JP2014172851A

JP2014172851A - ピラゾール誘導体の製造方法およびイソオキサゾール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2014172851A
Application number: JP2013046026A
Authority: JP
Inventors: Hideo Togo; 秀雄東郷; Ryo Harigae; 僚張替; Katsuhiko Moriyama; 克彦森山; Michihiko Miyamoto; 充彦宮本
Original assignee: GODO SHIGEN SANGYO CO Ltd; GODO SHIGEN SANGYO KK; Chiba University NUC
Current assignee: GODO SHIGEN SANGYO CO Ltd; GODO SHIGEN SANGYO KK; Chiba University NUC
Priority date: 2013-03-07
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2014-09-22

Abstract

【課題】酸触媒の非存在下で、入手容易な原料を用いた、ピラゾール誘導体の製造方法およびイソオキサゾール誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】末端アルキンと強塩基性化合物とを混合した後、さらにアルデヒド化合物を混合して反応させる第１工程と、第１工程後に酸化剤と弱塩基性化合物とを混合して反応させる第２工程と、第２工程後にヒドラジン誘導体を混合して反応させる第３工程と、を行うことでピラゾール誘導体を得るピラゾール誘導体の製造方法。
【選択図】図１

Description

本発明は、酸触媒を用いずに行うピラゾール誘導体の製造方法およびイソオキサゾール誘導体の製造方法に関するものである。

ピラゾール誘導体やイソオキサゾール誘導体は、医薬や農薬等の骨格として利用されている重要な化合物であるが、入手容易な原料から、遷移金属等の有毒な試薬を用いずに生成する方法は限られている。

こうした方法の１つとして、工業的に入手が容易な、末端アルキン、アルデヒドおよびヒドラジン誘導体を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ）等の酸触媒存在下でマンニッヒ型反応、環化反応、酸化反応を同時に行わせるタンデム反応によってピラゾール誘導体を得る方法が知られている（非特許文献１参照）。

Organic & Biomolecular Chemistry, 2012, 10, 4696-4698

しかし、上述したピラゾール誘導体の合成はあくまで酸触媒存在下での反応であり、酸触媒を用いることのできない反応条件下には応用することができない。そのため、酸触媒を用いることなく、入手容易な原料からピラゾール誘導体を得ることができれば好ましい。

また、酸触媒を用いることなく、入手容易な原料からイソオキサゾール誘導体を得ることができれば好ましい。

そこで、本発明は、上述した問題点に鑑みて案出されたものであり、酸触媒の非存在下で、入手容易な原料を用いた、ピラゾール誘導体の製造方法およびイソオキサゾール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上述した課題を解決するために、酸触媒の非存在下で、入手容易な原料を用いた、ピラゾール誘導体の製造方法およびイソオキサゾール誘導体の製造方法を発明した。

本願の第１発明に係るピラゾール誘導体の製造方法は、末端アルキンと強塩基性化合物とを混合した後、さらにアルデヒド化合物を混合して反応させる第１工程と、前記第１工程後に酸化剤と弱塩基性化合物とを混合して反応させる第２工程と、前記第２工程後にヒドラジン誘導体を混合して反応させる第３工程と、を行うことでピラゾール誘導体を得ることを特徴とする。

本願の第２発明に係るピラゾール誘導体の製造方法は、第１発明において、前記強塩基性化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルキルリチウム化合物、アルキルマグネシウム化合物、金属水素化物、金属アミドから選ばれることを特徴とする。

本願の第３発明に係るピラゾール誘導体の製造方法は、第１発明または第２発明において、前記酸化剤は、酸化能を有するヨウ素化剤であることを特徴とする。

本願の第４発明に係るピラゾール誘導体の製造方法は、第１乃至第３発明の何れか１つにおいて、前記弱塩基性化合物は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ土類金属炭酸塩類、三級アミン、ピリジンから選ばれることを特徴とする。

本願の第５発明に係るピラゾール誘導体の製造方法は、第１乃至第４発明野何れか１つにおいて、前記末端アルキンは、置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基を有することを特徴とする。

本願の第６発明に係るイソオキサゾール誘導体の製造方法は、末端アルキンと強塩基性化合物とを混合した後、さらにアルデヒド化合物を混合して反応させる第１工程と、前記第１工程後に酸化剤と弱塩基性化合物とを混合して反応させる第２工程と、前記第２工程後にヒドロキシルアミンを混合して反応させる第３工程と、を行うことでイソオキサゾール誘導体を得ることを特徴とする。

本願の第７発明に係るイソオキサゾール誘導体の製造方法は、第６発明において、前記強塩基性化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルキルリチウム化合物、アルキルマグネシウム化合物、金属水素化物、金属アミドから選ばれることを特徴とする。

本願の第８発明に係るイソオキサゾール誘導体の製造方法は、第６または第７発明において、前記酸化剤は、酸化能を有するヨウ素化剤であることを特徴とする。

本願の第９発明に係るイソオキサゾール誘導体の製造方法は、第６乃至第８発明の何れか１つにおいて、前記弱塩基性化合物は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ土類金属炭酸塩類、三級アミン、ピリジンから選ばれることを特徴とする。

本願の第１０発明に係るイソオキサゾール誘導体の製造方法は、第６乃至第９発明の何れか１つにおいて、前記末端アルキンは、置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基を有することを特徴とする。

上述した構成からなる本発明によれば、酸触媒の非存在下で、入手容易な原料を用いて、ピラゾール誘導体およびイソオキサゾール誘導体を製造することが可能となる。

本発明の第１実施形態に係るピラゾール誘導体の製造方法を示すフローチャートである。本発明の第２実施形態に係るイソオキサゾール誘導体の製造方法を示すフローチャートである。

［第１実施形態］
以下、本発明の第１実施形態として、ピラゾール誘導体の製造方法について詳細に説明する。

本発明を適用したピラゾール誘導体の製造方法では、出発原料として以下の一般式（１）の末端アルキンを用いている。

ここで、Ｒ¹は置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基を示している。

そして、図１に示すように、上記一般式（１）で示される末端アルキンと、強塩基性化合物とを混合した後、アルデヒド化合物を混合し反応させる第１段階の反応を行い（ステップＳ１）、次に酸化剤と、弱塩基性化合物とを混合し反応させる第２段階の反応を行い（ステップＳ２）、さらにヒドラジン誘導体を混合し反応させる第３段階の反応を行い（ステップＳ３）、一般式（２）で示されるピラゾール誘導体を製造する。

ここで、Ｒ²は、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基を示している。
Ｒ³は、水素、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数１〜８のアシル基を示している。以下、図１に示した各段階（ステップＳ１〜Ｓ３）の反応について説明する。

まず、ステップＳ１では、上述したように、一般式（１）で示される末端アルキンと、強塩基性化合物とを混合した後、アルデヒド化合物を混合し反応させる。アルデヒド化合物の混合は、末端アルキンと塩基性化合物との混合の後に行われ、同時あるいは逆の順番であってはならない。

ステップＳ１において用いられる強塩基性化合物としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルキルリチウム化合物、アルキルマグネシウム化合物、金属水素化物、金属アミド等が挙げられる。この強塩基性化合物は、末端アルキンに対して１〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量が混合される。

また、ステップＳ１において用いられるアルデヒド化合物としては、一般式（３）で示されるアルデヒド化合物が挙げられる。

ここで、Ｒ²は、上述したように、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基を示している。このアルデヒド化合物は、末端アルキンに対して０．５〜５当量、好ましくは１〜１．５当量が混合される。

ステップＳ１における反応温度は室温以下、好ましくは１０℃以下であり、反応時間は３０分〜２４時間である。また、このときの反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限は無いが、通常テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等を用いるのが好ましい。

なお、上記ステップＳ１の後、そのまま以下に説明するステップＳ２に進んでもよいが、反応溶媒を用いた場合には、当該反応溶媒を留去してもよい。

次に、ステップＳ２では、ステップＳ１終了後の反応溶液に、酸化剤と、弱塩基性化合物とを混合して反応させる。なお、ステップＳ２では、酸化剤と弱塩基性化合物とを加える順番に制限は無い。

ステップＳ２において用いられる酸化剤としては、酸化能を有するヨウ素剤が挙げられ、具体的にはヨウ素単体、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン、一塩化ヨウ素等が挙げられる。この酸化剤は、末端アルキンに対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量が混合される。

また、ステップＳ２において用いられる弱塩基性化合物としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ土類金属炭酸塩類、三級アミン、ピリジン等が挙げられる。この弱塩基性化合物は、末端アルキンに対して２〜２０当量、好ましくは２〜５当量が混合される。

ステップＳ２における反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１００℃で、反応時間は３０分〜２４時間である。また、このときの反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限は無いが、通常ｔ−ブタノール、１，４−ジオキサン等を用いるのが好ましい。

次に、ステップＳ３では、ステップＳ２終了後の反応溶液に、ヒドラジン誘導体を混合し反応させる。

ステップＳ３において用いられるヒドラジン誘導体としては、一般式（４）で示されるヒドラジン誘導体が挙げられる。

ここで、Ｒ³は、上述したように、水素、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数１〜８のアシル基を示している。このヒドラジン誘導体は、末端アルキンに対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量が混合される。

ステップＳ３における反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１００℃で、反応時間は３０分〜２４時間である。

上述した本実施形態に係るピラゾール誘導体の製造方法によると、末端アルキン、アルデヒド化合物、酸化剤、弱塩基性化合物およびヒドラジン誘導体という、入手が容易な材料を用い、かつ、酸触媒の非存在下で、ピラゾール誘導体を製造することができる。

次に、第１の実施形態に係るピラゾール誘導体の製造方法についての実施例を詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
５−フェニル−３−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
エチニルベンゼン（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶液にｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１．６４Ｍ，１．３４ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１．５時間撹拌した。

次に、ｐ−トルアルデヒド（０．２５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去後、ｔ−ブチルアルコール（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．８１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、抱水ヒドラジン（１９４μｌ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間還流した。

次に、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、５−フェニル−３−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾールの白色固体を、０．４７ｇ（収率＞９９％）得た。IR (ATR): 2901, 1457 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃ : 400 MHz) δ= 2.35 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H)

＜実施例２＞
３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１で用いたｐ−トルアルデヒドに代わり、ベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例１と同様に処理することによって、３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾールを合成した（収率８８％）。IR (ATR): 2856, 1461 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃ : 500 MHz) δ= 6.80 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.44 (t, 4H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 4H)

＜実施例３＞
３−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例１で用いたｐ−トルアルデヒドに代わり、ｐ−クロロベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例１と同様に処理することによって、３−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを合成した（収率９１％）。IR (ATR): 2884, 1456 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃ : 500 MHz) δ= 6.83 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H)

［第２実施形態］
以下、本発明の第２実施形態として、イソオキサゾール誘導体の製造方法について詳細に説明する。

本発明を適用したイソオキサゾール誘導体の製造方法では、出発原料として、第１実施形態と同じ、上述した一般式（１）で示される末端アルキンを用いている。

そして、図２に示すように、上記一般式（１）で示される末端アルキンと、強塩基性化合物とを混合した後、アルデヒド化合物を混合し反応させる第１段階の反応を行い（ステップＳ１１）、次に酸化剤と、弱塩基性化合物とを混合し反応させる第２段階の反応を行い（ステップＳ１２）、さらにヒドロキシルアミンを混合し反応させる第３段階の反応を行い（ステップＳ１３）、一般式（５）で示されるイソオキサゾール誘導体を製造する。

ここで、Ｒ²は、第１実施形態において説明したものと同様である。以下、図２に示した各段階（ステップＳ１１〜Ｓ１３）の反応について説明する。

まず、ステップＳ１１では、上述したように、一般式（１）で示される末端アルキンと、強塩基性化合物とを混合した後、アルデヒド化合物を混合し反応させる。このステップＳ１１は、図１のステップＳ１と同様に行われる。

次に、ステップＳ１２では、ステップＳ１終了後の反応溶液に、酸化剤と、弱塩基性化合物とを混合して反応させる。このステップＳ１２は、図１のステップＳ２と同様に行われる。

次に、ステップＳ１３では、ステップＳ２終了後の反応溶液に、ヒドロキシルアミンを混合し反応させる。

ヒドロキシルアミンは、末端アルキンに対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量が混合される。

ステップＳ１３における反応条件は、図１のステップＳ３と同様である。

上述した本実施形態に係るイソオキサゾール誘導体の製造方法によると、末端アルキン、アルデヒド化合物、酸化剤、弱塩基性化合物およびヒドロキシルアミンという、入手が容易な材料を用い、かつ、酸触媒の非存在下で、イソオキサゾール誘導体を製造することができる。

次に、第２の実施形態に係るイソオキサゾール誘導体の製造方法についての実施例を詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

＜実施例４＞
５−フェニル−３−（ｐ−トリル）イソオキサゾールの合成
エチニルベンゼン（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶液にｎ−ブチルリチウムｎ-ヘキサン溶液（１．６４Ｍ，１．３４ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１．５時間撹拌した。ｐ−トルアルデヒド（０．２５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。

次に、溶媒を留去後、ｔ−ブチルアルコール（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．８１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、塩酸ヒドロキシルアミン（０．３５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。

次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製し、５−フェニル−３−（ｐ−トリル）イソオキサゾールの白色固体を、０．４３ｇ（収率９１％）得た。IR (ATR): 3049, 1450 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃ : 500 MHz) δ=6.82 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 6H), 7.82-7.85 (m, 2H) , 7.86-7.88 (m, 2H)

＜実施例５＞
３，５−ジフェニルイソオキサゾールの合成
実施例４で用いたｐ−トルアルデヒドに代わり、ベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例４と同様に処理することによって、３，５−ジフェニルイソオキサゾールを合成した（収率９０％）。IR (ATR): 3049, 1450 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃ : 500 MHz) δ=6.82 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 6H), 7.82-7.85 (m, 2H) , 7.86-7.88 (m, 2H)

＜実施例６＞
３−（４−クロロフェニル）−５−フェニルイソオキサゾールの合成
実施例４で用いたｐ−トルアルデヒドに代わり、ｐ−クロロベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例４と同様に処理することによって、３−（４−クロロフェニル）−５−フェニルイソオキサゾールを合成した（収率７３％）。IR (ATR): 2987, 1458 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃ : 500 MHz) d = 6.82 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 5H), 7.77 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H)

Claims

末端アルキンと強塩基性化合物とを混合した後、さらにアルデヒド化合物を混合して反応させる第１工程と、
前記第１工程後に酸化剤と弱塩基性化合物とを混合して反応させる第２工程と、
前記第２工程後にヒドラジン誘導体を混合して反応させる第３工程と、
を行うことでピラゾール誘導体を得ることを特徴とするピラゾール誘導体の製造方法。
前記強塩基性化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルキルリチウム化合物、アルキルマグネシウム化合物、金属水素化物、金属アミドから選ばれる請求項１記載のピラゾール誘導体の製造方法。
前記酸化剤は、酸化能を有するヨウ素化剤である請求項１または２記載のピラゾール誘導体の製造方法。
前記弱塩基性化合物は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ土類金属炭酸塩類、三級アミン、ピリジンから選ばれる請求項１乃至３の何れか１項記載のピラゾール誘導体の製造方法。
前記末端アルキンは、置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基を有する請求項１乃至４の何れか１項記載のピラゾール誘導体の製造方法。
末端アルキンと強塩基性化合物とを混合した後、さらにアルデヒド化合物を混合して反応させる第１工程と、
前記第１工程後に酸化剤と弱塩基性化合物とを混合して反応させる第２工程と、
前記第２工程後にヒドロキシルアミンを混合して反応させる第３工程と、
を行うことでイソオキサゾール誘導体を得ることを特徴とするイソオキサゾール誘導体の製造方法。
前記強塩基性化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルキルリチウム化合物、アルキルマグネシウム化合物、金属水素化物、金属アミドから選ばれる請求項６記載のイソオキサゾール誘導体の製造方法。
前記酸化剤は、酸化能を有するヨウ素化剤である請求項６または７記載のイソオキサゾール誘導体の製造方法。
前記弱塩基性化合物は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ土類金属炭酸塩類、三級アミン、ピリジンから選ばれる請求項６乃至８の何れか１項記載のイソオキサゾール誘導体の製造方法。
前記末端アルキンは、置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基を有する請求項６乃至９の何れか１項記載のイソオキサゾール誘導体の製造方法。