JP4701196B2

JP4701196B2 - ケイ素ルイス酸触媒、及びケイ素ルイス酸触媒を用いた反応方法

Info

Publication number: JP4701196B2
Application number: JP2007060818A
Authority: JP
Inventors: 修小林; 亮介松原; 宏清原
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2027-03-09
Also published as: JP2008221090A

Description

本発明は、特に、ケイ素ルイス酸触媒、及びケイ素ルイス酸触媒を用いたγ−ケトα−アミノ酸化合物やβ−アミノカルボニル化合物を合成する反応方法に関する。

近年、カルボニル化合物を事前に活性化すること無く用いる、所謂、直接的付加反応が報告されている。但し、用いることが出来るカルボニル化合物はα位の酸性度が高いケトンやアルデヒドに限られていた。
N. Yoshikawa, Y. M. A. Yamada, J.Das, H. Sasai, M. Shibasaki J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4168. B. List, R. A. Lerner, C. F.Barbas III J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395. A. B. Northrup, D. W. C.MacMillan J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798. Letcka, T. 他 J. Am. Chem.Soc. 2002, 124, 67−77.

ところで、エステルやエステルと同じ酸化状態（アミド等）のカルボニル化合物の触媒的直接的付加反応は知られていない。そして、付加反応後の生成物の更なる変換を考える場合、エステルやエステルと同じ酸化状態（アミド等）のカルボニル化合物の直接的付加反応の開発が希求されている。

従って、本発明が解決しようとする課題は、アミドやケトンを別途活性化すること無く、γ−ケトα−アミノ酸化合物やβ−アミノカルボニル化合物を合成できる技術を提供することである。

前記の課題は、
下記の一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、
塩基性化合物
とを有することを特徴とする触媒によって解決される。

一般式［Ｉ］

一般式［Ｉ］中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は、各々、アルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかであり、同じでも異なるものでも良く、Ｒ^４はパーフルオロアルキル基である。
特に、好ましくは、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３が炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかであり、Ｒ^４が炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基である。更に好ましくは、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３がメチル基、エチル基、及びトリメチルシリル基の群の中から選ばれる何れかであり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基である。中でも、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３がメチル基、Ｒ^４がトリフルオロメチル基である。

そして、塩基性化合物はアミン類に属する化合物が好ましい。中でも、第３級アミン類に属する化合物が好ましい。例えば、トリエチルアミンやピリジン等である。

又、前記の課題は、上記の一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、塩基性化合物とを有し、該ケイ素塩１００質量部に対して該塩基性化合物が５〜４０質量部の割合であることを特徴とする触媒によって解決される。

又、前記の課題は、
下記の一般式［Ｘ］で表されるケイ素塩と、
塩基性化合物
とを有することを特徴とする触媒によって解決される。

一般式［Ｘ］

一般式［Ｘ］中、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６は、各々、アルキル基またはトリアルキルシリル基であり、同じでも異なるものでも良い。特に、好ましくは、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６が炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。更に好ましくは、メチル基、エチル基、及びトリメチルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。中でも、メチル基である。Ｒ^７,Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０は電子吸引性置換基であり、同じでも異なるものでも良い。好ましくはパーフルオロアルキル基である。中でもペンタフルオロフェニル基（−Ｃ_６Ｆ_５）である。

又、上記の触媒であって、γ−ケトα−アミノ酸化合物あるいはβ−アミノカルボニル化合物合成用のケイ素ルイス酸触媒であることを特徴とする触媒によって解決される。

又、上記の触媒であって、下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＩＩ］又は一般式［ＩＶ］で表される化合物との反応に際して用いられることを特徴とする触媒によって解決される。

一般式［ＩＩ］

一般式［ＩＩ］中、Ｒ^５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ^６は置換基を有していても良いアリール基である。
好ましいＲ^５は、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、又は無置換もしくは一置換のアリール基である。中でも、エトキシカルボニル基やフェニル基である。好ましいＲ^６はｐ−トリル基である。

一般式［ＩＩＩ］

一般式［ＩＩＩ］中、Ｒ^７は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ^８，Ｒ^９との間で環を形成しても良く、Ｒ^８，Ｒ^９は、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基またはアリール基で、同じでも異なるものでも良い。
好ましいＲ^７はＨである。好ましいＲ^８，Ｒ^９は炭素数１〜４のアルキル基である。特に、メチル基である。

一般式［ＩＶ］

一般式［ＩＶ］中、Ｒ^１０は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ^１１との間で環を形成しても良く、Ｒ^１１は、置換基を有していても良いアルキル基またはアリール基である。
好ましいＲ^１０はＨである。好ましいＲ^１１は置換基を有していても良いフェニル基である。

又、前記の課題は、上記の触媒の存在下で、上記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と上記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするγ−ケトα−アミノ酸化合物の製造方法によって解決される。

又、前記の課題は、上記の触媒の存在下で、上記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と上記の一般式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするβ−アミノカルボニル化合物の製造方法によって解決される。

本発明により、アミド或いはケトンを求核剤として用いたイミンへの求核付加反応が可能となる。この本付加反応はアミドやケトンを別途活性化する必要なく直接用いることが出来る。その結果、γ−ケトα−アミノ酸化合物（誘導体）やβ−アミノカルボニル化合物を簡単に合成することが出来、医薬品中間体などのファインケミカル分野において非常に有用である。

又、本発明では、用いるべき金属が比較的無害なケイ素であり、触媒量のケイ素塩で反応を進行させることが出来る為、環境への負荷が小さい。

本発明になる触媒は、前記一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、塩基性化合物とを含む。一般式［Ｉ］中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は、各々、アルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。好ましいＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は、炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。更に好ましくは、メチル基、エチル基、及びトリメチルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。中でもメチル基である。Ｒ^４はパーフルオロアルキル基である。好ましいＲ^４は、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基である。中でもトリフルオロメチル基である。好ましい塩基性化合物はアミン類に属する化合物である。中でも、第３級アミン類に属する化合物である。例えば、トリエチルアミンやピリジン等である。上記ケイ素塩と上記塩基性化合物との割合は、ケイ素塩１００質量部に対して塩基性化合物が５〜４０質量部の割合であるのが好ましい。

本発明になる触媒は、上記の一般式［Ｘ］で表されるケイ素塩と、塩基性化合物とを含む。一般式［Ｘ］中、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６は、各々、アルキル基またはトリアルキルシリル基であり、同じでも異なるものでも良い。特に、好ましくは、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６が炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。更に好ましくは、メチル基、エチル基、及びトリメチルシリル基の群の中から選ばれる何れかである。中でも、メチル基である。Ｒ^７,Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０は電子吸引性置換基であり、同じでも異なるものでも良い。好ましくはパーフルオロアルキル基である。中でもペンタフルオロフェニル基（−Ｃ_６Ｆ_５）である。好ましい塩基性化合物はアミン類に属する化合物である。中でも、第３級アミン類に属する化合物である。例えば、トリエチルアミンやピリジン等である。上記ケイ素塩と上記塩基性化合物との割合は、ケイ素塩１００質量部に対して塩基性化合物が５〜４０質量部の割合であるのが好ましい。

本発明の触媒は、特に、γ−ケトα−アミノ酸化合物あるいはβ−アミノカルボニル化合物合成用のケイ素ルイス酸触媒である。中でも、前記の一般式［ＩＩ］で表される化合物（Ｎ−スルホニルイミン）と前記の一般式［ＩＩＩ］又は一般式［ＩＶ］で表される化合物との反応に際して用いられる触媒である。一般式［ＩＩ］中、Ｒ^５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基である。好ましいＲ^５は、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、又は無置換もしくは一置換の炭素数５〜１０のアリール基である。中でも、エトキシカルボニル基やフェニル基である。Ｒ^６は、置換基を有していても良いアリール基である。特に、炭素数５〜１０のアリール基である。中でもｐ−トリル基である。一般式［ＩＩＩ］中、Ｒ^７は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基（好ましくは、炭素数１〜４）である。特に好ましいＲ^７はＨである。Ｒ^８，Ｒ^９は、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基またはアリール基である。同じでも異なるものでも良い。又、Ｒ^７との間で環を形成しても良い。好ましいＲ^８，Ｒ^９は炭素数１〜４のアルキル基である。特に、メチル基である。一般式［ＩＶ］中、Ｒ^１０は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基（好ましくは、炭素数１〜４）である。特に好ましいＲ^１０はＨである。Ｒ^１１は、置換基を有していても良いアルキル基またはアリール基である。そして、Ｒ^１０との間で環を形成しても良い。好ましいＲ^１１は置換基を有していてもよいフェニル基である。

本発明のγ−ケトα−アミノ酸化合物の製造方法は、有機溶媒中において、上記触媒の存在下で、上記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と上記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させる方法である。

本発明のβ−アミノカルボニル化合物の製造方法は、有機溶媒中において、上記触媒の存在下で、上記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と上記の一般式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる方法である。

以下、具体的実施例を挙げて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでないことは当業者ならば自明なことである。

［実施例１］
エチル−Ｎ−トシルイミノエステル（１０２ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、アセトフェノン（９７ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液、ピリジンの塩化メチレン溶液（０．０８０ｍｏｌ／Ｌ，１．０ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸シリルの塩化メチレン溶液（０．０８０ｍｏｌ／Ｌ，１．０ｍＬ）を順に加え、アルゴン雰囲気の室温下で２時間攪拌した。
このようにして得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−オキソ−４−フェニル−２−トシルアミノ酪酸エチル（１３６ｍｇ，収率９２％）を得た。

1H
NMR (CDCl₃) δ＝7.86 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (t,
2H), 7.22 (d, 2H), 5.79 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.39
(s. 3H), 1.08 (t, 3H)

［実施例２］
トシルイミノエステル（５１．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸シリルの塩化メチレン溶液（０．１２０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気の室温下で２４時間撹拌した。
このようにして得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−ジメチルカルバモイル−２−トシルアミノプロピオン酸エチル（４８．５ｍｇ，収率７１％）を得た。

1H
NMR (CDCl₃):δ＝7.72−7.67 (2H, m), 7.23−7.18 (2H, m), 5.87 (1H, d, J =
8.0 Hz), 4.09−4.04 (1H, m), 3.95−3.88 (2H, m), 3.1 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz),
2.87 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 16.7, 4.4 Hz), 2.34 (3H, s), 0.99
(3H, t, J = 7.2 Hz).

［実施例３］
フェニルトシルメタンイミン（２５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μＬ, ０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８５μＬ, ２．０ｍｍｏｌ）溶液に対してトリフルオロメタンスルホン酸シリル（３６μＬ,
０．２０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気の室温下で２４時間撹拌した。
このようにして得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−トシルアミノプロピオンアミド（１７８ｍｇ，収率５１％）を得た。

1H
NMR (CDCl₃):δ＝7.62−7.57 (2H, m), 7.28−7.12 (7H, m), 6.74 (1H, d, J =
6.9 Hz), 4.67 (1H, q, J = 5.8 Hz), 2.86−2.78 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.73 (3H,
s), 2.67 (1H, dd, J = 15.6, 5.0 Hz), 2.36 (3H, s).
［実施例４］
トリフェニルカルボニウムテトラキスペンタフルオロフェニルボラート（９２．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８５μＬ，２．０ｍｍｏｌ）溶液にトリストリメチルシリルシラン（２９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、よく撹拌する。そして、このように調製されたトリストリメチルシリルシリルテトラキスペンタフルオロフェニルボラートに、トリエチルアミン（１４μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）、フェニルトシルメタンイミン（２５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を順に加え、２４時間攪拌した。
このようにして得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−トシルアミノプロピオンアミド（３４５ｍｇ，収率１００％）を得た。

尚、ＮＭＲのデータは日本電子社製のものを用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定したものである。カラムクロマトグラフィーには Silica gel 60 (Merck社製) を使用した。

代理人宇高克己

Claims

γ−ケトα−アミノ酸化合物あるいはβ−アミノカルボニル化合物合成用のケイ素ルイス酸触媒であって、
下記の一般式［Ｉ］で表されるケイ素塩と、
塩基性化合物
とを有することを特徴とする触媒。
一般式［Ｉ］

［一般式［Ｉ］中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は、各々、アルキル基またはトリアルキルシリル基であり、同じでも異なるものでも良く、Ｒ^４はパーフルオロアルキル基である。］
一般式［Ｉ］におけるＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３が炭素数１〜４のアルキル基およびトリアルキルシリル基の群の中から選ばれる何れかで、Ｒ^４が炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基のケイ素塩である
ことを特徴とする請求項１の触媒。
塩基性化合物がアミン類に属する化合物である
ことを特徴とする請求項１又は請求項２の触媒。
塩基性化合物が第３級アミン類に属する化合物である
ことを特徴とする請求項１又は請求項２の触媒。
ケイ素塩１００質量部に対して塩基性化合物が５〜４０質量部の割合である
ことを特徴とする請求項１〜請求項４いずれかの触媒。
γ−ケトα−アミノ酸化合物あるいはβ−アミノカルボニル化合物合成用のケイ素ルイス酸触媒であって、
下記の一般式［Ｘ］で表されるケイ素塩と、
塩基性化合物
とを有することを特徴とする触媒。
一般式［Ｘ］

［一般式［Ｘ］中、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６は、各々、アルキル基またはトリアルキルシリル基であり、同じでも異なるものでも良い。Ｒ^７,Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０は電子吸引性置換基であり、同じでも異なるものでも良い。］
塩基性化合物がアミン類に属する化合物である
ことを特徴とする請求項６の触媒。
塩基性化合物が第３級アミン類に属する化合物である
ことを特徴とする請求項６又は請求項７の触媒。
ケイ素塩１００質量部に対して塩基性化合物が５〜４０質量部の割合である
ことを特徴とする請求項６〜請求項８いずれかの触媒。
下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物との反応に際して用いられる触媒である
ことを特徴とする請求項１〜請求項９いずれかの触媒。
一般式［ＩＩ］

［一般式［ＩＩ］中、Ｒ^５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ^６は置換基を有していても良いアリール基である。］
一般式［ＩＩＩ］

［一般式［ＩＩＩ］中、Ｒ^７は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ^８，Ｒ^９との間で環を形成しても良く、Ｒ^８，Ｒ^９は、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基またはアリール基で、同じでも異なるものでも良い。］
下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＶ］で表される化合物との反応に際して用いられる触媒である
ことを特徴とする請求項１〜請求項９いずれかの触媒。
一般式［ＩＩ］

［一般式［ＩＩ］中、Ｒ^５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ^６は置換基を有していても良いアリール基である。］
一般式［ＩＶ］

［一般式［ＩＶ］中、Ｒ^１０は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ^１１との間で環を形成しても良く、Ｒ^１１は、置換基を有していても良いアルキル基またはアリール基である。］
請求項１〜請求項９いずれかの触媒の存在下で、下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするγ−ケトα−アミノ酸化合物の製造方法。
一般式［ＩＩ］

［一般式［ＩＩ］中、Ｒ^５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ^６は置換基を有していても良いアリール基である。］
一般式［ＩＩＩ］

［一般式［ＩＩＩ］中、Ｒ^７は、Ｈ又は置換基を有していても良いアルキル基で、Ｒ^８，Ｒ^９との間で環を形成しても良く、Ｒ^８，Ｒ^９は、置換基を有していても良いアルキル基、アルコキシ基またはアリール基で、同じでも異なるものでも良い。］
請求項１〜請求項９いずれかの触媒の存在下で、下記の一般式［ＩＩ］で表される化合物と下記の一般式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とするβ−アミノカルボニル化合物の製造方法。
一般式［ＩＩ］

［一般式［ＩＩ］中、Ｒ^５は、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基又はアリール基であり、Ｒ^６は置換基を有していても良いアリール基である。］
一般式［ＩＶ］

［一般式［ＩＶ］中、Ｒ^１０は、Ｈ又はアルキル基で、Ｒ^１１との間で環を形成しても良く、Ｒ^１１は、置換基を有していても良いアルキル基またはアリール基である。］