. példa
1-Me6i-4~(4-{3~piperídin'1-íí-propoxí)-benzdlpiperazin -(553)vegyület: Κ>2,δ»88
175 rop S, példa szerinti termék, 0,09 rol M-medí-pioerazIn és 0,09 mí eeetsav 3 ml DCE-éan képzett: oldatát 210 mg dátriumlrlacétoki-berohídriddei kezeljük. IS éra múlva a keletkező eiegyet 1 ml 10%-os nátrluro-hidrozidda:| kezeljük és 3x3 ml DCM-roeí extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat roagRézíurn-szuifáfon szárítjuk és bepámlluk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával
2:0 (4% 2M metanolos ammónia-- DCM) 79 mg cim szerinti vegyületet színtelen pisi formájában kapunk
H HMR (400 MHz, COCf-s); 7,20(0, >8,6 Hz, 2H), 6,84 (O, 3-8,8 Hz, 2H), 3,97 (t, J-6,3 Hz, 2H), 3.43 (s. 2H), 2,50-2,36 (ro, 14 H), 2,28 <s, 3H), 2,00-193 (m, 2H), 1,62-1,55 (ro, 4H), 147-146 :(m,.2H).
54. példa
M4-(344peHdm-1 -!lpmpoxi)-beaziQ-1 }4-df©xa~8-aza-:sptzp{4,5]:deká;n {(554) vegyület)
K-lönM
175 mg 9. példa szerinti termek, 112 mg 1,4-dfoxa-8-azaspírp [4,5] dekán 6,01 rol eeetsav 3 rol DCE-ben képzett oldatát 210 mg náwmArisoeiöxl-boröhidríddeí kezeljük. 16 Óra múlva a keletkező elegyét 1 ml 10%-os nátrioro-hidroxiodsí kezeljük és 3x3 ml DCOmei exlraháijuk. Az egyesített szer30 vés fázisokat roagnéztorroszulfston szárítjuk és Pspároíjuk, A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2,,5% 2M roetsnstos ammónia -DÓI) 68 mg asm szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk.
H NMH (400 MHz, CDCIi 7,20 (d, >8.6 Hz. 2H). 8,84 (d, >8,6 Hz, 2H), 3,88 (t, >5,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 4Η), 3,4:5 (s, 2H|, 2,53-2,38 (ro, 10H), 2,00-1,92 ím, 2H>, 175-171 (m, 4H), 1,82-1,55 (m,
4H), 147-139 (m. 2H1
55. példa
2-(4-kt0F~fentÍ)-5-:[4-{3-pipertdin~1-lt-pröpoki)-beáztl}-2,5-6seza-bfeiklö(2,2s1]heptár! ((ESS)
4· vegyüiet] K(=1,4aM
175 mg 9. példa szarni termék, 162 mg 2-fenli~2,5-dlazabiciklo (2.2,1] hepön-hídrobromki és ö.OS ml eeetsav 3 mi DCE-oen képzett oldatát 219 mg nétéunv-ibscew-porontűnddeí kezeljük. 18 óm múlva a keletkező elegyet 1- Ml 10%-és náínum-htdroxiddaí kezeljük és 3x3 mi DCM-mei extrabéljak.
Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfátén szántjuk és bepáréljek, A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2,5% 2M mefseolos ammónia - DGMj 111 mg elm szerinti vegyúistet színterén olaj formájában kapónk.
’M NMR («00 MHz, CÖCHi; 7,19 (d, >8,8 Hz, 2Hj, 7.14 (d, 4<0 Hz, 2H>, 6,82 (d,: 3=8,6 Hz, 2Hj, 6,47 (d, >9,0 Hz, .2H), 4,1 S (széles s, 1H), 3,97 (t, >6,5 Hz, 2Hj. 3,59 (s, 2Hj, 3,52 (széles s,
W 1Hj, 3,35 (dó, >8,8, 2,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, >S,0 Hz, 0,8 Hz. 1H), 2 89 (dó, >9A 2,0 Hz, ÍM), 2,53 (dd, >9< 11,-1 Hz, 1H), 2,48-2,,35 (m, 5H), 2,,,95-1,63 (rm SK), 1,62-1,54 ím, 4H>, 1,47-%33(Mt 2H}>
SS, példa
-il-gropexíj-bsnzil)-pigsddm-4-H}-1 (3-dfhrdfo-b©RZOiraldazel-2-oo HESS) vegyüiet] Kr 16 nM
1.5 175 mg 9. példa szerte termék, 170 mg 1-piperidM-4-ii-],3-dibidro-benzjmídgzob2-en ás 0,03 ml eeetsav 3 ml DCE-ben képzett oldatát 210 mg náfeium-tőasetéxí-boréWrlddei kezeijök. 16 bra múlva s keletkező elegyet 1 ml 10%-os mátrium-hlóroklddai kezeljük és 3x3 mi DGM-mel ©xtrabáljpk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2,5% 2M metánolóé ammónia - GCMj 111 mg cím széridti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk.
'H NMR (400 MHz,. GDÖ3716,47 (széles S, ÍR), 7,30-7,23 (m, 3Hj, 7,12-7,04 (m. 3H). 6,86 << >8,8 Hz, 2Hj, 4,42-4,32 <mt ÍR),, 4.00 < >S,S Hz, 2Hj, 3,54 (S„ 2H)„ 3,07-3,01 (m„ 2Hi. 2,52-2,30 (m, SHj, 2,15 (dd, >12,12 Hz, 2H}«. 2,02-1,94 (m, 2Hj, 1,83-1,76 (m, 2H), 1,84-1,55 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H).
57, példa
144-{3-ΡφβΗ0$η-14ί-ρΓοροχ0~60ηζ!ΐ]~ρδρ0ή0ΐη-4~Η303©ηδ«ν-ηπή0 I.(EST) vegyüiet.} K,~t0
PM
175 mg 9. példa szerte termék, 100 mg piperldrn-4-karbönsáv és 0,1 mi ecetsav 3 Mi DGE-íoeo képzett oldatát 210 mg nátnum-triscetoxi-borohidncdei kezeljük. 15 óra múlva a keletkező elegyet 1 ml
3Ö 10%-os nátrium-hidtoxíődsl kezeljük és 3x3 ml OCM-mel extraháljuk. Az egyesített szemes fázisokat magnézium-szulfátén szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történé tiszt kásává I (5% 2M metanolos ammónia - DCM) 84 mg cím szerinti vegyüiétet szíotelen élet formájában kapunk, ’H NMR (400 MHz, WCbk 7,19 (d, >8,8 Hz, 2H),6,84 (d, >8,8 Hz, 1 H), 5,91 (széles s, 1 H). 5.61 (széles s, 1 H). 3,99 (t, 3=6,4 Hz, 2H), 3,42 ís, 2R), 2,94-2,88 (m, 2Hj, 2,49-2,35 (m, SHj, 2,1735 -2.C8 (M, 1Hj, 2,01-1,91 (ni, 4H), 1 „87-1,67 (m„4Hj, 1,52-1,55 (m, 4Hj, 1,47-1,40 (m, 2Hj.
SS, példa
-|4”<3-RpeddlP~1 -ll-propexi j-Penzljj-4-(3-1enü-propili-piperidm (f£$S) vegyüld f K*1 ,§
175 mg S. példa szennti termék, 158 mg 4~(3-fenH-propitrpipendfn és 0,09 ml: ecetsav 3 ml
DCE-ben képzett oldatát 213 mg óátrium-tnacetöxi-bóröhlóhddel kezeljük. 16 éré múlva a keletkező elegyet 1 rol 10%-es nátrium-bidroxiddal kezeljék és 3x3 mi: DCM-met extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézlum-szulfátcr! szénijük és bepároíjuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (2% 2M metanoios ammónia - GGM) 107 mg óim szennti vegyűletet színtelen olaj formájába!'! kapunk, 3R O <408 Wz, CDCIij): 7.28-7,13 <m, 7H), 02 (ö, 3*S,6 Hz, 2R>, 3,97 (t, 3*5,3: Hz, 2Hj,
3,40 (s, 2R}:, 2,87-2,81 <m, 2Hj, 2,57 (dd, 0*7,7, 7,7 Hz, 2H), 2,49-2,35 (m, 6H), 2:,00-1:,82 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 8R):, 1,47-1,39 (m, 2H;, 1,30-1,18 (mf 5H)
Dimetil-(4-(3-pipeddm-1-H-propoxiH?enzlQ-aado HESS) vegyüíetj fe-2,Ö nY 15 176 mg S. példa szennái termék, 64 mg d&mSIámin-hisrokiond és 5,05 mi ecetsav 3 ml DCE-Pen képzett oldatát 210 mg bátrium-tnaóetöxhboróhldriddéi kezeljük:, 1:8 óra máivá a keletkező elegyet 1 ml 10%-os náírium-hiöroxiddaí kezeljük és 3x3 ml DCM-mel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolluk, A maradék kromatográfiás eljárással történd tisztításával (3% 2M metanoies. ammónia - DGM) 76 mg cim szennti: vegyöietet színtelen olaj formájában kapunk.
Ή (400 í$Hz.; CÖCh): 7» IS (d, 0*3,8 Hz,. 2Hj, 6.86 (d. 0*6,3 Hz, 2Η:χ 2SS fi. 0*6,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H:>, 2,53-2,35 (m, 6Hj, 2,22 (s, SHX 2,01-1,94 (m, 2H), 263-1,55 (m, AH), 1,46-1,40 (m, 2Hj.
K;=2,0 oki m§ 9. példa szennti lármák, 2 mg 1-piperiö:m-4~ii-1H-berizimldazol: és C C3 ml ecetsav 3 mi DGE-ben képzett oldatát 110 mg Rátrium-triacetoxl-borobidrlddéf kezeljük, 18 éra múlva: a keletkező elegyet S mf 10%~os rsáfbum-hidroxiddai kezeljük és 3x10 ml ÖGfé-mel extraháljuk, Az egyesített szer30 vés fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, A rosradék kromatográfiás eljárással történd tisztitásávsí (1-5% 2M mstanslos ammónia - ÖCMj 81 mg cím szerinti vegyűletet színtelen olaj formájában kapunk, ’R NMR (400MHz, CÖGR): 7,98 (s, 1H), 7,88 (ro, ÍH), 7,42 (m, 1H},: 7,30-7,20 (ro, 4H1, 5,87 (d, 0*8,8 Hz, 2H1, 4.18 (ro, 1H), 4:,00 (1, 0*6,3 Hz, 2H1, 3,52 (s, 2R|, 3,10-3,03 (ro, 2H}:, 2,48 (m, 2Hj, 2,41 (széles, 4R), 2,21-2,10 (m, SRI,, 2,01-1,94 (m, 2H), 1,82-1,65 (ro, 4«),1,47-1,33 (m, 2R}.
- 46 -1 ,2.,3,4,5,6-bexahrórc- (2,3’)!
vegyület] Ka2s8 nfo
174 ing 9. példa szerinti termék, 111 mg 1.2,3AS,0-hexáfodrö~ [2,3\ bipiridiról és 8,05 ml ecet5 sav 3 ml DCM-Pan képzett oldatát 240 mg nátríuró-triacatoxí-borohídrkfda) kezeljük. 16 óra möivá. a keletkező eiegyet 5 ml 10%-os nátriurn-Néroxíőda' kezeljük és 3x10 ml DCM-me? extraháiíuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szüifáton szárítjuk és bepéroljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával <4-5% 2M metanolos ammónia - DGM) 112 mg óim szedrói vegyűletet színtelen ólai formájában kapunk.
W (400 MHz, COCI3)r 3,83 (ró, 1R), 8,49 (m, 1 H), 7,80 (ró,, 1 H), 7,27 (m, 1 Hl, 7,11 (d.
>8,$ Hz, 2H) 6,89 (d, >8,0 Hz,. 2H), 3,87 ít, >6,3 Hz, 2H), 3,61 <d, >13,4 Hz, IH), 3,13 <m, IH), 2,9? (m, IH), 2,79 M 3-13,4 Hz, 1H), 2,48 (ró, 2H), 2,41 (szeles, 4H), 2,01-4,98 (ró, 5H), 2,04-1,89 (ró, 3H), 182-172 (ró, 2H) 163-151 (ró, 4H), 1,48-1,39 (ró,. 2H).
62« példa
Fen0~(4-{3“plperl«lm-14í-propoxi)-benzíl|-8min f<£82) vsgyüteí] K?»7,ö ni
277 róg 0, példa szerint! tennék, 108 mg anllin ós 0,07 ml eoetsav 5 ml DCM-ben képzelt oldatét
340 mg nátridm-trlacetöxi-boroóíörlddel kezeljük. 16 óra múlva a keletkező eiegyet 10 ml 18%~os óétriemAádroxtddal kezeljük és 3x10 ml DCM-mél extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfálors szárítjuk és bepéroljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (1-5% 2M róetanoios ammóeie: - DCM) 256 mg ptm szerint! vegyűletet színtelen olaj formájában kapunk, ' H HMH (430 MHz, COCM'i 7,2? í^.. 2H)„ 7,18 <m. 2Hj, 6,88 író, 2H), 8,72 (ró, 2H), 6,84 (ró,
2H1. 4,24 (a, 2H1 4,60 ít, «,8 Hz, 2H|, 3,94 (széles, IH), 2,48 fró, 2H), 2.41 (széles. 4H), 1,98 (ró, 2H), 1,64-1,57 (ró, 4H), 148-1,41 (ró, 2H).
-2,3-dihídro-IH-ródoi ((ESS) mg 9. példa szerinti termék, 191 mg 5-bróró~1-pipeödln-4~ii~2,3-dibidro-lH-indoi 2TFA .2. mi OCM-éan képzett oldatát ISO mg nátríurórtriacótexi-borpbitíriddet kezeljük. 16 óra máivá a keletkező eiegyet 5 ml 10%-os náírteró-bidroxíddei kezeljük és 3x19 róí DCM-mel extrahéljuk. Az egyesített szer30 vas fázisokat nátbüm-szulfáton szárítjuk ás bepároljuk. A maradék kromatográfiás éljárással történő tisztításával (1-5% 2M metanolos ammónia - DCM) 79 mg cím szerinti vegyűletet színtelen olaj formájában kapunk.
NMR (488 MHz, COCW: 7,26 (d, >8,8 fiz, 2H), 7,11-7,0? (m, 2H), 6,84 jd, >8,6 Hz, 2H), 8,23 (ö, >9,1 Hz. IH), 4,00 (t. >8,1 Hz. 2H), 3.46 (S, 2H), 3,37 (7,: >3,3 Hz, 2H1 3,28 író, IH), 2,97 (ró, 2H), 2.90 (t. >6,3 Hz, 2H|, 2,54 (ró, 2Hl, 2,47 (széles, 4H), 2,06-1,97 író, 4H), 175-1,60 (ró, 8H), 150-143 (ró, 2H).
1-P-HH3-14i-pFöpród}-baozíl}
41>-2,3-dlhldro-1H-indol [fE64j vegyület) K;~2,ÖmM
112 fog 9. példa szerinti termék és 194 mg 1-piperidro-4-i}-2,3-dWdfOlH'indoi'2TFA 2 ml DÖ4-ben képzett oldatát ISO mg nátriero-triacetoxi-Porohidrtedal kezeljük IS éra múlva a keletkező etegyeí 5 ml 10%-es náHIüm-Horoxiddal kezeljük ás 3x10 ml DCM-mei extraháfjük.. Az egyesített szerves (ázi5 sokat nátriuro-szMáton szárítjuk éa őepéröljak. A maradék kromatográfiás eljárással történd tisztításává í <1-5% 2M roetanoíős ammőnía- DCMj 78 mg dm szerinti vegyütetet színtelen olaj formájában kapunk.
Ή HMR (466 MHz, OXM 7,22 (ő, 3-6,6 Hz, 2H), 7,06-7,33 (m, 2H), 6,85 <dj 3-8,6 Hz, 2H), 6,63 α >7,1 Hz, IH), 6,33(d, 3-7,8 Hz, 1H}„ 4,08 (t, 3*6,3 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,41-3,32 (ro, 3K),: tO 2J§ ím, 2H), 2,S3 (t, >8,3 Hz, 2H), 2,54 (ro, 2H), 2,47 (széles, 4H>, 2,03-1,08 <m. 4H j, 1,78-1,70 £m,
4H), 1,67-1,81 4Hí, 1,50-1,43 tro, 2H), (2-(3-Piperfoin-1 -iripropoxij-be nziij-ps ridin-2-í l-smh-i {{£§§} vegyüiet) KaISÖ eB
289 mg S-tS-p^^dM-l-^Í^Fe^ox^iWfzaidstsd, 110 mg 2-amino-píridn és 3,07 ml ecetsav 5 ml
DCM-ben képzett oldatát 410 mg nátrtero-trisoetoxi-bord-sldrlddei kezeljük. 16 éra múlva e keletkező elegyet 8 mi 10%-as aátriam-hiarox-őda!: kezelők és 3x10 ml DCM-mel extraháljuk. Az egyesített szerves fázssokaí náíriuro-szdfáson széritiuk ás feapándfok. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (1-5% 2M metenölos ammónia - ©CM) 128 mg dm szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapónk.
> TWR. (400 MHz, CDCis): 8,07 (m, 1H), 7,37 (ro, 1H), 7,29 (ro, 1H), 7,22 (m, IH), 8,31-6.64 (m, 2H>, 8,64 (ro, IH), 6,37 (m, IH). 8,00 (rn, 1H). 4,48 (d. >5,8, 2H), 4,04 (t, 3*8,3 Hz, OH), 2,52 (ro, 2H), 2,41 (széles, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,54-1,5? (ro, 4H), 1,47-1,40 (ro, 2H), (3-(3-Riperiüro~1-il-propoxiHbenzil]-plrídm-2-ii-amin ((ESS) vegyüiet) Κ» >1
2Ő
3ö
262 mg: 13. példa szerinti termék, 104 mg 2~am;nopiridin és 3,87 mi aeetsav 5 rol ©CMfoen képzett oldatát 418 mg nátriam-triacetexí-borohidriddel kezeljük 16 éra mába a keletkező elegyet 6 ml 10%-os nátriam-bidroxiddai kezeljük és 3x10 ml OCM-mel axtrabáljuk,. Az egyesített szerves fázisokat r'fááiüm-szüifáfoa szárítjuk és bepárdjrik, A maradék krematpgrááás eljárással történő tisztításával -11 -6% 2M metanolos ammónia - OCM) 114 mg dm szerinti vsgyületeí szfoíeian olaj formájában kapunk.
'H « (480 MHz, €OCI3): 8,10 (ro, IH), 7,39 (m, IH], 7,22 (m, IH), 6,94-6,89 (ro, 2H), 6.7S (ro, 1B), 6.68 (ro, IH), 6,36 (ro, 1.H), 4,83 (ro, 1H), 4.46 (d, >5.6. 2H), 3,98 (t, 3=--3,3 Hz. 2H), 2.4? (ro. 2Hj, 2,41 (széteé, 4Hj, 1,37 (m, 2H), 1,68-1,56 (m„ 4Hp 1,47-4,40 (m, 2H).
í4-któr-fsnlS)-(2-(3-pfoeHdin-1~il-propoxi)-benzilj-amin í(68? vegyüiet)) KartSOO oM
266 mg 2Á3-piperidm-1-ii-propoxi)-benzsldeblö, 146 rog 4-kióraollin és 0,07 ml ecetsav 5 ml
DCM-ben képzett oldatát 400 mg náfotem-triacetóxl-bomhidrtedef kezeljük, 18 éra: múlva a keletkező elegyet 6 rol 10%-ps eáírtem-hldroxiödel kezeltük és 3x10 ml DCM-mel extrsháíjoL Az egyesített szerve® fázisokat nátrium -szulfáton szárítjuk és bspárolfok, A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztífásávei (1-6% 2M metanolos ammónia - öCM> 246 mg cím szerinti vegyületet színtelen eta] fermájában kapunk
M NMR (400 MHz, CDCSs). 7,28-7.20 (m. 2H), 7.OS (d. d«8,S Hz. 2H), 6,89 <m, 2H). 6.55 (ö. >8,8 Hz, 2H), 4,30 (d, >5.6, 2H). 4.18 ím, 1H}< 4,05 (t, >6,3 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,37 (szétes,
4H ), 1,96 (m, 2Hj, 1,62-1,56 (m. 4H), 1,49-1.42 ím, 2H).
í44dór-feníí)-[3-(3~plparidln-1-il-propoxi)-henzj|j~amin (.(£88) vegyüíet] k>83 nM
2SS mg 13. példa szerinti termék, 145 mg 4-klóraniHn és 0,07 roíecetsav 5 ml OCM-ben képzett oldatát 400 mg nátrlumrthacetoxl-borohldnddeí kezeljük, 16 óra múlva a keletkező ©legyet 6 mi 10%~ lö -cs néínum-bióroxidöei kezeljük és 3x10 ml ÖCM-meí extraháljuk. Az egyesítsd szerves íázisokat nátrlüm-szulíátoo szárítjuk és bepároijuk, A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (1-S%>
2M metanolos ammónia - DCiM) 154 mg: cím: szerinti vegyületet színtelen o^a- formájában kapónk.
1H NMR (400: MHz, CDCi3): 7,24 |m, 2H),7.10 (d, >8,9 Hz.
2Hj, e,03-6,88 (m, 2Hj, 6,81 (m, 1H),.8.,64 rd, >8,9 Hz, 2H), 4,26 « >5,8,2H>, 4,07 (m, 1 H), 3,99(1, 15 >6,3 Hz. 2H>,:2,46(m. 2H) 2,40 {széles. 4H) 1,98 ím, 2H), 1,62-1.56 (m, 4Hj, 1,40-1,42 (m, 2H).
let] &i~3s8
268 mg: 12, példa szerinti termék, IBS mg: 2~bidröxiebípípebdio, 158 g nátrium-karbonát és 8,3
2Ö mg káilam-jedte: 4. ml 1~buíanoiban képzett szuszpenzióját 105°C hőmérsékleten 16 éráig msíegitiüx, szobahőmérsékletre hütjük, 2 ml vízzel hígítjuk és 3x6 ml DCM-mel exímháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároijuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításává; (4% 2M metánoios ammónia- - DCM) 63 mg cím szerinti vegyületet színtelen öveges szilárd anyag iormájában kapunk, 'H NMR (400 MHz, CDC1> 7.20 (d. >8,4 Hz, 2Hj, 6,33 M >8,4 Hz, 2Hj, 3,87 (t, >8.3 HZ,
2H), 3,91-3,64 (m, IH), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,40 (s, 2H>, 3,10-2,94 <m, 2H), 2,74-2,64 (m, 2Hj, 2,39-2,31 (m, SH), 2,82-1,86 (ra, 3H), 1:,75-1,35 (m, 14H).
3ö
-ll-medl
Ks-3SÜ
212 mg: 2-(3-pl:peridln-1-ii~p?opoxS)-benzaldebid, 164 mg é-henziiidén-píperidin és 0,05 mí ecetsav 3 mi DCM-ben képzett oldatát 290 mg nálhumrtnaoetöxi-bcröhidrlddeí kezeljük. 18 óra müívá a keletkező elegyet 6 ml 10%-os natnum-hsdmxiddsí kezeljük és 3x10 mi DCM-mel extrahálj uk. Az. egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepereljük. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (ι~5% 2M metanolos ammónia - DCM) 146 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk,
M NMR (400 MHz, CÖCU): 23? (m, 1H>, 7,30 (m, 2H), 7,23-7,15 ím. 4H). 8.92 (m, IH). 8,88 •lm, IH), 6,27 (s, 1H). 4,00 it >6.3 Hz. 2H), 3,60 is. 2H). 2,60 (m, 2H). 2,55-2.46 (m. SH};, 2,44-2,37
9 im, 6H). z.OO im, 2H), 1.54 -1,56 fm. 4H), 1,47-1,40 im, 2H>.
71. példa 't'ÍS-P-ié’Benzíddén-pfpendín-l-ilmethj-fenexíj-propl^-pípeHdln i (E71) vegyölet] Κ;«1,§ «Β
210 mg 13. példa; szerint! termék, 153 mg; 4-Penzliídéü-pipendin és 0,08 mi ecntsav 3 mi DCM-ben készed oldatát 290 mo nátiium-utaoatoxl-borohidndtíel kezeljük. 16 óra müíva a keletkézé elegyet 6 ml 10%-ós náteura-hldrexiddal kezeljük és 3x10 mi DCM-mei extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfofon szárítjuk és Pepárcijuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (1-8%: 2M metaneios ammónia - 0CM) 159 mg cím szeried vegyütetet színtelen elsj formájában kapunk.
!H «(400 MHz, CÖCM: 7.30 (ra, 2H}< 7,23-7,16 (ra, 3H), 6,83 (ra,2R), 5,70 (m, 1R). 5,27 (s, 1R) .: 4,00 (t, >5,3 Hz, 2Hí, 3,40 (s. 2H). 2,55-2,45 {m, SH), 2,45-2,37 (m, 5H), 1,32 (m, 2H), 1,64-7,88 (ra, 4Hy, MM<48£m,.:2H).
72. példa
1 -(3-[4-(4-Benzhidén -pipe ddl η-1-O-mstil )-feno.xl]~prop il>~pipertdin [(£72) vegyület] Kf“1,3 nM
204 mg 9. példa szerinti termék, 145 mg 4-benziiidén-piperid;in és 8,65 ral ecetsev 3 mi £084>en képzett oldatát 306 mg eétnum-tnaaefoxl-őeróhidriddei kezeljük. 15 éra mülva a keletkező elegyet 5 ml 10%-os nátnum-hldroxlddal kezeljük és 3x10 mi DCM-msí extraháljuk, Az egyesilett szerves íázi20 sokat náfoüra-szuifátsn szárítjuk és bepsroijük. A maradék kromatográfiás eliárássaS történő tisztításával (1-8% 2.M metanolos ammónia - BCMj 308 rag plm szedeti vegyüíetet színtelen olaj formájában kapunk.
*H (400 MHz, WCIsk 7,30 ;(m, 2H), 7,24-7,16 (m, 4H), 5,64 (m, 2«), 6,28 (S, ÍR), 3,93 (t, <M,3 HZ, 2H):: 3,48 <S, 2H), 2,54-2,44 (m, 6W):, 2,43-2,35 im, SH), 1,37 im, 2H), 174 (széles, 1 Hl,
1,83-1,68 ím, 4H), 1,47-1,40 (ra, 2H),
2-Metil~1-(3-(4-plpandin-l-ll-metli-fenoxl)-proptl]-pipeddin ((873) vegyület] &mts1 nM 178 mg 17. példa szerinti termék, 145 mg 3~(2-metsí-p1pghdin~1-il)-propán-1-oi ás 813 mg polimer horöezés fhfenílfoszffo (feltöitöttség: 3 ramol/g); 5 ml DCM-Pen képzett szuszpenziéját 318 mg di30 -tem-buH-azodikarbóxitáttai kezeljük. 2 óra müíva a keletkező elegyet szögük, ás a szünetet Papáróljuk. A maradék kromatográfiás eljárássá! történd tisztításával (2,5% 2M metánofos araraőnla - 0CM} 60 mg cím szerinti vegyüíetet színtelen olaj formájában kapunk.
Ή NMR (40ÖA1HZ, COCIs): 7,20 (d, >6,8 Hz, 2H), 8,82 íd:< >8,6 Hz, 2H), 4,01-3,32 (m, 2Hj. 3,45 (s, 2«K 200-2,31 (m. 2H), 2,66-2,4? (ra, 1 H), 2,40-2,25 (ra, 5H);, .2,21-2,14 (m, 1 Hí, 1.27-1,88 (m, 2H1, 1,70-1,51 (ra. SH), 1,45-1,28 (m, 4H), 1,07 (d, 3=6,2 Hz. OH);.
íő
MeÖI-fep©t!i;-(3-(3~plperídin-i~íl-prepoxi}-b&nzíi]-sm8n r(£74j vegyölet] Ks-3,8 η%
103 mg 13. példa szerinti termék.,. SS mg metii-fenetii-amin és 0,03 ml ecetsav 2 mi DC'M-ösr képzett oldatát 150 mg néirium-thacetoxí-Porohidnödei kezeljük. 16 éra múlva az elegyet 5 ml 10%-os § náthom-hldroxidda! kezeljük és 3x10; ml ÖCM-ma! extraháljok. Az egyesített szerves fázisokat; nátrium-szolfaton szárstiok és öepsroliuk. A maradék kromatográfiás eljárással; történő tisztításával (1-5% 2ΙΜ metsnotos ammónia - 0014):28 mg oím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk.
’H HMR (400 :MHz, C:DG13}:. 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 4:K), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,78 (m, 1:H), 3,97 (t, >6,3 Hz, 2H), 3,52 (S, 2H), 2.82 (m, 2H}, 2,54 (m, 2H), 2,48 ím, 2H>, 2,40 (széles, 4H>,
2,28 js, 3R}:, 1,97 (m, 2H>, 1 ,,63-1,56 (m, 4H). 1,47-1,40 (m, 2H).
75. példa
I^S^enif-aBíl-^M^tpendiM^-propöiXí^enzífli-P^é^^ f (£7S) vegyület} K;~1 ,6 oki 215 mg 9, példa szerinti termék, 176 mg f-jO-fenll-allilj-piperazin és 0,06 m! eceisav 3 rm DCM-ben képzett oldatát 266 mg; nátrium-thacétcxl-borohidrlddel kezeljük. 16 óra múlva az elegyet 5 ml '15
10%-os náőium-rtidroxiddsj kezeljük és 3x10 ml DCM-mel exínaóáljuk Az. egyesített szerves fázisokat pátrium-szoífátor! szárítjuk és bepároijuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (1-5% 2;M metanolos ammónia - DCM) 303 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapónk, Ή HMR (400 MHz, COCA}: 7,36 jm,: 2H>, 7,30 (m, 2H|, 7,24-7,18 (m, 3H), 6,63 íd, >8,6 Hz,
2Hj, 6,51 (d, >15,9 Hz, ÍH), 6,31-6,23 (m, IH). 3,98 (t. >6,3 Hz, 2H), 3.45 ($. 2Hj, 3.15 ím, 2H), 2:,80-2,32 (m„ 12H}, 1,87 (széles, 1H), 1.52-1,56 fm, 4H}, 1,47-1,46 (m, 2H).
^eöH1-meö;l-piperldm”4-8H4-(3-pspendfn!-1-ít-p?Oppxi%feenz8|-amfn [<76j vegyölet] &M,1 m
227 mg 9. példa szerinti termék,. 148 mg :m:ef!l-(1-me5i-pi:perldin-4-it}~am}n és 0,88 ml ecetsav 3 ml DC Μ-ben képzett oldatát 290 mg: nátriumánscetoxi-boreh íd óddel kezeljük. 16 óra múlva az: elegyet ml 10%-os nátrium-hidrozsodéi kezeljük és 3x10 ml DCM-mei sxtrabaijuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szülfáton szántjuk és bepereljük. A maradék kromatográfiás eljárással; történő tisztításával (1-5% 2.M rnetanotos ammónia - DCM) 270 mg cím szerinti vegyületet szintesen: olaj formájában képünk.
'H NMR (488 MHz, G:DCi3j: 7,19 (d, >8,8 Hz, 2Hj, 8,83 (d, >8,8 Hz, 2Hj, 3,98 jt, >8,3 Hz,
2H), 3,49 (s, 2Hj, .2,W <m,: 2H), 2,78 (m, 2H;j, 2,46 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 4Hj:, 2,26 js, 3Hs 2,17 js, 3Hj, 2,00-1,87 ím, 5Hj, 1,78 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1;,61-1;,54 ím, 4H}, 147-1:40 (m,. 2H},
-te©pro:ptM-|4~(3-plpe«dln-1 -il-prepoxiH®niQ“pWrisdln-4-of < (£77) vegyölet]; Xs~2,9 pM
297 mg 5. példa, szerinti termék 2 ml THF-ben képzett oldatát -76 -C hőmérsékletű fürdőben, lehűljük és 0,60 mi 1,6 M hexánokban: lévő buíli-lltlurn-oldattsi kezeljük. 1 éra múlva 0,19 ml 1-benzll-plperidfo-é-on 1 ml THF-ban képzett oldatát sáluk hozzá, és az elegye! szobahőmérsékletre engedjük melegedni . 1 őrs máivá 2 ml: vizet söáslk hozzá.. Az elegyet 2x2: ml éterrel extrebálják és az egyesített szen/es fázisokat rnegnézlüm-szulfáton szánkuk és bepórbijek. A. maradék krometooráfiás eljárássá! történő ílsztltásávat (3% 2M metsnofos ammónia - DCM) 84 mg; cím Sze?Mi vegyüíetet amorf fehér szína szilárd anyag fermájáben kapunk 'H BR (400 MHz, WCíjj- 7,42 (d. >3,0 Hz, 2H), 6,87 (ü; >S,Ö Hz, 2H), 3,SS (t, >6,6 Hz, δ 2Hj, 2,82-2,74 (m, 3H), 2,66-2,58 (m. 2H), 2,48-2,34 (m. SH), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,01-174 (m, SH),
1,63-1,02 (tn, SH), 1,47-139 (m, 2H). 1,IC (é. >6,7Bz, SB>.
78. példa ?-24l-etil)-3mio
Kelő
256 mg S. példa szedeti termék, 143 mg metíl-(2-píddfe-2-ii-etlí}-am!n és 0,06 ml ecetssv 4 ml
OCM-ben képzett oldalát 330 mg náliem-triacetöxi-borohldhddet kszei-ük. 16 éra múlva az eiegyet 5 mi 10%-os náPiom-bidroxlddal kezeljúk és 3x10 ml BCteméi extraháljok. Az egysedet szerves fázisokat háthum-szulfáton szárttjuk és bepárotjok. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításává í (1-5% 2M metanolos ammónia - QCM) 325 mg cím szerinti vegyüíetet színtelen olaj formájában kapunk, ?H <400 MHz, CpCH18,5í (m, ÍR), 7,57 <m· IH), 7,18-7,12 <mt 3H),7,1S (m, 1H),6,S2(d, >3,6 Hz, 2H), 3,SS (í, >S,3 Hz, 2R), 3,49 (s, 2H), 2,03 te, 2H), 2,78 (m, 2H>, 2,46 (m, 2H), 2,39 (széles, 4H), 2,26 (s, 3H), 136 jm, 2H), 1,61-1,54 (m, 4H), 1,47-140 (m,. 2H).
79. példa
2ö É^H4«(3-pípertdin^4}-pn^ex})-i&ersz5l|-^í1dí»-4’{}«r«eO^mín f(£7S) vegyüfet) K{«1,3 tel
222 mg S. példa szerinti termék, 122 mg etíkpiribin-A-ii-metfesmin és 3.06 ml ecetsav 3 ml QCM-ben képzett oldatát 260 mg eátriürn-triaoetoxl-boroblörtdőel kezeljük. 16 óra múlva se eiegyet 5 ml 16%-os nátriem-hldroxlddal kezeltük és 3ktO ml DCM-mel extrebáíjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátnum-szuííátcn szárítjuk és bepároljük. A maradék kromatográfiás eljárással történő tisztltá25 savai fi -5% 2M metanolos ammónia - DGM) 246 mg cím szertefi vegyöietet színtelen olaj formájában; kapunk.
M HMR (400 MHz, CDCyr 6,51 (m, 2Hí, 7,29 .(m, 2H)< 7,24 (m, 2H), 6,84 (d, >8,6 Hz, 2B1 3,98,(1 >5,3 Hz, 2H), 3,52: <s, 2H), 3,60 (s, 2HJ, 2.51-2,44 (m, 4H). 2,40 (széles, 4Hj, 1J7 :{m, 2H), 162-1,55 te, 4HI, 1,47-1,40 (m., 2H), 166(13=7.0¾ 3H).
83. példa
Benzii-metrfte-IS-pipendin-l-il-pmpoxíj-benzlij-emin [ (ESŐI vegyület) KaIÖ tel
218 mg S. példa szennti termék, 108 mg benz-í-metliamín és 0,65 mi eeetsav 3 mi DCM-ben képzett oldatát 366 mg nátri vm-triacetoxi-bofebidhddei kezeljük, 16 éra múlva ez eiegyet 5 mi 10%-os rfetnvm-hidroxtddsí kezeljük és ,3x10 ml OCM-mel extraháltak ,A? egyesített szerves fázisokat náfrtum35 -szulfáton szárítjuk és bepároljuk, A maradék kromatográfiás eljárással történő tiszfifásávai (1-5% 2M metanolos ammónia - DCM) 2S8 mo cím szennti vegyüíetet színtelen olaj formájában kapónk.
’H NMR (400 MHz, CDCU): 7,37-7.28 te. 4H). 7,27-7.22 (m, 5H), 6.85 íd, 3=8,6 Hz, 2H), 3,SS (1 >6,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,45 <&, 2H), 2,50-2,31 (m, SH), 2,16 fe, 3H). 18? te, 2H), 1,62-155
KO
¢.
(m, 4Hj, 147-1,4S(m,2Hj.
81. péld a í(E81) vegyület] R™14Ü nM
176 mg 17. ;péida szerinti termék, ö.l 2 mi 2-dletilamlno-etanol és 613 mg polimer hordozás trífe5 nliföszfin (telfoltöttság: 3 mmelte) 5 ml DCfo-ben képzett szuszpenzíéjét 316 mg di-terc-Pütii-szodiksrboxlléttsí kezeljük. 2 Örs mülva a keletkező elegyet szűrjük és a szűdetet bepereljük, A maradék kromatográfiás eljárással tódénő tisztításával: (3% 2M metanolos ammónia - DCM| 37 mg cim szerinti vegyületet halványsárga színű olaj: formájában kapunk.
Ή NMR (486 MHz, CSCIs)'. 7.28 fö, >8,8 Hz, 2H), 6,84 [d, >8,6 Hz, 2H), 4,03 (t, >8,5 Hz, ί ö 2H), 3,40 (S, 2Hj. 2,87 (t, :>6,5 Hz, 2M), 2,63 (q, >?s8 Hz, 4H], 2,36 (széles s, 4H)t 1,59-1,52 (m, 4H),:
1,48-1,37 (m:, 2H), 1,07 (t, >7,1 Hz, 6H).
82. példa |2-(3f4-O8meídxl~fen:il)-etí Í}-meüH4-(3~pfparidm-1 -il«propoxí)-benzil3-ámm ;i <S82> vagy üfot]
214 mg 9·. példa szerinti termék, 170 mg {.2-{3,4-d]metoxí-fenilj-.etlí j -metikamin és 0,05 ml esetsav 3 ml DCM-Pen képzett oldatát. 3SS mg nátrlum-tríacefoxl-borohídrlddol kezeljük 18 ára műivé az elegyet 6 mi 10%-os náfhum-hidroxlddai kezeljük és 3x1 S ml DCM-mei exfraháíjuk. Az, egyesített szerves fázisokat náiriom-szdlfátoe szárítjuk és bepároljuk. A. maradék kromatográfiás eljárással történő tisztításával (1-6%. 2M metanolos amménla -D£M) 350 mg cím szerinti vegyületet színfélén olaj: fsr20 májéban kapunk,
H NMR (400 MHz, CDCI37 7,18 (d, >8,6 Hz, 2H), 5,65-8,69 (m, SHj, 3,99 (1, 3*8,3 Hz, 2:H.j, 3,85 (s, 8H), 3,48 (s, 2H), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,83-2,58 (m, 2H), 2,50-2,36 fm, 6Hj, 2,25 fs, 3H{, 1,97 fm, 2H)< 1,63-1,66 (m, 4H), 1.47-1,40(m, 2H),
Μ©ΙΙΙ^η®Ρ1-(4-{3φΙρ8η31η”1-Η~ρΓοροχΐ)3©ΡΖ3θ-®5ρ:ΐη {(ESS) vegyület] rs:M
205 mg 8. példa szerinti termék, 113 mg metil-fenetil-amin ás 0,06 mi ecetsav 3 mi DÜM-ben képzett oldatét 300 mg nátnem-friaeetoxi-borchíöriddei kezeljük. 18 éra múlva az elegyet 6 ml 1:0%-es nátrium-tvdroxídőal kezeljék és3x1 ö ml DCMrmel extraháltak. Az. egyesítek szerves fázisokat nátrium·· -szalíáton szárítjuk és :bepárol)ok, A maradék kromatográfiás eljárással: történő tisztításéval (1-5% 2M metanolos ammónia - ÖÜM) 380 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk, 'H NMR (480 MHz, CBCI3): 7,38-7,25 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 8H), 6,63 rd, >8,6 Hz, 2H1, 3,99 (1, >8,3 Hz, 2H), 3,49 fs, 2H), 2,84-2,78 (m, 2Hj, 2,66-2,62: (m, 2H), 2,51-2,37 fm, 6Η), 2,26 fs, 3H), 1.98 (m, 2H). 1,63-1.58 fm. 4H). 1,47-1,40 te 2Hj
84. példa {4-{3-Píperidln-1-h-propoxij-benzlO-pirfoin-2-ü~armn ((£64) vegyület] te~S,0 nM
0,51 g 9. példa szerint- termék, 0.24 g 2-amsnoplnd:in és 0,12 mi ecetsav 7 ml BCM-feen feépzetf oldatát 660 me nátnum-triaoetoxl-oorebidriodel kezeljük. 15 éra múlva az elegyet 10 ml 10%-os nát53 rium-bidroxiddai kezeljük és 3x10 ml GCM-meí extradáljuk, Az egyesíted szerves fázisokat nátrlufo-szulfáten szárítjuk és bepstefok A maradék kromatográfiás ellárásssi történő tisztításával (1fo% 2M metanotos ammónia - DCM) 440 mg cím szerinti vegyfoétoí színtelen olaj tormájában kapunk.
Ή NMR {400 MHz>; COCifo 8,05 <m, IH), 7,65 (m, IHj, 7.,2:3 (d, >8.8 Hz, 2H), 6.83 fo, >8,6 5 Hz. 2H). 8,53 (fo, 1H), 6.32 (fo. 1H). 5,05 (m. 1H}, 4,3? (d. >5,6, 2Hj, 3,85 (t, >6,3 Hz, 2H|. 2.44 (m.
2Hj, 2,37 (széles, 4Hj, 1,34 (m:, 2H). 1,59-1,53 (m, 4Hj, 1,45-1,38 (m, 2Hj.
<4-Kióf-fenl:|j-(4~(3-ptpeddin-4~íl-pfopotoj-bgPzü j-amte [ (OSj vegyütet] &fo23
266 mg 0. példa szerinti termék, 188 mg: 4~kióraníSn ás 06 ml eceíssv 3 mi OCM-ben képzett 10 oldatét 360 mg nátdum-triacetoxí-börohtdr dd© kezeljük, 16 éra múlva az elegyet S mi 10%-os náfríám-hidroxlddel kezeljök és 3x10 mi DCM-méi extraháíjük. As egyesített szerves fázisokat nátrium-szuífáton szárítjuk és hepáféífote A maradék tematográfiás eljárásáéi történd íisztifésávsi (1-5% 2IH mefaadlos ammónia - ÖCM) 188 :mg cím szerinti vegyületet szintoisn olaj formájában kapunk, (400 MHZ, CDCb)·. 7,25 (d, >8,6 Hz, 2H),7,10 (ö, >8,9 Hz. 2K), 6.87 (d, >8,8 Hz, 2H1. 6,54 (d, >8,9 Hz, 2H.I, 4,21 fo, >4,7. 2H). 3.99 (t, >5,3 Hz,
2Hj, 2,52-2.36 (fo, 8H}:, 1,98 (m, 2Hj, 1,84-157 146-142 (m, 2K).
86, példa
444-Ktof-foniij-l-(4-|3-pipsridln~14s-propoxilöenxílj-'pfoerídin-4-fo £ESS! vegyütet] 8>!§ r$M
200 mg 9. példa szeded termék, 170 mg 4-(4kiőr4efol)-pipeddin-4-oí és 0,05 ml ecetsav 3 ml
ÖGM-ban képzett oldatát 390 mg nátnöfo-tdaoetoxi-bstehidriddei kezeljük. 18 óra múlva az elegyet 5 ml 10%-os nátdufo-nidroxiddal kezeljük és 3x10 ml OCM-mel förtrabáljuk,. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szénijük és bepáröljuk. A maradék kromatográfiás eljárással történd tisztításéval (1-5% 2M mefanofos ammónia - OCMj 203 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj: formáiéban kapunk.
!H NME (400 MHz, CBCt37 7,45-7,42 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2Bj, 7,25-7,22 (ni, 2H1, 8,87-8,84 (ro, 2H), 3,99 (t. >6,3 Hz, 2H), 3,51 (s, 2Hj, 2,76 fm, 2H). 2,51-2,36 (m, 8H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (m. 2Hj„ 1,69 (fo, 2H). 1,63-1,56 (fo, 4Hj, 1,48-140 (fo, 2Hj.
87, példa
4-FeniM»j4-(3~plpendto1-il-pmpoxíi-beazHj-pipeHdm-4-ol £ (£87) vegyütet] »0 nM
210 mg 0, példa szernö termék, 150 mg4-tonií-píperldih-4-ol és 0,65 mi scetsav 3 mi BCM-ben képzett oldatát 260 mg nátríum-friacstoxi-borobidriddei kezeljük. 16 óra múlva az elegye! 5 mi 10%-ös náfrtofo-hidrbxiddal kezeljük és 3x10 ml OCM-mei extraháljuk, Az egyesitolt szerves fázisukat nátrium-sztofoten szárítjuk és bepátoSjuk.. A maradék kromatográfiás eljárással: torfánp tlszfításávai <t-5% 2M metanotes ammónia - DCM> 225 mg óim szerinti vegyöletet szintelén .©laj tormájában kapunk 5H (400 MHz, GOGH): 7,54-7,46 (m, 2Hj, 7,37-7,33 (m, 2H|, 7,26-7,23 (ro, 3H), 6,88-8,S4 (te, 2Bj, 3,99 (f, >S,3· Hz, 2H], 3,51 (s, 2H). 2.78 (m, 2Hj. 2,50-2,36 <m, 8H):, 2,15 (m, 2H1, 1,S7 (>, 2H), 1,73 (ro. 2H), 153-1,5:5 (di, 4Hj, 1,47-l4Ö(m, 2Hj.
1-Izoprop jí-4-(4-í3-p?pe,ndin-1 rii-propoxij-benzll}’piperazin {(£38 s vegyület] KmS.S nM 280 mg 9. példa. szamtl forrnék, 100 mg 1-lzepropli~pípSí^zin és. 0,05 mi ecetsav 3 mi' OCM-ben képzett oldatát 290 mg nátrium-triaoetoxl-borohidriddél kezeljük. IS öra múlva az eiegyet 8 mt 70%-os 5 náfeu?TAhldroxiddal kezeljük és 3x16 ml DCM-mel extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepéroimk. A maradék kromatográfiáseljárással történő tisztításával (1-5% 2M maíanoios ammónia - DCM) 225 mg «fm szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk.
’H NMR (400 MHz, COCU):. 7,19 íd, >3,6 Hz, 2H), 6,83 fd,
3=8,6 Hz, 2HK 3,98 (t, >8,8 Hz, 2Hj:f 3,43 (S, 2H), 2,83 fm, 1 Hl, 2,SS (széles, 4H), 2,45 (ra. 4R1, 2,39 (széles, 4R), 1,98 fm, 2Hj, 158 (m. 4H), 1,46-1,48 fm, 2H), 1,03 fd, >8,5 Hz, SH), l<<-t3^^^ö^‘14H»föjíO3á|«^«EK^Íperi<ífe!(<4'«e!f í fS80j vegyület) Kí»ÖtS «Μ
Ί75 mg 9, példa szerinti termék, 79 mg ri-hidroxlplpendir· és 0,0' mi ecetsav 3 mi DCE-hen képzett oldatát 231 mg náfrfem-trlasetoxHborobldnddei: kezeljék. 18 óra; múlva az elegyet i ml 10%-os nátrium-bidroxiddai kezeljük és 3x3 mi DQM-mel extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium -szúlfáton szárítjuk és bepáreljük, A maradék kromatográfiás eljárással történd tisztításával (8% W metanoios ammónia - GCW) 63 mg cím szennti vegyületet fehér színű; kristályos szilárd anyag formájábao kapunk.
H NMR (4W MHz, COCU); 7,18 « 3=8,6 Hz, 2H), 8,84 fd, 3=8,6 Hz, 2H), 3,92 ft, 3=6,.5 Hz,
2H|, 3,71-3,62 (m, IH), 3,43 fs, 2H), 2,77-2,69 fm, 2«);, 2,48-2,34 (ra, 8H), 2,15-2,05 ím, 2H), 2,81-1,92fm,2H), 1,01-182 fm, 2% 1.78 (széles s, IH), 1,62-1,52 fra,6H), 1,47-146 fm, 2H).
1~Senzü-4-(4-f3-ptperrüm-1-0~propoxü-berszíO-plperaz.m f (OŰ) vegyület) K=Ö,S nM 175 mg 9. példa szerinti termék, 8,14 ml l-benzilpiperazín és 0,69 mi ecetsay 3 ml ÖCE-ben képzett oldatát 21Ö rag pátrium-triacetexl-borobidriddal kezeljük. 18 éra múlva az elegyet 1 ml 10%-öS:
nátrium-hidtoxlddal kezeljük és 3x3 ml EOAmeí extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás efiárássai történő tisztításával (2% 2M metanoios ararnöma - ÖÖMj 53 mg cím szennti vegyületet fehér színű szilárd anyag formájában ks30 ’H NME (400 MHz, CDCls): 7,32-7,17 (m, ?H). 8,33 fd, 3=S,S Hz, 2H), 3,SS ft, 8,4 Hz, 2H), 3,50 (S, 2H1 3,44 fs, 2H12,52-2,35 fm, 14 H), 2,00-1,92 fm, 2H), 1,82-1,55 fm, 4H), 1,47-1,39 fm, 2H).
1-PeníM~[4~{3-p3peédm-14i-pröpöxú-benxji]-piperazin ffE91) vegyület] K,=1 $ aM
175 mg S. példa szerint? termék, 0.12 ml i-femlpsperazln és 0,09 ml soetsav 3 ml GCE-ben kép35 zeft oldatát 216 mg oátriura-friaoetoxi-borohldriddei kezeljük is óra múlva az elegyet 1 ml 1G8i-os nátnum-ttldroxlddsi kezeljük és 3x3 ml DCM-mei extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk ée öepároljok, A .maradék kromatográfiás eljárással történd tisztításával (2% 2M metarioios ammónia - DCM) 70 mg oím szerinti vegyületet fehér színű szilárd anyag formájában kapunk .
Ή ΝΜΗ cm MHz,. WCH): 7,28-7,22 jm, 4H>, 6,34-6,31 <m.; SH), 4,66 <t J=5,S Hz, 2Hl, 3,50 {§., 2H), 3,21-3,16: Μ 4H), 2,81-2,SS lm, 4Hj, 2,56-2,35 (m. SH), 2,02-1,94 (ra, 2H), 1,83-1,58 (m, 4H), 148-1,40 (ni, 2H).
92. példa
DibeRziHHH^isiperldm-IHf-propexíH^ín-^troHIrtQ-prtJpÜf-amln í (£92) vegyül®?j
Kr 5 5 oB
0,14 g oátríum-biddd § ml ÖMF-ban kevert szuszperrtiójáhez szobahőmérsékleten eseppenként 1 g 18. példa szerinti termék § ml DBE-ban képzett oldatát adjuk, 26 percmúlva cseppenként Q.87S rat I^S-ixéraproglf^gA.S-tettamáüMi-atta-Z.SH^sztelktopentént adunk hozzá, 20 perc múlva az elegyet óvatosan 36 ml vízzel kezeljék, majd többször mstíién-ktonddal exfrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat sdotdaftaf mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson töményftjök, így 1,2 g söietvórös színű olajat kapunk. Ezen olaj 0,211 g mennyiségének 6 ml dikióretánban képzett oldatához 0,138 ml benzaldehideí, 6,138 mi ecetsavat és 0,367 g dátrium-fnacefoH-hcrobidndet adunk. Az elegyet 12 éréig szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kÍöhddál és tell15 tett vizes nátrium-bikarbcnát-oldattai hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist raetsSéo-ktoriti több részletével sxtrahsljbk. Az egyesített szerves fázisokat séoldatfal mossak, nátrium-szutháton szárítjuk, szögök és csökkentett nyomáson töményítjük, Igy 8,288 g narancssárga színű olajai kapunk. Szlllkaceí kromatográfiás eljárással történő líszűtástaí (2% metanol - etil-acetát) 6,103 g cím szerinti vegyüietet sárga színű olaj: formájában kapunk, ’H NMR (400 MHz, MeÖHtö4); 7,30-7,17 (m, 12H), 5,90-6,88 (ra, 2H), 5,58-6,57 (re, 1H), 8,01 ft, 3 Hz, 1H-X 5,97-5,95 (m IH), 3,95 (t. J<3 Hz, 2H), 3,88 ft, >7,8 Hz), 3,37 (s, 4H), 2,55-2,4 (ra, 6H), 2,23 (í 4=6,8 Hz, 2Hj, 2,02-1.95 (m, :2H), 1,75-1.68 fm, 2H), 1,86-1,58 fm, 4H), 1,83-1,43 (ra, 2H·.
93. példa
1-{3-{4-{4-Benzií-plperidsn-1-í!-meiííMeooxij~pröp5t}-pipertdm [(E93) vegyület] Kj=1<3 nhl
175 mg 9. példa szedeti termék. 0,14 ml 4-benzílpiperidin és 6,33 ml ecetsav 3 ml OCE-ben képzet oldatát 210 mg kezeljük. 16: óm máivá az elegyet 1 ml 16%-os rtátdum-hidrexidbaS kezeljük ás 3x3 mi DCfA-met exfrahálluk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szakéted szárítjuk és bepároljuk, .A maradék kromatográfiás eljárással történd tisztításával (1,5% 2M metanolos ammónia - OCM) 9 mg cím szerinti vegyüietet színtelen olaj formájában kapunk.
*H NME (420: MHz, CDCk); 7,29-7,16 fm, ?H), 6,81 (d, >8,3 Hz, 2H), 3,99 (t, >6,3 Hz, 2H1,
3,40 (S, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 4H), 2,06-1.81 fm, AH), 1,85-1,40 (ra,. 13H), 1,35-1,23 (m. 2H)
4-[4-(3-Rperidin~1~íl-propoxi)~benzít}-morfolm [(£§4) vegyület] Κ:«0,7 nM
175 mg 9. példa szerinti termék, 6,07 ml raorfohn és 6,69 ml ecetsav 3 mi OCE-ben képzett oldatát 210 rag nátnum-friaeefoxi-bcrohidbddel kezeljük. 18 óra műivé az elegyet 1 ml 10%-os nátnura-hldroxídbal kezeljük és 3x3 ml DCM-met extrahé^uk, Az egyesített szerves fázisokat asmera-szulfáton
SÖ szárltjük es bepároíjuk A. maradék krcmáiogmtiás eljárással történő tisztításával (3,5% 2M metanolos ammónia - DCM) 145 mg cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk.
'H N« (400 MHz, COCI-s, 7.51 (d, 4=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d. 4=8,6 Hz, 2H), 3,93: (t. 4=6.4 Hz, 2«), 3,71-3,67 (m, 4H1, 3,42 (s, 2H), 260-2,36 (m, lOHj. 2,01-193 (m, 2H), 163-166 ím, 4H>, 1435 -1,40 (m,2H).
SS, példa l-IA-IS-Pipeddm-l-h-propoxij-benzlíj-lsS.S.A-tetrahidfo-kmohn RE85) vsgyüteti Kj~4,8 Λ 175 mg 9. példa szerinti termék. 5,10 ml 1,2.3,4-tetrahldrokinoiin és 0,85 ml eeetsav 3 ml DCE-ben képzett oldatát 215 mg nátrlum-triacstoxi-borohldr6del kezeljek, 16 őrs múlva. az elegyet 1 mi 10 10%-os oátrium-hldroxlddaí kezeljük és 3x3 ml DCM-mel exfrsháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrtem-szölíáton szárítják és bepároijuk. A maradék kromatográfiás eljárással történő tlszfitásával (1,5i% 2M metanolos ammónia - DCM) 77 mg cím: szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk... ’H NMR (400 MHz,. ÖDC13)- 7,13 <d, 4=8,8 Hz, 2H{, 8,58 (1 4=7,3 Hz, 2Hi, 8,83 (d, 4=8,8 Hz,
2H), 6,58-6,51 (m, 2H) 4 40 (s, 2H), 3,97 (t 4=8,3 Hz, 2Hj, 3,32 (dd, 4=5,7, 5,7 Hz, 2H), 2,79 <t, 4=66 1S Hz, 2H), 2,55-2,35 (m, 8H\ 2,03-1,92 (m, 4Hp 1,62-165 (m, 4Hf, 1,47-1,39 (m, 2H1,
Kj»lsS oM
0,051 g nátrium-hidrtd 3 ml DMF-öan kevert szuszpenziöjshoz szobahőmérsékleten cseppen2Ö ként 5,2 g 18. példa szerinti termék 4 ml DMF-öan képzett szuszpenzlőjat adjak. 20 perc műlva cseppenként 5,139 g l-jS-kiÖr-propiij-pipendint adunk hozzá, és az elegyet 12 éréig keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és dístít-éterret többször extraiháljuk. Az egyesített szerves tézisekét sőotdattsl mossák, néthom-szülfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson íöményítjűk, így 0,257 g cím szerinti vegypleíet söfétvörös színű oia· formájában kapunk.
2S 'Η NMR (400 MHz, C?,O5); 7,35 (d, 4=6,8 Hz, 2H), 6,85 (d, 4=8,8 Hz, 2H), 6,72 {t, 4=2,5 Hz, IH),
6,44 (0, 4=2.5 Hz), 3.32 (m. 4H), 2,37-2,16 (m, 8Hj, 2,56 (széles S, 4H), 1,96 (t, 4=56 Hz, 2H), 137-181 (m,. 2Hi, 1,59-1,22 (m, 18H).
Dlefk-(3~(4-píperldin-1-il-metil-fendxö-propd}-ém1n ((£97) vegyület]
176 mg 17. példa szerinti termék 0,14 ml S-diéöí-ám^s^smp^-l-oli-te képzett . szuszpenzlölát és 613 mg polimer hordozás trííeoii-íoszíín (3 mmoí/g íöszfertartaMm) 4 ml diklOrmetánban képzett elegyét. 318 mg di-tere-öutiS-azodlkarboxlIét 1 mi dikiórmetánban képzett oldatával kezeljük, A keletkező elegyet 3 őréig keverjük és szűrjük. A szűrte! kromatográfiás eljárássá; történd tisztításával (0-8% 2M metaneíos ammónia - díkiérmetén) 150 mg cím szerinti vegyületet halványsárga színű olaj tormá35 jóban kapunk.
’H NMR (400 MHz, CDCRV. 7,20 íd. 4=5,6 Hz, 2H), 6,82 (d. 4=3.8 Hz, 2 H), 3,98 (f, 4=3.58 Hz, 2Hj, 3.42 is. 2HI. 2,84-262 (m. 6H), 2,41-2,33 (m. 4Hj. 1,98-1,86 (m, 2Hj, 1,69-1,53 (m, 4Hj, 1,44-1,38 (m, 2Hj, 1,04 (t, 4=7,2 Hz, SH).
>ί vm-c
Sejtek tmnszfektslása humán hisztsmte receptem;;
Egy IS cm-es szOv^teitOre-e^nyhez egy konfluens SK-H-MC sejt monoteteget adunk a transzteklálás előtt £ nappal· Stefii technika alkalmazásával a közeget eltávolítjuk és thpszln hozzáadásával a sejteket leválasztjuk ez edényről', A sejtek egyötödét ezutárs egy üj 10 em-es: edényre helyezzük. A sejteket 37CC hőmérsékletű inkubátorban, 5%-os CQ2 atmoszférában egy Minimál Essentiai Media Eagle nevű, 10%-os foaláíjs marha szérummal kiegészített közegben növesztjük. 2 nap múlva a
IÖ sejtek körülbelül SöWos-mértékig konfiuenssk. Ezeket írlpszlnnel eltávolítjuk az: edényből, és klinikai centrifugában petletezzük, Apelietet azután 400 pl teljes közegben újra szuszpendáljuk, és az elektródok között 0,4 pm réssel rendelkező elektroporáöiős kűvettába (Sio-Rád sofözatszánk 166-2088) viszszűk át. 1 pg szupercsavart Hj-rsceefor cIOHS-t adunk a sejtekhez és az elegyet keverjük. Az áiekfroporáoió feszültségét 8,25 kW-ra,; kapacitást SS pF-ra állítjuk. Az eiéktroporádió után a sejtekét
10 ml teljes közegben hígítjuk és négy 10 cm-es edényre helyezzük. Az etektroporáoiő hatásosságában tapasztalható variábilítás .miatt négy különböző sejtkoncentráclöt helyezünk el Az alkalmazott arányok:. 1:20, 1:10, 1:8 és a sejtek maradékát a negyedik edényhez adjak. A sejteket 24 óráig engedjük visszaaiakuinl majd szelekciós közeget adunk hozzá (teljes közeg 808 ug/mt GélS-caí kiegészítve). 16 nap máivá az edényeket a sejtek tölélő telepeire nézve analizáljuk. Jel izolált telepekkel rendelkező edényeket alkalmazunk. Az egyes telepekből származó sejteket izoláljuk és teszteljük. SK-N-MC sejteket alkalmazunk, mivel azok hatásos kapcsolást adnak sdenitát-cíkiáz-gátiására. Azon klénokat, amelyek a legerőteljesebb adébiiál-cikSáz-gátiást biztosítanak hisztemsora válaszreakcióként, további vizsgálathoz alkalmazzuk.
t 3 W) 4t-metflhlsztemm kötés
Hlsztamin Hg^weptor expreeszáíő SK-N-MC sejtekből származó sek peliateket 2ö mM ThsHC-i?S,.ő mM EOTA-ban homogenizálunk.. A feiolöszékat 600 g fordulatból összegyűjtjük, és 30 percig 30 000 g mellett újra centrifugáljuk A pétietekét §0 mM Tris/5 mM EDTA-ban lpH=7,4) újra homogenizáljak. A membránokat: 0,8 nM: j sH j-N-mepibisztemlnnaí plusz/minusz teszt vegyűlettel 45 percig 2S -C hőmérsékleten iokubáijuk és GF/C üvegszálas szűrön (amelyeket 6,3% poiietíSéniminnel eiőke30 Zeitünk) gyors szűréssel majd négy jéghideg puíterrei történő mosással összegyűljük A szűrőket szárítjuk, 4 mi szóintilláciös koktélhoz adjuk, majd folyadék szclnfllláclös számlálón számláljuk. A nem specifikus kötést 10 uM hisztamlnnal határozzuk meg. A pK'í értékeket a 800 pM Kd érték és a 860 pM ligandum köneentráöló ( j L j) alapján a következe képlet, szerint számítjuk;
SS
L)/(Kd)) tn v/v©
SÜSS értelmezése patkányban
Patkány ér vívó rendszert alkalmazunk különböző H3~recepfor entagonlsták vár-agy gát áthatolási tulajdonságainak és kinetikájának meghatározáséra egyszeri bosus orális beadása után.
Nőstény Sprague-Dawiey patkányokat (kőrüSbefül SOö gramm testtömeg) az intézményi szabályoknak megfelelően tartunk, és a vizsgálat előtt legalább 7 napig engedjük akkiimetszáiódnl azokat. Valamennyi Hs-entagonistát 8,8% hidroxéprcpy-meO-ceíiuiózfean 1 mg/ml koncentrációban orális be10 adásra tórmofáiursk. A teszt vegyűletet mind a. 8 átlátnák 10 ml/kg (IS mg/kg) egyszeri orális dózisként adjuk be. A maradék beadási oldatot ez elemzés céijábői megtartjuk. Kát állatot valamennyi. eredeti 8*as csoportból GOj-aszfixiációvai tóö,. 8, 24 és 48 óránál elaltatunk.. Miután valamennyi elaltattuk, vérükből 8, 1 mM szivpubkíára utján mintát veszünk és agyukat a kraniáiis osontok széfnyitása dián eltávolítjuk és előzetesen kimért 50 ml körükéi® csőbe helyezzük szárazjégen.
A vért 8,3 ml 6%-cs tríklóreceissvböz adjuk, a savanyított mintát öfvénykeverjük, majd 5 percig
14000 forauladperc fdrduíafszám melíeft mlkmcentritógsban centrifugáljuk, A tiszta felüiúszót az elemzéshez megtartjuk; A fagyasztót! agyat lemérjük, 6%-os írtkíor-acetssvban homogenizáljak (3 rog/g szövet nedves tömeg), majd centrifugáljuk. A tiszte tó lü löszét az elemzéshez megtartjuk. Az agyból származó felütúsatókat és az agymintákat folyadékkromatográfiás eljárással tömegspéktfálís detoktá20 léssel, szelektív reakció követés (LC-MS/MS) alkalmazásával elemezzük. Az IC eljárási: Pbenomonex poláris RR oszlop (2x58: mm) és víz és eoetenitdl (mindkettő 1 % ecefsavbanj lineáris oitiöszergratiierss alkalmazáséval hajtjuk végre.
A Hs-reoeptór aotegonisfa könoentrácio-idö függvényében képzett diagramjait vérre és agyra az GC-BS/MS eredményekből származtatjuk. A H3-reoeptor antagstósták vérben életve agyban való álla25 gos maradási; időjét (MRT) sz első momentum görbe (AG MG) görbe alatti területének a koncentrácié-itiő görbe (AGG) görbe alatti területéhez viszonyított arányából (AüMC/AGC) számítjuk, A vér-agy-gálIndexeí az AUCsgy/AGGvér logarítmysahői számítjuk.
F, Más kivitelt alakok
A találmány tulajdonságai és előnyei az általános. képzettséggel rendelkező szakember számára.
nyilvánvalóak a találmány ismertetéséből, a példákból, a kiviteli alakokból és igénypontjaiból,. A találmány tárgyához tartozónak tekintsük ez itt ismertetett leíráson alapuló variációkat és adaptációkat, amelyek a találmány kulcs-tulajdonságait és előnyeit alkalmazzák, és az átlagos képzettsége szakember készségén belül: vannak.
i A. fi) általános- képleté vegyületek - ebei s képletben
Ra és R,-, jelentése egymástól függetlenül 1-S szénatomos aik-l·, 3-8 szénatomos alkenil·. 3-8 szénato5 mos eikloslkík 3-3 szénatomos cikloaiki!-f 1-6 szénatomos alkiij-csopom vagy együtt ezzel a nltmgénatommai,. amelyhez kapcsolódnak, 4-7-tagú, ásott esetben legfeljebb további bérem hetematomot tartalmazó hetetocikííhcsoportoi képeznek, n értéke 0-4,
R-„ R2 és Rs közül egy jelentése S-csoport, és a maradék ketté jelentése hidmgén- vagy haiogénatom, 10 G jelentése a kővetkezők közöl kiválasztott nitrogéntaitalmö csoport: -OUQ, -t2Ct, -Nft:O)Rs,
-LjCíL^QlRijR- -CfL;Q)R»,R?. fi}, (is) vagy (hn általános képletű csoport, ahol a képletesen ti jelentése 2-8 szénatomos alkilén-, 3-8 szénafomos elklosíkilén-, 4-6 szénafomos atkénllén-, 4-6 szénatomos alkímián-. 2-5 szénatomos alkarra!!·. íení;-{1~6 szénatomos alk-lén}-·, nattii-(i-8 szénafomos aikiián}-, 2-5' szénatomos hetefoaní~(1-6 szénatomos alkilén}-, fenoxh(1-5 szsn1S atomos affélén j-vagy 2-S szénatomos :heteroaríloxi-f4 -8 szénafomos oltóién j-csoport:
t2 jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos cikiosikifén-, 3-6 szénatomos alkeniiéo-, 3-6 szénstomcs aikinitáb-, 2-5 szénatomos alkanoll-, fenil-{t-8 szénatomos alkilén)-, naftif-fí-ó szénalomos atkifén)-, 1-6 szénatomos hetsroarf 1-(1-8 szénalomos alkilén}-, fenöxi~(1-6 szénatomos alkifén}-, 1-8 szénatomos hetefsariioxi-(1-S szénatomos alkilén)- vagy 1-5 szénatomos hetemahitiő-jl-o szénatomos alkflénj-csopoft;
L-. jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 2-8 szénatomos afkanilén-, 2-6 szénatomos aikfhifén-, 2-5 szénatom©» aiksnoii-, feníM1~S szénatcmos alléién}-, fenik, hatol-, natol-jl-ö szénatomos alkíién}-, 1-5 szénafomos beteroani-(1-6 szénatomos alkilén}-, fenoki~( 1-6 szénatomcs alkilén}-, I-5 szénatomos heteroarilözi-fl-® szénatcmos alkilén)- vagy 2-5 szénatomos heíeroantosopőrt,
Lj jelentése 1-5 szénatomős alklléncsopop,
U jelentése 1-5 szénatomos aikilánosopott, t§ jelentése 1-5 szénatomon alkífencsspojt
U jelentése 1 -5 szénatomos slkiiénosoporf vagy a csoport hiányzik,
Q jelentése -NRgRs-esoport, vagy nemarpmas 2-16 szénatomos heterocíklíkgyórurenőszer, amely 30 valamennyi gyűrűben legalább egy mtrögénatemot es adott esetben 1-3 további, 0-, S- és H-stoni közöl kiválasztott heteroatomot tartalmaz,
Rs és Rs mindegyikének jelentése egymástól függetienaí hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikil-, 2-8 szénatomős alkenil-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, 3-7 szénatomos clkloalkíl-fl-6 szénatomos állóién}-, 2-15 szénatomos hetoroeiklil- és 2-7 szénatomos beteföCíklfK1-8 szénafomos alkllén}35 -csoport,:
Rt jelentése H-atom. bldtotolceoport, haiogénatom, 2-6 szénatomos aiköxtosopod vagy a csoport hiányzik, ahol a szénatomhoz kapcsolódd (vagy Rs csoporthoz kapcsolódó) U és U csoport a keitösköfésfeen részt vesz,
R3 és Rs mindegyikének jelentése egymástól függeiienül htorogénatom,, 1:~8 széhatomos alkíl-, 3-6 szénatomos a^enik '3-7 szénatom©» ökloalkil·, 3-7 szénatomos ©iMöaikH-í1~6 .szénatom©» aé felién}-, 2-15 szénatomos heferooiklíi-, fenti-, 2-15 .-szénatomos l^etsTocrkhf-(i~<S szénatomos aikflén}- vagy feni)-(7 -6 szénatomos aikiiénj-csoport,
H-y jelentése H-atoro, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos aikenii-, 3-7' szénatomos cikloáfktl-, 35 -7 szénatomos eikloaikít-íl-S szénatomos alfelíén}-, 2-48 szénatomos hefemolkl-i-íl-B szénatdmos atkílén)- vagy fení-tl-6 szénatomos siktléhí-csoport, ahol a fenti alkil-. alkilén-, aiker-!i~, sikerűién-, slfelnll-, aikinilén-, heferooiklíi-, cikioalkii- éa árucsoportok mindegyike egymastó függetlenül adott esetben; 1-3, haiögénatom, amlno-, nitro-, hidroxi}- és 1-3 szénatomos eitotosoport szubsztifoens közűt kiválasztott csoporttal tehet helyettesítve, ahol a Q-csoport helyettesítőt továbbá karboxamld, 2-8 szénatomos: alkil-, 1-S szénatomos hetemcikill-, N-(1-6 szénatomos aikií)-(1~8 szénatomos heferociklit}-, HH~(1-8 szénatomos heterociklil}-, 1-3 szénatomos hetsroclkI«-(1-3 szénatomos alkilén}-, 0-(1-8 szénatomos heterooikfii)1-S szánatomos: aikoxi-, fenii-(3-6 szénatomos: oikloatkitj-O-, fenik fenil-<1-3 szénatom©» aikilén)-, -K-(1-S szénatomos alkil)- )fenlt-(1-3 szénatomos alkilén})és fenii-(7-3 szénatom©» ál15 kfiénj-O-csöport kézül lehetnek kiválasztva:,, ahol a terhi beterociktil-, fenti- és alcsoportok mindegyike add® esetben 1-3, halogénatom, nitro-, Piano- és 1-3 szénatomos aikiiosoport közül függetlenül kiválasztott szupsztifesnssei lehet helyettesítve:, vagy azok gyögyászatilag: elfogadható sója, észtere vagy amfdja,

Claims (6)

  1. 2, Az 1, igénypont szerinti vegyüietek, ahol R2 és R3 közül egy jelentése G-csopört.
    2(3 3. A 2; Igénypont szerinti vegyüietek, ahol % jelentése G-osoport.
    4. A 2. igénypont szerinti vegyüietek, ahol Rs jelentése G-osoport,
    5. Az 1, igénypont szennti: vegyüietek, ahol n értéke 1-4, ideértve az 1-et és a 4-et.
    6. Az 1, igénypont szerinti vegyüiétek, aha) a képletben fe jelentése 2-3 szénatomos aikliénosoport.
    25 7, Az 1, igénypont szerinti vegyüietek, ahol a képletben L2 jelentése 1-6 szénatomos alkilén-,. 1-S szénatomos tmerosni - j 1 -6 szénatomos aikiléré- vagy fenii-(1-8 szénatomos alkiiént-csoport.
  2. 3, A 7, igénypont szennti: vegyüietek, ahol a képletben t2 jelentése mstiléncaoport, §, Az 1, igénypont szerinti vegyüietek, ahd) a képletben t3 jelentése etilén-,, vinitén- etinitén- és fenllénosoport.
    30 IS, Az 1, igénypont szerinti: vegyüietek, ahol a képletben Q jelentése egy nemaromás nitrogéntartalmú 2-5 szénatomos betemoiklll-csoport
    11, A lé, igénypont szennti vegyüietek, ahol a képletben Q jelentése piperldli-, N-{1-8 szénatomos slklIj-pipetSztoik plperazinil-, pirtotínife pirrolio inil- vagy msrfetlmlosoport.
    12. A 11.. igénypont szeritál vegyüietek, ahol a képletben Q jelentése R-marfeiinil- vagy ht-pipeh35 dmilosoport. amely adott esetben hidroxi!-, karboxamld-, 1-S szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos heferociklii-, N~(1 -S szénatomos alkil» 4-8 szénatomos heietoclklílj- NH-( 1 -8 szénatomos hsterocikilf}-, 7-8 szénatomos PeteroelkfliAI-S szénatomos alkiién}-, 1-8 szénatomos heíerűciklil-ö-, 1-8 szénstortios aífeoxl-, (3-6 szénatomos oikioalkil}-0~, fenik, fenií-fl -3 szénatomos alfellén}-, -14-(1-8 szénatomos alkóü-rfeml~(l-3 szénatomos alkilén})-, és fenil-(1-3 szénatomos aSfeiléni-ö-esoport közti) kiválasztott f-3 szöfesztMuenssél helyettesített. ahol a fenti hefemclkiil-, fenik és alkiiesöpöhek adott esetben 1 -3 halógénaiom, nitro-, ciano- és 1-3 szénatomos alkilcsopört közöl függetlenül kiválasztott -szubszotuensset lehetnek helyettesítve,
    13. A 12. igénypont szerinti vegyüietek, ahoi: -a képletben Ö-csopoh piedil-, pchroidit-, fent-, δ tíoíurik imtdazoüi-, iroioazclií-í1-5 szénatomos slktléni-. okazoili-, tiazolih, 2.3-dlhídre-indoíil~. henzimloazolil·, 2-oxobenzlmidazoili~, tefrszolii-tl-6 szémtomos as-uien;- tatrazöiih, iriazolií-íl-8 szénatomos aikléns-, fnszoíik, pirröill-(1~S szénatomos atkíiénj- és: pirrolllcsoport közöl kiválasztott 7-6 szénatomos heterocíkili-csöport szobsztiioenssel helyettesített.
    14. A 13. igénypont szerinti vegyüietek, ahoi a képiéiben O jelentése egy helyettesített vagy he10 iyettesitetlen N-roorfoilrolesopöff.
    15. Az 1 igénypont: szerinti vegyüietek,. ahol: a képletben: Q jelentése NRgRs-csopori, ahol. Rs vagy ;RS közöl mindegyik jelentése egymástól· függetlenül hidrogénatom, 7~§. szénatomos alkil-, 3-B szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos oikfcaikll-,, 3-7 szénatomos clkidalkiK!~S szénatömös alkilén)2-5 szénatomos heferooiklil-, fenti-, 2-5 szénatomos heterociklll-í7-8 szénatomos alkilén)- vagy fenil~( 1 15 -3 szénatomos atkifenj-Gsopsrt.
    78. A 75, igénypont szerinti: vegyüietek, ahol Ft?. és R§: közöl agy jelentése hidrogénatom.
    77. A 78. igénypont szerinti vegyüietek, ahol a képletben Eg jelentése H-atom és R§: jelentése fenii- vagy aromás ΐ-S szénatomos heteroclklil-csoport, amely adott esetben halogénatom, nitro-, cianoés 7-3 szénatomos alküosoport kézüLkiváiaszfott 7-3 szubsztltueossel helyettesített.
    28 78. A 17. igénypont szerinti vegyüietek, ahoi a képletben Hs jelentése fenii-, pirldil-, piómidil-, feni-, tioforih,: imidazolll-, iroidazölil~(7-8 szénatomos alkilén)-, oxazolli-, tiazoili-, 2,3<dihidío-ind:olil-, benzlmldszolil-, 2-oxofeenzlroidazolií-, tetrazolil-C7-6 szénatomos alkilén)-, teírazoiil-, trlazolií-(1-5 szénatomos slkiléni-,: friazoiih, pírrolíi-jl-G szénatomos alkilén)- vagy plrrolitcsöpoh.
    49. Az 1, vagy 16, igénypont szennt.l vegyüietek, ahoi a képletben NRaEg-esoport együtt plpe26 rldíi-, metilplperloil·-, dtmetliamino-,, pirrolidhil-. bietiismlno-. metiietiiamlno-, etlipropilamino- vagy dípropíiamino-csoportoí képez.
    20.. A 19, Igénypont szerinti: vegyüietek, ahol hlíVVosoport együtt piperldli-, pirrpiidinih vagy sieíliámfeöosöpörtöí képez.
    21. A 20. >génypont szerinti vegyüietek, ahoi NRsRb-csoport együtt piperidü- vagy pirrolldinlicso30 portot képez,
    22, Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, ahol a képletben G jelentése (4) (I) általános képletü csoport, ahol a képletben U és Ls jelentése egymástól függetlenül 2-3 szénatomos alkiiénosoport, (5) (iii) általános képletü csoport, ahola képiéiben Lg jelentése 2-3 szénatomos alkiléncsoport és
    35 L?jelentése 2-3 szénatomos alkíiéncsoport vagy hiányzik, {5 i ljQ> éita^nos képletü csoport, ahol a képletben .í2 jelentése 7 ~e szénstomós sikkén- fenik 7 -4 szénatomos alk lén;- vagy aromás 1-5 szénatomos heterocíkl-i-U^ szenatomos aikiléohcsoport, vagy (?) OLiG-csoport, ahol a képletben Ls jelentése 2-3 szénatomos áikilénosopoh,
    23. A 22. igénypont szedni) vegyületek, ahol a képletben G jelentése
    R) (ij: általános képlete csapod,. ahol a képlétben 14 és L£, jelentése egyaránt 2 szénatomos slkíléncsoport, (»· (ili) általános képletö csoport, ahol a képletben: mind 1&, mind: L? jelentése 2 szénatomos ah kilénosopcrt, vagy (16) tyQ általános képletö csoport, ahol a képletben t2 jelentése metliéncsopoé.
    24. A 23. igénypont szerinti vegyületek. ahol a képletben G jelentése L?:G általános képletű esspori.
    25, A 22. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R1S jelentése H-atoro, elágazó 3-6
    1 ö szénatomos alkilcsoport vágy henzílosopom
    26. A 25. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R<o jelentése izopropth vágy Penzllosoport.
    2.7. A 22. vagy 23. Igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Ö jéisniése nem-aromás 2-5 szénatomos PeterocikDI-esopod.
    15 28, A 27. igénypont szerinti vegyületek, ahol & képietbsn G jelentése pipsrldi)-, Ν-(1-δ szénaíoroos alkilj-pípsrazíníl-, plpsrazinii-, pirrollnil-, pirroíídinth vagy monöllnílcsopod:..
    29. A .24. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben: ΗΗ8Ηβ-οοοροΡ együtt piperldil-, pirro-: lidlnll- vagy dlstilámlno-osoportot képez.
    30. Az 5,16. és 22, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben o értéke 1.
    23 21 A 21 igénypont szerinti vegyületek,. ahol a képletben R? jslentése hidroxilosoport, haiogéoátom vagy hiányzik, ahol Lf. és L? közül egy kettöskőtést képez azzal a szénatommá), amelyhez az Rs. és R? kapcsolódik.
    32, A következő vegyületek bam-e'-y'ke rnéüH4-(3-piperidin-1-il-propc>í)-Penz1j-(2-pihd;in-2-ii-e:tll)-arnín,:
    25 benzil-metil^-fS-piperküo-l-il-propoxij-benzilj-amm:, metíi--(l-:moíii-piperidin'4-ii:)-i4-(3-piparid:n-i-s-oropoxh-behzí:|jrámin, eiih (4-(3-pipedd 1 η-1 l-propoxij-benzil j-psrid I n-4 -ti-mes i-a min, (2-<3-<4-4límtéx^fenÍ!}-stiO-má§t'<4-<(3-'pip8á^«-14lí-prqx>xj)'-fo8nz^’ámin:> m-sfli~fehstíi-j4-(3-plperic:ln-1~il~propoxi)-benzilj-ámln,
    30 gimetlhH-(3pipsüdlp--1 -Il-propoxh-henziij-amin:, tííme&<24^-<Si>Wl^''M’tpFopo5d)4enoxi)-e^-8rn!n. mefii-tenetlH3-(3-piperld)n~i-l:hpropoxi)~öenzirj~amln, dibsnzíh(3-(2-(4~(3-plperfol:n-1-ihpropoxl)-fsoiÍj-plrroi’1-iij-propilAamml indán-1:-li~;4-{3-plpe:hdin-1:~ii-pröp:oxi)-henzilj-a:rnln:,
    35 űíkiohsxii-H-(3~:píp©rldín~ 1 ül-propoxij-banzilj-srolf;, cikiopropil-j4-(3~p:Íperidtn~1-Ikpropoxilbénzilj-amio:, pindln-2-il44-(3-pirroli0io~'!-iPpfopoxl}-benzslj-am!n. [4-.(3-pipehd:in-1-li-propoxi)-Per!zll}-pirídí:n-2“il-afrs:io:, fenth(4-(3-pipef^jn-4-ií-propoxf>fe®nzii)kpA^n;, η \ (S-íS-pspendin-l-iS-propcxn-benzsii-pírsdiri-S-íí-amirs, (4-kiőr~tersii>-í443'PíperidimlHÍ-propQx;;-bei'!Zífi-amin. pí-HöMeFsiO-’o íS-pspé'ű!- i-il-prepox' senzíj-ar'i''
  3. 4- (3-(3-plpendin-1-iS-metíÍ-fsnoxírpropíl}-moÍlölid, δ 1-[3;4-ρ:ρ€'ή<Ι;η-1“ίΙ·-Γη«Η->ηο,χί)-·ρΓορίίρρίρ©ΓΗίπ, .benzi}'m8t!l-(H4-(3’pjp^di?5-1-8-propox{>4)edz8>pipeFídiiM~í^am^A 1-(3-(4 -pjpendin-1 HI-metM^oxO-pro^ij-ctekacfeüteno-ifeeddfe,
    1-(3-(4-(5-( 3-p!pend!n-1~!Í-proptiszuifa,ni!}-tetrazoS~1~i;j4enoxí}-prop!Í}-p!p©ridin,
    1- (4-( 3-píperidin-1-d-prGpöXs}-benzin-p;peddin~4-oí, lö 4-(4-(3-pspsrsdin-1:'d-prcpc»di-benzHj-niörfoíint
    2- (4~(3-pipsdbín-1 -jí-propoxO-benznj-1.2.3.4 detradidro-lzoklnoiín, {1-(4-(3-ρ}ρ®πόίη~1~5ΗρΓοροχΙ)-Ρ«ηζί;(-ρίρβΓ·0ΐη-4-ϋ}-ρίΡΡίη~2-8-3:(ηίη.:
    1- Penzíi-4-(4-(3-plpsf!dte-1-i5-propoxi}~benzsS}-p;perazte,
    Indán-1 -il-[4~(3-pipeddsa-1aí-p.tepaxdi-tenz.iO-amsn,
    15 cjktehexil-M-íS-pspeódín-IAij-propcxil-benzííj-amid, clkteprop4-(4~f3-pspeddfe~ 1 -ii-propoxö-psazH-smia,
  4. 5- (4-(3-plpendln-1-il-propí3xn~banzi||-1,4-dloxa--3-aza-spköt4,5(d©kánl 1 -H-(3-pipendm-1-il-pröpQx8-PenzlO-pipepdte:-4rkarbonsav-amid, ΓηδΗ-(4-(3-ρ;ρ«η0ίη~1-ϋ-ρ?ρρΰχί}~Ρ»ηζ8(-(2-ρίΡόίη-2-ΐΙ'«Η>3!·ηίη,
    2ö Psdzii-m®til-(4-(3 -plpes-idte-1 -4-propoxi>benzín-amíd,
    4-fedlí~ 1 -(4-(3-pipebd ín-1 -il-propoxi }~banzi íj-plperid in-4-bl(
    1 -?s4ÍM-f4~( 3-pipgrid te-1 -i i-pFöpoxi)-Penzi ij-piperam ηΐ0δΙ4©η©ίίΙ-{1-(4-(3-ρ·;ρ6ϊΐ0ΐη-1“ϋ“ΡΓοροχΓ)-Ρ©πζί!]-ρίρ«η0ίη-4-ίΙ)-3ίΖ5ίη.
    Ζ-σίδΙΗ-ΙΗΒ-ιΗ-ρίρδΓίΡίη-Ι-ίί-ΓηΘίΗ-Μηοχί^ρΓορίίΙ'·-^-*®^^,
    25 madi“(1-madl-plpsndíd-4-iiH'1~í3-Pipb0din-1~si-propöX0-ban2Íí)-am:ln:1 (1-(4-(3-pspendirÍ-1-ií:-pn3pCíxl)-Psnzlí(-p|ps?id!n-4-íi}-piddíP-2~jí-(2-pirmíldíd-1-si-eH)-arn|n,
    2- {1-(4-(3-pípeddin-1-4-p!Opaxií-badzli5-pipendín-4-;8-etenoí>
    1-(3-(4~pirFp4sdid-l-iPmeH-(enox;}-prppl^psperidíd,
    1- {3-(4~í4-foanzHdén-pipsnöín-1-ii-ÍT!atH}-fenox;kpropi.'}-p<pörid!n,
    3ö aPi44-(3~pipsndírs-1 -ikpröpoxp-benzH-pkidin-rt-jl-medkamibf
    743-(4~(4-benzíí-pípersdte-i-!;-meö}-feppxí(-prppíi}-plpérldin(
    2- (4-kídr-feni5>S~14-(3-pipsúdid-l-ii-propoxh-bsnzils-z.S-diaza-bicikteiS.x. 1 jnaptán, l-fS'^'-píperidin-l-ikmetíí-bifenii^-jtexO-propin-piperidir.,
    1~{1-(4~k3-pipebdsn~1-íbpropod}-beaz45-pipeddíh-4-H}-1;3-dihídro~benzoim>dazol-2~ön,
    35 1 -(3-(4-(1 ~(3-pipeadin-1 -lí-propil> 1 H-pimat-2-iíbfenoxö-propííi-piperldld,
    1»('34βηί|-0ΐΗ!}-4-(4-(3-ρΐρδ^Ιη'Ί4ί^?κ>Χί|43βη2ίΙΗ>ίρβδ8εΐη> ^(M-dimateMenli^tiSHrnetíi-^-fO-pípeddid-l-íí-pfopoxíj-benzííll-ajnln, metil-ten©bÍ~(4-(3~pipdddin-4-íi-propoxi1-benzilUárainv 1-(3-(3-H-benzikdén-pspeddíd-1-ii-metllkfedOxfep!Op4}'piperidid,
    64 cn
    4-(4-kiör-fenlíj-144-(3φίροΓίόίη-1-lpropo,<if-benziS]-psperidfo-4-οΐ, ϊ44-(3~ρφ©ηΡίη-·'ί ~ii-propoxi5-bédz3}-443-feni!-prop!:Í-pspar!din; dímat)H4-(3,-pjpsrsdif(-.i Hppropoxij-berz-ij-aró:·!·!, 1~(1-j4-f3-piperid!n-1-ií-propöxi;>-óeriZ!sj-p(peridinA~íi}--1H”benzoiró!dszol i-H-íS-PWPdfe-l-lpropoxíi-bensIplS.S, 4&5-Wahsdm-f2,3'] PipsndróiL 1-Íl'-Hrt3~p;pandfe-l!}-pmp<5Xíj-benz3|-p!per.dfe-4-i)l2,3~P>áro-1H~!ndtí> 14Ζ0ρΓ0ρίΜ-[4-ί3-ρΐρ«ΓίΡΐη-1~ίΡρΓ0ρ0ΧΪΡΡ»ΓίΖ.^-ρίρ6ΓδΖΪ!“!::
    1 -?4-{3-p!perfeín-1 -il-propox{)-Psnzis j-azacikiofridekán,
    1- msPM~(4-(3-piparidso~1-!Í-propoxd-bsnzHj-p-psrazín, lö S-bröm~14l44“í3-pipedPln-i-ii-prppoxi:!-tsenzi!j~píperídte-4-iíj-2,3-dlhsPrC'”iH-fedél, rmti-feaeííf-p -(3-pipsndln- f éPpropoxí AberszH]~a m ín, 24íí3-(4~piperid!n-1-fometlteHOxiPprQpn}“pípeddsn.24ilefenoi<
    4- (3-(4-pipedPfe--l4Í-róet!í--fenoxO-propíi]-mórtöÍin.
    2- [4-(2-p^eud«>1-iPetoxipbenz;f11.2,2<,4-tePaP;p!-í>'!Zökin=dÍin,
    15 p!rid;n-2'ü-M.(3-p>M!dfed-il-propoxi)-feenzsSHrójn,
    VM-ÍS-pípeádró-l-ü-pfapöxil-bsnziÉlAx.SM-teírsbidfö-ksnabrp ί4{3“ΡΦδπ0ίη-'ΜΡρ!·ορ3χί>-Ρδη2ί!]-ρίπΟΗ-2~ί;-0Γη!η;
    142-(4-p:pgridin-1~)kmetHtenoxb~eU0P’iPOüdsr!,
    Ρ!Ρ0ηζ4···:3-{244-{3-'ρίρ«ΓίΡ'!η-1-ί1-ρΓοροχί)~ΙεηΐΙ]~ρίΓΓθί-1-ί!}-ρ!'ορ!ΐ)-3ΕΤ!Ϊη,
    2Ö <J8Tiebl-í3-(4-piperidín-1.-S-me8i-íeap^>|m5pííl^^.t ferói4443-pEperidin-1”ihprQpöxi)-benzH]~aró>
    (X 3-pipebdm~1 -sl-propoxí ^benzii j-psrid in-2-i r-amin,
    5- p-píperÉdfe-l-ii-p:bpsxn-2(4-(3~p-per!din-14!-ρ!·οροχί)4^!ΊΐΙ}-ρ·ήΓηίΰ1η( (4-k1Pí'-feníi)--[4-(3-pipsndfe-1-iÍ-propoxt)-ber!Z!l]--3min:,
    25 1 ~wfíl-4-j3~{4-pipsridin-1 -íl-metíMtenoxi rpropiO-piperazín,
    H4-(2-ípíper^n>1-8-etoxi}45en2!ij-1,2,3,4-íetrahidro»fete}fo, {4~Κ?όΓ4δΓήί)43-ί3-ρφδη3ί!'5''ΐ-1ρΓοροχ!ΡΡ«ηζ;ί}-δίη!·!, 4~(343-pipsntíín-1-íí-metiI-fencxí)-prop!Íl»róorfoíin.
    143..(4-pipebdín~l-ü~róeíiM:enoxÉ}-prGpsí]-pípehöír>,
    30 benzii-róetii-(1-(4~(3-p!peridln-14kpröpöx-lfcsaz5l}’ptpeád>4-41-andn;
    143~(4-p!per:dsn-1:4Pwd)4snoxi)-prop-?}-dekadente'io~pípePáín,
    1-(3-{4-[5-(3-p!pedtíín-1:~h-propiiSzuifan!Í)4etrazoi-l-rifsnQ^Í}-prop'fe-pipeddirs, l-HlS-piperÉdin-mpropoxiVbenzílkpípsddinM-oi,
    4-f4-{3-pipendin-'í-i!-propoxi}-benzii>modoí5n(
    35 2-(4-(3-pjperWfn-1 -ikpropoxilbenzilp 1,2:,3,44atrabidro~!zakinoiíri:,
    1-benz!b4-(443~pipedPln-14i-propcxO-b£E^z4ppip©roz:s·!
    Inban—141-(4-( 3- pi ps ricfe-1 -4-propoxí}-bSRz4!~a wn. oiklohaxiPM-íS-pipefidfe-l-ibpropoxíj-banziíj-aróín, ciktofxopti^-CS-píperidK^takpropoáéHwíziii-arnin. 844-(3-pia6«tífn-1-íi-propoxO^)enzi!H ,4-dsoxa-8-aza-spiro(4.51dekán. i -(4~{ 3-pipsnü in-1 -iHpropoxi}-öen2:íj-pip»hdin^}-ksróonsavamid. η'>&1)ί-Η-<3-ρίρδπ0ίη-ΐ-ϊ:·-ρΓοροχί)-ΡδΓΖίΟ·-(2-ρίπθ5η-2-ϋ-δ<ϋ'ί!-3ίηίη;
    δ b'SnzH-rnstÍÍ-í4-(3-pipená-n“1-il-propoxí’!-benziÓ-amjp..
    4-fenll-144»(3-pipabdin-í-íí~p?opí)xi)~beszslj-pípehöin4-of
    1- f en il-444 - (3-pipsbds n~1-il-propoxi)-öenz Ij-psperazin, mstís-tonebi-i f -(4-(3-pipeddin-i -ii-propaxp-aenzü]-pipandín-4-ii}-am:n.
    2- metiM-(S^á-pipeddin-'l-íkmatii-tonoxíj-prepíilrpIpenPin,
  5. 10 mebl-(1-matii-pipef!din-'4-il)44-{3-pípeódiP-l4l-ps'öpoxü-benzíthamín, {1-|4-(3-p!pepdln-i-íi-pfOpoxi)-benzíi]HpipeFk6m446-piadln~2-íi42-pifroitoin-1-il-eb))-amin,
    2-(1-(4-:(3-ρίρ6π0ίη~1-!Ρ-ρΓοροχί)-Ρ6ηζ!ί(-ρ!ρδΓίΡίΡ;-4~ίί)-«^ηοΙ:, ΐ-.[3-ί4-ρ'ρΓο4άΙρ-1-Η-ηΐδίΗ-ίοηοχί)~ρΓορ6)-ρίρβ0η:( l4344-(4-benzibdéP-pipanPín-1~íi-fnetiíi-fenaxíöprop!Í}-'plpar!diP;
    15 '•eSH'M^-pipendfe-1-ikpropöxu-bsriZíO-p ndin-4-k-madi-amm,
    1 -{3~(444-be nzil-p iperídí n-1-ikneöíMenpxiJ-prcpi Q-pipeddin, 2-{4-kiór4ensl)-S-(4-f3-pípehGin-1-!í-propoxi}-öenzilj-2;S-d;8za-bicikio(2.2.1>ep!án,
    143-{2:-pípeddin~ 1 ~ii-met:l-b;?enii-4-ítoxírpropsl]-pípendint
    1-ílr[4-(3-pipeddip-1-8-propoxi)-benziij--pipafiPsn-4-ii>1 .S-diPidra-Penzoimtoaapl'-C-on,
    20 1Í344-n-(3-pipebdto'-1-íkprcpli)-'1H“pkfpi-2-i0-fenpxi)-pröpil)-pipsridin!
    1--;3-ί®η4-3ΐ1ίΐ)”4-Η~(3-ρίρβπόίη-1-ίί-ρ5-οροχΟ-Ρ©ηζ6|-ρΐρΘΓ3Ζίη. (2-{3,4-dimetoxi--fsn;i)~aüi]~rr;eH-í4-;3-p;peridin-1-'!:-propox!}-benz'-3-an'!!n, 416151-(03^11--(4-(3^060010-1 “ii-propexi>benzilj-amíh, 1-(3-(3-(4-bebzHbén-piparsdin-1-il-med1)-fenGxü-prepii)-bípend5P,
    25 4-(4-kidr~fsnii)-1 4443-pípendin-1 -il-pföpexb-benzill-pípendín^-of, i-(4-{3-piparidin->íi~prGpezÍi-&enzii|~4-(3-(en}i-pröpil)-pipenáin( dsmsdl-(4-(3-pfperidis-l-íbpröpoxií-benzHj-amsn.
  6. 1 1 -{4-(3-piperidia-1 -ίίΗ5Γ0Ροχ·)-ΡοηζΐΙ]~ρ!ρ«π0!η-4-?Ι)-1 M-benzdmibazM, l~í4'-(3-pipapdsn-1-;Í~prepoxi)--Penzil}-1,2.3,4,5;6”bexah5tíro-(2,3,]p5píndíníi,
    30 1-{14448.-ρίρβΡΰίη-1-ίί~ρΓοροχί)-Ρδη®1ί~ρίρ6η3ίη-4-!Ϊ}-2!3-ΡίόίΡ?ο-1Η-ίη30ί, i-;zopropíM-H-50-'RperlPíri-1íbp-C'pex!)-benziibpsperazin( i-(4-(3-p?panrt!n-14i~propexi)-Peozsib3zscikiofr'!dekár,: 1-metiM~(4-(3-píparidiP-1-5l--propaxÍ)-beri£l8“pípsrazip:.
    S~bröí4~ 1 ~{1 -(4(3-pipeddió-i al-propox!öenzii4pips?idin-441}':2v3“dlhidfo-1 H-iaPOí,
    35 meíi-fenehllSAS-pipeddln-l-íi-propexit-beozíij-amín.
    2~{1 -(3-(4 -pipend;n-l 4i-msV14snöX!;-propiO Wend-n-2-ii}-etanoi. 443:-(4-ρίρ®Γΐ6ίίΐ-ΐ4!ΐ-η!θΗ4οηοχΐ}-ΡΓορίΗ-ΓηρΡσΐ5η1 g-^-f^-piparidln-i-ii-esqxíj-benzlíj-'kS.SArteírahidra-lzokinabr'i, p!adín~2-4~l4-(3-pétP|sdto-'i-i(-propoxl)-benz§í”amin,
    1 -(4-<3~piperídin-1 -ll-propoxikbensilj-l ,2,3,4-tstrahidro-ktnplin, i4-{3-pipendm4-ll-propoxii-benzlij-pirtdio-2-il-aavn,
    1--(2-(4-piperldin-1 -ll-meó5 %noxl)-etiij~piperldtm dibenzil-(3-(2-{4~(3-piper,d o-i-ii-p5Bpoxi)-feellj'Pirr©l--1-ilHpropiij-amín, dimet íP(3-(4~p ips fid in -1 -l-rned i-fesoxl>proplik3m Ih fenlt-(4-(3--pipehdln-1-ll-propoxl}-bsnzifl-amln:: [S-íS-pipenöin-l-ii-propoxíj-benziO-^ldin^-S-amia
    1-lzopropll-4-(4-(3~pípeddtn-1-it-prppox-ktentlj~plperaztr!:,
    144-('3-pipéridin-1-il-propexi)~fenHj-plpsrazlr5~biároklorkd,
    1-benzil-4-(4-(3-pirrdiidip-1-i|-prppoxi}-feniij~p!perazln., l-H-CS-pirrolidin-l-li-propoxij-fenllj-pipsrazin-hiProklortd,
    1-benzli-4~(4-(3-pipertdtn-1-ll-:propoxs)-fenil]-plperazln.
    1-(4-.(3-pipeddin-14PpfQppXí}-fenllj-píperazín, l-izopropíl-4-(4-(3-ptperidio-1-il-propox!!-fen8j-plperaZÍn,
    1-benzil-4-(4-{3-pirrolidln~1-!Í-propoxl}-f&nli]-plperaz!n,
    1-(4-(3rpirrolk8h-1 -il-propoxi j-fenilt- plperazin,
    143-(4-( t -metii-pkrPtidin-2-ih-tenexlf :pro©8j-píperidln, i-behzíl-4-:(4-<3-pipendlh~1:-ii-propoxit4gn8j-pi;psridih-4-ol, 1-{3--(2'-(1-izopropii~pípeddln-4-ir!-b;fenil-4-lloxlj-propil}-p:peddln, l-(3-{442-(1-:mefil-plrroiídin-2-ii>eíiiHenexi}-prop8)-plper!d:ÍR,
    1-(3-(44 1-izoprűp!l~pipeddln-4-íi-métíl}4énoxli:-pro:pl|-piperldln:,
    14344-(1 -meti!-pirroíídin-24í{-fenoxÍ}-propti}“p}pe'id:n 1-W!zM-[44 3-pipend ín* 1 -ií-pmpoxi) -fen8]-pipéndn-4-öl, 14zoproplt-4-(4-(3-piped-dln-1-!t-propóxij-fsnii]-píper®!R~4-ol; (3-füran-2-iS-3-(4-{3-pipersd!r!-l-il-propoxli-fen8j-prepilHdiméfit~amin, 4-{3-í4-(3-ptpe:ridin-1~il--:propoxil-léniij~3-pirim:ld:in-2-il-pro:pítki7SPnotin,
    444,4,44rifluö!'~344-(3~pipend!n-1-ii-propoxi-HeRyj~butíí}-marfoUrsí 4-í4A44riBuep3-H-í3~;pspendn-] -it-prepoxíl-íenin-butilj-aMrfoiln, (2-morfoiin-4-ii-etii1-!4-(3-pspend!n“14!-prppoxs)-.fen:;j.pihdir!~2-ii-amtn:, lzoprpptl-(2-monMn-4-it-etilj-(4-(3'pipehdih-1-ii-propoxij-feniSj-amín. (2-morfelin-4-il-etil}-H-f3-pip®hdin-l4ApropokiHenslj-tíazol-2-íl~metil-amiR.
    33. Az 1-32. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyászatilsg elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.
    34. Az 1-32. Igénypontok bármelyike szerinti, izotóp-jelzéssel PÉT vagy SEBŐT által detektáihatóvá tett vágyóiét:
    35. Az 1-32. Igénypontok bármelyike szerinti vegyöiet, vagy a 33. igénypont szerinti készítmény alkalmazása hisztamin Hj-receptor-akfivltás gátlásárára; vagy H-.-receptor aktivitás áltat szabályozott betegség vagy étlapot kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, ahol az említett betegség alvás-ébrenlét rendellenesség, izgalom-éberség rendeílehesseg, migrén, asztma, dementia, enyhe észlelési károsodás: (elö-démerfe®), Alzheimer-kór, epilepszia, narksíepszia,. étkezési ssvarsk, mozgási rosszollét, vertioo, figyétemhlányos h.perakbvltésl zavarok, tanulást zavarok, memória fenntartás! zavarok, skizofrénia, orrdugoíás, aiíergiás rhinítis, felad légút; allergiás válaszreakciók.
    36. Egy hlsztsnan H,-receo?or anfagonista vegyöietet ss egy 1-32.. Igénypontok bármelyike szeriek vegyöietet tartaimazó készítmény együttes vagy egymás után! alkalmazásra.
    37. Egy bisztamlnHrreceptor antagonlsfa vegyüíetet és egy 1-32. Igénypontok bármelyike szánni! vegyöietet tartalmazó készítmény együttes vagy egymás után! alkalmazásra.
    38. A 33. vagy' 37, igénypont szerinti készítmény, amelyben a hsáztamin receptor anlagonista és az 132. Igénypontok bármelyike szennti vegyület ugyanazon dözi&fermában van isién ,
    39. Eljárás biszlamin Hj-reoeptor által szabályozott rendellenességek vizsgálatára, amely szerint sgy 1-32. igénypontok bármelyike szerinti ,SF jelzéssel ellátott vegyöfeteí pozitron emissziós tomográfia {PÉT) msfekula próbaként alkalmazunk.
HU0302959A 2000-08-08 2001-08-06 Nem-imidazol ariloxi-alkil-aminok HU230055B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22376800P 2000-08-08 2000-08-08
US60/223,768 2000-08-08
US09/922,631 US7186732B2 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Non-imidazole aryloxyalkylamines
US09/922,631 2001-08-06
PCT/US2001/024655 WO2002012214A2 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302959A2 HUP0302959A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302959A3 HUP0302959A3 (en) 2006-04-28
HU230055B1 true HU230055B1 (hu) 2015-06-29

Family

ID=26918111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302959A HU230055B1 (hu) 2000-08-08 2001-08-06 Nem-imidazol ariloxi-alkil-aminok

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7186732B2 (hu)
EP (1) EP1313721B1 (hu)
JP (1) JP5279161B2 (hu)
KR (1) KR100819381B1 (hu)
CN (1) CN1468227A (hu)
AT (1) ATE319696T1 (hu)
AU (2) AU8473301A (hu)
BR (1) BRPI0113162B8 (hu)
CA (1) CA2418369A1 (hu)
CZ (1) CZ2003685A3 (hu)
DE (1) DE60117814T2 (hu)
DK (1) DK1313721T3 (hu)
ES (1) ES2260276T3 (hu)
HK (1) HK1053110A1 (hu)
HU (1) HU230055B1 (hu)
MX (1) MXPA03001267A (hu)
PL (1) PL360886A1 (hu)
PT (1) PT1313721E (hu)
WO (1) WO2002012214A2 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6620839B2 (en) 2000-07-13 2003-09-16 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003301552B2 (en) 2002-10-23 2010-04-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
CA2504272A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
WO2004089410A1 (ja) * 2003-04-03 2004-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 神経因性疼痛の予防及び／または治療剤
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2856596B1 (fr) * 2003-06-27 2007-04-27 Bioprojet Soc Civ Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes.
MXPA06011414A (es) 2004-03-31 2007-04-20 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina.
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
EP1866293A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 UCB Pharma, S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
EP1707204A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamines histamine H3-receptor ligands
EP1707203A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
US8138206B2 (en) * 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
CN101228127B (zh) * 2005-05-30 2012-05-16 Msdk.K.公司 哌啶衍生物
AU2006292598B2 (en) 2005-09-16 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor
WO2007045989A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Pfizer Limited Pyridyl derivatives useful as h3 ligands
CA2627234A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
EP1945639A1 (en) * 2005-11-04 2008-07-23 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
CN101365678A (zh) * 2005-11-17 2009-02-11 艾尼纳制药公司 可用于治疗h3受体相关病症的h3受体调节剂
US20100009969A1 (en) * 2006-07-27 2010-01-14 Ucb Pharma, S.A. Fused Oxazoles & Thiazoles As Histamine H3- Receptor Ligands
CA2682539A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising a cyclobutoxy group
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
US10491458B2 (en) * 2013-01-31 2019-11-26 Dell Products L.P. System and method for reporting peer-to-peer transfer events
HUP1300139A2 (en) 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
CN107382909A (zh) * 2016-05-16 2017-11-24 复旦大学 选择性ERβ受体调节剂及其药用用途

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317538A (en) * 1965-10-22 1967-05-02 American Home Prod 4, 4'-diamino-butyrophenones
US3919231A (en) * 1974-06-17 1975-11-11 Morton Norwich Products Inc Series of 5-aryl-2-furamidines
US5182291A (en) * 1986-02-14 1993-01-26 Sanofi Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
JPH0259548A (ja) * 1988-08-24 1990-02-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd アミド化合物
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5580883A (en) * 1990-03-26 1996-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
US5217986A (en) 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5352707A (en) 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
EP0633882A1 (en) 1992-04-01 1995-01-18 The University Of Toledo 4- 4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
FR2708609B1 (fr) 1993-07-29 1995-10-20 Sanofi Elf Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant.
WO1995014007A1 (en) 1993-11-15 1995-05-26 Schering Corporation Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists
US5580523A (en) 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
GB2303628A (en) * 1995-07-27 1997-02-26 Lilly Co Eli 5-Hydroxy- and 5-phenyl-substituted 1-[4-(aminoalkoxy)phenyl]-2-phenylbenzene derivatives for the treatment of post menopausal symptoms and intermediates
WO1997017345A1 (fr) 1995-11-09 1997-05-15 Synthelabo Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h¿3?
DE69819539T2 (de) * 1997-05-01 2004-09-30 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische mittel
US6200536B1 (en) 1997-06-26 2001-03-13 Battelle Memorial Institute Active microchannel heat exchanger
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
EP0978512A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
EP0982300A3 (en) * 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
DE19920161A1 (de) 1998-11-06 2000-05-25 Atotech Deutschland Gmbh Verfahren zum Herstellen von Mikrobauteilen mit Strömungskanälen
CA2330569C (en) 1999-03-03 2006-11-07 Symyx Technologies, Inc. Chemical processing microsystems, diffusion-mixed microreactors and methods for preparing and using same
DE50009143D1 (de) * 1999-11-04 2005-02-03 Basilea Pharmaceutica Ag Basel Substituierte 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine
EP1286761A2 (en) 2000-05-24 2003-03-05 Cellular Process Chemistry Inc. Modular chemical production system incorporating a microreactor
EP1311482B1 (en) 2000-08-08 2007-02-21 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
US6638967B2 (en) 2000-08-08 2003-10-28 Ortho-Mcneil Phamraceutical, Inc. Thiophene of furan pyrrolidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US7429586B2 (en) 2008-09-30
BRPI0113162B8 (pt) 2021-05-25
KR20030038692A (ko) 2003-05-16
WO2002012214A3 (en) 2002-06-20
DE60117814T2 (de) 2006-11-02
KR100819381B1 (ko) 2008-04-04
EP1313721A2 (en) 2003-05-28
MXPA03001267A (es) 2004-07-30
US20100004241A1 (en) 2010-01-07
HK1053110A1 (zh) 2003-10-10
CZ2003685A3 (cs) 2003-08-13
EP1313721B1 (en) 2006-03-08
US20020065278A1 (en) 2002-05-30
BR0113162A (pt) 2004-04-06
CA2418369A1 (en) 2002-02-14
PL360886A1 (en) 2004-09-20
WO2002012214A2 (en) 2002-02-14
BRPI0113162B1 (pt) 2016-06-28
ATE319696T1 (de) 2006-03-15
HUP0302959A2 (hu) 2003-12-29
AU8473301A (en) 2002-02-18
AU2001284733B2 (en) 2006-11-02
DE60117814D1 (de) 2006-05-04
US20080306085A1 (en) 2008-12-11
JP5279161B2 (ja) 2013-09-04
ES2260276T3 (es) 2006-11-01
HUP0302959A3 (en) 2006-04-28
US7186732B2 (en) 2007-03-06
CN1468227A (zh) 2004-01-14
PT1313721E (pt) 2006-06-30
US20060235049A1 (en) 2006-10-19
JP2004505960A (ja) 2004-02-26
DK1313721T3 (da) 2006-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230055B1 (hu) Nem-imidazol ariloxi-alkil-aminok
CN100396668C (zh) 非-咪唑芳氧基哌啶
US8658131B2 (en) Compounds comprising 4-benzoylpiperidine as a sigma-1-selective ligand
US6037352A (en) Muscarinic antagonists
JP2021525219A (ja) がんに対する使用のための、ｅｇｆｒの分解を引き起こす化合物
US7482468B2 (en) Imidazole and benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
SK103293A3 (en) Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives
WO2006102308A2 (en) Beta-lactamyl vasopressin v1b antagonists
MX2009000646A (es) Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp).
AU3642995A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
HRP970426A2 (en) Fluorine containing 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JPH03173867A (ja) 環状アミン化合物
EP2966074B1 (en) Morphinan derivative
EP3339304A1 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
CN110248935A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的含氮二环衍生物
CA3094820A1 (en) Modulators of g-protein coupled receptors
EA020227B1 (ru) 1,2-дигидро-2-оксохинолиновые соединения в качестве лигандов рецептора 5-нт
CN100406441C (zh) 环状胺化合物
JP6161823B2 (ja) ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾール化合物
WO2004078715A1 (ja) ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体
EP2417124B1 (en) Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor
JPS6135175B2 (hu)
TW201006799A (en) Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
US6225324B1 (en) Antidepressant heterocyclic compounds
US6395753B1 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same