MX2009000646A - Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp). - Google Patents

Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp).

Info

Publication number
MX2009000646A
MX2009000646A MX2009000646A MX2009000646A MX2009000646A MX 2009000646 A MX2009000646 A MX 2009000646A MX 2009000646 A MX2009000646 A MX 2009000646A MX 2009000646 A MX2009000646 A MX 2009000646A MX 2009000646 A MX2009000646 A MX 2009000646A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
amino
benzyl
cycloalkyl
milligrams
Prior art date
Application number
MX2009000646A
Other languages
English (en)
Inventor
Ichiro Umemura
Takahiro Miyake
Osamu Ohmori
Yuki Iwaki
Muneto Mogi
Ken Yamada
Hidetomo Imase
Toshio Kawanami
Hongbo Qin
Kayo Yasoshima
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38695303&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009000646(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2009000646A publication Critical patent/MX2009000646A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde las variantes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se definen en la presente, y en donde este compuesto es un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril-éster (CETP), y por lo tanto, se puede emplear para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la proteína de transferencia de colesteril-éster o que responda a la inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster.

Description

DE RIVADOS DE AM I NO-PI PERI DI N A COMO I N H I BI DORES DE LA PROTEI NA DE TRANSF ERENCIA DE COLESTERI L-ESTER (C ETP) La presente invención se refiere a un compuesto novedoso de la fórmula (I ): (l) R 1 es heterociclilo sustituido o insustituido, arito sustituido o insustituido, alcoxi-carbonilo sustituido o insustituido, alcanoílo sustituido o insustituido, o alquilo sustituido o insustituido; R2 es alquilo , cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo; R3 es R8-0-C(0)-, (R8)(R9)N-C(0)-, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, o aril-alquilo sustituido o insustituido; R4 o R5 son , independientemente u no del otro, hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, aril-alquilo sustituido o insustituido, cicloalquil-alquilo sustituido o insustituido, o heteroaril-alquilo sustituido o insustituido; R6 y R7 son independientemente h idrógeno, alquilo , halo-alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, dialquil-amino, o alcoxilo; o R6 es arilo sustituido o insustituido, o hetero-arilo sustituido o insustituido; R8 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aril-alquilo sustituido o insustituido, o cicloalquil-alquilo sustituido o insustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En una modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es heterociclilo, arilo, alcoxi-carbonilo, alcanoílo, o alquilo, en donde cada heterociclilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, alquil-S— , alquil-SO— , alquil-S02--, amino, H2N-S02--, alcanoílo, o heterociclilo; y en donde cada alcanoílo, alcoxi-carbonilo, o alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, alquil-S--, alquil-SO—, alquil-S02— , amino, H2N-S02-, alcanoílo, o heterociclilo; R2 es alquilo; R3 es R8-0-C(0)~, (R8)(R9)N-C(0)~, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquilo, cicloalquilo, o aril-alquilo sustituido; R4 o R5 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, aril- alqu ilo , cicloalquil-alquilo , o heteroari l-alq uilo, en donde cada a rilo, cicloalquilo o heteroa rilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alqu ilo, halo-alquilo, hidroxilo , halógeno , nitro , carboxilo , tiol , ciano , HS03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo , halo-alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, alquil-S— , alquil-SO— , alquil-S02— , amino, N-mono- o disustituido (alquilo, cicloalquilo, arilo, y/o aril-alquil)-amino; H2N-SO2--, o alcanoílo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, o alcoxilo; o R6 es arilo, o hetero-arilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo , aril-alquilo, o cicloalquil-alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En una modalidad , la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) , en donde: R1 es heterociclilo, alcanoílo, o alcoxi-carbonilo, en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alq uilo, hidroxilo , halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, alquil-S--, alquil-SO-, alquil-S02— , amino, H2N-S02--, alcanoílo, o heterociclilo. En una modalidad , la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I ), en donde: R 1 es pirim idilo , piridilo , pirazinilo , o alcoxi-carbonilo , en donde cada pirim idilo , pi ridilo , pirazinilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo , hid roxilo, halógeno , nitro, carboxilo , tiol, ciano , H S03— , cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo , carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02--, alcanoílo, o heterociclilo, tales como piperidinilo , piperazinilo , o morfolinilo. En una modalidad , la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) , en donde: R3 es alquil-O-C(O)-, cicloalquil-O-C(O)-, aril-alquil-O-C(O)-, (alquilo)2N-C(0)-, alquil-C(O)-, aril-alquil-C(O)-, alquil-S(0)2-, aril-S(0)2--, alquilo , o aril-alquilo. En una modalidad , la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) , en donde: R4 o R5 son , independientemente uno del otro, hidrógeno , bencilo, o cicloalquil-CH2— , en donde cada bencilo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, halo-alquilo, hidroxilo , halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03--, alcoxilo, halo-alcoxilo, amino , (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquil)-amino N-mono- o disustituido; H2N-S02— , o alcanoílo. En una modalidad , la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) , en donde: uno de R4 y R5, de preferencia R5, es hidrógeno, y el otro, de preferencia R4, es un grupo como se define en la presente diferente de hidrógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I), en donde: R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, halógeno, o alcoxilo. En una modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I), en donde: R6 y R7 son hidrógeno, alquilo, o halo-alquilo, tales como trifluoro-metilo. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es cicloalquilo, heterociclilo, arilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, o alquilo, en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, halo-alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido, H2N-S02-, o heterociclilo, y en donde cada alcanoílo, alquil-O-C(O)-, alquilo, alcoxilo, o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, am ino , (alquilo, cicloalquilo , arilo y/o aril-alq uilo)-am ino mono- o d isustituido , H2N-S02-, o heterociclilo; R2 es alquilo , cicloalquilo, cicloalquil-alq uilo, o alcoxilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, o alcoxilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo , alcoxilo o halógeno; R3 es R8-0-C(0)-, (R8)(R9)N-C(0)-, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquilo , cicloalquilo, o aril-alquilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, o aril-alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo , alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-, heterociclilo, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo o cicloalquil-alq uilo, en donde cada alquilo , cicloalquilo, arilo, aril-alquilo o cicloalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, H SO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-, heterociclilo; R4 y R5 son independientemente hid rógeno, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heteroaril-alquilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroa rilo , aril-alqu ilo , cicloalquil-alquilo , o heteroa ril-a lquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a pa rti r de alquilo, hidroxilo , halógeno , halo-alqu ilo , nitro , carboxilo , tiol , cia no , H S03-, cicloalquilo, alq uenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, halo-alcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido, H2N-S02-, heterociclilo, con la condición de que R4 y R5 no pueden ser hidrógeno simultáneamente; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, dialqu il-amino, o alcoxilo, halo-alcoxilo; o R6 es arilo, heteroarilo, o alquil-S(0)2-, en donde cada arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02- heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos, con la condición de que, cuando R2 y R5 son independientemente alquilo, y R4 es hidrógeno, R6 o R7 no pueden ser hidrógeno o alcoxilo. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 es cicloalquilo, heterociclilo, arilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, o alquilo, en donde cada uno de cicloalquilo, heterociclilo , y a rilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alq uilo , arilo , halo-a lq u ilo, hidroxilo, halógeno , nitro , ca rboxilo, tiol , ciano , H S03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o disustituido, H2N-S02-, o heterociclilo, y en donde cada uno de alcanoílo, alquil-O-C(O)-, alquilo, alcoxilo, y heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alq uilo)-amino mono- o di-sustituido, H2N-S02-, o heterociclilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, o alcoxilo, en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo, y alcoxilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, alcoxilo o halógeno; R3 es R8-0-C(0)-, (R8)(R9)N-C(0)-, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquilo, cicloalquilo, o aril-alq uilo, en donde cada u no de alquilo, cicloalquilo, y aril-alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo , hid roxilo , halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo , ca rbam im idoílo , alq uil-S-, alquil-SO-, alq uil-S02-, amino, H2N-S02-, heterociclilo, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heterociclilo no aromático, en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, y heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HSO3-, cicloalquilo , alquenilo, alcoxilo , cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alquil-C(0)-0-, alquil-C(0)-N H-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-, o heterociclilo; R4 y R5 son independientemente hid rógeno, alquilo, alquenilo , alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, heteroaril-alquil-, mono-alquil-amino-C(O)--, dialquil-amino-C(O)--, o dialquil-amino-C(0)-alquil-- en donde los dos grupos alquilo forman opcionalmente un anillo, y en donde cada uno de alquilo, alq uenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, heteroaril-alq uil-,mono-alquil-amino-C(0)--, dialquil-amino-C(O)— , o dialquil-amino-C(0)-alquil- está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, halo-alquilo, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HS03-, cicloalquilo, alq uenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, halo-alcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o a ril-alq uilo)-am ino m ono- o di-sustituido , H2N-S02-, heterociclilo, con la condición de que R4 y R5 no pueden ciclarse para formar un anillo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo , halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, dialquil-amino, alcoxilo, halo-alcoxilo, arilo, heteroarilo, o alquil-S(0)2-, en donde cada uno de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En una modalidad , la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) , en donde: R1 es cicloalquilo, heterociclilo, arilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo , o alquilo, en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, halo-alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HS03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, carbamoílo, alquil-S--, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, alquil-amino , H2N-S02--, alcanoílo, o heterociclilo ; y en donde cada alcanoílo, alquil-O-C(O)-, alquilo, o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo , halógeno , nitro, carboxilo, tiol , ciano , H S03-, cicloalquilo, alquenilo , alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, carbamoilo, alquil-S— , alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-, alcanoílo, o heterociclilo; R2 es alquilo, o alcoxilo; R3 es R8-0-C(0)-, (R8)(R9) N-C(0)-, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquilo , cicloalquilo, o aril-alquil-; R4 o R5 son , independientemente uno del otro , hidrógeno, arilo, alquilo, aril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquil-alquil-, heteroarilo, o heteroaril-alquil-, en donde cada arilo, aril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquil-alquil-, heteroarilo, o heteroaril-alquil- está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, halo-alquilo, hidroxilo , halógeno, nitro, carboxilo , tiol, cia no, H SO3-- , cicloalq uilo, alquenilo, alcoxilo, halo-alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, alq uil-S--, alquil-SO--, alquil-S02--, amino , (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alq uilo)-amino mono- o disustituido; H2N-S02— , o alcanoílo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, dialquil-amino, o alcoxilo; o R6 es arilo, heteroarilo, o R8-S(0)2-; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquil- o cicloalquil-alquil-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos, con la condición de que, cuando R2 y R5 son independientemente alq uilo, y R4 es hidrógeno, R6 o R7 no pueden ser hidrógeno o alcoxilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es alquil-O-C(O)-, o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, heterociclilo no aromático, alquilo, o dialquil-amino, en donde cada uno de heteroarilo, alcoxilo, alquilo, y heterociclico no aromático está además opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, alquil-O-C(O)-, carboxilo, alquil-S02-, alcoxilo, dialquil-amino, o heterociclilo no aromático, o alcanoílo; R2 es alquilo; R3 es R8-C(0)-, o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, heterociclilo no aromático, o cicloalquilo; cada uno de alquilo, heterociclilo no aromático, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alcanoílo, alquil-C(0)-0-, o hidroxilo; R4 es aril-alquil-, alquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, halógeno, o hidroxilo; R5 es hidrógeno, o alquilo; R6 y R7 son independientemente halo-alquilo, halógeno, alcoxilo o alquil-S02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En una modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-O-C(O)-, o heteroarilo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, heteroarilo de 5 a 7 miembros, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o dialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, en donde alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos hidroxilo, heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alcanoílo, y en donde cada uno de heteroarilo de 5 a 7 miembros y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) está además opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-O-C(O)-, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), dialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros; R2 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es R8-C(0)-, o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros, 0 cicloalquilo (de 5 a 7 átomos de carbono); cada uno de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros y cicloalquilo (de 5 a 7 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alcanoílo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-C(0)-0-, o hidroxilo; R4 es arilo (de 5 a 9 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o heteroarilo de 5 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, o hidroxilo; R5 es hidrógeno, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 y R7 son independientemente halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En una modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es alquil-O-C(O)-, alcanoílo, o heteroarilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, dialquil-amino, alcoxilo, heterociclilo, en donde el heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo o alcanoílo, R2 es alquilo; R3 es alquil-O-C(O)- o cicloalquil-C(O)-; R4 es aril-alquil- opcionalmente sustituido con uno a tres de alquilo, o halógeno; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo o alcoxilo, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, dialquil-amino, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en donde el heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alcanoílo (de 1 a 7 átomos de carbono), o hidroxilo; R2 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-, o cicloalquilo de 5 ó 6 miembros-C(O)-; R4 es arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, o halógeno; R5 es hidrógeno, y R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde el alquilo está sustituido con uno a tres halógenos. La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de estos compuestos, al uso de estos compuestos, y a las preparaciones farmacéuticas que contienen este compuesto I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las extensas investigaciones farmacológicas han demostrado que los compuestos I y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, tienen una selectividad pronunciada para inhibir la CETP (proteína de transferencia de colesteril-éster). CETP está involucrada en el metabolismo de cualquier lipoproteína en los organismos vivos, y tiene un papel importante en el sistema de transferencia inversa de colesterol. Es decir, CETP ha llamado la atención como un mecanismo para prevenir la acumulación de colesterol en las células periféricas y para prevenir la arterioesclerosis. De hecho, con respecto a las HDL que tienen un papel importante en este sistema de transferencia inversa de colesterol, un número de investigaciones epidemiológicas han demostrado que una disminución en el CE (colesteril-éster) de las HDL en sangre es uno de los factores de riesgo de las enfermedades de arterias coronarias. También se ha aclarado que la actividad de CETP varía dependiendo de la especie de animal, en donde la arterioesclerosis debida a la carga de colesterol difícilmente es inducida en animales con una actividad más baja, e inversamente, es fácilmente inducida en los animales con una actividad más alta, y que la hiper-HDL-emia y la hipo-LDL (lipoproteína de baja densidad)-emia, son inducidas en el caso de una deficiencia en CETP, haciendo de esta manera difícil el desarrollo de arterioesclerosis, lo cual condujo a su vez al reconocimiento del significado de la HDL en sangre, así como al significado de la CETP que media la transferencia de colesteril-éster en la HDL hasta la LDL en sangre. Aunque se han hecho muchos intentos en los años recientes por desarrollar un fármaco que inhiba esta actividad de la CETP, todavía no se ha desarrollado un compuesto que tenga una actividad satisfactoria. Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones, y siempre que sea apropiado, los términos empleados en el singular también incluirán al plural y viceversa. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificado o no ramificado, completamente saturado. De preferencia, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, terbutilo, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares. Cuando un grupo alquilo incluye uno o más enlaces insaturados, puede ser referido como un grupo alquenilo (doble enlace) o un grupo alquinilo (triple enlace). Si el grupo alquilo puede estar sustituido, de preferencia está sustituido por 1 , 2 , ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de h id roxilo , halógeno , nitro, carboxilo, tiol , cia no , H S03— , cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-, alcanoílo, o heterociclilo, más preferiblemente seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano , alcoxilo, o amino . El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del anillo. De preferencia, el arilo es un arilo (de 6 a 1 0 átomos de carbono). Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, o tetrahidronaftilo, más preferiblemente fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes , tales como alquilo, haloalquilo tales como trifluoro-metilo, cicloalquilo, halógeno, hid roxilo, alcoxilo, alquil-C(0)-0--, aril-O— , heteroaril-O— , amino, acilo, tiol, alquil-S--, aril-S— , nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)— , carbamoílo, alquil-S(O)--, sulfonilo, sulfonamido , heterociclilo, alquenilo, halo-alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido, o H2N-S02; . Adicionalmente, el término "arilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí , enlazados covalentemente, o enlazados a un grupo común , tal como una fracción de metileno o etileno. El g rupo de enlace común también puede ser un carbonilo como en benzofenona, u oxigeno como en d ifen rl-éter, o nitrógeno como en difenil-amina. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. De preferencia, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente 1 a 7, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "acilo" se refiere a un grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, o cíclica, o una combinación de las mismas, unido a la estructura progenitora a través de la funcionalidad de carbonilo. Este grupo puede estar saturado o insaturado, y puede ser aiifático o aromático. De preferencia, R en el residuo de acilo es alquilo, o alcoxilo, o arilo, o heteroarilo. Cuando R es alquilo, entonces la fracción es referida como un alcanoílo. También de preferencia, uno o más átomos de carbono en el residuo de acilo pueden ser reemplazados por nitrógeno, oxígeno, o azufre, siempre que el punto de unión con el progenitor permanezca en el carbonilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoílo, propionilo, isobutirilo, terbutoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a acilo que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "acil-amino" se refiere a acil-N H --, en donde "acil" se define en la presente . Como se utiliza en la presente, el térm ino "ca rba mo ílo" se refiere a H2NC(0)-, alquil-N HC(O)-, (alquilo)2NC(0)-, aril-N HC(O)-, alquil-(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil-(heteroaril)-NC(0)-, aril-alq uil-N HC(O)-, alquil(aril-alquil)-NC(0)-, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a R-S02— , en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, hereoarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, aril-O-, heteroaril-O-, alcoxilo, ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo. Como se utiliza en la presente, el término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(0)2-N H-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-N H-, heteroaril-S(0)2-N H-, heteroaril-alquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquilo)-, aril-S(0)2-N(alquilo)-, aril-alquil-S(0)2-N(alquilo)-, heteroaril-S(0)2-N (alquilo)-, heteroari l-a Iqu i l-S(0)2-N (alquilo)- y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi-carbon ilo" o "alquil-O-C(O)-" se refiere a alcoxi-C(O)— , en donde alcoxilo se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "alcanoílo" se refiere a alquil-C(O)--, en donde alquilo se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere un g rupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada , que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y q ue contiene cuando menos un doble enlace. Los grupos alquenilo de preferencia tienen de aproximadamente 2 a 8 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "alquiniio" se refiere un grupo alquilo de cadena recta y ramificada, que tiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono, y que tiene de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. De preferencia, el término alquiniio se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 triples enlaces de carbono-carbono, y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "alqueniloxilo" se refiere a alquenil-O-, en donde alquenilo se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalcoxilo" se refiere a cicloalquil-O--, en donde cicloalquilo se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contenga átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,- tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1 ,3-dioxolano y tetra h id ro-1 , 1 -dioxotienilo, 1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilo y similares. Los grupos heterociclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, dihidroindolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, decahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolo-piridilo, furo-piridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo], o furo[2,3-b]piridinilo), dihidro-isoindolilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, dihidro-quinazolinilo (tales como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo y similares. Los grupos heterociclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares.
Cuando el heterociclilo es aromático, esta fracción es referida como "heteroarilo". Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico o policíctico fusionado de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, ó S. De preferencia, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5 a 10 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo, 3-, 4-, ó 5- pirazolilo, 2-, 4-, ó 5-tiazolilo, 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5-isoxazolilo, 3- ó 5-1,2,4-triazolilo, 4- ó 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 3-, 4-, ó 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo. El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en donde el anillo heteroarómatico está fusionado con uno o más anillos de arilo, cicloalif áticos , o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinoliilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 8-, 9-, ó 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenotiazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6- , 7-, 8-, 9-, ó 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8-, 9-, ó 10- bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, o tieno[2,3-b]furanilo, 2- , 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, u 11 -7H-p¡razino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3- , 5-, 6-, ó 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, o 5-1 H-p¡razolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4- , o 54H-¡midazo[4,5-d]tiazolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino[2,3-d]piridaz¡n¡lo, 2-, 3-, 5-, o 6- ¡midazo[2,1-b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ó 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6-, ó 7-imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]tr¡azin¡lo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, u 11 -1 H-pirrolo[1 ,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri-, o poli-cíclico, de preferencia mono-, bi-, o tri-cíclico, más preferiblemente mono- o bi-cíclico. El término "heterociclilo" se refiere además a grupos heterocíclicos como se definen en la presente, sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de los grupos que consisten en los siguientes: alquilo; halo-alquilo, hidroxilo (o hidroxilo protegido); halógeno; oxo, es decir, =0; amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido tales como alquil-amino o dialquil-amino; alcoxilo; cicloalquilo; alquenilo; carboxilo; hetero-ciclo-oxilo, en donde hetero-ciclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; alquil-O-C(0)--; mercapto; HS03; nitro; ciano; sulfamoílo, o sulfonamido; arilo; alquil-C(0)-0-; aril-C(0)-0--; aril-S-; cicloalcoxilo; alqueniloxilo; alcoxi-carbonilo; ariloxilo; carbamoílo; alquil-S--; alquil-SO--, alquil-S02-; formilo, es decir, HC(O)-; aril-alquil— ; acilo tal como alcanoílo; heterociclilo y arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH--, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos, saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos, de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoílo, acil-amino, carbamoílo, alquil-NH— , (alquilo)2N-, tiol, tioalquilo, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)-, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclico de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo, y similares, los grupos hidrocarburo bicíclico de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo[2.1.1 Jhexilo, biciclo-[2.2.1 ]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1 jheptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclico de ejemplo incluyen adamantilo y similares. Como se utiliza en la presente, el término "sulfamoílo" se refiere a H2NS(0)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquilo)2NS(0)2-,aril-NHS(0)2-, alquil-(aril)-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2-, aril-alquil-NHS(0)2-, heteroaril-alquil-NHS(0)2-, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "ariloxilo" se refiere tanto a un grupo --O-arilo como a un grupo --O-heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. De preferencia el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo, o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. A monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. De preferencia, el polihaloalquilo contiene hasta 12, 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, pentafluoro-etilo, heptafluoro-propilo, difluoro-cloro-metilo, dicloro-fluoro-metilo, difluoro-etilo, difluoro-propilo, dicloro-etilo, y dicloro-propilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "mono-alquil-amino" se refiere a un grupo amino que está sustituido por un grupo alquilo.
Como se utiliza en la presente, el término "dialquil-amino" se refiere a un grupo amino que está di-sustituido por alquilo, en donde los dos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes, como se definen en la presente. De preferencia el dialquil-amino puede tener el mismo sustituyente de alquilo. Los ejemplos no limitantes de dialquil-amino incluyen dimetil-amino, dietil-amino y di-isopropil-amino. Como se utiliza en la presente, el término "aril-alquilo" es intercambiable por "aril-alquil-", en donde arilo y alquilo se definen en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquil-alquil-" es intercambiable por "cicloalquil-alquilo", en donde cicloalquilo, y alquilo se definen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. También, como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que puedan existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que se puede unir un sustituyente en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye a los enantiómeros, diaestereómeros, o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes de espejo que se puedan sobreponer uno sobre el otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca, se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que gire la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que puedan definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras, y mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E ó Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración c/'s o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas. Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que no sean biológicamente o de otra manera indeseables. Los ejemplos no limitantes de las sales incluyen las sales de adición de base o de ácido inorgánicas y orgánicas no tóxicas de los compuestos de la presente invención. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se presenten naturalmente, aminas cíclicas, resinas de intercambio de iones básicas, y similares, específicamente tales como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil-amina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similares de Na, Ca, Mg, o K), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, donde sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), el cual se incorpora a la presente como referencia. Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes demoradores de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes, materiales similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por un experto ordinario en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329, incorporado a la presente como referencia). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, o que aminorará los síntomas, o que hará más lento o demorará el progreso de la enfermedad, o que prevendrá una enfermedad, etc. En una modalidad preferida, la "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad que inhiba o reduzca la expresión o actividad de la CETP. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano. Como se utiliza en la presente, el término "un trastorno" o "una enfermedad", se refiere a cualquier desarreglo o anormalidad de función; un estado físico o mental patológico. Véase Dorland's lllustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27a Edición, 1988). Como se utiliza en la presente, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico. De preferencia, la condición o síntoma o trastorno o enfermedad es mediada por la actividad de CETP, o responde a la inhibición de CETP. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a disminuir la enfermedad o el trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a disminuir cuando menos un parámetro físico, el cual pueda no ser discernible por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o demorar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno. Como se utiliza en la presente, el término "un," "uno," "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se debe interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho por el contexto. La relación de intervalos de valores en la presente meramente pretenden servir como un método resumido de referirse individualmente a cada valor separado que caiga dentro del intervalo. A menos que se indique de otra manera en la presente, cada valor individual se incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en la presente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente, o a menos que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera. Ningún lenguaje de la memoria descriptiva debe ser interpretado para indicar cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención. Las siguientes modalidades preferidas de las fracciones y símbolos de la fórmula I se pueden emplear independientemente unas de otras para reemplazar las definiciones más generales, y por lo tanto, para definir las modalidades especialmente preferidas de la invención, en donde las definiciones restantes pueden mantenerse amplias, como se definen en las modalidades de la invención definidas anteriormente o más adelante. En una modalidad, la invención está relacionada con un compuesto de la fórmula I, en donde: R1 es heterociclilo, arilo, alcoxi-carbonilo, alcanoílo, o alquilo, en donde cada heterociclilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a pa rtir de alq uilo, halo-alquilo , hidroxilo, halógeno , nitro , carboxilo , t i o I , ciano , H S03— , cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo , carbamoílo, alquil-S--, alquil-SO-, alquil-S02— , amino, H2N-SO2--, alcanoílo, o heterociclilo; y en donde cada alcanoílo, alcoxi-carbonilo, o alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HS03—, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, alquil-S--, alquil-SO—, alquil-S02--, amino, H2N-S02--, alcanoílo, o heterociclilo; R2 es alquilo; R3 es R8-0-C(0)~, (R8)(R9)N-C(0)~, R8-C(0)-, R8-S(0)2-, alquilo, cicloalquilo, o aril-alquil-; R4 o R5 son , independientemente u no del otro, hid rógeno, aril-alquil-, cicloalquil-alquil- o heteroaril-alq uil-, en donde cada arilo, cicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo , halo-alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, H S03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, halo-alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, alq uil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino , (alquilo , cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido; H2N-S02—, o alcanoílo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, dialquil-amino, o alcoxilo; o R6 es arilo, o hetero-arilo; R8 es hidrógeno , alquilo, cicloalqu ilo, arilo , aril-alq u il- o cicloalqu il-alquil-; o una sal farm acéuticamente aceptable del m ismo ; o un isómero óptico del m ism o ; o una mezcla de isómeros ópticos . Definiciones preferidas para R 1 De preferencia , R 1 es heterociclilo, arilo, alcoxi-ca rbon ilo, alcanoílo , o alq uilo, en donde cada heterociclilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, halo-alquilo, hid roxi lo, halógeno , n itro , carboxilo , tiol, cia no , H S03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, alquil-S— , alquil-SO--, alquil-S02— , amino, H2N-S02--, alcanoílo, o heterociclilo; y en donde cada alcanoílo, alcoxi-carbonilo, o alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro , carboxilo, tiol , ciano, HS03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, alquil-S--, alquil-SO—, alquil-S02— , amino, H2N-S02--, alcanoílo, o heterociclilo. Más preferiblemente, R 1 es heterociclilo, tal como heteroarilo, alcanoílo , o alcoxi-carbonilo, en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo , halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alq ueniloxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, alquil-S—, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-, alcanoílo, o heterociclilo, más preferiblemente alquilo, hidroxilo, halógeno, carboxilo, alcoxilo, amino, alcanoílo, o heterociclilo. Los ejemplos preferidos para el sustituyente de heterociclilo de la fracción de heterociclilo para R1 son un anillo de 5 a 6 miembros, de preferencia completamente saturado, que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, más preferiblemente N, más preferiblemente es morfolinilo. Un significado preferido de la variable R1 es heteroarilo como se representa de preferencia mediante las fórmulas: que están cada uno insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metilo, o halógeno, en especial Br, o es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, o es heterociclilo tal como piperidilo, piperazinilo, o morfolinilo, en especial morfolinilo. Definiciones preferidas para R2 De preferencia, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, isobutilo, butilo normal, o butilo secundario, más preferiblemente etilo, o isobutilo, más preferiblemente etilo. Definiciones preferidas para R3 De preferencia R3 es alquil-O-C(O)-, cicloalquil-O-C(O)-, aril-alquil-O-C(O)-, (alquilo)2N-C(0)--, alcanoílo, aril-alquil-C(O)-, alquil- S (0)2-, aril-S(0)2-, alquilo, o aril-alqu il-. Los ejemplos preferidos de alquil-O-C(O)— incluyen las fracciones en donde el alquilo se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, de preferencia ramificada , como se define en la presente, tal como metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, o terbutilo, más preferiblemente isopropilo. Los ejemplos preferidos de cicloalquil-O-C(O)-- incluyen las fracciones en donde el cicloalquilo se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, como se define en la presente, tal como ciclohexilo o adamantilo. Los ejemplos preferidos de aril-alquil-O-C(O)— incluyen las fracciones en donde el arilo se selecciona a partir de arilo de 6 a 20 átomos de carbono, como se define en la presente, tal como fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo . Los ejemplos preferidos de aril-alquil- incluyen bencilo, fenetilo, más preferiblemente bencilo. Los ejemplos preferidos de (alquilo)2N-C(0)-- incluyen las fracciones en donde el alquilo se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada , de preferencia de cadena recta , como se define en la presente , tal como metilo, etilo , isopropilo, isobutilo, o terbutilo, más preferiblemente metilo, o etilo.
Los ejemplos preferidos de alcanoílo incluyen las fracciones en donde el alquilo se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, de preferencia ramificada, como se define en la presente, tal como metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, o terbutilo, más preferiblemente terbutilo.
Los ejem plos preferidos de aril-alq uil-C (O)-- incluyen las fracciones en donde el a rilo se selecciona a partir de arilo de 6 a 20 átom os de ca rbono, como se define en la presente , tal como fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Los ejem plos preferidos de aril-alquil- incluyen bencilo, fenetilo , m ás preferiblemente bencilo . Los ejem plos preferidos de alquil-S (0)2-- incluyen las fracciones en donde el alquilo se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada , de preferencia ramificada , como se define en la presente, tal como metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, o terbutilo, más preferiblemente metilo. Los ejemplos preferidos de aril-S(0)2-- incluyen las fracciones en donde el arilo se selecciona a partir de arilo de 6 a 20 átomos de carbono, como se define en la presente, tal como fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Los ejemplos preferidos de alquilo incluyen las fracciones en donde el alquilo se selecciona a partir de alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada , de preferencia ramificada , como se define en la presente, tal como metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, o terbutilo. Los ejemplos preferidos de aril-alquil- incluyen las fracciones en donde el arilo se selecciona a partir de arilo de 6 a 20 átomos de carbono, como se define en la presente, tal como fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Los ejemplos preferidos de aril-alquil-incluyen bencilo, fenetilo, más preferiblemente bencilo. M uy preferiblemente, R3 es alquil-O-C(O)— como se define en la presente. Definiciones preferidas para R4 v R5 De preferencia R4 o R5 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, cicloalquil-alquil- o heteroaril-alquil-, más preferiblemente hidrógeno, aril-alquil-, cicloalquil-alquil- o heteroaril-alquil-, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03—, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, halo-alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, alquil-S--, alquil-SO— , alquil-S02— , amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido; H2N-S02--, o alcanoílo, y en donde cada arilo, cicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03--, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, halo-alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alcoxi-carbonilo, alquil-S—, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido; H2N-S02— , o alcanoílo. Más preferiblemente R4 o R5 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, bencilo, o cicloalquil-CH2--, en donde cada bencilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03--, alcoxilo, halo-alcoxilo, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)- am ino m ono- o di-sustitu ido ; H2N-S02— , o alcanoílo. En una modalidad , uno de R4 y R5, de preferencia R5, es hidrógeno, y el otro, de preferencia R4 , es un grupo como se define en la presente diferente de hidrógeno. En otra modalidad , ambos R4 y R5 son hid rógeno. Muy preferiblemente, R4 es bencilo. También se prefiere que, en este caso, R5 sea hidrógeno. Definiciones preferidas para R6 y R7 De preferencia, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, halógeno, o alcoxilo. Más preferiblemente, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, o halo-alquilo, tales como trifluoro-metilo. En una modalidad , uno de R6 y R7 es hidrógeno, y el otro es un g rupo como se define en la presente diferente de hid rógeno. En otra modalidad preferida , ambos R6 y R7 son iguales, y son como se definen en la presente, más preferiblemente trifluoro-metilo.
Las posiciones de R6 y R7 sobre el anillo de fenilo son de preferencia como siguen : Cualquier átomo de carbono asimétrico sobre los compuestos de la presente invención puede estar presente en la configu ración (F?), (S) o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma c/'s (Z) o trans (E). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, as isómeros geométricos sustancialmente puros (c/s o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos. · Los isómeros preferidos del compuesto de la presente invención se pueden representar mediante la siguiente fórmula: en particular: Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, la fracción de piperidina se puede emplear de esta manera para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O.O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la presente invención se obtienen en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos. Cuando está presente un grupo básico en los compuestos de la presente invención, los compuestos se pueden convertir en las sales de adición de ácido de los mismos, en particular, en las sales de adición de ácido con la fracción de imidazolilo de la estructura, de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Éstas se forman con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos, tales como ácidos alcano (de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxílicos, los cuales, por ejemplo, están insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético; tales como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico; tales como los ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico; tales como los aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfónicos, por ejemplo ácido metan-sulfónico; o los ácidos aril-sulfónicos que están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metan-sulfónico, y ácido maleico. Cuando está presente un grupo ácido en los compuestos de la presente invención, los compuestos se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen las sales de metales alcalinos, como las sales de sodio, litio y potasio; las sales de metales alcalinotérreos, como las sales de calcio y magnesio; las sales de amonio con bases orgánicas, por ejemplo las sales de trimetil-amina, las sales de dietil-amina, las sales de tris-(hidroxi-metil)-metil-amina, las sales de diciclohexil-amina, y las sales de N-metil-D-glucamina; las sales con aminoácidos como arginina, lisina, y similares. Las sales se pueden formar empleando métodos convencionales, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior, A partir de las soluciones del último, las sales se pueden precipitar con éteres, por ejemplo dietil-éter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos. Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas. La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores y pro-fármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif. , 2001). En general, los pro-fármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad, comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores, y se convierten hasta la forma activa mediante el metabolismo o solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja. Típicamente, la formación del compuesto de fármaco activo involucra un proceso metabólico o una reacción que es una de los siguientes tipos: 1. Reacciones de oxidación, tales como la oxidación de alcohol, carbonilo, y funciones de ácido, hidroxilación de átomos de carbono alifáticos, hidroxilación de átomos de carbono alicíclicos, oxidación de átomos de carbono aromáticos, oxidación de dobles enlaces de carbono-carbono, oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, oxidación de silicio, fósforo, arsénico, y azufre, N-desalquilación oxidativa, O- y S-desalquilación oxidativa, desaminación oxidativa, así como otras reacciones oxidativas. 2. Reacciones de reducción, tales como la reducción de grupos carbonilo, la reducción de grupos alcohólicos y de dobles enlaces de carbono-carbono, la reducción de grupos de función que contienen nitrógeno, y otras reacciones de reducción. 3. Reacciones sin cambiar el estado de oxidación, tales como la hidrólisis de ésteres y éteres, la disociación hidrolítica de enlaces individuales de carbono-nitrógeno, la disociación hidrolítica de heterociclos no aromáticos, la hidratación y deshidratación en múltiples enlaces, nuevos enlaces atómicos resultantes de las reacciones de deshidratación, deshalogenación hidrolítica, remoción de la molécula de haluro de hidrógeno, y otras de tales reacciones. Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo que mejoran la absorción y/o el suministro localizado a los sitios de acción. Deseablemente, para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde la fracción de transporte se pretenda para mejorar la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Véase Cheng y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US20040077595, Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 10/656,838, incorporada a la presente como referencia. Estos pro-fármacos portadores con frecuencia son convenientes para los fármacos oralmente administrados. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua , su presión de u na propiedad orga noléptica o fisicoq u ím ica indeseable). Por ejem plo , se puede aumenta r la lipofilicidad mediante la esterificación de los grupos h idroxilo con ácidos ca rbox ílicos lipofílicos , o de los grupos de ácido carboxílico con alcoholes , por ejem plo alcoholes alifáticos . Werm uth , The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31 -32, Ed . Werriuth , Academic Press, San Diego, Calif. , 2001 . Los pro-fármacos de ejemplo son , por ejemplo, los ésteres de ácidos carboxílicos y los derivados S-acílicos y O-acílicos de tioles, alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significado como se define en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo los ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alq uilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres de co-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o di-alquilo inferior-amino-carbonilo)-alq uilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster y similares, convencionalmente utilizados en la técnica. En adición , las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que se disocian mediante las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldeh ído (Bundgaard , J. Med. Chem. 2503 ( 1 989)). Más aún , los fármacos que contienen un grupo N H ácido , tal como imidazol, im ida , indol , y similares , se han enmascarado con grupos N-aciloxi-m etilo (Bu ndgaa rd , Design of Prodrugs, Elsevier (1 985)) . Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039 ,051 (Sloan y Little) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich , su preparación , y su uso. En vista de la estrecha relación entre los compuestos, los compuestos en la forma de sus sales, y los pro-fármacos, cualquier referencia a los compuestos de la presente invención se debe entender para referirse también a los pro-fármacos correspondientes de los compuestos de la presente invención , como sea apropiado y conveniente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención , incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos , o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización . Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores para la proteína de transferencia de colesteril-éster (CETP). CETP es un glicopéptido de 74 kD, es secretada por el hígado, y es un participante clave para facilitar la transferencia de lípidos entre las diferentes lipoproteínas en plasma . La función primaria de la proteína de transferencia de colesteril-éster es redistribuir los colesteril-ésteres (CE) y los triglicéridos entre las lipoproteínas. Véase Assmann , G y colaboradores , " H DL colesterol and protective factors ¡n ateroesclerosis ," Circulation, 1 09: 1 1 1 8-1 1 14 (2004). Debido a que la mayoría de los triglicéridos en plasma se originan en las lipoproteínas de muy baja densidad , y a que la mayoría de los colesteril-ésteres se forman en las partículas de las lipoproteínas de alta densidad en la reacción catalizada por lecitina .acil-transferasa de colesterol , la actividad de la proteína de transferencia de colesteril-éster da como resultado una transferencia de masa neta de triglicéridos desde las lipoproteínas de muy baja densidad hasta las lipoproteínas de baja densidad y las lipoproteínas de alta densidad , y una transferencia de masa neta de colesteril-ésteres desde las lipoproteínas de alta densidad hasta las lipoproteínas de muy baja densidad y las lipoproteínas de baja densidad . Por consiguiente, la proteína de transferencia de colesteril-éster disminuye potencialmente los niveles de H DL-C , aumenta los niveles de LDL-colesterilo (LDL-C), y reduce el tamaño de las partículas de H DL y LDL, y la inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster podría ser una estrategia terapéutica para elevar el HDL-colesterilo (H DL-C) , tener un impacto favorable sobre el perfil de la lipoproteína, y reducir el riesgo de las enfermedades cardiovasculares. De conformidad con lo anterior, los compuestos de la presente invención como inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster son útiles para la demora de progreso y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad que sea mediada por la proteína de transferencia de colesteril-éster, o que responda a la inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster. Los trastornos, condiciones, y enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, hiperlipidemia, arteriesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, infección, o embrionación de esquistosoma de huevo, o endotoxemia etc.. Adicionalmente, la presente invención proporciona: un compuesto de la presente invención como se describe anteriormente en la presente, para utilizarse como un medicamento; el uso de un compuesto de la presente invención como se describe anteriormente en la presente, para la preparación de una composición farmacéutica para la demora de progreso y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la proteína de transferencia de colesteril-éster, o que responda a la inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster. - el uso de un compuesto de la presente invención como se describe anteriormente en la presente, para la preparación de una composición farmacéutica para la demora de progreso y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada a partir de hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las siguientes secciones. En términos generales, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos generales y esquemas. En todos estos Esquemas, las variantes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado estipulado en la presente a menos que se definan de otra manera. 1. Procedimiento general A: utilizando piperidona A1 1.1. Ruta Al cuando R4 y R5 son hidrógeno: a-1 : CIC02R8; luego R2Mx, o a-2: CIC02Ph; luego R2Mx; luego KOR8, o a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 o Boc20; luego R2Mx en donde R8 es como se define en la presente, por ejemplo, f-Bu, /-Pr, Bn, 2,2,2-tricloro-etilo, alilo, Mx es, por ejemplo, MgBr, Mgl, MgCI, Li, también en combinación con ZnCI2. En el paso b) se pueden emplear condiciones convencionales para las 1 ,4-reducciones, tales como Mg, alcohol; CeCI3, NaBH4 o hidrogenación catalítica. 1.2. Ruta All cuando R4 y R5 son hidrógeno: a-1: CIC02R8; luego agente de hidruro, o a-2: CIC02Ph; luego agente de hidruro; luego KOR8, o a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 o Boc20; luego agente de hidruro en donde R8 es como se define en la presente, por ejemplo, t-Bu, /'-Pr, Bn, 2,2,2-tricloro-etilo, alilo. Los agentes de hidruro adecuados que se pueden utilizar son tales como NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, o LiBH4, K(0/Pr)3BH, NaB[CH(CH3)C2H5]3H, o NaAIH(OCH2CH2OCH3)2. En el paso b) se emplean condiciones convencionales para 1,4-adiciones, tales como R2MgX (X = halógeno), Cul o R22Zn, catalizador de especie de Cu. 1.3. Ruta AHI cuando R5 es hidrógeno: a-1: CIC02R8; luego R2Mx, o a-2: CIC02Ph; luego R2Mx; luego KOR8, o a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 o Boc20; luego R2Mx en donde R8 es como se define en la presente, por ejemplo, t- Bu, /'-Pr, Bn, 2,2,2-tricloro-etilo, alilo, Mx es, por ejemplo, MgBr, Mgl, MgCI, Li, también en combinación con ZnCI2. En el paso b) se emplean condiciones convencionales para 1,4-adiciones, tales como R4MgX (X = halógeno), Cul o R42Zn, catalizador de especie de Cu. 1.4. Ruta AIV cuando R5 es hidrógeno: a-1: CIC02R8; luego R4Mx, o a-2: CIC02Ph; luego R4Mx; luego KOR8, o a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 o Boc20; luego R4Mx en donde R8 es como se define en la presente, por ejemplo, r-Bu, /-Pr, Bn, 2,2,2-tricloro-etilo, alilo, Mx es, por ejemplo, MgBr, Mgl, MgCI, Li, también en combinación con ZnCI2. En el paso b) se emplean condiciones convencionales para 1,4-adiciones, tales como R2MgX (X = halógeno), Cul o R22Zn, catalizador de especie de Cu. 1.5. Ruta AV cuando R4 es hidrógeno: CH2Ph 2 en donde R8 es como se define en la presente. Los agentes de hidruro adecuados que se pueden utilizar son tales como NaBH(OAc)3, NaBH3 CN , NaBH4, o LiBH4, K(0 Pr)3BH , NaB[CH(C H3)C2H5]3H , o NaAIH(OCH2C H2OCH3)2. En el paso b) se emplean condiciones convencionales para alquilaciones, tales como base fuerte y un haluro LDA, R5X o LH MDS o KH MDS , R5X (X = halógeno u OMs, OTs, OTf). En el paso c) se emplean condiciones convencionales para 1 ,4-adiciones, tales como R2MgX (X = halógeno), Cul o R22Zn , catalizador de especie de Cu . La conversión de R3 se puede efectuar mediante manipulación convencional de grupos funcionales como es bien conocido en la técnica , o como se describe específicamente en la presente. 1 .6. Ruta AVI cuando R4 es hidrógeno: a-1 : CIC02R8; luego R2Mx, o a-2: CIC02Ph; luego R2Mx; luego KOR8, o a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 o Boc20; luego R2 x en donde R8 y R3 son como se definen en la presente; Mx es, por ejemplo, MgBr, Mgl, MgCI, Li, también en combinación con ZnCI2- En el paso b) la conversión de R3 se puede efectuar mediante manipulación convencional de grupos funcionales como es bien conocido en la técnica, o como se describe específicamente en la presente. En el paso c) se emplean condiciones convencionales para alquilaciones de enamina, tales como R5X (X = halógeno u OMs, OTs, OTf); calor; o l2 y el uso de una base para formar un yoduro de vinilo seguido por condiciones de acoplamiento cruzado, tales como Suzuki, Stille, Negishi o Kumada como se describe, por ejemplo, en los libros de texto convencionales. En el paso d) se pueden emplear condiciones convencionales para las 1 ,4-reducciones, tales como Mg, alcohol; CeCI3, NaBH4, o hidrogenación catalítica. 1.7. Ruta AVIl: a-1: CIC02R8; luego R4 x, o a-2: CIC02Ph; luego R4Mx; luego KOR8, o a-3: Para R8 = t-Bu, a-2 o ??¾0; luego R4Mx en donde R8 y R3 son como se definen en la presente; Mx es, por ejemplo, MgBr, Mgl, MgCI, L¡, también en combinación con ZnCI2.
En el paso b) se emplean condiciones convencionales para alquilaciones, tales como base fuerte y un haluro; por ejemplo, LDA, R4X o LHMDS o KHMDS, R4X (X = halógeno u OMs, OTs, OTf). En el paso c) se emplean condiciones convencionales para 1,4-adiciones, tales como R5MgX (X = halógeno), Cul o R52Zn, catalizador de especie de Cu. En el paso d) la conversión de R3 se puede efectuar mediante manipulación convencional de grupos funcionales como es bien conocido en la técnica, o como se describe específicamente en la presente. Utilizando cualquiera de las rutas Al a AVII anteriores, la piperidona A1 se puede convertir en el compuesto de la fórmula (I) utilizando una de las rutas AVIII, AIX o AX mostradas en seguida. 1.8. Ruta AVIII: En el paso a) se emplean métodos convencionales para aminación reductiva, tales como ArCH2NH2, reactivo de hidruro [por ejemplo, NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, LiBH , BH3, picolin-borano, complejo de borano-piridina]; o Ti(OiPr)4; luego reactivo de hidruro tal como NaBH(OAc)3, NaBH3 CN, NaBH4, LiBH , borano, picolin-borano, complejo de boran-piridina, LiAIH4, 9-BBN, borano Alpine®, LiB(s-Bu)3H, LiB(Sia)3H; o formación de imina catalizada o no catalizada por ácido seguida por reducción por agentes de hidruro (ver anteriormente). En el paso b), el grupo R1 se introduce mediante manipulación usual de grupos funcionales en la amina, tal como alquilación, formación de carbamato, formación de urea, sustitución de SRN1, aminación de arilo, y aminación reductiva. El grupo R3 se puede modificar en una etapa apropiada para tener la definición deseada, como se estipula en las reivindicaciones, ya sea la química convencional de grupos protectores de nitrógeno, como se conoce en la materia, o bien como se describe en la presente. 1.9. Ruta AIX: En el paso a) se emplean métodos convencionales para la introducción de la amina primaria, tales como utilizando: • un equivalente de NH3 [por ejemplo, NH3/EtOH, NH4CI, NH4OH], un reactivo de hidruro [por ejemplo, N aBH (OAc)3, NaBH3 CN o una combinación de Ti(OiPr)4 con agentes de hidruro tales como NaBH4] • i) tratamiento simultáneo con , o tratamiento por pasos por medio de, formación de imina con Bn N H2, un reactivo de hidruro (ver anteriormente) , ii) hidrogenación catalítica • un tratamiento con Bn N H2 bajo condiciones de hidrogenación catalítica • i) tratamiento simultáneo con , o tratamiento por pasos por medio de, formación de imina con PMBN H2, reactivo de hid ruro (ver anteriormente) , ii) CAN o DDQ (desbencilación oxidativa) o ácido trifluoro-acético • i) tratamiento simultáneo con , o tratamiento por pasos por medio de, formación de imina con Ph2CH N H2 (benzhidrilamina), reactivo de hidruro (ver anteriormente), ii) desprotección con TFA/Et3Si H o hidrogenación catal ítica • i) RON H2 [formación de oxima], ii) Na o BH3 o hidrogenación catalítica (por ejemplo, Ra-Ni , Pd-C , Pt-C) [reducción de oxima] en donde R es, por ejemplo bencilo, p-metoxi-bencilo, o alilo. • i) u n reactivo de hidru ro [reducción hasta alcohol], ii) Condiciones de Mitsunobu utilizando PPh3, D EAD , anión de N3 o mesilación con MsCI y base, luego anión de N3 o bromación con condiciones tales como NBS/PPh3, PBr3/PPh3)CBr4/PPh3 luego anión de N3 o PBr3/PPh3, luego anión de N3, iii) PR3 o hidrogenación catalítica [reducción de azida] en donde R es, por ejemplo etilo, o fenilo. En los pasos b) y c), el grupo R1 o el anillo de bencilo, respectivamente, se introducen mediante manipulación usual de grupos funcionales en la amina, tales como alquilación, formación de carbamato, formación de urea, sustitución de SRN1, aminación de arilo, y aminación reductiva para el paso b) y de preferencia alquilación y aminación reductiva para el paso c). El grupo R3 se puede modificar en una etapa apropiada para tener la definición deseada, como se estipula en las reivindicaciones, ya sea mediante química convencional de grupos protectores como se conoce en la técnica, o bien como se describe en la presente. 1.10.Ruta AX: en donde LG es un grupo saliente, tal como un mesilato, tosilato, triflato, o bromuro. En el paso a) se emplean los métodos convencionales para reducir el grupo carbonilo, tales como el uso de un agente de hid ru ro , por ejem plo , N aBH4 o K-Selectrida . En el paso b) se emplean los métodos convencionales para la conversión del alcohol hasta un grupo saliente (LG ; por ejemplo, u n mesilato, tosilato, o bromuro) . Los métodos incluyen el uso de MsCI/base o TsCI/base o SOCI2 o N BS/PPh3 o CBr4/PPh3 o Tf20, utilizando condiciones bien conocidas en este campo. En el paso c) se introduce la u nidad de amina utilizando qu ímica de sustitución convencional, por ejemplo, mediante el empleo de la amina secu ndaria y una base fuerte tal como Na H , KOfBu , LHMDS. El grupo R3 se puede modificar en una etapa apropiada para tener la definición deseada, como se estipula en las reivindicaciones, ya sea la química convencional de grupos protectores conocida en la materia , o bien como se describe en la presente. 2. Procedim iento general B: utilizando química de tipo Ritter Los detalles para la preparación de la piperidina sustituida por bencilo B 1 se pueden encontrar en Bioorganic & Medical Chemistry Letters, Volumen 6, N úmero 24, páginas 3029-3034, 1 996. Los métodos descritos en el mismo se podrían aplicar de una manera análoga a la obtención de las piperidinas sustituidas.
Esta piperidina también se pod ría hacer reaccionar adicionalmente para formar un compuesto de la fórmula (I) mediante métodos de alquilación y manipulaciones de grupos protectores de nitrógeno, como se describe anteriormente en el procedimiento A. 3. Procedimiento general C: utilizando química de Dieckmann Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar siguiendo la ruta sintética ilustrada en Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Volumen 44, Número 6, páginas 972-987 ya sea directamente o de una manera análoga. 4. Procedimiento general D: utilizando química de Mannich Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por medio de reacción de Mannich intramolecular, ya sea directamente o de una manera análoga, y convirtiendo la piperidona obtenida mediante los métodos ilustrados, por ejemplo, en las rutas AVI 11 , AIX o AX anteriores. Un ejemplo ilustrativo de esta química se ilustra en Heterocycles, 2002, Volumen 57, Número 10, páginas 1807-1830. Una variante asimétrica se ilustra en Organic Letters, 2001, Volumen 3, Número 20, 3169-3171. 5. Procedimiento general E: utilizando química de Aza-Michael Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por medio de reacción de Aza-Michael intramolecular, ya sea directamente o de una manera análoga, y convirtiendo la piperidona obtenida mediante los métodos ilustrados, por ejemplo, en las rutas AVI 11 , AIX o AX anteriores. Un ejemplo ilustrativo de esta química se ilustra en Journal of Organic Chemistry, 2005, Volumen 70, páginas 169-174. 6. Procedimiento general F: utilizando química de Aza-Michael doble a parti r de divinil-cetonas Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por medio de reacción de Aza-Michael intramolecular doble, ya sea directamente o de una manera análoga, y convirtiendo la piperidona obtenida mediante los métodos ilustrados, por ejemplo, en las rutas A V I I I , AIX o AX anteriores. Un ejemplo ilustrativo de esta qu ímica se ilustra en Journal of Organic Chemistry, 1 992, Volumen 57, páginas 5809-581 0. 7. Procedimiento general G: utilizando quím ica de litiación directa Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por medio de la litiación directa de piperidina , ya sea directamente o de una manera análoga , y convirtiendo la piperidona obtenida mediante los métodos ilustrados, por ejemplo, en las rutas AVI 11 , AIX o AX anteriores . Un ejemplo ilustrativo de esta qu ímica se ilustra en Journal of Organic Chemistry, 1 990, Volumen 55, páginas 2578-2580. La piperidona protegida así obtenida se puede convertir fácilmente hasta la piperidona correspondiente mediante los métodos bien conocidos en la materia . 8. Procedimiento general H : utilizando química de Diels-Alder Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar, ya sea siguiendo las rutas sintéticas ilustradas en Advanced Synthesis & Catalysis, 2006, Volumen 348, 2443-2448 o bien en Journal of the American Chemical Society, 2007 ; ASAP (W. D. Wulff y colaboradores "Regulation of Orthogonal Functions in a Dual Catalyst System ... "), ya sea directamente o de una ma nera análoga , y convirtiendo la piperidona obtenida mediante los métodos ilustrados , por ejem plo, en las rutas AV I I I , AIX o AX anteriores . 9. Procedimiento general I : preparación a partir de pirona sustituida Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de pirona sustituida de una manera análoga, y convirtiendo la piridona obtenida mediante los métodos ilustrados, por ejemplo, en las rutas AVI 11 , AIX o AX anteriores. Un ejemplo ilustrativo de la preparación de piperidinol a partir de pirona se ilustra en Journal of Organic Chemistry, 1950, Volumen 1 5, Número 2 , páginas 337-342. El piperidinol así obtenido se puede convertir fácilmente hasta la piperidona correspondiente mediante los métodos bien conocidos en la materia.. Los racematos y las mezclas de diaestereómeros obtenidas se pueden separar en los isómeros puros o racematos de una manera conocida , con base en las diferencias fisicoqu ímicas de los componentes, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o mediante cromatografía quiral o separación con H PLC, utilizando fases estacionarias quirales. Los racematos obtenidos se pueden resolver adicionalmente, en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante recristalización a partir de u n solvente ópticamente activo, cromatografía sobre adsorbentes quirales, con la ayuda de microorganismos adecuados, mediante disociación con enzimas inmovilizadas específicas, por medio de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando éteres de corona quirales, formándose complejo solamente con un enantiómero, o mediante conversión en sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante la reacción de un racemato de la sustancia final básica con un ácido ópticamente activo, tal como un ácido carboxílico, por ejemplo ácido tartárico o málico, o ácido sulfónico, por ejemplo ácido canforsulfónico, y la separación de la mezcla de diaestereómeros obtenida de esta manera, por ejemplo con base en sus diferentes solubilidades, en los diaestereómeros a partir de los cuales se puede liberar el enantiómero deseado mediante la acción de agentes adecuados. Convenientemente se aisla el enantiómero más activo. En los compuestos de partida y en los intermediarios, los cuales se convierten hasta los compuestos de la invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo, opcionalmente se protegen mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo protegidos son aquéllos que se pueden convertir, bajo condiciones ligeras, en los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo libres, sin que se destruya la estructura base molecular, o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas. El propósito de introducir grupos protectores es proteger a los grupos funcionales de las reacciones indeseadas con los componentes de la reacción, bajo las condiciones empleadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y elección de los grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en la materia, y depende de la naturaleza del grupo funcional que se vaya a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), de la estructura y estabilidad de la molécula de la que sea parte el sustituyente, y de las condiciones de reacción. Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones, y su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, NY (1973); y en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
Las reacciones anteriormente mencionadas se llevan a cabo de acuerdo con los métodos convencionales, en la presencia o en ausencia de diluyentes, de preferencia tales como los que sean inertes para los reactivos y que sean solventes de los mismos, de catalizadores, agentes de condensación u otros agentes, respectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, a temperatura ambiente, o a temperaturas elevadas, de preferencia en o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados, y a presión atmosférica o súper-atmosférica. Los solventes, catalizadores, y condiciones de reacción preferidos se estipulan en los Ejemplos ilustrativos adjuntos. La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utilice un producto intermediario q ue se pueda obtener en cualquier eta pa de los m ismos com o m aterial de pa rtida y se lleven a cabo los pasos resta ntes , o e n donde se formen los mate riales de partida in situ bajo las condiciones de reacción , o en donde se utilicen los componentes de4 la reacción en la forma de sus sales o de sus antípodas ópticamente puros. Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos . En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención y un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para rutas de administración particulares, tales como administración oral , administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición , las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden hacer en una forma sólida , incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos , polvos, o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo soluciones, suspensiones, o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización , y/o pueden contener los diluyentes inertes, agentes de lubricación , o agentes reguladores del pH convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores del pH , etc.
De preferencia, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi- metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las tabletas pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche, el cual comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo para uso profiláctico en cremas para el sol, lociones, aerosoles, y similares. De esta manera, son particularmente adecuadas para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, al 5 por ciento) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo, con el objeto de determinar las características, tales como la vida de anaquel o la estabilidad de las formulaciones a través del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Edición, Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, páginas 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por consiguiente, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de un gran significado, debido a que el agua y/o la humedad son comúnmente encontradas durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, embarque, y uso de las formulaciones. Se pueden preparar composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y cuando menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria de preferencia son anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que previenen la exposición al agua, de tal forma que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbuja, y paquetes de tiras. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
De la misma manera, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la fórmula (I), (I A) o (I B), respectivamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un principio activo adicional. La combinación se puede hacer, por ejemplo, con los siguientes principios activos, seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un inhibidor de la sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un antagonista de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (¡x) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (xi) un mimético de ApoA-l; y (xii) un inhibidor de DGAT. Se entiende que un antagonista del receptor de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un ingrediente activo que se enlaza con el subtipo del receptor ??? del receptor de angiotensina II, pero no da como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor ???, estos antagonistas, por ejemplo, se pueden emplear como anti-hipertensivos o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. La clase de antagonistas del receptor ??? comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren esencialmente los no peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en valsartan, losarían, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula: y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente fórmula. o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los antagonistas del receptor ??? preferidos son los agentes que se han comerciado, y más preferiblemente es valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entiende que los inhibidores de HMG-Co-A-reductasa (también denominados como inhibidores de B-hidroxi-IJ-metil-glutaril-co-enzima-A-reductasa) son los agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípido, incluyendo el colesterol en sangre. La clase de inhibidores de HMG-Co-A-reductasa comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, y velostatina, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de la mismas. Los inhibidores de HMG-Co-A-reductasa preferidos son los agentes que se han comerciado, más preferiblemente fluvastatina y pitavastatina, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina I hasta la angiotensina II con los denominados como inhibidores de ACE (también denominados como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), es una variante de éxito para la regulación de la presión sanguínea, y por lo tanto, también pone a disposición un método terapéutico para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. La clase de inhibitors de la enzima coknvertidora de angiotensina comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, y trandolapril, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina preferidos son los agentes que se han comerciado, y más preferiblemente son benazepril y enalapril. La clase de bloqueadores del canal de calejo comprenden esencialmente dihidropiridinas (DHPs) los que no son dihidropiridinas, tales como los bloqueadores del canal de calcio de tipo diltiazem y de tipo verapamil. Un bloqueador del canal de calcio útil en esta combinación es de preferencia un representante de dihidropiridina seleccionado a partir del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y nivaldipina, y es de preferencia un representante que no es dihidropiridina seleccionado a partir del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos bloqueadores del canal de calcio se utilizan terapéuticamente, por ejemplo, como fármacos contra la hipertensión, contra la angina de pecho, o anti-arrítmicos. Los bloqueadores del canal de calcio preferidos comprenden amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y verapamil, o, por ejemplo, dependiendo del bloqueador del canal de calcio específico, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Como la dihidropiridina, se prefiere en especial la amlodipina or una sal farmacéuticamente aceptable, en especial su besilato. Un representante especialmente preferido de los que no son dihidropiridinas es verapamil or una sal farmacéuticamente aceptable, en especial su clorhidrato. El inhibidor de la sintasa de aldosterona es una enzima que convierte la corticosterona hasta aldosterona mediante la hidroxilación de corticosterona para formar 18-OH-corticosterona, y de 18-OH-corticosterona hasta aldosterona. Se sabe que la clase de inhibidores de sintasa de aldosterona se aplican para el tratamiento de hipertensión, y el aldosteronismo pirmario comprende a los inhibidores de sintasa de aldosteron esteroideos y no estereodeos, prefiriéndose más los últimos. Se da preferencia a los inhibidores de sintasa de aldosterona comercialmente disponibles, o a los inhibidores de sintasa de aldosterona que hayan sido aprobados por las autoridades de salud.
La clase de inhibidores de sintasa de aldosterona comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en los inhibidores de aromatasa no esteroideos anastrozol, fadrozol (incluyendo el enantiómero ( + ) del mismo), así como el inhibidor de aromatasa esteroideo exemestano, o, en cada caso, donde sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor no esteroideo más preferido de la sintasa de aldosterona es el enantiómero (+) del clorhidrato de fadrozol (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4617307 y 4889861) de la fórmula: Un antagonista esteroideo preferido es la eplerenona fórmula: o espironolactona. Un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/ endopeptidasa neutra (ACE/NEP) preferido es, por ejemplo, omapatrilato (ver la Patente Europea Número EP 629627), fasidotril o fasidotrilato, o, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un antagonista de endotelina preferido es, por ejemplo, bosentan (ver la Patente Europea Número EP 526708 A), adicionalmente, tezosentan (ver la Publicación Internacional Número WO 96/19459), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un inhibidor de renina es, por ejemplo, un inhibidor de renina no peptídico, tal como el compuesto de la fórmula: químicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino- 2,2-dimetil-3-oxo-propil)-2,7-di(1 -metil-etil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4- metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida. Este representante se da a conocer específicamente en la Patente Europea Número EP 678503 A. Se prefiere en especial la sal de hemi-fumarato de la misma. Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado a partir del grupo que consiste en cloro-tiazida, hidrocloro-tiazida, metil-clotiazida, y clorotalidona. La más preferida es hidrocloro-tiazida.
Un mimético de ApoA-l es, por ejemplo, el péptido D4F, en especial de la fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F. Un inhibidor de DGAT es, por ejemplo, uno o más de los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO2005072740, y en la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/787859. De preferencia, las cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado, o en una combinación fija. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, IMS LifeCycle (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos, y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro como in vivo. Adicionalmente, las combinaciones descritas anteriormente se pueden administrar a un sujeto mediante la administración (uso) simultánea, separada, o en secuencia. La administración (uso) simultánea puede tener lugar en la forma de una combinación fija con dos o más ingredientes activos, o mediante la administración simultánea de dos o más compuestos que se formulen de una manera independiente. La administración (el uso) en secuencia de preferencia significa la administración de uno (o más) compuestos o ingredientes activos de una combinación en un punto del tiempo, otros compuestos o ingredientes activos en un punto del tiempo diferente, es decir, de una manera crónicamente escalonada, de preferencia de tal manera que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos individuales administrados de una forma independiente (en especial que muestren sinergismo). La administración (el uso) separada de preferencia significa la administración de los compuestos o ingredientes activos de la combinación independientemente unos de otros en diferentes puntos del tiempo, significando de preferencia que se administran dos compuestos de tal forma que no hay traslape de los niveles mensurables en sangre, o que ambos compouestos están presentes de una manera traslapada (al mismo tiempo). También son posibles las combinaciones de dos o más administraciones en secuencia, separadas, y simultáneas, de preferencia de tal manera que la combinación de compuesto-fármacos muestre un efecto terapéutico conjunto que exceda al efecto encontrado cuandoi se utiliza la combinación de compuesto-fármacos de una manera independiente, a intervalos de tiempo tan grandes que no se pueda encontrar un efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica, prefiriéndose en especial un efecto sinérgico. Adicionalmente, la presente invención proporciona: una composición farmacéutica o combinación de la presente invención para utilizarse como un medicamento; - el uso de una composición farmacéutica o combinación de la presente invención para la demora de progreso y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la proteína de transferencia de colesteril-éster o que responda a la inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster. - el uso de una composición farmacéutica o combinación de la presente invención para la demora de progreso y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada a partir de hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad o endotoxemia, etc. La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1000 miligramos de ingredientes activos para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, de preferencia de aproximadamente 5 a 500 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad o severidad de la misma que se esté tratando. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad. Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en una solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de aproximadamente 10"3 molar y 10"9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, de preferencia entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.
El efecto inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril-éster de la presente invención se puede determinar mediante la utilización de los modelos de prueba o ensayos conocidos en este campo. Por ejemplo, la Patente Europea Número EP1115695B1 describe los ensayos de actividad de la proteína de transferencia de colesteril-éster tanto in vitro como in vivo, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. En particular, se utilizan los siguientes ensayos. (1) Ensayo de CETP in vitro: El Kit de Actividad de CETP (CETP Activity Kit) (#RB-RPAK) se adquiere en Roar Biochemical, Inc. (Nueva York, NY, EUA). A cada pozo de una placa de media área NBS de 96 pozos (Costar #3686), 1.2 nanogramos/pozo de la solución donadora, 1 microlitro de la solución aceptora, y 5 microlitros de la solución del compuesto diluido en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, se agregan a 38 microlitros del regulador que contiene Tris 10 mM, NaCI 150 mM, y EDTA 2 mM, pH de 7.4. Entonces, la placa se sella con Selladores ThemowellMR (Costar #6524), y sigue una mezcla en un agitador de placas mediante la MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI) a una potencia de 3 durante 10 segundos a temperatura ambiente. Después de una incubación de 10 minutos a 37°C, se inicia la reacción mediante la adición de 5 microlitros de solución de rhCETP (Cardiovascular Target, Nueva York, NY, EUA), y se mezclan sobre el agitador de placas durante 10 segundos, y luego se mide la intensidad de fluorescencia a los 0 minutos mediante un ARVO SX (Perkin Elmer, EUA) a una longitud de onda de excitación de 465 nanómetros y a una longitud de onda de emisión de 535 nanómetros. Después de una incubación de 120 minutos a 37°C, se mide nuevamente la intensidad de fluorescencia. La inhibición de la actividad de rhCETP mediante un compuesto, se calculó mediante el siguiente cálculo. Porcentaje de inhibición = {1- (F120 - F0) / (f 120 -f0)}x 100 F: intensidad de fluorescencia medida con el compuesto a los 0 ó 120 minutos, f: intensidad de fluorescencia medida sin el compuesto a los 0 ó 120 minutos. Los valores IC50 se determinan a partir de la curva de dosis-efecto, mediante el software Origin. Se determinan los valores IC50, en especial de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 50 µ?, para los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (2) Efectos sobre los niveles de HDL en plasma HDL en el hámster: Se investigan los efectos de los compuestos sobre el nivel de HDL-colesterol en hámsters, mediante el método reportado anteriormente con algunas modificaciones (Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154). En breve, los hámsters Sirios machos (de 10 a 11 semanas de edad, SLC, Shizuoka, Japón), se alimentan con una dieta alta en colesterol durante dos semanas. Luego, los animales se dosifican individualmente con el compuesto suspendido con una solución de carboxi-metil-celulosa. Se miden los niveles de HDL-colesterol utilizando el kit comercialmente disponible (Wako Puré Chemical, Japón) después de la precipitación de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apoB) con polietilenglicol 6000 al 13 por ciento. (3) Preparación de pro-apolipoproteína humana Al (pro-apoAl) El ADNc de pro-apoAl humana (NCBI acceso número: NM_000039) se clona a partir de ADNc de hígado humano Quick-CloneMR (Clontech, CA), y se inserta en un vector pET28a (Novagen, Alemania) para la expresión bacteriana. La proteína expresada como una proteína de fusión con la marca-6xHis en el término N en BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) se purifica utilizando HiTrap Chelating (GE Healthcare, CT). (4) Preparación de microemulsión donadora La microemulsión que contiene Pro-apoAl como una partícula donadora, se prepara siguiendo los reportes anteriores (J. Biol. Chem., 280:14918-22). Se disuelven trioleato de glicerilo (62.5 nanogramos, Sigma, MO), 3-sn-fosfatidil-colina (583 nanogramos, Wako Puré Chemical Industries, Japón), y colesterilo BODIPY® FL C12 (250 nanogramos, Invitrogen, CA) en 1 mililitro de cloroformo. La solución se evapora, luego se remueve el solvente residual al vacío durante más de 1 hora. La mezcla lípida seca se disuelve en 500 microlitros del regulador de ensayo (Tris-HCI 50 mM (pH de 7.4) conteniendo NaCI 150 mM y EDTA 2 mM), y se sónica a 50°C con una micropunta (MICROSONMR ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY) a una potencia de salida de 006 durante 2 minutos. Después de la sonicación, la solución se enfría a 40°C, se agrega a 100 microgramos de pro-apoAl humana, y se sónica a una potencia de salida de 004 durante 5 minutos a 40°C. La solución, microemulsión BODIPY-CE, como una molécula donadora, se almacena a 4°C después de la filtración a través de un filtro de PVDF de 0.45 mieras. (5) Ensayo de actividad de CETP in vitro en plasma humano Las muestras de plasma humano en EDTA de hombres saludables se adquieren en New Drug Development Research Center, Inc. La solución donadora se prepara mediante una dilución de microemulsión donadora con regulador de ensayo. El plasma humano (50 microlitros), el regulador de ensayo (35 microlitros), y el compuesto de prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo (1 microlitro), se agregan a cada pozo de una placa de fondo plano negra de media área de 96 pozos. La reacción se inicia mediante la adición de la solución donadora (14 microlitros) a cada pozo. Las intensidades de fluorescencia se miden cada 30 minutos a 37°C con una longitud de onda de excitación de 485 nanómetros y una longitud de onda de emisión de 535 nanómetros. La actividad de la proteína de transferencia de colesteril-éster (Fl/min) se define como los cambios de intensidad de fluorescencia de 30 a 90 minutos. El valor IC50 se obtiene mediante la ecuación logística (Y = Fondo + (Parte Superior -Fondo) / (1 + (x/IC5o)Apendiente de Hill) utilizando el software Origin, versión 7.5 SR3. Los compuestos de la fórmula I exhiben una actividad inhibidora con un valor IC5o en el intervalo de aproximadamente 0.001 a 100 µ?, en especial de 0.01 a 10 µ?.
Los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen una actividad inhibidora de la proteína de transferencia de colesteril-éster superior en mamíferos (por ejemplo, en ser humano, mono, bovino, caballo, perro, gato, conejo, rata, ratón, y similares), y se pueden utilizar como inhibidores de la actividad de la proteína de transferencia de colesteril-éster. En adición, utilizando la actividad inhibidora superior de la proteína de transferencia de colesteril-éster de un compuesto de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes farmacéuticos efectivos para la profilaxis o el tratamiento de, o demora de progreso para superar las enfermedades en las que esté involucrada la proteína de transferencia de colesteril-éster (por ejemplo, hiperlipidemia, arterieesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc.), en particular como agentes profilácticos o terapéuticos para hiperlipidemia o enfermedades arterioescleróticas.
Tabla 1 - Actividad Inhibidora de los Com puestos ICS0 CETP Plasma (nM) Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c s-2-bencil-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-metox¡-5- 360 tr¡fluoro-metil-bencil)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c/'s-2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-dimetil- 1 1 0 amino-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c/s-4-[[5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-il]-(3,5-bis- 200 trifluoro-metil-bencil)-amino]-2-bencil-6-eti l-p i pe rid i n-1 -carboxílico Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c s-2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5- 63 morfolin-4-il-pirimid in-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico {2,4,6-c s-2-bencil-4-[(3 ,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)- 270 amino]-6-etil-piperidin-1 -il}-ciclopentil- metanona Isopropil-éster del ácido 2,4,6-c/s-2-bencil 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5- 1 52 furan-2-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c/s-2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi 143 pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico Isopropil-éster del ácido 2,4,6-c s-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-metoxi- 278 pirimidin-2-il)-amino]-2 )6-dietil-piperidin-1 -carboxílico Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c/'s-2-bencil-4-{(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2- 56 hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperid i n-1 -carboxílico Isopropil-éster del ácido 2,4,6-c/s-2-bencil 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 - 60 metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino} 6-eti l-pi pe rid i n-1 -carboxílico IC50 CETP Plasma (nM) Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c s-2-bencil- 4-[(3 ,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-metoxi- 83 carbonil-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin- -carboxílico Isopropil-éster del ácido 2 ,4,6-c/s-2-bencil- 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2- 82 metan-sulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}- 6-eti l-piperid i n-1 -carboxílico Isopropil-éster del ácido 2 ,4,6-c/'s-2-bencil- 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2- 79 metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin-1 -carboxílico Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c/'s-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil- 377 amino]-2-etil-6-(2-hidroxi-3-metil-butil)-piperidin-1 -carboxílico Terbutil-éster del ácido 2 ,4,6-c/s-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil- 1 38 amino]-2-etil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico Isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-{(3- 340 IC50 CETP Plasma (nM) cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(3-etoxi-carbonil-propoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2 ,6-dietil-piperidin- 1 -carboxílico 4-{2 ,4,6-c/s-2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)- 314 amino]-6-etil-piperid i n-1 -carbón il}-ciclohexil-éster del ácido acético {2 ,4,6-c/s-2-bencil-4-[(3 ,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)- 357 amino]-6-etil-piperidin-1 -il}-(4-hidroxi-ciclohexil)-metanona Isopropil-éster del ácido 2,4,6-c/'s-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi- 409 carbonil-amino]-2-etil-6-(2-etil-2H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico Isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(4-metil- 67 piperazin-1 -il)-pirimidin-2-il]-amino}-2 ,6-d ieti l-pipe rid i n-1 -carboxílico Isopropil-éster del ácido (2 R,4R,6S)-4-[(3- 31 cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-imidazol-1 - IC50 CETP Plasma (nM) il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin- 1 -carboxílico 4-{2,4,6-cs-2-bencil-4-[(3,5-bis-tnfluoro- metil-bencil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il) 230 amino]-6-etil-piperid i n-1 -carbón ¡I}- ciclohexil-éster del ácido acético Abreviaturas Ac: Acetilo. ac: Acuoso. Ar: Aromático. BBN: Borabiciclo[3.3.1]nonano. dba: Dibenciliden-acetona. BINAP: Bis-(difenil-fosfino)-1 ,1'-binaftaleno. Bn: Bencilo. Boc: Terbutoxi-carbonilo. CAN: Nitrato de amonio cérico. CDI: 1 ,1 '-carbón il-di-imidazol. DCM: Diclorometano. DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DEAD: Azodicarboxilato de dietilo. DIPEA: ?/,/V-di-isopropil-etil-amina.
DMAP: N, /V-dimetil-amino-piridina. DME: Dimetoxi-etano. DMME: Dimetoxi-metano. DMF: N, /V-dimetil-formamida. DMSO: Sulfóxido de dimetilo. dppf: 1 ,1-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno. EDTA: Ácido etilen-diamina-tetra-acético. ESI: Ionización por electropulverización.
Et: Etilo. EtOAc: Acetato de etilo. h: Horas. HCI: Clorhidrato. HPLC: Cromatografía de líquidos a alta presión IPA: 2-propanol. ¡Pr: Isopropilo. IR: Infrarrojo. KHMDS: Hexametil-disilamida de potasio. LAH: Hidruro de litio y aluminio. LC: Cromatografía de líquidos. LDA: Di-isopropil-amida de litio. LHMDS: Hexametil-disilamida de litio. mCPBA: Ácido 3-cloro-perbenzoico. Me: Metilo. min: Minutos. MS: Espectrometría de masas.
Mesilo. Hexametil-disilamida de sodio. /V-bromo-succinimida. Resonancia magnética nuclear. Fenilo. p-metoxi-bencilo. Cromatografía de capa delgada de preparación. Racemato. Níquel de Raney. Fase inversa. Temperatura ambiente. Butilo secundario. Siamilo. Cromatografía de fluidos supercrítica Trietil-amina. Triflato. Ácido trifluoro-acético. Tetrahidrofurano. Cromatografía de capa delgada.
Trimetil-sililo. Tosilo. Butilo terciario. Tolilo.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención , y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera , todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión red ucida , de preferencia entre aproximadamente 1 5 mm Hg y 1 00 mm Hg (= 20-1 33 mbar). La estructura de los productos finales, de los intermediarios, y de los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales , por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, I R, RMN . Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la materia . Se ha encontrado que los compuestos de los siguientes ejemplos tienen valores IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 1 0,000 n M o aproximadamente 1 ,000 nM para la proteína de transferencia de colesteril-éster. Las condiciones para medir los tiempos de retención son como sigue: Condición A (HPLC) Columna: ACQU ITY UPLC™ BEH C1 8 1 .7 mieras, 50 x 2.1 milímetros. Velocidad de flujo: 0.5 mililitros / minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético / agua (0.1 / 100, volumen / volumen) , B) ácido trifluoro-acético / acetonitrilo (0. 1 / 1 00, volumen / volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 2 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 1 minuto. Detección: UV a 215 nanómetros. Condición B (HPLC) Columna: ACQUITY UPLC™ BEH C18 1.7 mieras, 50 x 2.1 milímetros. Velocidad de flujo: 0.5 mililitros / minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético / agua (0.1 / 100, volumen / volumen), B) ácido trifluoro-acético / acetonitrilo (0.1 / 100, volumen / volumen). Gradiente: 5 por ciento de B en 0.5 minutos, luego gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 5.0 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 1.5 minutos. Detección: UV a 215 nanómetros. Condición C (HPLC) Columna: CombiScreen ODS-AM, 50 x 4.6 milímetros. Velocidad de flujo: 2.0 mililitros / minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético / agua (0.1 / 100, volumen / volumen), B) ácido trifluoro-acético / acetonitrilo (0.1 / 100, volumen / volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 5 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 2 minutos. Detección: UV a 215 nanómetros. Condición D (SFC) Columna: OCI Velocidad de flujo: 3 mililitros / minuto. Fase móvil: C02 / DMME al 10 por ciento en IPA, 100 / 7. Gradiente: ¡socrático. Detección: UV a 200 nanómetros. Condición E (HPLC) Columna: Chiralpak AD-H, 25 x 0.46 centímetros. Velocidad de flujo: 1.0 mililitro / minuto. Fase móvil: n-hexano / IPA (95 / 5, volumen / volumen). Gradiente: ¡socrático. Detección: UV a 220 nanómetros. Condición F (HPLC) Columna: Chiralpak AD-H, 25 x 0.46 centímetros. Velocidad de flujo: 1.5 mililitros / minuto. Fase móvil: heptano / isopropanol (90 / 10, volumen / volumen). Gradiente: ¡socrático. Detección: UV a 220 nanómetros. Ejemplo 1: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido 4-(3 ,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2-etil-piperidin-1 -carboxílico ( 1 .6 gramos, 3.1 milimoles) en 1 0 mililitros de piridina bajo N2, enfriada a 0°C , se le agrega por goteo cloroformato de metilo (1 .7 mililitros, 22 milimoles) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. La reacción se apaga subsiguientemente mediante la adición de HCI 1 N acuoso (50 mililitros), y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera , se secan con sulfato de sodio anhid ro , y el solvente se remueve mediante evaporación giratoria . El residuo se pasa por cromatografía para dar el terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico; ESI-MS m/z: 51 3 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.35 minutos (condición A) . Ejemplo 2: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[acetil-(3,5-bis-trifluoro-metií-bencil)-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2-etil-piperidin-1 -carboxílico (1 0 miligramos, 0.022 milimoles) y trietil-amina (9 microlitros, 0.066 milimoles) , y una cantidad catal ítica de ?/,/?-dimetil-amino-piridina, se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se apaga con agua , luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se pu rifica mediante RP-H PLC para dar 5.6 miligramos del terbutil-éster del ácido 4-[acetil-(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico; ESI-MS m/z: 497 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.22 minutos (condición A) . El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2.
ESI-MS Tiempo de ReacMaterial de No. Producto m/z retención: tivo Partida [M+1]+ (min) Ejem plo 3: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis- trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-2-etil- piperidi n-1 -carboxílico Una mezcla de la 5-bromo-2-cloro-piridina (21 miligramos , 0.1 1 milimoles) y fluoruro de potasio (23 miligramos, 0.4 milimoles) en A/./V-dimetil-formamida (0.5 mililitros) se agita a 80°C durante 3 horas. A la mezcla se le agregan el terbutil-éster del ácido 4-(3,5- bis-t rifluoro-metil-bencí l-a m i no)-2-etil-pi pe r¡d¡n-1 -carboxílico (45 m iligramos , 0. 1 m ilim oles) y N./V-di-isopropil-etil-amina (21 miligramos, 0.1 1 milimoles) . La mezcla se agita a 80°C durante 1 5 horas, luego se calienta a 1 1 5°C . Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y luego se apaga con carbonato ácido de sodio acuoso satu rado. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se concentra bajo presión reducida. El residuo se pu rifica mediante RP-H PLC para dar 3 miligramos del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benci l)-(5-bromo-pirimid i n-2-il)-amino]-2-etil-piperid i n- 1 -carboxílico; ESI-MS m/z: 61 1 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.59 minutos (condición A) . Ejemplo 4: Síntesis del etii-éster del ácido 4-[(3, 5-bis-trifluoro-metil -bencil)-metox¡ -carbón i l-am i no]-2-etil-pi peridin-1 -carboxílico En un matraz de dos cuellos, el metil-éster del ácido (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(2-etil-piperidin-4-il)-carbámico (0.8 gramos, 1 .9 milimoles) se disuelve en 3 mililitros de tetrahidrofurano anhidro. La solución se enfría a -78°C , y luego se ag rega por goteo hexametil-disilamida de litio (2.9 mililitros, 2.9 milimoles) con agitación. Después de 30 minutos, se agrega por goteo cloroformato de etilo (0.31 mililitros, 3.0 milimoles), y la mezcla de reacción se deja reposar a temperatura ambiente. La reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado (40 mililitros), y la mezcla se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con una mezcla de hexano-acetato de etilo para dar el etil-éster del ácido 4-[(3,5-bis- trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-piperidin-1 - carboxílico; ESI-MS m/z: 485 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.21 minutos (condición A). Ejemplo 5: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis- trifluoro-metil-bencil)-(4-bromo-fenil)-amino]-2-etil-piperidin-1 - carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)- 2-etil-piperidin-1-carboxílico (38 miligramos, 0.1 milimoles), 1-bromo- metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benceno (22 microlitros, 0.12 milimoles), carbonato de potasio (69 m ilig ramos , 0.5 m ilimoles) , y yod u ro de sodio (30 m ilig ramos , 0.2 milim oles) en /V. /V-dimetil-formamida (1 mililitro) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se calienta a 80°C y se agrega 1 -bromo-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benceno (22 microlitros, 0.1 2 milimoles). Después de que la mezcla se agita a 80°C durante 1 5 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente . La mezcla se apaga con agua, y luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se purifica mediante RP-H PLC para dar 20 miligramos del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(4-bromo-fenil)-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico; ESI-MS m/z: 609 [M + 1 ]+ , Tiempo de retención : 2.58 minutos (condición A) . Ejemplo 6: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifl uoro-metil-bencil)-ciclohexil-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-ciclohexil-amino-2-etil-piperidin-1 -carboxílico (31 milig ramos, 0.1 milimoles) , 1 -bromo-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benceno (22 microlitros, 0.12 milimoles) , carbonato de potasio (69 miligramos, 0.5 milimoles), y yoduro de sodio (30 miligramos, 0.2 milimoles) en /V./V-dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se calienta a 80°C y se agrega 1 -bromo-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benceno (22 microlitros, 0.12 milimoles). Después de que la mezcla se agita a 80°C durante 15 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se apaga con agua, y luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante RP-HPLC para dar 7.6 miligramos del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-ciclohexil-amino]-2-etil-piperidin-1-carboxílico; ESI-MS m/z: 537 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.97 minutos (condición A). Ejemplo 7: Síntesis del bencil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racémico) A una solución de una mezcla racémica del bencil-éster del ácido 2-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-6-etil-piperidin-1-carboxílico (0.017 milimoles, 10 miligramos) en CH2CI2 seco (0.3 m ililitros) , se le ag rega A/./V-dimetil-amino-piridina (0.034 milimoles, 4.2 milig ramos) y cloroformato de metilo (0.042 milimoles, 3.3 miligramos) bajo N2 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora , se agregan cloroformato de metilo (0.1 39 milimoles, 1 1 miligramos) y CH2CI2 (0.7 mililitros). Después de otra hora , se agregan a la mezcla cloroformato de metilo (0.1 39 milimoles, 1 1 miligramos) y /V,/V-dimetil-amino-piridina (0.033 milimoles, 4.0 miligramos). Después de 1 .5 horas, la mezcla de reacción se purifica sobre TLC de preparación , para dar una mezcla racémica del bencil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (82 por ciento, 8.9 miligramos) ; ESI-MS m/z: 637 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.45 minutos (condición A) .
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejem plo 7. 10 15 20 25 2 5 10 15 20 25 ESI-MS Tiempo de No. R m/z retención : [M + 1 ]+ (min) Ejemplo 8: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidi n-2-il)-am i no]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racémico) Una solución de una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-(5-bromo-pirimidin-2-il-amino)-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.076 milimoles, 36 miligramos) en ? , ?-dimetil-formamida ( 1 mililitro) se enfría a 0°C y se agrega NaH (suspensión en aceite al 60 por ciento, 0.228 milimoles, 5.5 miligramos) . La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita du rante 30 minutos. La mezcla se enfría a 0°C para agregar bromuro de 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencilo (0.091 milimoles, 27.9 miligramos) . Después de agitar durante 5 minutos, la solución se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. La mezcla se apaga con salmuera saturada y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/EtOAc) para dar una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-carboxílico (7.0 miligramos, 13 por ciento); ESI-MS m/z: 701 [ + 1]+, Tiempo de retención: 2.67 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8.
ESI-MS Tiempo de No. R m/z retención: [M+1]+ (min) 2.65 676 1 (condición * A) racémico 25 ESI-MS Tiempo de No. R m/z retención: [M + 1]+ (min) 2.73 6 715 (condición * A) racémico 6.31 7 683 (condición * B) racémico Ejemplo 9: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)- 4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico Una solución del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-(5-bromo-pirimidin-2-il-amino)-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico (102 miligramos, 0.275 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (1.5 mililitros) se enfría a 0°C y se agrega NaH (suspensión en aceite al 60 por ciento, 0.228 milimoles, 5.5 miligramos). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, y se agrega bromuro de 3-cloro-5-trifluoro-metil-bencilo (113 miligramos, 0.412 milimoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se apaga con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-benci l)-am i no]-2,6-dimetil-piperid i n-1 -carboxílico (80 miligramos); ESI-MS m/z: 563 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.70 minutos (condición A).
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9.
Ejemplo 10: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-morfol in-4-il-pirim idin-2-il)-am i no]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racémico) A una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimídin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxilico (0.038 milimoles, 27 miligramos) en un matraz purgado con N2 se le agregan Pd2(dba)3 (0.0077 milimoles, 7.0 miligramos), 2-(diterbutil-fosfino)-bifenilo (0.0154 milimoles, 4.6 miligramos), terbutóxido de sodio (0.154 milimoles, 14.8 miligramos) y morfolina (0.077 milimoles, 0.0067 mililitros). El matraz se purga nuevamente con N2, se agrega tolueno (0.4 mililitros), y se calienta a 100°C durante 4 horas. La reacción se apaga con sílice y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-carboxílico (0.0189 milimoles, 13.37 miligramos, 50 por ciento); ESI-MS m/z: 708 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.55 minutos (condición A).
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10 utilizando las aminas correspondientes.
Ejemplo 11: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racémico) A una solución de una mezcla racémica del bencil-éster del ácido 2-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-6-etil-piperidin-1-carboxílico (0.064 milimoles, 37.4 miligramos) en CH2CI2 seco (10 mililitros), se le agregan /V./V-dimetil-amino-piridina (0.128 milimoles, 15.6 miligramos) y cloroformato de metilo (0.128 milimoles, 10.0 miligramos) bajo N2 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 14 horas, la mezcla de reacción se pasa a través de un cojín de gel de sílice, y se concentra bajo presión reducida, para dar el bencil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1-carboxílíco, el cual se utiliza en la siguiente reacción sin mayor purificación. Un matraz que contiene el residuo obtenido y PdCI2 (0.0064 milimoles, 1.1 miligramos) se purga con N2. A la mezcla se le agregan trietil-silano (0.128 milimoles, 14.9 miligramos) y trietil-amina (0.0128 milimoles, 1.3 miligramos) y CH2CI2 seco (0.5 mililitros). Después de agitar durante 1 hora, se agregan PdCI2 adicional (0.0576 milimoles, 9.9 miligramos) y trietil-amina (0.128 milimoles, 13.1 miligramos). Después de agitar durante 45 minutos, se agrega trietil-silano (0.250 milimoles, 29 miligramos) a la mezcla. La mezcla se deja agitándose durante 2 horas, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / Metanol = 100 / 1) para dar el metil-éster del ácido 2-bencil-6-etil-piperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-carbámico, el cual se utiliza en la siguiente reacción. Se agrega anhídrido de Boc (0.09 milimoles, 19 miligramos) al residuo obtenido.
La mezcla se deja agitándose a 60°C durante 11 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se purifica sobre TLC de preparación, para dar una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (3.5 miligramos, 9 por ciento en 3 pasos); ESI-MS m/z: 603 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.50 minutos (condición A). El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11.
Ejemplo 12: Síntesis del terbutil-éster del ácido 5-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico En un matraz de dos cuellos, el terbutil-éster del ácido 5-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2-etil-piperidin-1 -carboxílico (22 miligramos, 0.04 milimoles) se disuelve en 0.25 mililitros de tetrahidrofurano anhidro. La solución se enfría a -78°C , y luego se agrega por goteo hexametil-disilamida de litio (0.05 mililitros, 0.05 milimoles) con agitación . Después de 30 minutos, se agrega por goteo cloroformato de metilo (0.004 mililitros, 0.048 milimoles) , y la mezcla de reacción se deja reposar a temperatu ra ambiente. La reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mililitros), y la mezcla se extrae con acetato de etilo (20 mililitros, 2 veces), se seca con Na2S04, se filtra , y se evapora para dejar el producto crudo. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con una mezcla de hexanos-acetato de etilo , para dar el terbutil-éster del ácido 5-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico (rendimiento del 40 por ciento); ESl-MS m/z: 603 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.46 minutos (condición A) . Ejemplo 1 3: Terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-metoxi-pi rim idi n-2-il)-ami no]-6-eti l- piperidin-1 -carboxílico (racém ico) U na mezcla del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (125 miligramos, 0.1 62 milimoles), metóxido de sodio 25 por ciento en peso en metanol , 1 1 1 microlitros) , y yoduro de cobre (62 miligramos, 0.326 milimoles) en N , N-dimet¡l-formamida ( 1 .5 mililitros) se agita a 85°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfría a temperatu ra ambiente, y se agregan agua y acetato de etilo. La mezcla se filtra , y el filtrado se lava con ag ua y salmuera. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida , y el residuo obtenido se purifica mediante HPLC de preparación , para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (26 miligramos) ; ESI-MS m/z: 653 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 5.65 minutos (condición B) .
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 3.
Ejemplo 14: Síntesis de 1 -{2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil- benci l)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-am ino]-6-eti l-pi peridin-1 -i I > - 2 - ciclopentil-etanona (racémíca) A una solución de la sal de ácido clorh ídrico de la 2-bencil-6- etil-piperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2- il)-amina (50 miligramos, 0.078 milimoles) disuelta en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida se le agregan di-isopropil-etil-amina (54.6 microlitros, 0.313 milimoles) y cloruro de ciclopentil-acetilo (68 microlitros, 0.470 milimoles) a temperatura ambiente. La solución se agita a 60°C durante 18 horas. La mezcla se purifica mediante HPLC de preparación para dar la 1 -{2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil- bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -íl}-2- ciclopentil-etanona (7.1 miligramos); ESI-MS m/z: 711 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.75 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14.
Ejemplo 15: Síntesis de la 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil- bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperid¡n-1 -il- ciclohexil-metanona (racémico) A una solución de la sal de ácido clorhídrico de la 2-bencil-6- etil-piperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2- ¡l)-amina (50 miligramos, 0.078 milimoles) disuelta en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida, se le agregan trietil-amina (110 microlitros, 0.78 milimoles) y cloruro de ciclohexan-carbonilo (41 microlitros, 0.313 milimoles) a temperatura ambiente. La solución se agita a 150°C durante 30 minutos mediante un reactor de microondas. La mezcla se purifica mediante HPLC de preparación para dar la 2- bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)- amino]-6-etil-piperidin-1 -il-ciclohexil-metanona (25 miligramos); ESI- MS m/z: 711 [M + 1]+, Tiempo de retención:2.73 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15.
Ejemplo 16: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico A una solución de la (5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-((2S ,4R,6R)-2 ,6-dietil-piperidin-4-il)-amina (386 miligramos, 0.74 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros) se le agrega carbonato de potasio (1 38 miligramos, 1 .0 milimoles) y cloroformato de isopropilo (0.1 1 mililitros, 1 .0 milimoles) a temperatura ambiente. La solución se agita a 100°C durante 3 horas, y luego se agrega NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2 ,6-d¡etil-piperidin-1 -carboxílico (396 miligramos, 80 por ciento); ES l-MS m/z: 51 9 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 6.00 minutos (condición B) . Ejemplo 17: Síntesis del 4-{2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-i l)-ami no]-6-etil-piperidin-1 - carbonil}-ciclohexi l-éster del ácido acético TEA A una solución del ácido 4-acetoxi-ciclohexan-carboxílico (73 miligramos, 0.392 milimoles) disuelto en 1 mililitro de tetrahidrofurano, se le agrega cloruro de tionilo ( 143 microlitros, 1 .69 milimoles) a temperatu ra ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 8 horas, y se concentra bajo presión reducida . Al residuo se le agrega una solución de la sal de ácido clorh íd rico de la 2-bencil-6-etil-piperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (50 miligramos, 0.078 milimoles) y trietil-amina (1 10 microlitros, 0.78 milimoles) en 2 mililitros de ? , ?-dimetil-formamida a temperatura ambiente. La solución se agita a 1 50°C durante 60 minutos mediante u n reactor de microondas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se le agregan agua y diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y salmuera , y se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se pu rifica mediante H PLC de preparación para dar el 4-{2-bencil-4- [(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil- piperid¡n-1 -carbonil}-ciclohexil-éster del ácido acético (2.7 miligramos); ESI-MS m/z: 769 [M + 1] + , Tiempo de retención: 2.75 minutos (condición A). El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17.
Ejemplo 18: Síntesis de la {2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil- bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-il}-(4- hidroxi-ciclohexil)-metanona A una solución del 4-{2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carbonil}-ciclohexil-éster del ácido acético (4.3 miligramos, 0.00559 milimoles) disuelto en 1 mililitro de 1 ,4-dioxano se le agrega 1 mililitro de 5 moles/litro de ácido clorh ídrico a temperatu ra ambiente. La solución se agita a 1 00°C durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatu ra ambiente y se agrega agua . Los solventes se remueven mediante liofilización para dar la {2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -il}-(4-hidroxi-ciclohexil)-metanona (3.7 miligramos) ; ESI-MS m/z: 727 [M + 1 ]+ , Tiempo de retención : 2.64 minutos (condición A) . El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejem plo 18.
ESI-MS Tiem po de Materiales de No. R m/z [M + 1 ]+ retención : (min) Partida 727 2.62 1 ? ?, OH (condición A) 0 racémico Ejemplo 19: Síntesis del 4-{2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benci l)-(5-morfolin-4-il-pir¡mid¡n-2-il)-amino]-6-etil-p¡peridin-1 -carbonil}-ciclohexi l-éster del ácido acético A una solución del ácido 4-acetoxi-ciclohexan-carboxílico (753 miligramos, 4.05 milimoles) disuelto en 5 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega cloruro de tionilo (1 .48 mililitros, 20.2 milimoles) a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 8 horas y luego se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agrega una solución de la (2- bencil-6-etil-piperidin-4-il)-(3 ,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-m orfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (492 miligramos, 0.81 milimoles) y trietil-amina (1.70 mililitros, 12.2 milimoles) en 10 mililitros de N,N-dimetil-formamida a temperatura ambiente. La solución se agita a 150°C durante 60 minutos mediante un reactor de microondas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se agregan agua y diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante HPLC de preparación para dar el 4-{2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carbón i I}-ciclohexil-éster del ácido acético (163 miligramos); ESI-MS m/z: 776 [M + 1] + , Tiempo de retención: 2.39 minutos (condición A). Ejemplo 20: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-metoximetil-piperidin-1 -carboxílico (racé mico) Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-hidroxi-metil-piperidin-1-carboxílico (10.9 miligramos, 0.018 milimoles), Ag20 (20.8 miligramos, 0.090 milimoles), y yodo-metano (11.2 microlitros, 0.180 milimoles) en 0.4 mililitros de ?,?-dimetil-formamida se agita a 60°C durante 10 horas. La mezcla obtenida se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante TLC de preparación, para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-metoximetil-piperidin-1 -carboxílico (2 miligramos); ESI-MS m/z: 619 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.56 minutos (condición A). Ejemplo 21: Síntesis de terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-metil-carbamoil-metil-piperidin-1-carboxílico (racémico) y terbutil-éster del ácido metoxi-carbonil-amino]-6-metoximetil-piperidin-1 -carboxílico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-carboxi-metil-6-etil-piperidin-1-carboxílico (60 miligramos, 0.105 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) se le agrega iPr2NEt (0.02 mililitros, 0.116 milimoles). A la solución enfriada a 0°C se le agregan CIC02/'Bu (0.015 mililitros, 0.116 milimoles) y /Pr2NEt (0.02 mililitros, 116 milimoles), seguidos por MeNH2 2M en tetrahidrofurano (0.5 mililitros, 0.525 milimoles).
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se apaga con agua, se extrae dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío para dar un aceite amarillo pálido. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil- bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-metil-carbamoil-metil- piperidin-1-carboxílico como un aceite incoloro (40 miligramos, rendimiento del 65 por ciento). ESI-MS m/z: 584 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.40 minutos (condición A). Ejemplo 22: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis- trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-2- pirrolidin-1 -il-etil)-piperidin-1 -carboxílico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro- metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-carboxi-metil-6-etil-piperidin- 1-carboxílico (15 miligramos, 0.026 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano se le agrega 1 ,1 '-carbonil-di-imidazol (6 miligramos, 0.034 milimoles). Después de 1 hora, se agrega pirrolidina (0.011 mililitros, 0.13 milimoles), y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y se purifica directamente mediante TLC de preparación (4:1 EtOAc-Hex) para dar el terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperidin-1 -carboxilico como un aceite incoloro (16 miligramos, rendimiento del 97 por ciento). ESI-MS m/z: 624 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.56 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22.
ESI-MS Tiempo de retención: Reactivos No. R m/z [M + 1]+ (min) 2.53 1 I 598 I (condición A) racémico N 2.53 2 612 (condición A) racémico ESI-MS Tiempo de retención : Reactivos No. R m/z [M+1 ]+ (min) 2.60 3 t 626 (condición A) I racémico Ejem plo 23: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifl uoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-am ino]-2-etil-6-(2-hidroxi-3-metil-buti l)-piperidin-1 -carboxílico (diaestereómeros individuales, racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-tr¡fluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidin-1 -carboxílico (22 miligramos, 0.040 milimoles) en tetrahid rofu rano ( 1 .5 mililitros) a -40°C se le agrega ¡PrMgCI 2M (0.22 mililitros, 0.436 milimoles) y se agita a -40°C durante 1 hora. La mezcla se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. La mezcla del prod ucto crudo se purifica mediante TLC de preparación (3:1 Hexan-EtOAc, dos veces) para dar dos diaestereomeros del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro- metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-hidroxi-3-metil-butil)- piperidin-1 -carboxílico (más polar: 8 miligramos, menos polar: 3 miligramos). Isómero polar: ESI-MS m/z: 599 [M + 1]+, tiempo de retención: 2.61 minutos (condición A). Isómero menos polar: ESI-MS m/z: 599 [M + 1]+, tiempo de retención: 2.72 minutos (condición A). El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23.
Ejemplo 24: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis- trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(1-metil-1 H- imidazol-2-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-( 1 H-imidazol-2-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico (9 miligramos, 0.01 5 milimoles) en tetrahidrofurano (0.3 mililitros) y N , N-dimetil-formamida (0.1 mililitros) se le ag rega NaH ( 1 miligramos, 0.01 5 milimoles) seg uido por yodo-metano (0.001 mililitros, 0.018 milimoles). La mezcla se ag ita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se apaga con agua , se extrae dos veces con acetato de etilo, se lava con salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra . La TLC de preparación (EtOAc al 1 00 por ciento) da el terbutil-éster del ácido 4-[(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico como un aceite incoloro (5 miligramos, rendimiento del 54 por ciento) . ESI-MS m/z: 607 [M + 1 ]+, tiempo de retención : 2.23 minutos (condición A) . Ejem plo 25: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifl uoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-am ino]-2-etil-6-(1 H-i m idazol -2-i I -meti I )-p i per id i n-1 -carboxílico (racémico).
A una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidin-1 -carboxílico (1 8 miligramos, 0.0324 milimoles) y glioxal al 40 por ciento en agua (0.01 7 mililitros, 0.1 1 7 milimoles) se le agrega amon íaco 7N en metanol ( 1 .5 mililitros). La mezcla se agita d urante 1 8 horas a temperatura ambiente en un tubo sellado. Se agrega una cantidad adicional de glioxal (0.005 mililitros, 0.034 milimoles) , y la mezcla se agita durante otra hora. La mezcla entonces se concentra al vacío, y se purifica directamente mediante TLC de preparación (3 por ciento de MeOH-CH2CI2) para dar el terbutil-éster del ácido 4-[(3 ,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-( 1 H-imidazol-2-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico (23 miligramos, cuantitativo). ESI-MS m/z: 593 [M + 1 ]+, tiempo de retención : 2.25 minutos (condición A) . Ejemplo 26: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifl uoro-metil-bencil)-metox¡-carbonil-am ino]-2-et¡ l-6-(2-hidroxi-but-3-i ni l)-piperidin-1 -carboxílico (diaestereómeros individuales, racémico).
A una solución de bromuro de etinil-mag nesio en tetrahidrofurano ( 1 mililitro, 0.5 milimoles) y tetrahidrofurano ( 1 mililitro) a 0°C , se le ag rega el terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidin-1 -carboxílico en tetrahidrofurano (2 mililitros) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se enfría a 0°C nuevamente, y se agrega otra porción de bromuro de etinil-magnesio ( 1 mililitro, 0.5 milimoles) . La mezcla se agita durante 1 5 min utos , luego se apaga con N H4CI acuoso saturado, se extrae dos veces con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para dar u na mezcla deaestereomérica del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-hid roxi-but-3-inil)-piperidin-1 -carboxílico como u na espuma incolora (255 miligramos, cuantitativo). Entonces se purifica una pequeña porción mediante TLC de preparación para dar dos diaestereómeros (diaestereómero polar: 7 miligramos, diaestereómero menos polar: 8 miligramos) . Diaestereómero polar: ESI-MS m/z: 581 [M + 1 ]+ , tiempo de retención : 2.48 minutos (condición A). Diaestereómero menos polar: ESI-MS m/z: 581 [M + 1]\ tiempo de retención: 2.50 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26.
Ejemplo 27: Síntesis de terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benc¡l)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-isoxazol-3-il-metil-pi peridin-1 -carboxílico y terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifl uoro-metil-benci l)-metoxi-carbonil-amino]-2-eti l-6-isoxazol-5-il-metil-piperidi n-1 -carboxílico (mezcla de dos com puestos racém icos).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-but-3-inil)-piperidin-1 -carboxílico (68 miligramos, 0.1 1 7 milimoles) en etanol (1 mililitro) se le agrega hidroxil-amina acuosa al 50 por ciento (0.1 55 mililitros, 2.35 milimoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 0 minutos, luego se extrae dos veces con cloru ro de metileno, la fase orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra . El aceite crudo se purifica mediante TLC de preparación (2 : 1 Hex-Acetona) para dar una mezcla de 1 : 1 del terbutil-éster del ácido 4-[(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-isoxazol-3-il-metil-piperidin- 1 -carboxílico y terbutil-éster del ácido 4-[(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-isoxazol-5-il-metil-piperidin- 1 - carboxílico (48 m iligra mos, rendim iento del 69 por ciento) . ES I-M S m/z: 594 [M + 1 ]+, tiempo de retención : 4.28 minutos (u n solo pico, condición C) . Ejemplo 28: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifl uoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-( 1 H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico (20 miligramos, 0.0337 milimoles) y carbonato de potasio (9 miligramos, 0.0674 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (0.2 mililitros) se le agrega yodoetano (0.008 mililitros, 0.1 01 milimoles) y se agita a temperatura ambiente du rante 20 horas. A la mezcla se le agrega nuevamente yodoetano (0.1 mililitros, 1 .25 milimoles) . La mezcla se calienta a 60°C durante 8 horas, y luego se agrega agua . La mezcla se extrae con cloruro de metileno utilizando un separador de fases. La purificación mediante TLC de preparación ( 1 : 1 EtOAc-Hex) da dos regioisómeros: terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-( 1 -etil- 1 H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico (9.3 miligramos, rendimiento del 44 por ciento). ESI-MS m/z: 621 [M + 1]+, tiempo de retención: 2.59 minutos (condición A); y terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-etil-2H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1-carboxílico (1.1 miligramos, rendimiento del 5 por ciento). ESI-MS m/z: 621 [M + 1]+, tiempo de retención: 2.57 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28.
ESI-MS Tiempo de No. R1 m/z retención: [M + 1]+ (min) 2.51 1 607 * (condición A) 2.4 2 635 (condición A) Ejemplo 29: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-am¡no]-2-etil-6-(1 H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxilico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-but-3-inil)-piperidin-1-carboxílico (117 miligramos, 0.202 milimoles) en etanol (2 mililitros) se le agrega monohidrato de hidrazina (0.196 mililitros, 4.04 milimoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se agrega agua. La mezcla se extrae dos veces con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar el terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-tr¡fluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(1 H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxilico como una espuma incolora (120 miligramos, cuantitativo). ESI-MS m/z: 593 [M + 1]+, tiempo de retención: 2.36 minutos (condición A). Ejemplo 30: Síntesis de isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carboníl-amino]-2-etil-6-(1-etil-1H-pirazol-3-il-metíl)-piperidin-1-carboxílico (racémico) e isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)- metoxi-carbonil-am ino]-2-et¡l-6-(2-etil-2H-pirazol-3-i l-met¡l)-piperidi n-1 -carboxílico (racémico).
A una solución de trimetil-silil-acetileno (0.236 mililitros, 1 .70 milimoles) en tetrahidrofu rano (3 mililitros) a -78°C se le agrega ¡PrMg Br 0.8M (2.1 mililitros, 1 .70 milimoles) , seguido por isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidin-1 -carboxílico (430 miligramos, 0.848 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros) . La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas . La reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso satu rado, se extrae dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar el alcohol crudo. A una solución del alcohol crudo en cloruro de metileno ( 1 0 m ililitros) a 0°C se le ag rega peryod inano Dess-M artin (1 .45 gram os , 3.42 m ilimoles) y se ag ita d u ra nte 3 horas . La mezcla de reacción se diluye con dietil-éter, se apaga con N a2S204 acuoso saturado, luego se extrae dos veces con dietil-éter, la capa orgánica combinada se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatog rafía en columna de gel de sílice (EtOAc-Hexano) da el isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-4-trimetil-silanil-but-3-inil)-piperidin-1 -carboxílico como una espuma incolora (298 miligramos, rendimiento del 58 por ciento) . ESI-MS m/z: 603 [M + 1 ]+, tiempo de retención : 2.51 minutos (condición A) . A una solución del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-4-trimetil-silanil-but-3-inil)-piperidin-1 -carboxíiico (264 miligramos, 0.438 milimoles) en etanol (3.5 mililitros) se le agrega monohidrato de hidrazina (0.425 mililitros, 8.76 milimoles) . La mezcla se agita durante 2.5 horas, luego se apaga con agua, se extrae dos veces con acetato de etilo, la capa orgán ica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(1 H-pirazol-3-il-metil)-piperidin- -carboxíiico como una espuma incolora (243 miligramos, cuantitativo) . ESI-MS m/z: 545 [M + 1 ]+, tiempo de retención : 2.1 0 minutos (condición A) .
A una solución del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(1 H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico (243 miligramos, 0.446 milimoles) en tetrahidrofurano (4.5 mililitros) y N,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros) a 0°C, se le agrega NaH (21 miligramos, aproximadamente 0.147 milimoles). La mezcla se calienta a 60°C, luego se le agrega yodoetano (0.071 mililitros, 0.892 milimoles), se agita durante 70 minutos, y luego se apaga con agua. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo, se lava dos veces con NaCI acuoso al 5 por ciento, una vez con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo se purifica primero con cromatografía en columna de gel de sílice seguida por la TLC de preparación (3 por ciento de MeOH-CH2CI2) para dar dos regioisómeros: Isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-1 -carboxílico (279 miligramos). ESI-MS m/z: 573 [M + 1]+, tiempo de retención: 4.49 minutos (condición C). Isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-etil-2 H-pirazol-3-il-metil)-piperid i n-1 -carboxílico (18.2 miligramos). ESI-MS m/z: 573 [M + 1]+, tiempo de retención: 4.38 minutos (condición C). Ejemplo 31: Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-di-tri-fluoro-metil-bencil-metoxi-carbonil-amino)-2,6-írans-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico (racémico) A una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-(3 ,5-di-tri-fluoro-metil-bencil-amino)-2,6-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico (0.034 milimoles, 1 8.6 miligramos) y ? , ?-dimetil-amino-piridina (0.068 milimoles, 8.2 miligramos) en CH2CI2 (0.5 mililitros) , se le agrega cloroformato de metilo (0.068 milimoles, 5 microlitros) a temperatu ra ambiente. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica mediante PTLC (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 4-(3,5-di-tri-fluoro-metil-bencil-metoxi-carbonil-amino)-2,6-frans-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico ( 1 7.3 miligramos, 57 por ciento); ESI-MS m/z: 569.00 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.71 minutos (condición A) .
Ejemplo 32: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-am i no}-2,6-frans-di-¡sopropil-piperid¡n-1 -carboxíl ico (racém ico) A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-2 ,6-frans-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico (0.24 milimoles, 148 miligramos) en un matraz purgado con N2 se le agregan Pd(PPh3)4 (0.05 milimoles, 75 miligramos) , pinacol-éster del ácido 1 -metil-pirazol-4-borónico (0.36 milimoles, 75 miligramos), carbonato ácido de sodio (0.46 milimoles, 40 miligramos) en dimetoxi-etano y H20. La mezcla de reacción se calienta a 95°C d u rante 2 horas. Después de separar la capa acuosa, la capa orgánica se filtra y se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04- El resid uo obtenido se purifica mediante cromatog rafía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimid¡n-2-il]-amino}-2 ,6-rYans-d¡-isopropil-piperidin-1 -carboxílico ( 1 07 miligramos, 72 por ciento) ; ESI-MS m/z: 621 .94 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.59 minutos (condición A) . Ejem plo 33: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifl uoro-metil-bencil)-(5-furan-3-il-pirlmid¡ n-2-ll)-am i no]-2,6-dieti l -piperidin-1 -carboxílico U na mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (0.1 milimoles, 59 miligramos) , 2-furan-3-il-4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxa-borolano (0.1 5 milimoles, 29 miligramos) , tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0.01 milimoles, 1 1 .5 miligramos) , y carbonato ácido de sodio (0.2 milimoles, 1 7 miligramos) en 1 ,2-dimetoxi-etano (1 mililitro) y agua (0.4 mililitros) , se deja calentar a 95°C y se agita durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se agrega agua . La mezcla se extrae con C H2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-furan-3-il-pirimidin-2-il)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (34 miligramos, 59 por ciento) ; ESI-MS m/z: 579 [M + 1 ]+, Tiempo de retención: 2.60 minutos (condición A) . Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejem plo 33.
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 33.
Ejemplo 34: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)- 4-[(3-cloro-5-trifl uoro-metil-bencil)-(5-tiazol-2-il-pi rimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piper¡din-1 -carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido (2S,4R ,6R)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-tl)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico ( 1 00 miligramos, 0.1 7 milimoles) , 2-tributil-estananil-tiazol (64 microlitros, 0.20 milimoles), y Pd(PPh3)4 (20 milig ramos, 0.01 7 milimoles) en tolueno (2 mililitros) bajo nitrógeno, se agita durante 2 horas a 1 1 0°C , y luego du rante 3 horas a 1 30°C . La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y el resid uo obtenido se purifica mediante PTLC para dar el isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-tiazol-2-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (63 miligramos); ESI-MS m/z: 596 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.59 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34.
Ejemplo 35: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico (54 miligramos, 0.0958 milimoles), 1-(tetrahidro-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.144 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0.01 milimoles, 11 miligramos), y carbonato ácido de sodio (0.2 milimoles, 20 miligramos) en 1 ,2-dimetoxi-etano (1 mililitro) y agua (0.2 mililitros), se deja calentar a 90°C y se agita durante 6 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se agrega HCI 2M en metanol. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se basifica con bicarbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante PTLC (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico (6 miligramos); ESI-MS m/z: 551 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.29 minutos (condición A).
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 35.
Ejemplo 36: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)- 4-[(5-amino-pir¡midin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-[(5-bromo-pirimidtn-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico (365 miligramos, 0.617 milimoles), benzhidrilidenamina (124 microlitros, 0.740 milimoles), Pd2(dba)3 (56 miligramos, 0.0617 milimoles), y terbutóxido de sodio (89 miligramos, 0.925 milimoles) en tolueno (4 mililitros), se agita a 110°C durante 3 horas. Después de que la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se le agrega agua, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en tetrahidrofurano (4 mililitros), y se agrega HCI 2M acuoso (4 mililitros). La mezcla se agita durante 30 minutos, y se enfría a 0°C. A la mezcla se le agrega NaOH 5M acuoso, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-[(5-amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-am ino]-2 ,6-dietil-piperid i n-1 -carboxílico (253 miligramos); ESI-MS m/z: 528 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.16 minutos (condición A). El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36.
Ejemplo 37 : Síntesis del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S) 4-[(3-cloro-5-trifl uoro-metil-bencil)-(5-tetrazol-1 -il-pi rimidin-2-il)-am ino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-[(5-amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin- 1 -carboxílico (74 miligramos, 0.140 milimoles) en ácido acético (1 mililitro) se le agrega ortoformato de trietilo (35 microlitros, 0.2 milimoles) . Después de que la mezcla se agita a 75°C durante 30 minutos, se agrega azida de sodio (27 milig ramos, 0.420 milimoles) y se agita a 80°C durante 3 horas. Después de que la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se le agrega agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil- bencil)-(5-tetrazol-1-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1- carboxílico (70 miligramos); ESI-MS m/z: 581 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.42 minutos (condición A). El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37.
Ejemplo 38: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)- 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-[1,2,4]-triazol-4-il- pir¡midin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido (2R,4R ,6S)-4-[(5-amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (65 miligramos, 0.1 23 milimoles) , 1 ,2-diformil-hidrazina (33 miligramos, 0.369 milimoles) , TMSCI ( 1 56 microlitros, 1 .23 milimoles) , y trietil-amina (1 03 microlitros, 0.739 milimoles) en piridina ( 1 mililitro) se agita a 95°C durante 16 horas. Después de que la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se le agrega agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera , se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol / diclorometano) para dar el isopropil-éster del ácido (2 R,4R,6S)-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-[1 ,2,4]-triazol-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (51 miligramos); ESI-MS m/z: 580 [M + 1 ]+ , Tiempo de retención: 2.24 minutos (condición A) . Ejemplo 39: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-pi rim ¡di n-2-il]-am i no}-2,6-dietil-piperid i n-1 -carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-[(5-amino-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (74 miligramos, 0.140 milimoles) e isocianato de 2-cloro-etilo (34 microlitros) en tolueno (1 mililitro) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se pasa a través de un cojín de gel de sílice, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto obtenido se disuelve en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) y se agrega hidruro de sodio (al 60 por ciento en aceite: 6 miligramos, 0.147 milimoles). Después de agitar durante 1.5 horas, se le agrega agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el isopropil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-oxo-imidazolidin-1 -i l)-pirimidin-2-il]-a mi no}-2 ,6-dietil-piperid i n-1 -carboxílico; ESI-MS m/z: 597 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.33 minutos (condición A).
Ejemplo 40: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro- 5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (0.05 milimoles, 30 miligramos), oxazolidin-2-ona (0.05 milimoles, 5 miligramos), yoduro de cobre (0.05 milimoles, 10 miligramos), rrans-ciclohexan-1 ,2-diamina (0.05 milimoles, 6 miligramos), y carbonato de potasio (0.1 milimoles, 14 miligramos) en 1,4-dioxano (0.3 mililitros), se deja calentar a 110°C y se agita durante 19 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se agrega amoníaco acuoso. La mezcla se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-íl)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (26 miligramos, 87 por ciento); ESI-MS m/z: 598 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.44 m in utos (cond ición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 40.
ESI-MS Tiempo de Reactivos No. R1 R2 m/z retención : [M + 1 ]+ (min) HO L-Prolina en 2.56 1 * 579 lugar de (condición A) trans- ciclohexan- 1 ,2-diamina 2.1 8 2 * 579 (condición A) ácido dimetil- Ejemplo 41 : Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidi n-1 -carboxílico (racémico).
Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.05 milimoles, 32 miligramos) , 2-bromo-etanol (0.1 5 milimoles, 1 2 microlitros) y carbonato de potasio (0.3 milimoles, 40 miligramos) en ? , ?-dimetil-formamida (0.2 mililitros) se agita a 60°C durante 20 horas, y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con EtOAc. La capa orgá n ica combinada se seca sobre N a2S04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se pu rifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin- 1 -carboxílico (23 miligramos, 67 por ciento); ESI-MS m/z: 683 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.61 minutos (condición A) . Ejem plo 42: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifl uoro-metil-bencil)-(5-metoxi-carbonil-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.05 milimoies, 32 miligramos) en N , N-dimetil-formamida (0.2 mililitros) se le agrega hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60 por ciento, 0.06 milimoies, 24 miligramos) a 0°C y se agita a temperatura ambiente durante 1 5 minutos. A la mezcla se le agrega metil-éster del ácido bromo-acético (0.1 5 milimoies, 1 2 microlitros) a 0°C y se agita a temperatura ambiente du rante 2 horas.
A la mezcla se le agrega ácido cítrico acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-metoxi-carbonil-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-carboxílico (25 miligramos, 70 por ciento); ESI-MS m/z: 711 [M+1]+, Tiempo de retención: 2.67 minutos (condición A). Ejemplo 43: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-carboxi-metoxi-p¡rimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-carboxílico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-metoxi-carbonil-metoxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-carboxílico (0.028 milimoles, 20 miligramos) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) y metanol (0.5 mililitros), se le agrega hidróxido de sodio acuoso (1M, 0.085 milimoles, 85 microlitros) a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla se le agrega clorhidrato acuoso (1N) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica com binada se seca sobre N a2S04, se filtra, y se concentra bajo presión red ucida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2- bencil-4-[(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-carboxi-metoxi-pirimidin-2- il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (25 miligramos, 70 por ciento) ; ESI-MS m/z: 697 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.58 minutos (condición A) . El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43.
Ejem plo 44: Síntesis del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4- {(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pi rim idin-2- il]-amino}-6-etil-pi peridi n-1 -carboxílico (racémico).
Una mezcla del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.12 milimoles, 70 miligramos) , 2-bromo-etanol (0.72 milimoles, 50 microlitros) , y carbonato de potasio (0.72 milimoles, 1 00 miligramos) en ? , ?-dimetil-formamida (0.5 mililitros) , se agita a 60°C durante 1 3 horas, y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega ag ua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (56 miligramos, 74 por ciento); ESl-MS m/z: 635 [M + 1 ]+ , Tiempo de retención : 2.56 minutos (condición A) . Ejemplo 45: Síntesis del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-metan-sulfonil-etoxi)-pi rimidin-2-il]-am i no}-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racémico).
A una mezcla del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.05 milimoles, 30 miligramos) , 2-metil-sulfanil-etanol (0.075 milimoles, 7 microlitros) , y trifenil-fosfina soportada por polímero (1 .41 milimoles/g ramo, 0.1 milimoles, 71 miligramos) en tetrahidrofu rano (0.5 mililitros) , se le agrega azodicarboxilato de dietilo (0.075 milimoles, 34 microlitros) a temperatura ambiente, y luego se agita durante 1 5 horas. La mezcla se filtra , y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se pu rifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-metil-sulfanil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (22 miligramos, 66 por ciento) . Una solución del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3-cloro- 5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-metil-sulfanil-etoxi)-pirim idin-2-il]-am ino}-6-etil-pi per¡din- 1 -carboxílico (0.033 m ilimoles, 22 m ilig ra mos) en C H2CI2 ( 1 mililitro) se enfría a 0°C, y se agrega ácido 3-cloro-bencen-carboperoxoico (0.1 3 milimoles, 23 miligramos) . La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. A la mezcla se le agrega carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se pu rifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-metan-sulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (21 miligramos, 92 por ciento) ; ESI-MS m/z: 697 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.58 minutos (condición A). Ejemplo 46: Síntesis del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3-cloro-5-tr¡fl uoro-metil-bencil)-[5-(2-metox¡-etoxi)-pi rimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racémico).
Una mezcla del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5 trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.1 2 milimoles, 70 miligramos) , 1 -bromo-2-metoxi etano (0.72 milimoles, 50 microlitros), yoduro de sodio (0.12 milimoles, 18 miligramos) y carbonato de potasio (0.72 milimoles, 100 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), se agita durante 15 horas. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin-1-carboxílico (7 miligramos, 9 por ciento); ESI-MS m/z: 649 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.72 minutos (condición A). Ejemplo 47: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico.
Una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (0.12 milimoles, 64 miligramos), 2-bromo-etanol (0.72 milimoles, 50 microlitros), y carbonato de potasio (0.72 milimoles, 100 miligramos) en ?,?-dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a 60°C durante 16 horas, y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (61 miligramos, 89 por ciento); ESI-MS m/z: 573 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.60 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 47.
Tiempo ESI-MS de reten- No. Producto m/z Reactivo ción: [M + 1]+ (min) 5.83 1 643 (condición B) Ejemplo 48: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirim idin-2-il]-am ino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico.
A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (0.1 milimoles, 53 miligramos), 2-metoxi-etanol (0.15 milimoles, 12 microlitros), y trifenil-fosfina soportada por polímero (1.41 milimoles/gramo, 0.2 milimoles, 142 miligramos) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agrega azodicarboxilato de dietilo (0.15 milimoles, 68 microlitros) a temperatura ambiente y luego se agita durante 15 horas. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (51 miligramos, 88 por ciento); ESI-MS m/z: 587 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.70 minutos (condición A). Ejemplo 49: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico.
A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil- piperidin-1 -carboxílico (0.1 milimoles, 53 miligramos), 2-morfolin-4-il-etanol (0.15 milimoles, 18 microlitros) y trifenil-fosfina soportada por polímero (1.41 milimoles/gramo, 0.2 milimoles, 142 miligramos) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agrega azodicarboxilato de dietilo (0.15 milimoles, 68 microlitros) a temperatura ambiente y luego se agita durante 15 horas. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM / EtOH) para dar el isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (45 miligramos, 70 por ciento); ESI-MS m/z: 642 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.18 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49.
Ejemplo 50: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(4-etoxi-carbonil-oxazol-2-il)-amino]-6-eti l-pi peridin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-(4-etoxi-carbonil-oxazol-2-il-amino)-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.63 milimoles, 288 miligramos) en N , N-dimetil-formamida (3 mililitros) se le ag rega hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60 por ciento, 1 .26 milimoles, 50 miligramos) a 0°C, y se agita a temperatu ra ambiente du rante 20 minutos . A la mezcla se le agrega 1 -bromo-metil-3-cloro-5-trifluoro-metil-benceno (0.94 milimoles, 1 55 microlitros) a 0°C y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04 l se filtra, y se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se pu rifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutill-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(4-etoxi-carbonil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (1 78 miligramos, 43 por ciento); ESI-MS m/z: 650 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.75 minutos (condición A) . El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50.
Ejemplo 51: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(4-hidroxi-metil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(4-etoxi-carbonil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.03 milimoles, 20 miligramos) en tetrahidrofurano (0.3 mililitros) y etanol (20 microlitros) se le agrega una solución de borohidruro de litio (2M, solución en tetrahidrofurano, 0.15 milimoles, 75 microlitros) a 0°C y se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. A la mezcla se le agrega EtOAc a temperatura ambiente, y se agita durante 10 minutos. La mezcla se enfría hasta 0°C y luego se agrega por goteo clorhidrato acuoso (1N). La mezcla se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante TLC de preparación (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(4-hidroxi-metil-oxazol-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (11 miligramos, 63 por ciento); ESI-MS m/z: 608 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.46 minutos (condición A). El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51.
ESI-MS m/z Tiempo de retención : No. R1 R2 [M + 1 ]+ (min) 2.44 1 * ??-0? 532 (condición A) Ejem plo 52 : Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(4-metil-oxazol-2-il)-amino]-2,6-dieti l-pi peridin-1 -carboxílico A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(4-hidroxi-metil-oxazol-2-il)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (0.05 milimoles, 27 miligramos) y yodu ro de sodio (0.5 milimoles, 75 milig ramos) en acetonitrilo (0.2 mililitros), se le agrega cloruro de trimetil-sililo (0.5 milimoles, 63 microlitros) y se agita durante 24 horas. A la mezcla se le agrega tiosulfato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se pu rifica mediante TLC de preparación (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(4-metil-oxazol-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxíiico (5 miligramos, 21 por ciento); ESI-MS m/z: 516 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.12 minutos (condición A). Ejemplo 53: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxíiico A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-ciano-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxíiico (0.365 milimoles, 180 miligramos) y cloruro de amonio (1.83 milimoles, 100 miligramos) en ?,?-dimetil-formamida, se le agrega azida de sodio (1.825 milimoles, 120 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 60°C y se agita durante 12 horas. A la mezcla se le agregan cloruro de amonio (1.83 milimoles, 100 miligramos) y azida de sodio (1.825 milimoles, 120 miligramos) y se agita a 60°C durante 9 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y luego se agrega agua. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM / MeOH) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(2H-tetrazol-5-íl)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (85 miligramos, 43 por ciento); ESI-MS m/z: 537 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.49 minutos (condición A). Ejemplo 54: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico Una solución del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (0.056 milimoles, 30 miligramos) y anhídrido acético (0.28 milimoles, 27 microlitros en acetonitrilo (0.5 mililitros) se agita a 120°C durante 1 hora mediante un reactor de microondas. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-metil-[1 ,3,4]oxadíazol-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (11 miligramos, 36 por ciento); ESI-MS m/z: 551 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.51 minutos (condición A). Ejemplo 55: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-{(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-¡ l]-am i no}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (0.1 milimoles, 54 miligramos) , 2-metoxi-etanol (0.1 5 milimoles, 12 microlitros) y trifenil-fosfina soportada por polímero (1 .41 milimoles/g ramo, 0.2 milimoles, 142 milig ramos) en tetrahidrofurano ( 1 mililitro), se le agrega azodicarboxilato de dietilo (0.1 5 milimoles, 68 microlitros) a temperatu ra ambiente, y luego se agita du rante 1 5 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) . para dar el isopropil-éster del ácido 4-{(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[2-(2-metoxi-etil)-2 H-tetrazol-5-il]-amino}-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (41 miligramos, 91 por ciento); ESI-MS m/z: 595 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.63 minutos (condición A) .
Ejemplo 56: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-{(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-2,6-d ietil-piperid i n-1 -carboxilico Una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(2 H-tetrazol-5-il)-amino]-2 ,6-d ietil-piperid i n-1 -carboxilico (0.1 milimoles, 54 miligramos), 2-bromo-etanol (0.5 milimoles, 35 microlitros) , y carbonato de potasio (0.5 milimoles, 70 miligramos) en N , N-dimetil-formamida ( 1 mililitro) , se agita a 60°C durante 2 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se le agrega y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, y luego se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se purifica mediante cromatog rafía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-{(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[2-(2-h id roxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-2 ,6-d ietil-piperid in- 1 -carboxilico (49 milig ramos, 84 por ciento) ; ESI-MS m/z: 581 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.51 minutos (condición A) . Ejemplo 57: Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-i l)-ami no]-2,6- dietil-piperidin-1 -carboxílico A una solución del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-amino]-2 ,6-d ietil-piperidin-1 -carboxílico (0.28 milimoles, 160 miligramos) en tetrahidrofurano, se le ag rega complejo de borano-tetrahid rofurano en tetrahidrofurano (1 .1 7M , 1 .4 milimoles, 1 .2 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 50°C y se agita durante 5 horas. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, y luego se agrega metanol a 0°C y se agita durante 30 minutos a 40°C . La mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se pu rifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano / MeOH) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(1 -metil- 1 H-[1 ,2 ,4]-triazol-3-il)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (42 miligramos, 27 por ciento) ; ESI-MS m/z: 550 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.53 minutos (condición A) . El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57.
Ejemplo 58: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirim idin-2-il)-amino]-6-eti l-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(5-benciloxi-pirimidin-2-il)-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.41 milimoles, 300 miligramos) y paladio al 10 por ciento sobre carbón (30 miligramos) en metanol, se agita a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtra y la solución resultante se concentra bajo presión reducida para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (250 miligramos, 95 por ciento); ESI-MS m/z: 639 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.59 minutos (condición A). Ejemplo 59: Síntesis del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico A una solución del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-[(5-benciloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-6-etil-piperidin-1-carboxílico (0.72 milimoles, 490 miligramos) en diclorometano, se le agrega una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1M, 1.1 milimoles, 1.1 mililitros) a 0°C, y se agita a 0°C durante 4 horas. A la mezcla se le agrega una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1M, 1.1 milimoles, 1.1 mililitros) a 0°C y se agita a 0°C durante 1 hora. A la mezcla se le agrega metanol (1 mililitro) por goteo a 0°C. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (417 miligramos, 98 por ciento); ESI-MS m/z: 591 [M + 1]+, Tiempo de retención: 5.34 minutos (condición B).
El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 59.
Ejem plo 60: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2 [(3,5-bis-trifluoro-metil-benc¡l)-metoxi-carbonil-amino]-6 ciclopropil-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-bencil-6-ciclopropil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (50 miligramos, 0.1 52mmol) y 3,5-bis-(-trifluoro-metil)-bencil-amina (45 milig ramos, 0.1 67 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (0.5 mililitros) , se le ag rega ácido acético (0.1 mililitros, 1 .74 milimoles) y NaBH(OAc)3 (64 miligramos, 0.30 m ilim oles) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitándose durante 1 8 horas, y luego esta mezcla se apaga con NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, y la mezcla cruda se utiliza para el siguiente paso sin purificación . A una solución de la mezcla cruda anterior y carbonato de potasio (41 .4 miligramos, 0.3 milimoles) en tetrahid rofurano (2.0 mililitros) , se le agrega cloroformato de metilo (0.023 mililitros, 0.3 milimoles) bajo N2 a temperatu ra ambiente. La mezcla se deja ag itándose durante 1 d ía y luego se apaga con agua. Las capas se separan , y la capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida . El residuo se purifica mediante cromatografía en columna para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bís-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-ciclopropil-piperidin-1 -carboxílico (23 miligramos) en u n rendimiento del 25 por ciento (2 pasos) ; ESI- S m/z: 61 5 [M + 1 ]+, Tiempo de retención: 5.63 min utos (condición B).
Ejemplo 61 : Síntesis del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-benci l)-(5-ciano-pirimidin-2-il)-am ino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico U na mezcla del ¡sopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (1 20 miligramos, 0.20 milimoles) , cianuro de zinc (23.5 milig ramos, 0.20 milimoles), y Pd(PPh3)4 ( 1 2 miligramos, 0.01 milimoles) en N . N-dimetil-formamida (2 mililitros) bajo nitrógeno, se agita durante 3.5 horas a 1 10°C . La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se apaga con una solución satu rada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 , se filtra , y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido (2S,4R ,6R)-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-ciano-pirimidin-2-il)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin- 1 -carboxílico (1 00 miligramos) ; ESI-MS m/z: 537 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 5.05 minutos (condición B) . Ejem plo 62: Síntesis de isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-benci l)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-ciano-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (87 miligramos, 0.16 milimoles) y cloruro de amonio (86 miligramos, 1.6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) se le agrega azida de sodio (104 miligramos, 1.6 milimoles). La mezcla se agita durante 5 horas a 100°C bajo nitrógeno y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega agua, se filtra y se lava con una mezcla de dietil-éter y hexano (1:1). El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (82 miligramos); ESI-MS m/z: 580 [M + 1]+, Tiempo de retención: 4.9 minutos (condición B). Ejemplo 63: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)- 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1H-imidazol-4-il)-pi r¡ m idi ?-2-i l]-am i no}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico ( 1 70 miligramos, 0.20 milimoles) en ácido acético (3 mililitros) , se le agrega HCI 4M en acetato de etilo a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y se apaga con una solución satu rada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo y diclorometano, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida . El resid uo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol / diclorometano) para dar el isopropil-éster del ácido (2S ,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-( 1 H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (30 miligramos); ESI-MS m/z: 579 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 4. 1 1 minutos (condición B) . Ejem plo 64: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)- 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (30 miligramos, 0.05 milimoles), yoduro de isopropilo (15 microlitros, 0.15 milimoles), y carbonato de potasio (14 miligramos, 0.10 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agrega agua, y se extrae con diclorometano. Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (8.4 miligramos); ESl-MS m/z: 621 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.59 minutos (condición A). Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 64.
ESI- Tiempo de MS retenReacMaterial de No. Producto m/z ción : tivo partida [ +1]+ (min) Yoduro de 4.05 593 metilo 4 (condición (NaH en B) lugar de K2C03) Ejem plo 65: Síntesis del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-benci l)-[5-(1 ,1 -dioxo-1 -tiomorfoli n-4-il)-pirimidi n-2-il]-ami no}-2,6-dietil-piperidi n-1 -carboxílico A una solución del isopropil-éster del ácido (2S ,4R ,6R)-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-(5-tiomorfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (80 miligramos, 0.1 3 milimoles) en diclorometano (4 mililitros) se le agrega mCPBA (2.4 gramos, 0.31 milimoles) a temperatura ambiente, y se agita durante 16 horas. La mezcla se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante PTLC (NH sílice) para dar el isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 ,1-dioxo-1- tiomorfolin-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (3.87 miligramos); ESI-MS m/z: 646 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.02 minutos (condición A). Ejemplo 66: Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4- {(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[5-(4-carbox¡-piperidin-1-il)- pir¡midin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racémico) Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-{(3,5-bis- trifluoro-metil-bencil)-[5-(4-etoxi-carbonil-piperidin-1-il)-pirimidin-2- il]-amino}-6-etil-piperidin-1-carboxílico (35 miligramos, 0.05 milimoles) y una solución acuosa de NaOH 1 M (125 microlitros, 0.125 milimoles) en una mezcla de 1 a 1 de EtOH y tetrahidrofurano, se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida, se acidifica con una solución acuosa de HCI 1M, y se extrae con acetato de etilo. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar el terbutil-éster del ácido 2- bencil-4-{(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-[5-(4-carboxi-piperidin-1-il)- pirimidin-2-il]-amino}-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (26 miligramos); ESI-MS m/z: 750 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.39 minutos (condición A). El siguiente compuesto se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66.
Ejemplo 67: Preparación del terbutil-éster del ácido (2S,4S,6R)-2-benc¡l-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi- carbon i l-am i no]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (enantiómero) El terbutil-éster del ácido (2S,4S,6R)-2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxilico se aisla a partir de un terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxilico racémico, utilizando SFC de preparación (columna: OCI 7 mieras, 21.2 x 250 milímetros; velocidad de flujo: 50 gramos/minuto; fase móvil: C02, DMME al 10 por ciento/IPA, 100:7 ¡socrático.); ESI-MS m/z: 602 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.57 minutos (condición A), 5.16 minutos (condición D). Ejemplo 68: Preparación del terbutil-éster del ácido (2S,4S,6R)-2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxilico (enantiómero) El terbutil-éster del ácido (2S,4S,6R)-2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-arnino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico se aisla a partir de un terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico racémico, utilizando HPLC quiral de preparación (columna: Chiralpak AD 20 mieras 5 x 5 centímetros; velocidad de flujo: 100 mililitros/minuto; fase móvil: n-hexano / IPA, 95 : 5); ESI-MS m/z: 708 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.57 minutos (condición A), 8.06 minutos (condición E). Ejemplo 69: Preparación del isopropil-éster del ácido (2S,4S,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -metil-1 H -pirazol-4-il)-p¡rimidin-2-il]-amino}-2,6-di-isopropil-piperidin-1-carboxílico (enantiómero) El isopropil-éster del ácido (2S,4S,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-meti l-be ncil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico se aisla a partir de un isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico racémico, utilizando HPLC quiral de preparación (columna: Chiralpak AD 20 mieras, 5 x 50 centímetros; velocidad de flujo: 70 mililitros/minuto; fase móvil: heptano/2-propanol, 90 : 10); ESI-MS m/z: 621 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.59 minutos (condición A), 16.2 minutos (condición F). Ejemplo 70: Preparación del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -metil-1 H -pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-di-isopropil-piperidin-1-carboxílico (enantiómero) El isopropil-éster del ácido (2S,4R,6S)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piri midin-2-il]-ami no}-2,6-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico se aisla a partir de un isopropil-éster del ácido 4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-pirimid i n-2-il]-amino}-2,6-d ¡-isopropil-piperidin-1 -carboxílico racémico, utilizando HPLC quiral de preparación (columna: Chiralpak AD 20 mieras, 5 x 50 centímetros; velocidad de flujo: 70 mililitros/minuto; fase móvil: heptano/2-propanol, 90 : 10); ESI-MS m/z: 621 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.59 minutos (condición A), 9.91 minutos (condición F). Ejemplo 71: La preparación de los materiales de partida se puede hacer como sigue. 1 ) Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-eti l-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico A una solución de 4-amino-piperidina ( 1 5.6 gramos, 143 milimoles) en tetrahidrofurano seco (1 litro) enfriada a -35°C se le agrega CIC02Ph (22.7 g ramos, 144 milimoles) . Después de agitar la pasta acuosa durante 1 hora , se ag rega lentamente EtMgBr (1 50 mililitros, 1 50 milimoles) durante 30 minutos. La mezcla se calienta a 1 0°C durante 2 horas, y luego se apaga con H20. La mezcla de reacción se extrae dos veces con Et20 (1 litro) , la capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, y el solvente se remueve bajo presión reducida . A una solución del aceite incoloro resultante en tetrahidrofurano seco (500 mililitros) a -78°C , se le agrega f-BuOK (64 gramos, 572 milimoles) . La mezcla de reacción se agita du rante la noche y se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con Et20 , se apaga con hielo, se divide, y la capa orgánica se lava tres veces con NaOH acuoso 1 .5 N y luego con salmuera , se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el terbutil-éster del ácido 2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico como u n aceite amarillo pálido (27.8 gramos, rendimiento del 86 por ciento); ESI-MS m/z: 226 [M + 1 ]+ , Tiempo de retención : 1 .64 min utos (condición A) .
El siguiente material se prepara siguiendo el procedimiento anterior. 2) Síntesis del bencil-éster del ácido 2-bencil-4-(3,5-bis- trifluoro-metil-bencil-amino)-6-etil-piperidin-1 -carboxílico Al Cul (1.0 milimoles, 190.5 miligramos) en un matraz purgado con N2 se le agrega una solución en tetrahidrofurano 0.86 M de EtMgBr (1.0 milimoles, 1.2 mililitros) a -78°C. Después de agitar la suspensión durante 10 minutos, se agrega BF3 Et20 (0.5 milimoles, 70.6 miligramos) y se agita durante 10 minutos a la misma temperatura. A la suspensión se le agrega una solución en tetrahidrofurano (3.8 mililitros) de bencil-éster del ácido 2-bencil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (0.5 milimoles, 160.7 miligramos) a -78°C, luego la mezcla se deja agitándose durante 1 hora, y luego se deja calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 13 horas. Esta mezcla se apaga con NH4CI acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, se concentran bajo presión reducida, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc = 4 / 1) para dar el bencil-éster del ácido 2-bencil-6-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (57 miligramos, 32 por ciento); ESI-MS m/z: 352 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.12 minutos (condición A). A una solución del bencil-éster del ácido 2-bencil-6-etil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (0.16 milimoles, 57.0 miligramos) y 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.2 milimoles, 48.6 miligramos) en 1,2-dicloro-etano (0.3 mililitros), se le agregan ácido acético (0.2 milimoles, 12 miligramos) y NaBH(OAc)3 (0.4 milimoles, 84.8 miligramos) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitándose durante 15 horas, y luego se basifica con NaOH 1N acuoso hasta aproximadamente un pH de 10. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salm uera , se seca sobre Na2S04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida, y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc = 4: 1 ) para dar el bencil-éster del ácido 2-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (47.4 miligramos, 51 por ciento); ESI-MS m/z: 579 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.01 minutos (condición A). 3) Síntesis del terbutil-éster del ácido 2,6-dietil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (racémico) Al Cu l (0.82 milimoles , 1 56 miligramos) en un matraz purgado con N2 se le agrega una solución en tetrahidrofurano 1 .00 M de EtMgBr (0.82 milimoles , 0.82 mililitros) a -78°C . Después de agitar la suspensión durante 30 minutos, se agrega BF3 Et20 (0.41 milimoles, 57.9 miligramos) , y se agita durante 1 0 minutos a la misma temperatura . A la suspensión se le agrega una solución en tetrahidrofu rano (3.3 mililitros) del terbutil-éster del ácido 2-etil-4-oxo-3,4-dihid ro-2 H-piridin-1 -carboxílico (0.41 milimoles, 92.7 miligramos) a -78°C, luego la mezcla se deja agitándose durante 1 .5 horas, y luego se deja agitándose a -40°C durante 2 horas. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se apaga con N H4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, se concentran bajo presión reducida, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc = 10 / 1), y se separan los isómeros cis y trans del terbutil-éster del ácido 2,6-dietil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico racémico (cis: 50 miligramos, 50 por ciento); ESl-MS m/z: 200 [M-íBu+2]+, Tiempo de retención: 3.51 minutos, (trans: 13 miligramos, 13 por ciento); ESl- MS m/z: 200 [M-íBu+2]+, Tiempo de retención: 3.53 minutos (condición A). El siguiente material se prepara siguiendo el procedimiento anterior.
Nombre Estructura Material de partida Isopropil-éster del 0 ácido 2 ,6-trans-dimetil-4-???- p iperid i n-1 -carboxilico MeMgBr en lugar de EtMgBr Isopropil-éster del 0 ácido (2S,3S ,6R)-2 ,6-Dietil-3-metil-4-oxo-piperidin-1 -carboxilico 4) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifl uoro-metil-benci l-am ino)-2,6-dietil-piperidi n-1 -carboxilico (isómero 2,6-c/s) A una solución de una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido (c/s)-2,6-dietil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.21 milimoles, 53 miligramos) y 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.25 milimoles, 61.3 miligramos) en 1 ,2-dicloro-etano (0.5 mililitros), se le agregan ácido acético (0.25 milimoles, 15 miligramos) y NaBH(OAc)3 (0.42 milimoles, 89 miligramos) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitándose durante 20 horas y luego se basifica con NaOH 1N acuoso hasta aproximadamente un pH de 10. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, y se purifica sobre TLC de preparación, (eluyente: hexano / EtOAc = 2:1) para dar el terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2,6-dietil-piperidin- -carboxílico (20.8 miligramos, 20 por ciento); ESI-MS m/z: 483 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.92 minutos (condición A). 5) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (isómero 2,6-trans, racémico) A una solución de una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido (frans)-2,6-d¡etil-4-oxo-piperidin-1-carboxíl¡co (0.052 milimoles, 13.3 miligramos) y 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-am¡na (0.062 milimoles, 15.1 miligramos) en 1 ,2-dicloro-etano (0.1 mililitros), se le agregan ácido acético (0.062 milimoles, 3.7 miligramos) y NaBH(OAc)3 (0.104 milimoles, 22 miligramos) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitándose durante 20 horas y luego se basifica con NaOH 1N acuoso hasta aproximadamente un pH de 10. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre TLC de preparación, (eluyente: hexano / EtOAc = 2:1) para dar una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (8.6 miligramos, 34 por ciento); ESI-MS m/z: 483 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.93 minutos (condición A). 6) Síntesis del terbutil-éster del ácido (2S,3R,4S,6R)-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2,6-dietil-3-metil-piperidin-1 -carboxílico (isómero 2,6-c/s, racémico) A una solución de una mezcla racémica del isopropil-éster del ácido (2S,3S,6R)-2,6-dietil-3-metil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.193 milimoles, 52 miligramos) y 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.21 milimoles, 66 miligramos) en tolueno (7 mililitros), se le agrega BF3OEt, y se agita a 130°C durante 30 minutos. Después de remover el tolueno bajo presión reducida, el residuo se disuelve en metanol (2 mililitros). A la mezcla se le agrega NaBH4 (6.1 miligramos, 0.16 milimoles) y se agita a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla, y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante RP-HPLC para dar una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido (2S,3R,4S,6R)-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2,6-dietil-3-metil-piperidin- -carboxílico (14 miligramos); ESI-MS m/z: 497 [M + 1] + , Tiempo de retención: 2.19 minutos (condición A). 7) Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-(5-bromo-pirimidin-2-il-amino)-6-etil-piperidin-1 -carboxílico Al Cul (83.6 milimoles, 15.9 gramos) en un matraz purgado con N2 se le agrega EtMgBr 1.00 M (83.6 milimoles, 83.6 mililitros) en tetrahidrofurano a -78°C. Después de agitar la suspensión durante 10 minutos, se agrega BF3 Et20 (41.8 milimoles, 5.9 gramos), y se agita durante 10 minutos a la misma temperatura. A la suspensión se le agrega una solución en tetrahidrofurano (125.4 mililitros) de terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (41.8 milimoles, 12.0 gramos) a -78°C, luego la mezcla se deja agitándose durante 2 horas. La mezcla se apaga con NH4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, se concentran bajo presión reducida, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-6-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (8.19 gramos, 62 por ciento); ESI-MS m/z: 262 [M -fBu + 1]+, Tiempo de retención: 2.14 minutos (condición A). A una solución del terbutil-éster del ácido 2-bencil-6-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (25.8 milimoles, 8.19 gramos) y bencil-amina (28.4 milimoles, 3.04 gramos) en 1 ,2-dicloro-etano (65 mililitros), se le agregan ácido acético (28.4 milimoles, 1.76 gramos) y NaBH(OAc)3 (51.6 milimoles, 10.9 gramos) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitándose durante 12 horas y luego se basifica con NaOH 1N acuoso hasta aproximadamente un pH de 10. La mezcla se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-bencil-amino-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (9.55 gramos, 91 por ciento); ESI-MS m/z: 409 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.85 minutos (condición A). El matraz se carga con una solución del terbutil-éster del ácido 2-benci l-4-bencil-amino-6-etil-piperid i n-1 -carboxílico (23 m ¡limóles, 9.4 g en MeOH (94 mililitros) y luego se purga con nitrógeno. A la solución se le agrega Pd al 10 por ciento sobre carbón (50 por ciento húmedo) (2.3 milimoles, 940 miligramos). Después de agitar durante 30 minutos, el matraz se purga con hidrógeno. La mezcla se deja agitándose durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego durante 3 horas a 40°C. La mezcla se filtra y se concentra bajo presión reducida. El terbutil-éster del ácido 4-amino-2-bencil-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (6.8 gramos, 93 por ciento) se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; ESI-MS m/z: 319 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.88 minutos (condición B). Una solución del terbutil-éster del ácido 4-amino-2-bencil-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.1 milimoles, 31.9 miligramos), 5-bromo-2-cloro-pirimidina (0.15 milimoles, 29.0 miligramos), y N,N-ó\-isopropil-etil-amina (0.2 milimoles, 25.8 miligramos) en N,N-dimetil-formamida (0.3 mililitros), se deja calentar a 120°C y se agita durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, luego se apaga con Si02 y se pasa a través de un cojín de gel de sílice. La mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2-benci l-4-(5-bromo-pirim id i n-2-il-amino)-6-etil-pi pe rid i n-1 -carboxílico (36 miligramos, 76 por ciento); ESI-MS m/z: 475 [M + 1] + , Tiempo de retención: 2.40, 2.45 minutos (condición B). El siguiente material se prepara siguiendo el procedimiento anterior.
Tiempo ESI-MS de Material Nombre Producto m/z retención: de partida [M + 1]+ (min) Terbutil-éster del ácido 2,4,6- 2-cloro-4-cs-2- metoxi-bencil-6- 2.13 pirimidina etil-4-(4- 427 (condición en lugar metoxi- A) de 5-pirimidin-2- bromo-2-il-amino)- cloro-piperidin-1 - pirimidina carboxílico 8) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2-etil-6-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-carboxílico (isómeros 2,4-c/s y 2,4-trans) A una solución de 4-metoxi-piridina (12 milimoles, 1.31 gramos) en tetrahidrofurano, la cual se enfria a -45°C, se le agrega cloroformato de fenilo (12.1 milimoles, 1.89 gramos) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a -25°C y se agita durante 30 minutos. A la solución enfriada a -45°C, se le agrega lentamente una solución de bromuro de p-fluoro-bencil-magnesio 0.25 M en tetrahidrofurano (12.5 milimoles, 50 mililitros), y se agita durante 1 hora. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y después de agitar durante 2 horas, la mezcla se apaga con hielo y luego con H20, y se extrae con Et20. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agrega tetrahidrofurano (100 mililitros) y la solución se deja enfria r a -45°C , y se ag rega íBuOK (48 milimoles, 5.39 gramos) . La solución se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agita durante 1 5 horas. La mezcla se apaga con hielo y luego con H20, y se extrae con Et20. La capa orgánica combinada se lava tres veces con NaOH 1 N acuoso y luego tres veces con HCI 1 N acuoso. La mezcla se seca sobre Na2S04 l se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc luego MeOH / CH2CI2) para dar el terbutil-éster del ácido 2-(4-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (4 por ciento, 1 50 miligramos) ; ESI-MS m/z: 306 [M + 1 ] + , Tiempo de retención : 1 .97 minutos (condición A). Al Cul (0.556 milimoles, 106 miligramos) en un matraz purgado con N2 se le ag rega una solución en tetrahidrofu rano 1 .00 M de EtMg Br (0.556 milimoles, 0.556 mililitros) a -78°C. Después de agitar la suspensión du rante 1 5 minutos, se agrega BF3. Et20 (0.278 milimoles, 39.2 miligramos) , y se agita durante 10 minutos a la misma temperatu ra . A la suspensión se le agrega una solución en tetrahidrofurano (0.2 mililitros) de terbutil-éster del ácido 2-(4-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (0.278 milimoles, 93.4 miligramos) a -78°C , luego la mezcla se deja agitándose durante 1 hora. Después de que la mezcla se calienta a temperatu ra ambiente, y se agita durante 2 horas, se apaga con N H4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2-etil-6-(4-fluoro-bencil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (63.8 miligramos, 68 por ciento); ESI-MS m/z: 280 [M-rBu+2]+, Tiempo de retención: 2.14 minutos (condición A). A una solución del terbutil-éster del ácido 2-etil-6-(4-fluoro-bencil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.19 milimoles, 63.8 miligramos) y 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.266 milimoles, 64.7 miligramos) en ,2-dicloro-etano (0.4 mililitros), se le agregan ácido acético (0.266 milimoles, 16 miligramos) y NaBH(OAc)3 (0.40 milimoles, 84.8 miligramos) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitándose durante 22 horas y luego se basifica con NaOH 1N acuoso hasta aproximadamente un pH de 10. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2-etil-6-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1 -carboxílico (isómero 2,4-c/s: 35.3 miligramos, 33 por ciento); ESI-MS m/z: 563 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.03 minutos (condición A), (isómero 2,4-trans: 14.0 miligramos, 13 por ciento); ESI-MS m/z: 563 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.04 minutos (condición A). Los siguientes materiales se preparan siguiendo el procedimiento anterior.
ESI-MS Tiempo de Nombre Estructura m/z retención [M + 1]+ Terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil- NH 2.71 minutos 631 amino)-2-(2,6-dimetil- (condición A) bencil)-6-etil- ) piperidin-1-carboxílico Terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil- i NH 633 2.63 minutos amino)-2-etil-6-(2- (condición A) metoxi-bencil)- p piperidin-1 -carboxílico 9) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro- metil-benc¡l-am¡no)-2-etil -piperidin-1 -carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido 2-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (1 gramos, 4.4 milimoles), 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (1 4g, 4.84 milimoles), isopropóxido de titanio (catalítico, 3 gotas) en 7.5 mililitros de metanol y 7.5 mililitros de dicloro-etano, se agita con NaBH4 (183 miligramos, 4.84 milimoles) a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se apaga mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado y se filtra, y la torta se lava con acetato de etilo. La mezcla se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y luego la concentración da 1.7 gramos (76 por ciento) del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2-etil-piperidin-1 -carboxílico; ESI-MS m/z: 455 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.75 minutos (condición A). 10) Síntesis del metil-éster del ácido (3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(2-etil-piperidin-4-il)-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-piperidin-1 -carboxílico (1.2 gramos, 2.3 milimoles) en 2 mililitros de acetato de etilo bajo N2, se le agrega HCI 4N en acetato de etilo (10 mililitros, 40 milimoles) por goteo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. La reacción subsiguientemente se concentra, y luego se apaga mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mililitros), y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro, y luego la concentración da 0.8 gramos (84 por ciento) del metil-éster del ácido (3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(2-etil-piperidin-4-il)-carbámico; ESI-MS m/z: 413 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.67 minutos (condición A). 11) Síntesis del terbutil-éster del ácido 5-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2-etil-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (610 miligramos, 2.7 milimoles), pirrolidina (287 miligramos, 4.0 milimoles), y 5 mililitros de tolueno se pone a reflujo durante la noche, utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla se evapora para dar un residuo oscuro, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso. A este residuo oscuro se le agrega bromuro de bencilo (2 mililitros, 17 milimoles) y se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado (40 mililitros), y la mezcla se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hexanos-acetato de etilo, para dar el terbutil-éster del ácido 5-bencil-2-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico en un rendimiento del 20 por ciento; ESI-MS m/z: 262 [M-55]+, Tiempo de retención: 2.10 minutos (condición A). Una solución del terbutil-éster del ácido 5-bencil-2-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (127 miligramos, 0.4 milimoles), 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (117 miligramos, 0.484 milimoles), isopropóxido de titanio (catalítico, 3 gotas) en 0.5 mililitros de ácido acético, 1 mililitro de metanol y 1 mililitro de tetrahidrofurano, se agita con NaBH4 (18 miligramos, 0.484 milimoles) a temperatura ambiente durante 1 día bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se apaga mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, se filtra, y se lava con acetato de etilo. La mezcla se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y luego la concentración da el producto crudo. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hexanos-acetato de etilo para dar el terbutil-éster del ácido 5-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil- amino)-2-etil-piperidin-1-carboxílico en un rendimiento del 15 por ciento; ESI-MS m/z: 545 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.00 minutos (condición A). 12) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-2-etil-piperidin-1-carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (114 miligramos, 0.5 milimoles), p-bromo-anilina (95 miligramos, 0.55 milimoles), triacetoxi-borohidruro de sodio (111 miligramos, 0.525 milimoles), y ácido acético (34 microlitros, 0.6 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (0.8 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (111 miligramos, 0.525 milimoles). Entonces, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se basifica con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N hasta un pH de 10, luego se extrae con 1 ,2-dicloro-etano. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo / n-hexano = 1/4) para dar 93 miligramos del terbutil-éster del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-2-etil-piperid i n-1 -carboxílico; ESI-MS m/z: 383 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.18 minutos (condición A). 1 3) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-ciclohexil-amino-2-etil-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (1 14 miligramos, 0.5 milimoles) , ciclohexil-amina (63 microlitros, 0.55 milimoles) , triacetoxi-borohid ruro de sodio ( 1 1 1 miligramos, 0.525 milimoles) y ácido acético (34 microlitros, 0.6 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (0.8 mililitros) , se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio ( 1 1 1 miligramos, 0.525 milimoles). Entonces, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se basifica con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N hasta un pH de 1 0, luego se extrae con 1 ,2-dicloro-etano. La capa orgánica se concentra bajo presión red ucida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol / diclorometano = 1 /1 0) para dar 1 24 miligramos del terbutil-éster del ácido 4-ciclohexil-amino-2-etil-piperid in-1 -carboxílico; ESI-MS m/z: 31 1 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 1 .63 minutos (condición A) . 14) Síntesis de la (3-cloro-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-dimetil-amina U na solución del ácido 5-nitro-3-(trifluoro-metil)-benzoico (2.35 gramos, 1 0 milimoles) y H2S04 (53 microlitros, 1 milimol) en metanol (30 mililitros) , se deja calentar a reflujo y se agita durante 20 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, luego la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se neutraliza con Na HC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre Na2S04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida para dar el metil-éster del ácido 3-nitro-5-trifluoro-metil-benzoico (2.1 5 gramos, 86 por ciento), el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación . Una solución del metil-éster del ácido 3-nitro-5-trifluoro-metil-benzoico (8.6 milimoles, 2.1 5 gramos) y dihidrato de cloruro de estaño (25.8 milimoles, 5.82 gramos) en etanol (40 mililitros) , se deja calentar a 60°C y se agita durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se neutraliza con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se filtra y se concentra bajo presión reducida . El resid uo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el metil-éster del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-benzoico (74 por ciento, 1.4 gramos); ESI-MS m/z: 220 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.81 minutos (condición A). A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4 milimoles, 152 miligramos) en tetrahidrofurano (5 mililitros), la cual se enfría a 0°C se le agrega por goteo una solución de metil-éster del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-benzoico (2 milimoles, 438 miligramos) en tetrahidrofurano (1 mililitro) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. A la solución se le agrega dietil-éter (6 mililitros), luego se apaga con decahidrato de sulfato de sodio y salmuera. Después de la decantación, la solución se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el (3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (rendimiento cuantitativo), el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación); ESI-MS m/z: 192 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.30 minutos (condición A). A una solución del (3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (1 milimol, 191 miligramos) y formaldehído acuoso al 37 por ciento (5 milimoles, 372 microlitros) en acetonitrilo (2.5 mililitros), se le agregan ácido acético (5.5 milimoles, 315 microlitros) y NaBH(OAc)3 (0.40 milimoles, 84.8 miligramos) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla se deja agitándose durante 30 minutos a 0°C y luego se basifica con NaOH 1N acuoso hasta aproximadamente un pH de 10. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el (3-dimetil-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (128 miligramos, 58 por ciento); ESI-MS m/z: 220 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.55 minutos (condición A). A una solución del (3-dimetil-amino-5-triftuoro-metil-fenil)-metanol (0.15 milimoles, 33 miligramos) en diclorometano (1 mililitro), la cual se enfría a 0°C, se le agrega por goteo cloruro de tionilo (0.3 milimoles, 21 microlitros) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. A la solución se le agrega NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar la (3-cloro-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-dimetil-amina (cuantitativo); ESI-MS m/z: 238 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.14 minutos (condición A). 15) Síntesis del 1 -bromo-metil-3-metoxi-5-trifluoro-metil-benceno A una solución del ácido 3-hidroxi-5-(trifluoro-metil)-benzoico (1.03 gramos, 5 milimoles) y K2C03 (2.07 gramos, 15 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros), se le agrega yoduro de metilo (1.09 mililitros, 17.5 milimoles), se deja calentar a 40°C, y se agita durante 20 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, luego se agrega agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el metil-éster del ácido 3-metoxi-5-trifluoro-metil-benzoico (1.11 gramos, 95 por ciento); ESI-MS m/z: 235 [ + 1]+, Tiempo de retención: 2.06 minutos (condición A). A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (9.48 milimoles, 360 miligramos) en tetrahidrofurano, la cual se enfría a 0°C, se le agrega por goteo una solución del metil-éster del ácido 3-metox¡-5-trifluoro-metil-benzoico (4.74 milimoles, 1.11 gramos) en tetrahidrofurano bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. A la solución se le agrega dietil-éter, luego se apaga con decahidrato de sulfato de sodio y salmuera. Después de la decantación, la solución se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el (3-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (960 miligramos, 98 por ciento), el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. A una solución del (3-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (1 milimol, 206 miligramos) y trifenil-fosfina (1.5 milimoles, 392 miligramos) en diclorometano (10 mililitros), la cual se enfría a 0°C, se le agrega N-bromo-succinimida (1.5 milimoles, 266 miligramos) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. A la solución se le agrega agua, luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el 1- bromo-metil-3-metoxi-5-trifluoro-metil-benceno (245 miligramos, 91 por ciento); ESI-MS m/z: 189 [M-Br+1]+, Tiempo de retención: 1.76 minutos (condición A). 16) Síntesis del 1 -bromo-metil-3-metan-sulfonil-5-trif luoro- metil-benceno A una solución del ácido 3-bromo-5-(trifluoro-metil)-benzoico (5 milimoles, 1.35 gramos) en tetrahidrofurano (8 mililitros), se le agrega borano 1M en tetrahidrofurano (16 milimoles, 16 mililitros) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a 65°C y se agita durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, luego se vierte en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04l se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el (3-bromo-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (418 miligramos, 69 por ciento). A una solución del (3-bromo-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (2 milimoles, 613 miligramos), sal sódica de L-prolina (0.4 milimoles, 55 miligramos), yoduro de cobre (0.2 milimoles, 38 miligramos) en sulfóxido de dimetilo (4 mililitros), se le agrega metan-sulfinato de sodio (2.4 milimoles, 245 miligramos) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a 95°C y se agita durante 20 horas. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, luego se agrega agua. La mezcla se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el (3-metan-sulfonil-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (418 miligramos, 69 por ciento); ESI-MS m/z: 255 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.64 minutos (condición A). A una solución del (3-metan-sulfonil-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (0.8 milimoles, 203 miligramos) y trifenil-fosfina (1.2 milimoles, 315 miligramos) en diclorometano (8 mililitros), la cual se enfría a 0°C, se le agrega N-bromo-succinimida (1.2 milimoles, 214 miligramos) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. A la solución se le agrega agua, luego se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el 1 -bromo-metil-3-metan-sulfonil-5-trifluoro-metil-benceno (228 miligramos, 90 por ciento). 17) Síntesis del 1 -(3-bromo-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol A una solución del (3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (210 miligramos, 1.1 milimoles) en ácido acético (1.6 mililitros) se le agrega orto-acetato de trietilo (282 microlitros, 1.54 milimoles). La mezcla se deja calentar a 75°C y se agita durante 45 minutos, luego se agrega azida de sodio (215 miligramos, 3.3 milimoles) a 75°C y se agita durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y luego se agrega agua. La mezcla se basifica con NaOH acuoso 1N hasta aproximadamente un pH de 10, y luego se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el [3-(5-metil-tetrazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-metanol (94 miligramos, 33 por ciento); ESI-MS m/z: 259 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.70 minutos (condición A). A una solución del [3-(5-metil-tetrazol-1-il)-5-trifluoro-metil- fenil]-metanol (0.23 milimoles, 60 miligramos) y trifenil-fosfina (0.35 milimoles, 92 miligramos) en diclorometano (2.5 mililitros), la cual se enfría a 0°C, se le agrega N-bromo-succinimida (0.35 milimoles, 62 miligramos) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. A la solución se le agrega agua, y luego se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el 1-(3-bromo-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-1 --tetrazol (72 miligramos, 96 por ciento); ESI-MS m/z: 320 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.08 minutos (condición A). 18) Síntesis del 1 -bromo-metil-3-cloro-5-trifluoro-metox¡-benceno A una solución del (3-cloro-5-trifluoro-metoxi-fenil)-metanol (1 milimol, 226 miligramos) y trifenil-fosfina (1.5 milimoles, 392 miligramos) en diclorometano (10 mililitros), la cual se enfría a 0°C, se le agrega N-bromo-succinimida (1.5 milimoles, 266 miligramos) bajo nitrógeno. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. A la solución se le agrega agua, y luego se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el 1- bromo-metil-3-cloro-5-trifluoro-metoxi-benceno (257 miligramos, 89 por ciento). 19) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro- metil-bencil-amino)-2-ciclohexil-metil-6-etil-piperidin-1- carboxílico (isómero 2,4,6-c/s) A una solución de 4-metoxi-piridina (9.6 milimoles, 1.05 gramos) en tetrahidrofurano (75 mililitros), la cual se enfría a -40°C, se le agrega cloroformato de fenilo (10.6 milimoles, 1.33 mililitros) bajo nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se agrega lentamente una solución de bromuro de ciclohexil-metil-magnesio 0.7 M en tetrahidrofurano (10.08 milimoles). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y después de agitar durante 2 horas, la mezcla se apaga con hielo y luego con H20, y se extrae con Et20. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agrega tetrahidrofurano (30 mililitros) y la solución se deja enfriar a -78°C, y se agrega fBuOK (38.4 milimoles, 4.3 gramos). La solución se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se apaga con hielo y luego con H20, y se extrae con Et20. La capa orgánica combinada se lava tres veces con NaOH 1 acuoso y luego tres veces con HCI 1N acuoso. La mezcla se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 2-ciclohexil-metil-4-oxo-3, 4-dih id ro-2H-pirid i n-1 -carboxílico (15 por ciento, 0.43 gramos); ESI-MS m/z: 294 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.29 minutos (condición A). Al Cul (1.0 milimoles, 191 miligramos) y tetrahidrofurano (4 mililitros) en un matraz purgado con N2 se les agrega una solución en tetrahidrofurano de EtMgBr 1.00 M (1.0 milimol, 1.0 mililitro) a -78°C. Después de agitar la suspensión durante 10 minutos, se agrega BF3 Et20 (1.0 milimoles, 1.0 miligramos) y se agita durante 10 minutos a la misma temperatura. A la suspensión se le agrega una solución en tetrahidrofurano (5 mililitros) de terbutil-éster del ácido 2-ciclohexil-metil-4-oxo-3, 4-dih id ro-2H-piridi n-1 -carboxílico (0.5 milimoles, 119.7 miligramos) a -78°C, y luego la mezcla se deja agitándose durante 1 hora . Después de que la mezcla se calienta a tem peratura am biente, y se agita du rante 2 horas , se apaga con N H4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) hasta obtener el terbutil-éster del ácido c/s-2-ciclohexil-metil-6-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (1 08 miligramos, 67 por ciento); ESl-MS m/z: 268 [M-fBu+2]+ , Tiempo de retención: 2.44 minutos (condición A) . A una solución del terbutil-éster del ácido c/s-2-ciclohexil-metil-6-etil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.21 milimoles, 68 miligramos) y 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.25 milimoles, 60.8 miligramos) en 1 ,2-dicloro-etano (0.4 mililitros), se le agregan ácido acético (0.25 milimoles, 1 3.7 µ?) y NaBH (OAc)3 (0.42 milimoles, 89 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitándose durante 7.5 horas y luego se basifica con NaOH 1 N acuoso hasta aproximadamente un pH de 10. La mezcla se extrae con CH2CI2 y la capa orgánica combinada se concentra bajo presión red ucida . El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-am ino)-2-ciclohexil-metil-6-etil-piperid i n-1 -carboxílico (isómero 2 ,4,6-cis: 88.0 miligramos, 76 por ciento) ; ESl-MS m/z: 551 [M + 1 ]+, Tiempo de retención: 2.21 minutos (condición A) . 20) Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-benc¡l-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-hidroxi-metil-piperidin-1 -carboxílico (isómero 2,4,6-c/s) A una solución de 4-metoxi-piridina (100 milimoles, 10 mililitros) en tetrahidrofurano (390 mililitros), la cual se enfría a -40°C, se le agrega cloroformato de fenilo (105 milimoles, 13 mililitros) bajo nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos, se agrega lentamente una solución de bromuro de bencil-metil-magnesio 1.0 M en tetrahidrofurano (110 milimoles). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y después de agitar durante 2 horas, la mezcla se enfría a -40°C, y se agrega rBuOK (250 milimoles, 28.1 gramos). La solución se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. La mezcla se apaga con hielo y luego con H20, y se extrae con Et20. La capa orgánica combinada se lava tres veces con NaOH 1N acuoso y luego tres veces con HCI 1N acuoso. La mezcla se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se pasa a través de un cojín de gel de sílice, y se concentra bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Al Cul (98.8 milimoles, 18.8 gramos) y tetrahidrofurano (200 mililitros) en un matraz purgado con N2 se le agrega una solución en tetrahidrofurano de bromuro de vinil-magnesio 1.00 M (98.8 milimoles, 98.8 mililitros) durante 30 minutos a -60°C. Después de agitar la suspensión durante 15 minutos, se agrega BF3 Et20 (49.4 milimoles, 6.2 mililitros), y se agita durante 15 minutos a la misma temperatura. A la suspensión se le agrega una solución en tetrahidrofurano (200 mililitros) del producto crudo a -40°C, y luego la mezcla se deja agitándose durante 2 horas. Después de que la mezcla se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas, se apaga con NH4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc.
La capa orgánica combinada se laya con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar una mezcla deaestereomérica del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-oxo-6-vinil-piperidin-1-carboxílico (4.29 gramos, 14 por ciento en 2 pasos); ESI-MS m/z: 260 [ -fBu+2]+, Tiempo de retención: 2.17 minutos (condición A). Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-oxo-6-vinil-piperidin-1-carboxílico (13.6 milimoles, 4.29 gramos), Amberlyst ® 15 (680 miligramos), ortoformato de trietilo (109 milimoles, 18 mililitros), y etilenglicol (136 milimoles, 7.5 mililitros) se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de agitar con Amberlyst® 15 adicional (136 miligramos) durante 4 horas, la mezcla se pasa a través de un cojín de gel de sílice y se lava con acetato de etilo. La mezcla se lava con HCI acuoso 0.1M, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar una mezcla deaestereomérica del terbutil-éster del ácido 7-bencil-9-vinil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (4.72 gramos, 97 por ciento); ESI-MS m/z: 304 [M-fBu+2]+, Tiempo de retención: 2.33 minutos (condición A). A una mezcla del terbutil-éster del ácido 7-bencil-9-vinil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (13.1 milimoles, 4.72 gramos) y NaHC03 (26.2 milimoles, 2.20 gramos) en metanol (70 m ililitros) a -78°C se le agrega 03 en 02 ( 1 00 N L/hora, 60v) d urante 1 hora . Después del flujo de 02 durante 30 minutos, se agrega sulfuro de dimetilo (78.6 milimoles, 5.8 mililitros) , y la mezcla de reacción se agita d urante 30 minutos a la misma temperatura , y se deja calentar hasta la temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega K2C03 ( 1 5.7 milimoles, 2.1 7 gramos) y se agita durante 1 1 horas. A la mezcla se le ag rega agua , y el producto orgánico se extrae con dietil-éter. La capa orgánica se lava con NH4CI acuoso saturado y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión red ucida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 7-hexano / acetato de etilo) para dar una mezcla deaestereomérica del terbutil-éster del ácido 7-bencil-9-formil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (2.06 gramos, 44 por ciento) ; ESI-MS m/z: 306 [M-fBu+2]+, Tiempo de retención : 2.1 8 minutos (condición A). A una mezcla del terbutil-éster del ácido 7-bencil-9-formil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (3.0 milimoles, 1 .08 gramos) en metanol (30 mililitros) y diclorometano ( 1 0 mililitros) a 0°C , se le agrega NaBH4 (9.0 milimoles, 340 miligramos) . La mezcla se agita durante 1 .5 horas a temperatura ambiente, se apaga con NH4CI acuoso saturado, y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida . El resid uo obtenido se pu rifica mediante cromatog rafía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar una mezcla deaestereomérica del terbutil-éster del ácido 7-bencil-9-hidroxi-metil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (890 miligramos, 82 por ciento); ESI-MS m/z: 364 [M + 1]+, Tiempo de retención: 3.73 (2,6-c/s), 3.85 (2,6-trans) minutos (condición B). Una mezcla del terbutil-éster del ácido 7-bencil-9-hidroxi-metil- 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (2.45 milimoles, 890 miligramos) y Amberlyst ® 15 (2.9 gramos) en acetona (25 mililitros) y agua (5 mililitros) se agita a 60°C. La mezcla se agita durante 2 días a 60°C y se filtra. Después de lavarse con acetato de etilo y diclorometano, la mezcla recolectada se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcla con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se pasa a través de un cojín de gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol) para dar el producto crudo (360 miligramos), el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. A una mezcla del producto crudo (360 miligramos), 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (1.70 milimoles, 413 miligramos) y ácido acético (1.70 milimoles, 93 microlitros) en dicloro-etano (5 mililitros) se le agrega NaBH(OAc)3 (3.40 milimoles, 721 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 13 horas y luego se apaga con NaOH acuoso 1M. La mezcla se extrae con diclorometano, y la capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol, luego n- hexano / acetato de etilo) pa ra dar el terbutil-éster del ácido c/s-2-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-6-hidroxi-metil-piperidin-1 -carboxílico (216 milig ramos, 1 1 por ciento en 2 pasos) ; ESI-MS m/z: 547 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 3.73 minutos (condición B) . A una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-6-hid roxi-metil-piperidin-1 -carboxílico (0.05 milimoles, 28.0 miligramos) y K2C03 (0.50 milimoles, 69 miligramos) en tetrahidrofu rano (0.5 mililitros) se le agrega cloroformato de metilo (0.1 5 milimoles, 1 0.6 microlitros) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente , se agrega agua , y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera , se seca sobre Na2S04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-hidroxi-metil-piperidin-1 -carboxílico ( 1 7.3 miligramos, 57 por ciento) ; ESI-MS m/z: 605 [M + 1 ]+ , Tiempo de retención : 2.41 minutos (condición A). 21 ) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifl uoro-meti l-bencil-amino)-2-etil-6-((R)-hidrox¡-fenil-metil)-pi peridin-1 -carboxílico (isómero 2,4,6-c/s) Al Cul (10.0 milimoles, 1.90 gramos) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se le agrega lentamente bromuro de vinil-magnesio 1 M en tetrahidrofurano (10.0 milimoles, 10 mililitros) a -78°C bajo nitrógeno. A la mezcla resultante se le agrega BF3 Et20 (5.0 milimoles, 624 microlitros), y luego una solución de terbutil-éster del ácido 2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (5.0 milimoles, 1.13 gramos) en tetrahidrofurano (20 mililitros). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agrega NH4CI acuoso saturado, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar una mezcla deaestereomérica del terbutil-éster del ácido 2-etil-6-isopropenil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (1.15 gramos, 91 por ciento); ESI-MS m/z: 198 [M-fBu+2]+, Tiempo de retención: 2.06 minutos (condición A). Una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-etil-6-isopropenil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (17.4 milimoles, 4.41 gramos), Amberlyst ® 15 (1 gramo), ortoformato de trietilo (122 milimoles, 20.3 mililitros), y etilenglicol (174 milimoles, 9.6 mililitros) se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se pasa a través de un cojín de gel de sílice y se lava con acetato de etilo, y la solución recolectada se lava con HCI acuoso 0.1M y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el terbutil-éster del ácido 7-etil-9-isopropenil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (4.83 gramos, 93 por ciento); ESI-MS m/z: 242 [M-íBu+2]+, Tiempo de retención: 2.31 minutos (condición A). A una solución del terbutil-éster del ácido 7-etil-9-isopropenil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (3.36 milimoles, 1.00 gramos) en metanol (34 mililitros) a -78°C, se le agrega 03 (100 NL/hora, 60v) durante 45 minutos. Después del flujo de 02 durante 15 minutos, se agrega sulfuro de dimetilo (27.2 milimoles, 2 mililitros) a la misma temperatura, y la mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora. La mezcla se concentra, y se agrega dietil-éter. La mezcla se lava con ag ua y salm uera , y la capa orgán ica se seca sobre N a2S04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: /i-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 7-etíl-9-formil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (51 7 milig ramos, 51 por ciento) ; ESI-MS m/z: 244 [M-fBu + 2]+, Tiempo de retención : 2.07 minutos (condición A) . A una solución del terbutil-éster del ácido 7-etil-9-formil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (1 .0 milimoles, 299 miligramos) en tetrahidrofurano (9 mililitros) a -78°C , se le agrega bromuro de fenil-magnesio 1 M en tetrahidrofurano (2.0 milimoles, 2.0 mililitros) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agita con bromu ro de fenil-magnesio 1 M en tetrahidrofurano adicional (1 .0 milimoles, 1 .0 mililitros) durante 1 hora . A la mezcla se le agrega N H4CI acuoso saturado, y se extrae con acetato de etilo. La mezcla se lava con agua y salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 7-etil-9-((R)-hidroxi-fenil-metil)-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico ( 1 31 .7 miligramos, 35 por ciento) ; ESI-MS m/z: 378 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 4.35 minutos (condición B). Una mezcla del terbutil-éster del ácido 7-etil-9-((R)-h idroxi-fenil-metil)-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (0.25 milimoles, 95.1 miligramos) y monohidrato del ácido p-toluen-sulfónico (0.25 mililitros, 43 miligramos) en acetona (9 mililitros) a 50°C se agita durante 14 horas, y luego se agrega NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: r?-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 2-etil-6-((R)-hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (36 miligramos, 43 por ciento); ESI-MS m/z: 278 [M-fBu + 2]+, Tiempo de retención: 2.08 minutos (condición A). A una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-etil-6-((R)-hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.11 milimoles, 36 miligramos), 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.17 milimoles, 41 miligramos) y ácido acético (0.19 milimoles, 10.4 microlitros) en dicloro-etano (1.1 mililitros), se le agrega NaBH(OAc)3 (0.34 milimoles, 72 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 13 horas y luego se apaga con NaOH acuoso 1M. La mezcla se extrae con diclorometano, y la capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar una mezcla deaestereomérica del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2-etil-6-((R)-hidroxi-fenil-metil)-piperidin-1-carboxílico (41.4 miligramos, 67 por ciento, 2,4,6-c/s / 2,6-c/s-4-frans = 1 / 6); ESI-MS m/z: 561 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.06 minutos (condición A). 22) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trif I uoro-metil-bencil-amino)-2-etil-6-metoximetil-piperidin-1-carboxílico (isómero 2,4,6-c/s) A una solución del terbutil-éster del ácido 7-etil-9-formil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (1.0 milimoles, 299 miligramos) en metanol (10 mililitros) se le agrega NaBH4 (3.0 milimoles, 113 miligramos) a 0°C. Después de agitar durante 1.5 horas a temperatura ambiente, se agrega NH4CI acuoso saturado, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. Al residuo obtenido en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros) se le agregan N,N-di-isopropil-etil-amina (3.0 milimoles, 523 microlitros), Ag20 (3.0 milimoles, 493 miligramos), y Mel (19 milimoles, 1.2 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 horas a 50°C, la mezcla se filtra y se lava con acetato de etilo . A la solución recolectada se le agrega N H4CI acuoso saturado, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra, y se concentra bajo presión reducida . Al residuo obtenido en acetona ( 10 mililitros) se le agrega monohidrato del ácido p-toluen-sulfónico ( 1 .0 milimoles, 1 72 miligramos) , y la mezcla se agita 50°C durante 14 horas. A la mezcla se le agrega NaHC03 acuoso saturado , y luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra , y se concentra bajo presión red ucida . El residuo obtenido se pu rifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente : n-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 2-etil-6-metoximetil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (30 miligramos, 1 1 por ciento en 3 pasos) ; ESI-MS m/z: 21 6 [M-íBu+2]+ , Tiempo de retención : 1 .95 min utos (condición A) . A una mezcla del terbutil-éster del ácido 2-etil-6-metoximetil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.1 1 milimoles, 30 miligramos) , 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.16 milimoles, 38.9 miligramos) y ácido acético (0.1 6 milimoles, 8.7 microlitros) en dicloro-etano (0.3 mililitros), se le agrega NaBH(OAc)3 (0.32 milimoles, 67.8 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla se agita du rante 1 3 horas y luego se apaga con NaOH acuoso 1 M . La mezcla se extrae con diclorometano, y la capa orgánica se concentra bajo presión reducida . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 4-(3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)- 2-et¡l-6-metoximetil-piperidin-1 -ca rboxílico (isómero 2 ,4 ,6-c/s) (1 7.5 miligramos, 32 por ciento) ; ES I-MS m/z: 499 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 1 .95 minutos (condición A). 23) Síntesis de la sal de ácido clorhídrico de la 2-bencil-6-etil-pi peridin-4-il)-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirim idin-2-il)-amina (isómero 2,4,6-c/s) El terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benci l)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etil-piperid i n- 1 -carboxílico (isómero 2 ,4,6-c/s) (1 .29 milimoles, 900 miligramos) se disuelve en una solución de HCI 4M en acetato de etilo. La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le agrega dietil-éter y se filtra para dar la sal de ácido clorh ídrico de la 2-bencil-6-etil-piperidin-4-il)-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (isómero 2,4,6-c/s) (771 miligramos) ; ESI-MS m/z: 601 [M + H]+, Tiempo de retención : 2.14 minutos (condición A) . El siguiente material se prepara siguiendo el procedimiento anterior.
ESI-MS Tiempo de Nombre Estructura m/z retención [M + 1]+ 2-bencil-6-etil- piperidin-4-il)-(3,5- 1.99 bis-trifluoro-metil- minutos 608 bencil)-(5-morfolin- (condición 4-il-pirimidin-2-il)- H A) amina 24) Síntesis del terbutil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2,6-dipropil-piperidin-1-carboxílico A u na mezcla de la (S)-( + )-p-toluen-su lfinamida (6.0 milimoles, 931 miligramos) y (E)-but-2-enal (7.2 milimoles, 597 microlitros) en diclorometano (80 mililitros) se le agrega Ti(OEt)4 (30 milimoles, 6.3 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 4.5 horas a 50°C , y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en agua y se filtra. La torta del filtro se enjuaga con diclorometano. El filtrado se lava con ag ua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida para dar la [(E)-but-2-en-(E)-iliden]-amida del ácido 4-metil-bencen-sulfínico ( 1 .1 6 gramos, 94 por ciento), la cual se puede utilizar sin mayor purificación ; ESI-MS m/z: 208.00 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2. 1 7 minutos (condición A) . A una solución de hexametil-disilamida de sodio 1 M (28 milimoles, 28 mililitros) en tetrahidrofu rano (20 mililitros) , se le agrega acetato de metilo (28 milimoles, 2.23 mililitros) a -78°C . La mezcla se agita d urante 1 hora, y se agrega la [(E)-but-2-en-(E)-iliden]-amida del ácido 4-metil-bencen-sulfínico (5.6 milimoles, 1 .16 gramos) a -78°C . La temperatura se eleva lentamente con agitación . Después de aproximadamente 5 horas, se agrega NH4CI acuoso saturado a - 1 8°C . La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con agua y salmuera , se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión red ucida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo = 1 / 1 ) para dar el metil-éster del ácido (E)-(R)-3-oxo-5-(toluen-4-sulfinil-amino)-oct-6-enoico (0.92 gramos, 51 por ciento); ESI-MS m/z: 323.93 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.07 minutos (condición A). A una solución del metil-éster del ácido (E)-(R)-3-oxo-5-(toluen-4-sulfinil-amino)-oct-6-enoico (1.3 milimoles, 420 miligramos) en metanol (13 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (0.48 milimoles, 6.5 mililitros) a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos. La mezcla se concentra bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo, 4/1 luego metanol). El material obtenido se disuelve en diclorometano (25 mililitros), y se agrega butiraldehído (13.3 milimoles, 1.2 mililitros). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, y luego se agrega NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el metil-éster del ácido (2R,3R,6R)-4-oxo-6-((E)-propenil)-2-propil-piperidin-3-carboxílico (280 miligramos, 80 por ciento); ESI-MS m/z: 240.08 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.81 minutos (condición A). Una mezcla del metil-éster del ácido (2R,3R,6R)-4-oxo-6-((E)-propenil)-2-propil-piperidin-3-carboxílico (137 milimoles, 327 miligramos) y Pd/C al 10 por ciento (145 miligramos) en acetato de etilo (13 mililitros), se agita bajo hidrógeno durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el metil-éster del ácido (2R,3R,6S)-4-oxo-2,6-dipropil-piperidin-3-carboxílico (361 miligramos); ESI-MS m/z: 242.08 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.55 minutos (condición A). A una solución del metil-éster del ácido (2R,3R,6S)-4-oxo-2,6-dipropil-piperidin-3-carboxílico (0.62 milimoles, 150 miligramos) en tetrahidrofurano (4 mililitros) se le agrega una solución de monohidrato de LiOH (6.2 milimoles, 236 miligramos) en H20 (20 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 100°C durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega NH4CI acuoso saturado, y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar la (2R,6S)-2,6-dipropil-piperidin-4-ona (93 miligramos), la cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. Una mezcla de la (2R,6S)-2,6-dipropil-piperidin-4-ona (0.51 milimoles, 93 miligramos) y anhídrido de Boc (166 miligramos) en diclorometano (2 mililitros) se agita a 60°C durante 1.5 horas y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido (2R,6S)-4-oxo-2,6-dipropil-piperidin-1-carboxílico (46 miligramos); ESI-MS m/z: 228.10 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.25 minutos (condición A). Una mezcla del terbutil-éster del ácido (2R,6S)-4-oxo-2,6-dipropil-piperidin-1-carboxílico (0.091 milimoles, 26 miligramos), 3,5- bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.11 milimoles, 33.5 miligramos), NaBH(OAc)3 (0.184 milimoles, 39 miligramos), y ácido acético (0.11 milimoles, 6 microlitros) en diclorometano (0.4 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas bajo nitrógeno. A la mezcla se le agrega una solución acuosa de NaOH 0.5M y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre Na2S04) se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido (2R,4R,6S)-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2,6-dipropil-piperidin-1-carboxílico (16.2 miligramos, 34 por ciento); ESI-MS m/z: 511.01 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.21 minutos (condición A). 25) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-tr'ifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-carboxi-metil-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (racemato).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidin-1-carboxílico (104 miligramos, 0.187 milimoles) en t-BuOH (3.5 mililitros) y 2-metil-propeno (0.5 mililitros) a 0°C, se le agrega una solución helada de NaCI02 (34 miligramos, 0.375 milimoles) y NaH2P04 (0.1 1 2 miligramos, 0.935 milimoles) en agua (3.5 mililitros) . La mezcla se agita a 0°C d u rante 5 minutos y se apaga con una solución satu rada de Na2S204. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lava con salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío para dar el terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-carboxi-metil-6-etil-piperidin- 1 -carboxílico como una espuma incolora (1 1 9 miligramos) . ESI-MS m/z: 571 [M + 1 ]+ , Tiempo de retención : 2.42 minutos (condición A) . 26) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-but-3-i nil)-piperidi n-1 -carboxílico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-hidroxi-but-3-inil)-piperidin-1 -carboxílico (145 miligramos, 0.250 milimoles) en cloruro de metileno (3 mililitros) a 0°C , se le agrega peryodinano Dess-Martin (265 miligramos, 0.624 milimoles) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora . Se agrega peryodinano Dess- Martin adicional (86 miligramos, 0.202 milimoles), y la mezcla se agita durante 1 hora adicional. A la mezcla se le agrega agua y Na2S20 acuoso saturado. La mezcla se extrae dos veces con dietil-éter, se lava con salmuera y la capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, y la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-but-3-inil)-piperidin-1-carboxílico como un aceite incoloro (194 miligramos). ESI-MS m/z: 579 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.57 minutos (condición A).
Los siguientes materiales se preparan siguiendo el procedimiento anterior.
Nombre Estructura Terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis- trifluoro-metil-bencil)- metoxi-carbonil- amino]-2-etil-6-(2- oxo-pent-3-inil)- piperidin-1-carboxílico 27) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trif luoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-ami no]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-pi peridin-1 -carboxílico (racémico).
A una solución del terbutil-éster del ácido 2-alil-4-(3 , 5-bis-trifluoro-metil-bencil-am ino)-6-etil-piperidin- 1 -carboxílico (1 . 1 gramos, 2.22 m ilím oles) en cloru ro de metileno (5 m ililitros) , se le agrega N a HC03 acuoso saturado (10 mililitros) , seguido por cloroformato de metilo (0.190 mililitros , 2.44 milimoles) , y se agita a temperatu ra ambiente durante 1 hora. La capa de cloruro de metileno se extrae con u n separador de fases, y el solvente se remueve al vacío para dar el terbutil-éster del ácido 2-alil-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin- 1 -carboxílico como u n aceite incoloro (989 miligramos, rendimiento del 81 por ciento) . ESl-MS m/z: 553 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.65 minutos (condición A) . Una solución del terbutil-éster del ácido 2-alil-4-[(3 ,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (677 miligramos, 1 .22 milimoles) en cloruro de metileno (8 mililitros) y metanol (2 mililitros) a -78°C, se trata con gas de ozono (burbujeo) durante 5 minutos. Después de pu rgar la solución con oxígeno, se agrega trifenil-fosfina (962 miligramos, 3.67 milimoles) . La solución se deja calentar a temperatura ambiente, se concentra al vacío, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el terbutil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidin-1 -carboxílico como un aceite incoloro (642 miligramos, rendimiento del 95 por ciento) . ESl-MS m/z: 499 [M-tBu + 1 ]+, Tiempo de retención: 2.48 minutos (condición A). 28) Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-(2-oxo-etil)-piperidin-1 -carboxílico (racémico).
A una solución del isopropil-éster del ácido 2-alil-4-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil-amino)-6-etil-p¡peridin-1 -carboxílico (0.846 miligramos, 1.89 milimoles) en cloruro de metileno (5 mililitros) se le agrega NaHC03 acuoso saturado (10 mililitros), seguido por cloroformato de metilo (0.161 mililitros, 2.08 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La capa de cloruro de metileno se extrae con un separador de fases, y el solvente se remueve al vacío para dar un aceite incoloro (954 miligramos, cuantitativo). ESI-MS m/z: 505 [M+1]+, Tiempo de retención: 2.47 minutos (condición A). Una solución del isopropil-éster del ácido 2-alil-4-[(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-metoxi-carbonil-amino]-6-etil-piperidin-1- carboxílico (954 miligramos, 1.89 milimoles) en cloruro de metileno (8 mililitros) y metanol (2 mililitros) a -78°C, se trata con gas de ozono (burbujeo) durante 7 minutos. Después de purgar la solución con oxígeno, se agrega trifenil-fosfina (1.48 gramos, 5.57 milimoles). La solución se deja calentar a temperatura ambiente, se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite incoloro (834 miligramos, rendimiento del 87 por ciento). ESI-MS m/z: 506 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.28 minutos (condición A). 29) Síntesis del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trif luoro-metil-bencil-amino)-2,6-trans-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico (racémico) A una solución de 4-metoxi-piridina (10 milimoles, 1.02 gramos) en tetrahidrofurano (39 mililitros) a -40°C, se le agrega lentamente una solución en tetrahidrofurano de bromuro de isopropil-magnesio 0.76 M (11 milimoles, 14.5 mililitros) bajo nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos a -40°C, se agrega cloroformato de fenilo (10.5 milimoles, 1.33 mililitros) y da como resultado una suspensión ligeramente gris. El baño frío se remueve y, después de agitar durante 2 horas, la mezcla se enfría a -40°C, se agrega íBuOK (40 milimoles, 4.5 gramos) en una porción, lo cual da una suspensión amarilla. Después de agitar durante 10 minutos a -40°C, se remueve el baño frío, y la mezcla se deja agitándose vigorosamente durante otras 4 horas. La reacción se apaga con 31 mililitros de H20 y se extrae con Et20. La capa orgánica combinada se lava una vez con NaOH 1N acuoso y luego tres veces con HCI 1N acuoso. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el terbutil-éster del ácido 2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (957 miligramos, 40 por ciento), el cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. ESI-MS m/z: 240 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.27 minutos (condición A). A una suspensión de Cul (8 milimoles, 1.52 gramos) en tetrahidrofurano (40 mililitros) se le agrega lentamente una solución en tetrahidrofurano de bromuro de isopropil-magnesio 0.76 M (8 milimoles, 10.5 mililitros) bajo nitrógeno a -78°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agrega por goteo BF3 Et20 (4.8 milimoles, 0.48 mililitros) a -70°C, y la suspensión gris se agita vigorosamente durante 1 hora a la misma temperatura. A la suspensión se le agrega una solución en tetrahidrofurano (5 mililitros) del terbutil-éster del ácido 2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (4 milimoles, 957 miligramos) a -78°C. La mezcla se deja elevar hasta la temperatura ambiente durante la noche y se apaga con hielo, NH4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 2,6-frar?s-di-isopropil-4-oxo-p¡peridin-1-carboxílico (164 miligramos, 20 por ciento); ESI-MS m/z: 228.04 [M-íBu+2]+, Tiempo de retención: 2.44 minutos (condición A). A una solución del terbutil-éster del ácido 2,6-rraA7s-di-isopropil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (0.15 milimoles, 42 miligramos) y 3,5-bis-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.18 milimoles, 55 miligramos) en 1 ,2-dicloro-etano (1 mililitro), se le agregan ácido acético (0.3 milimoles, 17 µ?) y NaBH(OAc)3 (0.3 milimoles, 64 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitándose durante la noche y luego se diluye con H20, se basifica con NaOH 1N acuoso, y se neutraliza a un pH de 7 con NH4CI saturado. La mezcla se extrae con CH2CI2 y la capa orgánica combinada se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC de preparación (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar una mezcla racémica del terbutil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amíno)-2,6-rrans-di-isopropil-piperidin-1-carboxílico (isómero 2,6-trans: 18 miligramos, 24 por ciento); ESI-MS m/z: 551.01 [M + 1]+, Tiempo de retención : 2.33 minutos (condición A). 30) Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(5-bromo-pirim idin-2-i l)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-írans-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico (racém ico).
A una solución de 4-metoxi-piridina (70 milimoles, 7 mililitros) en tetrahidrofurano (300 mililitros) a -40°C , se le agrega lentamente una solución en tetrahidrofurano de bromuro de isopropil-magnesio 0.76 M (76 milimoles, 1 00 mililitros) por medio de una cánula bajo nitrógeno. Después de agitar du rante 20 minutos a -50°C , se agrega cloroformato de isopropilo (73 milimoles, 8.36 mililitros) , y da como resultado una suspensión ligeramente gris. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y después de agitar durante 2 horas adicionales, la reacción se apaga con 90 mililitros de H20 y se extrae con Et20. La capa orgánica combinada se lava tres veces con 50 mililitros de HCI 1 N acuoso. Después de lavar con salmuera , la capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida para dar el isopropil-éster del ácido 2-isopropil-4-oxo-3, -dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (15 gramos, 95 por ciento) el cual se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación. ESl-MS m/z: 226.04 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.84 minutos (condición A). A una suspensión de Cul (70 milimoles, 13.3 gramos) en tetrahidrofurano (250 mililitros) se le agrega lentamente una solución en tetrahidrofurano de bromuro de isopropil-magnesio 0.76 M (70 milimoles, 92 mililitros) bajo nitrógeno a -78°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agrega por goteo BF3 Et20 (42 milimoles, 4 mililitros) a -70°C, y la suspensión gris se agita vigorosamente durante 1 hora a la misma temperatura. A la suspensión se le agrega una solución en tetrahidrofurano (15 mililitros) del isopropil-éster del ácido 2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (35 milimoles, 8.56 gramos) a -78°C. La mezcla se deja elevar hasta la temperatura ambiente durante la noche con agitación vigorosa y se apaga con hielo, NH4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido 2, 6-fra/?s-di-isopropil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (1.75 gramos, 19 por ciento); ESl-MS m/z: 270.12 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.13 minutos (condición A). A una mezcla del isopropil-éster del ácido 2,6-trans-d -isopropil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (6.5 milimoles, 1.75 gramos) en tolueno (85 mililitros), se le agrega bencil-amina (9.75 milimoles, 1.07 mililitros) y etil-eterato de trifluoruro de boro (0.065 milimoles, 8 microlitros) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se pone a reflujo durante 30 minutos a 137°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se remueve el tolueno bajo presión reducida, y la imina cruda se utiliza sin mayor purificación. A la imida cruda en 85 mililitros de MeOH se le agrega borohidruro de sodio (4.7 milimoles, 173 miligramos) bajo N2. Después de calentar a temperatura ambiente, Se remueve el MeOH bajo presión reducida y se agrega NH4CI acuoso saturado. La capa acuosa se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con H20, salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido 4-bencil-amino-2,6-írans-di-isopropil-piperidin-1-carboxílico (2.09 gramos, 89 por ciento). ESI-MS m/z: 361.10 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.88 minutos (condición A). A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-bencil-amino-2,6-írans-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico (2.77 milimoles, 1 gramo) en etanol (80 mililitros), se le agrega Pd/C (100 miligramos) bajo N2. luego el matraz se reemplaza con gas de hidrógeno (1 atmósfera) y la mezcla de reacción se agita durante 7 horas a 60°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la filtración y evaporación da el isopropil-éster del ácido 4-amino-2,6-rra/is-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico (0.75 gramos, 100 por ciento) el cual se utiliza sin mayor purificación. ESI-MS m/z: 271.12 [M + 1]+, Tiempo de retención: 1.68 minutos (condición A). A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-amino-2,6-rrans-di-isopropil-piperidin-1-carboxílico (2.6 milimoles, 716 miligramos) en ?,?-dimetil-formamida (8 mililitros), se le agrega 2-cloro-5-bromo-pirimidina (3.9 milimoles, 754 miligramos) y di-isopropil-etil-amina (5.2 milimoles, 0.91 mililitros) bajo N2. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 120°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan salmuera y H20, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y luego se seca sobre MgS04. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-il-amino)-2,6-rrans-di-isopropil-piperidin-1-carboxílico (0.66 gramos, 60 por ciento). ESI-MS m/z: 426.99 [M + 1]\ Tiempo de retención: 2.45 minutos (condición A). A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-il-amino)-2,6-frans-di-isopropil-piperidin-1 -carboxílico (1.54 milimoles, 660 miligramos) en ?,?-dimetil-formamida, se le agrega hidruro de sodio (3.08 milimoles, 123 miligramos) bajo N2> y luego se remueve el baño de hielo. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfría a 4°C y se agrega 3-cloro-5-trifluoro-metil-bromuro de bencilo (2.31 milimoles, 375 microlitros). Después de remover el baño de hielo, la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agrega H20 y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente. n-hexano / acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(5-bromo-ptrimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-rrar)s-di-isopropil-piperidin-1-carboxílico (435 miligramos, 46 por ciento). ESI-MS m/z: 620.87 [M + 1]\ Tiempo de retención: 2.85 minutos (condición A). 31) Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-(4-etoxi-carbonil-oxazol-2-il-amino)-6-etil-piperidin-1 -carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido 4-amino-2-bencil-6-etil-piperidin-1-carboxílico (1 milimol, 318 miligramos), 2-cloro-oxazol-4-carboxílico (3 milimoles, 527 miligramos) y N, /V-di-isopropil-etil-amina (2 milimoles, 348 microlitros) en N,N-dimettl-formamida (4 mililitros) se deja calentar a 110°C y se agita durante 24 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y luego se agrega agua. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-(4-etoxi-carbonil-oxazol-2-il-amino)-6-etil- piperidin-1 -carboxílico (288 miligramos, 63 por ciento); ESI-MS miz: 458 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.46 minutos (condición A). El siguiente material se prepara siguiendo el procedimiento anterior. 32) Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro- metil-bencil)-ciano-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico Una solución del isopropil-éster del ácido 2,6-dietil-4-oxo peridin-1-carboxílico (10 milimoles, 2.41 gramos), 3,5-bis-(trifluoro metil)-bencil-amina (15 milimoles, 3.65 gramos), e isopropóxido de titanio (12 milimoles, 3.55 mililitros) en 20 mililitros de metanol, se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla se le agrega NaBH4 (15 milimoles, 570 miligramos) en porciones a 0°C, y se agita durante 3 horas. La reacción se apaga mediante la adición de agua y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtra y se lava con acetato de etilo. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil-amino)-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (3.02 gramos, 64 por ciento). A una mezcla del isopropil-éster del ácido 4-(3,5-bis-trifluoro-metil-benci l-a mi no)-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (0.6 milimoles, 280 miligramos) y carbonato de sodio (1.2 milimoles, 127 miligramos) en metanol, se le agrega bromuro de cianógeno (0.9 milimoles, 95 miligramos) a temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas. La mezcla se filtra y la solución resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-ciano-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (265 miligramos, 90 por ciento); ESI-MS m/z: 494 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.52 minutos (condición A). 33) Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro- metil-benzoil)-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-amino]-2(6-dietil-pi peridin-1 -carboxilico A una solución del isopropil-éster del ácido 2 ,6-dietil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (1 milimol , 240 miligramos) , 1 -metil-1 H-[1 ,2 ,4]-triazol-3-il-amina (2 milimoles, 200 miligramos) , y ácido acético (2 milimoles, 1 14 microlitros) en dicloro-etano (2 mililitros) , se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (2 milimoles, 424 miligramos) a temperatura ambiente, y se agita du rante 1 5 horas. La reacción se apaga mediante la adición de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrae con diclorometano y la capa orgánica combinada se concentra bajo presión red ucida . El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM / MeOH) para dar el isopropil-éster del ácido 2,6-dietil-4-(1 -metil-1 H-[1 ,2 ,4]-triazol-3-il-amino)-piperidin-1 -carboxílico (168 miligramos, 52 por ciento); ESI-MS m/z: 324 [M + 1 ]+, Tiempo de retención: 2.06 minutos (condición A) . A una solución del isopropil-éster del ácido 2 ,6-dietil-4-(1 -metil-1 H-[1 , 2 , 4]-triazol-3-il-amino)-piperidin-1 -carboxílico (0.28 milimoles, 90 miligramos) en piridina (1 mililitro) se le ag rega cloruro de 3,5- bis-trifluoro-metil-benzoílo (0.42 milimoles, 77 microlitros) a 0°C, y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega cloruro de 3,5-bis-trifluoro-metil-benzoílo (0.42 milimoles, 77 microlitros) a 0°C y se agita durante 17 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega NH4CI acuoso saturado, y luego se extrae con diclorometano. La solución orgánica combinada se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-(1-metil-1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (160 miligramos, cuantitativo); ESI-MS m/z: 564 [M + 1]+, Tiempo de retención: 2.48 minutos (condición A). El siguiente material se prepara siguiendo el procedimiento anterior.
ESI-MS Tiempo de Nombre Estructura m/z retención: [M + 1]+ (min) Isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis- trifluoro-metil- 2.59 benzoil)-(2-metil-2H- 565 (condición tetrazol-5-il)-amino]- A) 2,6-dietil-piperidin-1 - carboxílico ESI-MS Tiempo de Nombre Estructura m/z retención: [M + 1 ]+ (m in) Isopropil-éster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluoro-metil- 2.59 benzoil)-(5-metil- 564 (condición isoxazol-3-il)-amino]- A) 2 ,6-dietil-piperidin-1 - carboxílico 34) Síntesis de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxa-borolan-2-il)-pi rim idi na A una solución de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (1 0 milimoles , 1 .93 g ramos) y borato de tri-isopropilo (12 milimoles, 2.8 mililitros) en tolueno (16 mililitros) y tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agrega por goteo n-butil-litio en hexano (1 .58 M , 12 milimoles, 7.6 mililitros) a -78°C durante 45 minutos, y se agita a -78°C durante 1 hora . La mezcla se calienta a -20°C, luego se agrega clorhidrato acuoso (1 M , 20 mililitros). La mezcla se calienta a temperatura ambiente . El precipitado se recolecta y se lava con hexano para dar u n polvo incoloro (808 miligramos, 51 por ciento) . U na mezcla del polvo (3.63 milimoles, 575 miligramos), pinacol (3.81 milimoles, 450 miligramos), y gS04 (18.15 milimoles, 2.2 gramos) en tolueno (10 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtra y la solución se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se lava con agua para dar la 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-pirimidina (875 miligramos, cuantitativo); ESI-MS m/z: 159 [M + 1 -pinacol]+, Tiempo de retención: 1.75 minutos (condición A). 35) Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(5-benciloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-am¡no]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico Una solución del isopropil-éster del ácido 4-amino-2,6-dietil piperidin-1-carboxílico (3.3 milimoles, 800 miligramos), 2-cloro-5 (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-pirimidina (3.74 milimoles, 900 miligramos), y ?/,/V-di-isopropil-etil-amina (6.6 milimoles, 1.15 mililitros) en ?,?-dimetil-formamida (10 mililitros), se deja calentar a 120°C y se agita durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y luego se agrega agua. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en tetrahidrofurano (12 mililitros) y se agrega H202 acuoso (35 por ciento, 3.8 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfría hasta 0°C y se apaga con tiosulfato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 2,6-dietil-4-(5-hidroxi-pirimidin-2-il-amino)-piperidin-1-carboxílico (580 miligramos, 53 por ciento); ESI-MS m/z: 337 [M + 1]+, Tiempo de retención: 3.94 minutos (condición B). A una mezcla del isopropil-éster del ácido 2,6-dietil-4-(5-hidroxi-pirimidin-2-il-amino)-piperidin-1 -carboxílico (1.72 milimoles, 580 miligramos) y carbonato de potasio (3.44 milimoles, 475 miligramos) en ?,?-dimetil-formamida (6 mililitros) se le agrega bencil-amina (1.89 milimoles, 225 microlitros) a temperatura ambiente, y se agita durante 13 horas. A la mezcla se le agrega agua , y luego se extrae con EtOAc. La capa orgá nica com binada se seca sobre N a2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se lava con n-hexano para dar el isopropil-éster del ácido 4-(5-benciloxi-pirimidin-2-il-amino)-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (635 miligramos, 87 por ciento); ESI-MS m/z: 427 [M + 1 ]+, Tiempo de retención: 2.33 minutos (condición A) . A una solución del isopropil-éster del ácido 4-(5-benciloxi-pirimidin-2-il-amino)-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico ( 1 .49 milimoles, 635 milig ramos) en ? , ?-dimetil-formamida (1 5 mililitros), se le agrega hidru ro de sodio (suspensión en aceite al 60 por ciento, 3 milimoles , 120 miligramos) a 0°C , y se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos . A la mezcla se le agrega 1 -bromo-metil-3-cloro-5-trifluoro-metil-benceno (2.25 milimoles, 370 microlitros) a 0°C , y se agita a temperatura ambiente du rante 5 horas. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(5-benciloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2 ,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (705 miligramos, 76 por ciento); ESI-MS m/z: 61 9 [M + 1 ]+ , Tiempo de retención : 2.78 minutos (condición A) . El siguiente material se prepara sig uiendo el procedimiento anterior.
ESI- Tiempo MS de Material de Nombre Producto m/z retenció partida [M + 1]+ n: (min) 1-bromo- metil-3,5- bis-trifluoro- 6.00 metil- 729 (condibenceno en ción B) lugar de 1 - bromo- metil-3- cloro-5- trifluoro- metil- benceno ESI- Tiempo MS de Material de Nombre Producto m/z retenció partida [M + 1 ]+ n: (mi n) Terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(5-benciloxi- 6.06 pirimidin-2-il)- 695 (condi(3-cloro-5- ción B) trifluoro-metil- ° bencil)-amino]- 6-etil-piperidin- 1 -carboxílico 36). Síntesis del isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-[(5- benciloxi-pirim idi n-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-am i no]- 6-etil-pi peridin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido 2-bencil-4-[(5-benciloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (0.974 milimoles, 677 miligramos) en 1,4-dioxano (5 mililitros), se le agrega una solución de clorhidrato (4N, solución en 1,4-dioxano, 5 mililitros) a 0°C, y se agita durante 1 hora. La mezcla se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se concentra bajo presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y carbonato de cesio (9.74 milimoles, 3.2 gramos) en acetonitrilo (5 mililitros), se le agrega cloroformato de isopropilo (9.74 milimoles, 1.12 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 60°C y se agita durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y luego se agrega agua. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04l se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 2-bencil-4-[(5-benciloxi-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-6-etil-piperidin-1 -carboxílico (540 miligramos, 81 por ciento); ESI-MS m/z: 681 [M + 1]+, Tiempo de retención: 5.94 minutos (condición B). 37) Síntesis del terbutil-éster del ácido 2-etil-6-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico A una solución agitada de 5-fenil-3-penten-2-ona (4.8 gramos, 30 milimoles) en acetato de etilo (50 mililitros) se le agrega ftalimida (4.4 gramos, 30 milimoles) y una solución al 40 por ciento de Tritón® B en metanol (2 mililitros). La solución resultante se calienta a reflujo hasta la desaparición completa de la ftalimida. La mezcla entonces se deja enfriar a temperatura ambiente. La evaporación del solvente seguida por recristalización a partir de etanol proporciona la 2-(1 -bencil-3-oxo-butil)-isoindol-1 ,3-diona (4.0 gramos, 43 por ciento) como un sólido blanco. ESI-MS m/z: 308.01 [M + 1]+, Tiempo de retención: 3.59 minutos (condición B). En un matraz de fondo redondo, adaptado con un aparato Dean-Stark, se agrega una solución de 2-(1 -bencil-3-oxo-butil)- isoindol-1 ,3-diona (4.0 gramos, 13.0 milimoles) en tolueno (50 mililitros), etilenglicol recién destilado (0.87 mililitros, 15.6 milimoles), y p-TsOH (495 miligramos, 2.6 milimoles). La mezcla se pone a reflujo durante 5 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente y se trata con una solución saturada de NaHC03. Las dos capas se separan, y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de salmuera y luego se secan sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente : hexano/acetato de etilo, 5/1), y se proporciona la 2-[1 -bencil-2-(2-metil-[1 ,3]-dioxolan-2-il)-etil]-isoindol-1 ,3-diona (4.3 gramos) como un aceite color café pálido. Rf:0.68 (hexano/acetato de etilo, 5/1). A una solución de la 2-[1-bencil-2-(2-metil-[1 ,3]-dioxolan-2-il)-etil]-isoindol-1 ,3-diona (4.3 gramos, 13 milimoles) en metanol (14 mililitros), se le agrega monohidrato de hidrazina al 98 por ciento (14 mililitros, 260 milimoles). La mezcla se pone a reflujo durante 7 horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agrega una solución de KOH 5M (20 mililitros ). La capa acuosa se extrae tres veces con diclorometano (50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de salmuera y se secan sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, se obtiene la 1 -bencil-2-(2-metil-[1 ,3]-dioxolan-2-il)-etil-amina ( 2.2 gramos, 77 por ciento) como un aceite amarillo, y se utiliza adicionalmente sin purificación. ESI-MS m/z: 222 [M + 1 ]\ Tiempo de retención : 2.27 min utos (condición B). A una solución agitada de ciclopropan-carboxaldeh ído (84 miligramos, 1 .2 milimoles) en dicloro-etano (2 mililitros) , se le agrega MgS04 (1 gramos) seguido por una solución de 1 -bencil-2-(2-metil-[1 ,3]-dioxolan-2-il)-etil-amina (221 miligramos, 1 .0 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro). La solución resultante se calienta a reflujo hasta la desaparición completa de la amina (3 a 4 horas) , luego se enfría a temperatu ra ambiente, y se transfiere por medio de una cánula a una solución de p-TsO H seco (380 milig ramos, 2.0 milimoles) en tolueno (3 mililitros) . La mezcla resultante se calienta a 70°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega NaHC03 acuoso saturado (15 mililitros) , y la mezcla se extrae con acetato de etilo (20 mililitros) . Los extractos combinados se secan sobre Na2S04 y se evaporan bajo presión reducida . Se obtiene el 7-bencil-9-ciclopropil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decano ( 1 12 miligramos) como u n aceite color café, y se utiliza adicionalmente sin purificación . ESI-M S m/z: 274.1 1 [M + 1 ]+, Tiempo de retención : 2.65 minutos (condición B). Una mezcla del 7-bencil-9-ciclopropil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decano (1 00 miligramos, 0.37 milimoles) y anh ídrido de Boc ( 1 g , 4.6mmol) se agita a 70°C du rante 9 horas y se enfría a temperatu ra ambiente. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra , y se concentra bajo presión reducida . Se obtiene el terbutil-éster del ácido 7-bencil-9-ciclopropil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8- carboxílico como un aceite color café, y se utiliza adicionalmente sin purificación. ESI-MS m/z: 374.02 [M + 1]+, Tiempo de retención: 5.02 minutos (condición B). Una mezcla del terbutil-éster del ácido 7-bencil-9-ciclopropil-1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-decan-8-carboxílico (0.25 milimoles, 95.1 miligramos) y monohidrato del ácido p-toluen-sulfónico (0.25 mililitros, 43 miligramos) en acetona (9 mililitros) a 50°C, se agita durante 14 horas, y luego se agrega NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano / acetato de etilo) para dar el terbutil-éster del ácido 2-etil-6-(h¡droxi-fenil-metil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (36 miligramos, 43 por ciento). Rf:0.68 (hexano/acetato de etilo, 5/1). 38) Síntesis del isopropil-éster del ácido 4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido 2,6-dietil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (41.5 milimoles, 10 gramos), bencil-amina (62.3 milimoles, 6.8 mililitros), e isopropóxido de titanio (50 milimoles, 15 mililitros) en 100 mililitros de metanol, se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla se le agrega NaBH4 (62.3 milimoles, 2.35 gramos) en porciones a 0°C, y se agita durante 3.5 horas. La reacción se apaga mediante la adición de agua y se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La suspensión se filtra y se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-bencil-amino-2,6-dietil-piperid in-1 -carboxílico (8.94 gramos, 65 por ciento) A una solución del isopropil-éster del ácido 4-bencil-amino-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (27 milimoles, 8.94 gramos) en etanol (90 mililitros) se le agrega Pd/C al 10 por ciento (50 por ciento húmedo). La mezcla se agita a 40°C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el isopropil-éster del ácido 4-amino-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (6.34 gramos, 97 por ciento) Una solución del isopropil-éster del ácido 4-amino-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (26.2 milimoles, 6.34 gramos), 5-bromo-2-cloro-pirimidina (31.4 milimoles, 6.1 gramos), y N, /V-di-isopropil-etil-amina (31.4 milimoles, 5.5 mililitros) en N,N-dimetil-formamida (80 mililitros) se deja calentar a 120°C y se agita durante 3.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y luego se agrega agua. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-(5-bromo-pirímidin-2-il-amino)-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (6.2 gramos, 59 por ciento); ESI-MS m/z: 399 [M + 1]\ Tiempo de retención: 2.79 minutos (condición A). A una solución del isopropil-éster del ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-il-amino)-2,6-dietil-piperidin-1 -carboxílico (14.85 milimoles, 5.93 gramos) en ?,?-dimetil-formamida (75 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60 por ciento, 30 milimoles, 1.2 gramos) a 0°C, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le agrega 1-bromo-metil-3-cloro- 5-trifluoro-metil-benceno (22.3 milimoles, 3.6 mililitros) a 0°C, y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se le agrega agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano / EtOAc) para dar el isopropil-éster del ácido 4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (7.2 gramos, 82 por ciento); ESI-MS m/z: 591 [M + 1]+, Tiempo de retención: 5.93 minutos (condición B). El siguiente material se prepara siguiendo el procedimiento anterior.
Tiempo ESI-MS Material de Nombre Producto m/z de retención: [M + 1] + partida (min) Isopropil- X 0 éster del ácido 2.59 (2R,4R,6S)- 624, 626 (condición 4-[(3,5-bis- A) 1-bromo- trifluoro- metil-3,5- metil-bencil)- bis-tri- Tiem po ESI-MS Material de Nom bre Producto m/z de retención : [M + 1 ]+ partida (min) (5-bromo- fluoro-pirimidin-2- metil- ¡l)-amino]- benceno 2 ,6-dietil- en lugar piperidin-1 - de 1 -carboxílico bromo- metil-3- cloro-5- trifluoro- metil- benceno Isopropil-éster del ácido (2R .4R.6S)- 2.70 4-[(5-Bromo- 563 (condición pirimidin-2- A) ¡l)-(3-cloro- 5-trifluoro-metil-bencil)- Tiempo ESI-MS Material de Nombre Producto m/z de retención: [M + 1]+ partida (min) amino]-2,6-dimetil-piperidin-1 -carboxílico Isopropil-éster del ácido (2R,6R)-4- [(5-Bromo-pirimidin-2- 2.77 ¡l)-(3-cloro- 564 (condición 5-trifluoro- A) metil-bencil)-amino]-2,6-dimetil-piperidin-1-carboxílico 39) Síntesis del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro- 5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico Una mezcla del isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-amino]-2,6-diet¡l-piperidin-1-carboxílico (118 miligramos, 0.20 milimoles), 1-tritil-4-tributil-estananil-1 H-imidazol (144 miligramos, 0.24 milimoles), y Pd(PPh3)4 (23 miligramos, 0.02 milimoles) en tolueno (3 mililitros) bajo nitrógeno, se agita durante 4.5 horas a 130°C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se apaga con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el isopropil-éster del ácido (2S,4R,6R)-4-{(3-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[5-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidin-1-carboxílico (170 miligramos); ESI-MS m/z: 821 [M + 1]+, Tiempo de retención: 5.02 minutos (condición B).

Claims (11)

REIVI N DICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula (I) : (l) en donde R1 es cicloalquilo, heterociclilo, arilo, alq uil-O-C(O)-, alcanoílo, o alquilo, en donde cada uno de cicloalquilo, heterociclilo, y arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, arilo, halo-alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HS03-, cicloalquilo , alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquilo, cicloalq uilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o disustituido, H2N-S02-, o heterociclilo, y en donde cada uno de alcanoílo, alquil-O-C(O)-, alquilo, alcoxilo, y heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo , cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido, H2N-S02-, o heterociclilo ; R2 es alquilo, cicloalqu ilo , cicloalq uil-a lq uilo , o alcoxilo , en donde cad a uno de alq uilo , cicloalq uilo, y alcoxilo está opcionalmente sustituido con u no a tres sustituyentes seleccionados a parti r de alquilo , alcoxilo o halógeno ; R3 es R8-0-C (0)-, (R8)(R9) N-C (0)-, R8-C (0)-, R8-S (0)2-, alquilo, cicloalquilo, o aril-alquilo, en donde cada u no de alquilo, cicloalquilo, y aril-alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo , alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, , carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-, heterociclilo, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo , cicloalquilo, arilo, aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, o heterociclilo no aromático, en donde cada u no de alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alq uilo, cicloalquil-alquilo, y heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol , ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alquil-C(0)-0-, alq uil-C(0)-N H-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-, o heterociclilo; R4 y R5 son independientemente hid rógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril- alquil-, cicloalquil-alquil-, heteroaril-alquil-, mono-alquil-amino-C(O)--, dialquil-amino-C(O)--, o dialquil-amino-C(0)-alquil- en donde los dos grupos alquilo forman opcionalmente un anillo, y en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, heteroaril-alquil-, mono-alquil-amino-C(O)--, dialquil-amino-C(O)-, o dialquil-amino-C(O)-alquil-- está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, halo-alquilo, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, halo-alcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquilo)-amino mono- o di-sustituido, H2N-S02-, heterociclilo, con la condición de que R4 y R5 no pueden ciclarse para formar un anillo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, dialquil-amino, alcoxilo, halo-alcoxilo, arilo, heteroarilo, o alquil-S(0)2-, en donde cada uno de arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, halógeno, nitro, carboxilo, tiol, ciano, HS03-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, alqueniloxilo, alquil-O-C(O)-, alcanoílo, carbamimidoílo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-S02-, amino, H2N-S02-heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquil-O-C(O)-, o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo, heterociclilo no aromático, alquilo, o dialquil-amino, en donde cada uno de heteroarilo, alcoxilo, alquilo, y heterociclico no aromático está además opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, hidroxilo, alquil-O-C(O)-, carboxilo, alquil-S02-, alcoxilo, dialquil-amino, o heterociclilo no aromático, o alcanoílo; R2 es alquilo; R3 es R8-C(0)-, o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo, heterociclilo no aromático, o cicloalquilo; cada uno de alquilo, heterociclilo no aromático, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alcanoílo, alquil-C(0)-0-, o hidroxilo; R4 es aril-alquil-, alquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, halógeno, o hidroxilo; R5 es hidrógeno, o alquilo; R6 y R7 son independientemente halo-alquilo, halógeno, alcoxilo o alquil-S02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-O-C(O)-, o heteroarilo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, heteroarilo de 5 a 7 miembros, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o dialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, en donde alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos hidroxilo, heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alcanoílo, y en donde cada uno de heteroarilo de 5 a 7 miembros y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) está además opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-O-C(O)-, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), dialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros; R2 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R3 es R8-C(0)-, o R8-0-C(0)-, en donde R8 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros, o cicloalquilo (de 5 a 7 átomos de carbono), cada uno de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo no aromático de 5 a 7 miembros y cicloalquilo (de 5 a 7 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alcanoílo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-C(0)-0-, o hidroxilo; R4 es arilo (de 5 a 9 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono)-, alq uilo (de 1 a 4 átom os de carbono), o heteroarilo de 5 a 7 m iem bros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alq uilo (de 1 a 4 átom os de carbono) , halógeno, o hidroxilo ; R5 es hid rógeno, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; R6 y R7 son independientemente halo-alq u ilo (de 1 a 4 átom os de carbono) , halógeno , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o alq u ilo (de 1 a 4 átom os de carbono)-S 02-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.
4. U n método para inhibir la actividad de la proteína de transferencia de colesteril-éster en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. U n método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto mediada por la proteína de transferencia de colesteril-éster o que responda a la inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster, en donde el método comprende administrar al sujeto u na cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. El método de la reivindicación 5, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de hiperlipidemia , arterieesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angíoplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc.
7. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un inhibidor de la sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un antagonista de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (xi) un mimético de ApoA-l; y (xii) un inhibidor de DGAT.
9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para utilizarse como un medicamento.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto, mediada por la proteína de transferencia de colesteril-éster o que responda a la inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster.
11. El uso de la reivindicación 10, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de hiperlipidemia, arterieesclerosis, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiper-beta-lipoproteinemia, hipo-alfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, vasculopatía coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto de miocardio, embolia, vasculopatía periférica, lesión por reperfusión, restenosis por angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad, o endotoxemia, etc. RES U M EN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde las variantes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se definen en la presente, y en donde este compuesto es un in hibidor de la proteína de transferencia de colesteril-éster (CETP) , y por lo tanto, se puede emplear para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la proteína de transferencia de colesteril-éster o que responda a la inhibición de la proteína de transferencia de colesteril-éster.
MX2009000646A 2006-07-20 2007-07-18 Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp). MX2009000646A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06117541 2006-07-20
US88705807P 2007-01-29 2007-01-29
PCT/EP2007/006384 WO2008009435A1 (en) 2006-07-20 2007-07-18 Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2009000646A true MX2009000646A (es) 2009-01-29

Family

ID=38695303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009000646A MX2009000646A (es) 2006-07-20 2007-07-18 Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp).

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20090286790A1 (es)
EP (1) EP2049517B1 (es)
JP (1) JP5042311B2 (es)
KR (1) KR101149274B1 (es)
AR (1) AR061926A1 (es)
AU (1) AU2007276433B2 (es)
CA (1) CA2657258A1 (es)
CL (1) CL2007002107A1 (es)
CO (1) CO6150155A2 (es)
CR (1) CR10478A (es)
EC (1) ECSP099078A (es)
GT (1) GT200900010A (es)
HK (1) HK1132262A1 (es)
HR (1) HRP20140183T1 (es)
IL (1) IL195792A (es)
MA (1) MA30638B1 (es)
MX (1) MX2009000646A (es)
NO (1) NO342106B1 (es)
PE (1) PE20080404A1 (es)
PL (1) PL2049517T3 (es)
TN (1) TN2009000012A1 (es)
TW (1) TWI387593B (es)
WO (1) WO2008009435A1 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100144756A1 (en) * 2007-07-13 2010-06-10 Bolea Christelle Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2207775B1 (en) * 2007-11-05 2012-03-21 Novartis AG 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
EP2229356B1 (en) * 2007-12-03 2011-10-12 Novartis AG 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
JP2011506441A (ja) 2007-12-12 2011-03-03 アムジエン・インコーポレーテツド グリシン輸送体−１阻害薬
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012005343A1 (ja) 2010-07-09 2012-01-12 第一三共株式会社 置換ピリジン化合物
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
AU2012282109B2 (en) * 2011-07-08 2016-06-23 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
CA2860601C (en) 2012-01-06 2016-07-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Acid addition salt of substituted pyridine compound
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
JP6295277B2 (ja) 2013-02-14 2018-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体
JP2014172851A (ja) * 2013-03-07 2014-09-22 Chiba Univ ピラゾール誘導体の製造方法およびイソオキサゾール誘導体の製造方法
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
AU2014293387B2 (en) 2013-07-25 2017-04-20 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
JP6402907B2 (ja) * 2014-09-24 2018-10-10 Jnc株式会社 ピペリジン誘導体、液晶組成物および液晶表示素子
EA201791668A1 (ru) 2015-01-23 2017-11-30 Новартис Аг Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
CN110508018B (zh) * 2019-09-03 2022-02-25 中国石油大学(华东) 生产聚甲氧基二甲醚的装置及方法
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
TW313568B (es) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
JP3955180B2 (ja) 1998-09-25 2007-08-08 ファルマシア・コーポレーション コレステリルエステル伝達タンパク質活性を阻害するのに有用な（Ｒ）−キラルなハロゲン化された１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノール
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
CA2554455A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Japan Tobacco Inc. Anorectic
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
EP2229356B1 (en) * 2007-12-03 2011-10-12 Novartis AG 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
NO342106B1 (no) 2018-03-26
TW200813022A (en) 2008-03-16
PE20080404A1 (es) 2008-06-27
HK1132262A1 (en) 2010-02-19
AU2007276433A1 (en) 2008-01-24
ECSP099078A (es) 2009-02-27
CA2657258A1 (en) 2008-01-24
HRP20140183T1 (hr) 2014-04-11
EP2049517B1 (en) 2013-11-27
TN2009000012A1 (en) 2010-08-19
JP2009543827A (ja) 2009-12-10
JP5042311B2 (ja) 2012-10-03
WO2008009435A1 (en) 2008-01-24
IL195792A0 (en) 2009-09-01
CL2007002107A1 (es) 2008-06-06
AU2007276433B2 (en) 2011-06-16
PL2049517T3 (pl) 2014-06-30
MA30638B1 (fr) 2009-08-03
NO20090756L (no) 2009-04-14
EP2049517A1 (en) 2009-04-22
US20090286790A1 (en) 2009-11-19
CR10478A (es) 2009-02-02
CO6150155A2 (es) 2010-04-20
AR061926A1 (es) 2008-10-01
GT200900010A (es) 2009-06-24
TWI387593B (zh) 2013-03-01
IL195792A (en) 2013-07-31
KR101149274B1 (ko) 2012-05-29
KR20090031579A (ko) 2009-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2009000646A (es) Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp).
US8420641B2 (en) Method of inhibiting CETP activity with 4-benzylamino-1-carboxylacyl-piperidine derivatives
JP5421282B2 (ja) 高脂血症または動脈硬化症のような疾患の処置に有用なｃｅｔｐ阻害剤としての１，２−二置換−４−ベンジルアミノ−ピロリジン誘導体
US20090181929A1 (en) Organic compounds
WO2008058967A1 (en) Organic compounds
AU2007321283A1 (en) Heterocyclic derivatives as CETP inhibitors
DK2049517T3 (en) Aminopiperidine derivatives as CETP inhibitors
AU2012202172B2 (en) 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration