JP2007533727A - バルサルタンおよびその前駆体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、動脈性高血圧症または心不全を治療するための薬剤の製造を目的とした医薬上活性な化合物を製造するのに有用な中間体の製造方法、および該医薬上活性な化合物の製造方法に関する。
従って、本発明の第一の態様は、高収率での取得を可能とするバルサルタンの製造方法を提供する。驚くべきことに、本発明の第一の態様により定義される方法によれば、バルサルタンはラセミ化の問題なく得られる。特に、最後の式(VI)の合成中間体は鏡像体過剰率(e.e.)100%のものが得られる。
本発明の第二の態様は、式(IV)で定義される合成中間体である。
本発明の第三の態様は、式(V)で定義される合成中間体である。
本発明の第四の態様は、式(VI)で定義される合成中間体である。
本発明の第五の態様は、式(V)の合成中間体を製造する別法を提供することである。
本発明の第六の態様は、式(VI)の合成中間体を製造する方法を提供することである。
本発明の第七の態様は、反応の進んだ式VIの中間体を式VIIの化合物と結合させることによるバルサルタンの製造方法を提供することである。この方法はラセミ化を首尾よく防ぎ、従って、大きな工業規模でバルサルタンを製造するのに極めて有用である。
本発明において、「カルボン酸保護基」とは、"Protective groups in organic synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wats 3aEd. (1999), page 369に記載されている、任意に置換されたメチルエステルまたはエチルエステル型のカルボン酸の保護基のいずれをも意味する。メチル基またはエチル基は好ましくは記載の保護基の中から選択する。
「非プロトン性有機溶媒」とは、試薬とプロトンを交換できない溶媒を意味する。好ましくは、この非プロトン性有機溶媒は、方法の工程に応じてテトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)から選択される。
「リガンド」とは、ホスフィンまたはカルベン型化合物を意味する。好ましくは、このリガンドはトリアリールホスフィン型である。
「ワンポット」とは、個々の中間体を単離せずに行う一連の連続反応を意味する。
a)25℃〜150℃、好ましくは40〜100℃の温度で、非プロトン性有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド(DMF)と、有機塩基、好ましくはトリアルキルアミン、より好ましくはDIPEA、または無機塩基、好ましくはこの置換反応で放出されるHY酸を受容し得る無機塩基の存在下で、式(II)の化合物のY基を式(III):
Xはハロゲンまたは−OSO3R基を意味し、RはCF3、トシル、メシルまたはFである;
Yは式(III)の化合物のアミンにより置換され得る脱離基を意味し;かつ
R1はカルボン酸の保護基を意味する]
の保護L−バリンにより置換して式(IV):
の化合物を得る工程;
b)好ましくは酸性媒体または塩基性媒体中での加水分解により、式(IV)の化合物のR1基を脱保護して式(V):
c)有機塩基または無機塩基、好ましくは、NaHCO3の存在下、−20〜40℃の範囲の温度、好ましくは−10〜10℃の温度で、式(V)の化合物を非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン(THF)中の塩化バレロイルでN−アシル化して式(VI):
d)水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒中、式(VII)の化合物のテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、25〜150℃の範囲の温度で、パラジウム触媒、および必要であればリガンドを伴って、式(VI)の化合物を式(VII):
を含むことを特徴とする。
の合成中間体である。
本発明の第五の態様は、式(V)の合成中間体を製造する別法を提供することであり、その方法は、
a)25℃〜150℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と、この置換反応で放出されるHY酸を受容し得る有機塩基または無機塩基の存在下で、式(II)の化合物のY基を、式(VIII):
Xはハロゲンまたは−OSO3R基を意味し、RはCF3、トシル、メシルまたはFであり;
Yは化合物VIIIのアミンにより置換され得る脱離基を意味し;かつ
R1は水素またはトリメチルシリル(TMS)基を意味する]
のトリメチルシリル(TMS)基により保護されたL−バリンにより置換して、式(IX):
の化合物を得ること;その後、
b)水性の「後処理」で式(IX)の化合物のTMS基を脱保護して、最終的に式(V):
を含むことを特徴とする。
有利には、この工程a)とb)は「ワンポット」反応で行われる。このプロセスは選択するシリル化剤によって異なる。
a)極性溶媒中で、L−バリンのp−トルエンスルホネートを予め形成すること;
b)無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、そのL−バリンのp−トルエンスルホネートを1当量の1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS)(A. Arrieta; Syn. Commun. 1050-52 (1982))で「in situ」保護すること;
c)25〜150℃の温度、有機塩基の存在下で、式(II)の化合物のY基を置換すること;
d)水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解して式(V)の化合物を得ること
を含む。
a)無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、L−バリンのカルボン酸を1当量のN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)(J. F. Klebe; J. Am. Chem. Soc. 88, 3390-95 (1966))で「in situ」保護すること;
b)25〜150℃の温度、有機塩基の存在下で、式(II)の化合物のY基を置換すること;
c)水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解して式(V)の化合物を得ること
を含む。
以下のスキームIIIは一連の全工程を示す。
本発明の第六の態様に従う方法によれば、式(VI)の化合物は、単純かつ市販されている原料から良好な収率で、しかも少ない反応工程[式(V)の化合物を得るために「ワンポット」反応を行う場合には2工程]で得られる。
本発明の第七の態様は、式VIの中間体を式VII:
以下、実施例をいくつか挙げ、その種々の態様の好ましい実施形態を非限定的に示す。
ジメチルホルムアミド4.75mL中、4−ブロモベンジロブロミド5g(20mmol)、L−バリンのメチルエステル塩酸塩4.02g(24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン7.7mL(44.2mmol)からなる混合物を90℃に加熱する。90℃で1時間後、この混合物を20〜25℃まで冷却し、トルエン20mLを加え、水10mLで2回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固させると、N−(4−ブロモベンジル)−L−バリンメチルエステル5.7g(95%)が油状物の形態で得られる。
IR (フィルム, cm-1): 3350, 2980, 1740, 1490, 1200, 1180, 1150, 1010.
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm): 0.93 (dd, 6H, -CH(CH 3)2), 1.8-2.0 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.95 (d, 1H, -CH-COOCH3) , 3.4-3.9 (dd, 2H, Ar-CH 2-), 3.75 (s, 3H, -COOCH 3), 7.25 (d, 2H, ArH), 7.45 (d, 2H, ArH)。
実施例1と同様にして、2g(6.74mmol)の4−ヨードベンジロブロミドから、N−(4−ヨードベンジル)−L−バリンメチルエステル2.3g(98.3%)を製造する。
IR (フィルム, cm-1): 3330, 2980, 1740, 1480, 1200, 1180, 1150, 1010.
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm): 0.93 (dd, 6H, -CH(CH 3)2), 1.8-2.0 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.95 (d, 1H, -CH-COOCH3), . 3.4-3.9 (dd, 2H, Ar-CH 2-), 3.7 (s, 3H, -COOCH 3), 7.1 (d, 2H, ArH), 7.6 (d, 2H, ArH)。
(1)実施例1で得られたN−(4−ブロモベンジル)−L−バリンメチルエステル1.34g(4.45mmol)およびメタノール15mLと水1mLに溶解した85%KOH0.62g(9.39mmol)からなる混合物を還流下で加熱する。3時間還流下で反応を維持した後、これを20〜25℃まで冷却し、HCl 1NでpH4〜5に酸性化する。この懸濁液を20〜25℃で1時間攪拌した後、これを濾過し、水で洗浄すると、1g(78.3%)のN−(4−ブロモベンジル)−L−バリンが得られる。融点=239〜241℃。
鏡像体純度をキラルHPLCにより測定すると、e.e.=98.56%である。
IR (KBr, cm-1): 2950, 1610, 1490, 1470, 1390, 1210, 1030, 840.
NMR 1H (D2O), N- (4-ブロモベンジル)-L-バリンのナトリウム塩, δ (ppm): 0.90 (t, 6H, -CH(CH 3)2), 1.7-1.9 (m, 1H, - CH(CH3)2), 2.83 (d, 1H, -CH-COONa), 3.4-3.8 (dd, 2H, Ar- CH 2-), 7.27 (d, 2H, ArH), 7.55 (d, 2H, ArH)。
(3)窒素雰囲気下、DMF12.5mL中、L−バリン23.5g(0.20mol)とジイソプロピルエチルアミン38.5mL(0.22mol)からなる混合物に、N,O−ビストリメチルシリルアセトアミド52mL(0.21mol)を加える。80℃で1時間後、この懸濁液は透明な溶液となる。次に、少量ずつ、発熱を制御しながら、4−ブロモベンジロブロミド50g(0.20mol)を加え、80℃で2時間反応させる。この混合物を20〜25℃まで冷却し、トルエン250mL、および水250mLと40%NaOH80mLからなる溶液を加える。得られた水相をAcOEt100mLで2回洗浄し、残りの溶媒を留去し、3N HClでpH6〜7とする。得られた固体をIPA250mLとともに濾過すると、N−(4−ブロモベンジル)−L−バリン43.9g(76.5%)が得られる。
鏡像体純度をキラルHPLCにより測定すると、e.e.=100%である。
(1)実施例2で得られたN−(4−ヨードベンジル)−L−バリンメチルエステル2.3g(6.62mmol)とメタノール23mLと水2mL中に溶解した85%KOH0.92g(13.94mmol)からなる混合物を還流下で加熱する。還流下で5時間反応を維持した後、これを20〜25℃まで冷却し、1N HClでpH7まで酸性化する。この懸濁液を20〜25℃で1時間攪拌した後、これを水とともに濾過すると、N−(4−ヨードベンジル)−Lバリン1.8g(82.2%)が得られる。融点=256−258℃。
鏡像体純度をキラルHPLCにより測定すると、e.e.=99.38%である。
IR (KBr, cm-1): 2960, 1610, 1490, 1460, 1410, 1210, 1005, 830.
NMR 1H (D2O), N- (4-ヨードベンジル)-L-バリンのナトリウム塩, δ (ppm): 0.90 (t, 6H, -CH(CH 3)2), 1.7-1.9 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.84 (d, 1H, -CH-COONa), 3.4-3.8 (dd, 2H, ArCH 2-), 7.15 (d, 2H, ArH), 7.75 (d, 2H, ArH)。
鏡像体純度をキラルHPLCにより測定すると、e.e.=100%である。
乾燥THF50mL中、N−(4−ブロモベンジル)−L−バリン5g(17.47mmol)と重炭酸ナトリウム5.9g(70.24mmol)からなる混合物を攪拌下、窒素雰囲気下で1時間放置する。この懸濁液を0℃まで冷却し、これに塩化バレロイル4.2mL(35.41mmol)を15分かけて加える。次に、この混合物を20〜25℃で3時間反応させ、水50mLを加え、THFを低圧で蒸留する。得られた溶液を35%HClでpH2とし、残りのTHFを完全に留去する。得られた固体を濾過し、水50mLで洗浄し、真空炉で乾燥させると、N−(4−ブロモベンジル)−N−バレリル−L−バリン5.9g(91.2%)が得られる。この固体をEtOH/H2O 2:1混合物から再結晶させる。融点=123℃
鏡像体純度をキラルHPLCにより測定すると、e.e.>98%である。
IR (KBr, cm-1): 2960, 1720, 1590, 1480, 1420, 1250.
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm): 0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH 3) + -CH2CH 3), 1.2-1.5 (m, 2H, -CH 2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, -CH 2CH2CH3), 2.4 (m, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2), 3.7 (d, 1H, -CH-COOH), 4.3-4.8 (dd, 2H, Ar-CH2-), 7.1 (d, 2H, ArH), 7.5 (d, 2H, ArH)。
実施例5と同様にして、N−(4−ヨードベンジル)−L−バリン10g(30.01mmol)と塩化バレロイル7.12mL(60.03mmol)から、N−(4−ヨードベンジル)−N−バレリル−L−バリン11.5g(91.8%)が得られる。この固体をEtOH/H2O 2:1混合物から再結晶させる。融点=126〜127℃
鏡像体純度をキラルHPLCにより測定すると、e.e.>99%である。
IR (KBr, cm-1): 2960, 1725, 1595, 1480, 1405, 1255.
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm):0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH 3)2 +-CH2CH 3), 1.2-1.5 (m, 2H, -CH 2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, -CH 2CH2CH3), 2.4 (m, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2), 3.7 (d, 1H, -CH-COOH), 4.3-4.8 (dd, 2H, Ar-CH2-), 6.9 (d, 2H, ArH), 7.7 (d, 2H, ArH)。
均質触媒反応
(1)エタノール1.35mL、1.2−ジメトキシエタン13.5mLおよび水4mLからなる混合物に、N−(4−ブロモベンジル)−N−バレリル−L−バリン0.50g(1.35mmol)、2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニルボロン酸0.308g(1.62mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0.156g(0.135mmol)およびNaOH0.324g(8.1mmol)を加える。5分間窒素気泡を穏やかに通して洗浄した後、この混合物を還流下で12時間加熱する。この反応物を20〜25℃まで冷却し、AcOEt25mLと水25mLを加える。デカンテーションした水相を37%HClでpH1〜2とし、AcOEt25mLで抽出する。AcOEt相を蒸発乾固した後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤AcOEt/ヘプタン/AcOH 15:5:0.2)により精製すると、バルサルタン0.356g(60.5%)が得られる。
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm): 0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH 3)2 + - CH2CH 3), 1.3-1.5 (m, 2H, -CH 2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, - CH 2CH2CH3), 2.6 (t, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2), 3.5 (d, 1H, -CH-COOH), 4.3-5.0 (dd, 2H, Ar-CH2-), 7.0-7.7 (m, 7H, ArH), 8.0-8.1 (d, 1H, ArH, テトラゾール環に対してオルト位)。
(5)30%メタノール中ナトリウムメトキシド4.1mL(21.5mmol)およびメタノール10mLの溶液中、N−(4−ブロモベンジル)−N−バレリル−L−バリン1g(2.70mmol)、2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニルボロン酸0.513g(2.70mmol)、5%Pd/Cペースト0.120g(0.028mmolパラジウム)およびトリフェニルホスフィン0.0084g(0.032mmol)からなる混合物を70℃で10時間加熱する。この反応物を20〜25℃まで冷却し、触媒を濾過し、メタノールを真空下で留去する。得られた残渣を水25mLに溶解し、AcOEt25mLで洗浄した後、3N HClでpH3まで酸性化し、AcOEt20mLで2回抽出する。合わせたAcOEt相を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤AcOEt/ヘプタン/AcOH 15:5:0.2)により精製すると、バルサルタン0.683g(58%)が得られる。
(6)水1mL中、N−(4−ヨードベンジル)−N−バレリル−L−バリン0.1g(0.24mmol)、2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニルボロン酸0.055g(0.29mmol)、NaOH0.038g(0.95mmol)、5%Pd/Cペースト0.0102g(0.0024mmolパラジウム)および3,3’,3”−ホスフィニジナトリス(ベンゼンスルホネート)三ナトリウム塩0.0020g(0.0035mmol)からなる混合物を70℃で2時間加熱する。この混合物を20〜25℃まで冷却した後、触媒を濾過し、氷酢酸0.1mLを加え、濾過し、エアオーブンにて45℃で乾燥させると、粗バルサルタン0.086gが得られる。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤AcOEt/ヘプタン/AcOH 15:5:0.2)により精製すると、バルサルタン0.072g(68%)が得られる。
AcOEt160mLに溶解した実施例7(2)に従って得られた粗バルサルタン20gからなる溶液を45〜50℃にて1時間、中性の活性炭1gで処理する。この混合物を濾過し、得られた透明の溶液に20〜25℃でメチルシクロヘキサンを沈殿が見られるまでゆっくり加える(およそ120mL)。この混合物は最初は粘稠であるが、後に流動性の懸濁液が得られ、その際にさらに120mLのメチルシクロヘキサンをゆっくりと添加し続ける。この混合物を20〜25℃で3時間攪拌し、濾過し、真空炉にて45℃で乾燥させると、バルサルタン14gが白色固体として得られる。
鏡像体純度をキラルHPLCにより測定すると、e.e.>99.5%である。
Claims (25)
- 医薬上活性な化合物、バルサルタンまたはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、次の工程:
a)25℃〜150℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と有機塩基または無機塩基の存在下で、式(II)の化合物のY基を式(III):
Xはハロゲンまたは−OSO3R基を意味し、RはCF3、トシル、メシルまたはFである;
Yは式(III)の化合物のアミンにより置換され得る脱離基を意味し;かつ
R1はカルボン酸の保護基を意味する]
の保護L−バリンにより置換して式(IV):
の化合物を得る工程;
b)式(IV)の化合物のR1基を脱保護して式(V):
c)有機塩基または無機塩基の存在下、−20〜40℃の温度で、式(V)の化合物を非プロトン性有機溶媒中の塩化バレロイルでN−アシル化して式(VI):
d)水性もしくは極性有機溶媒、または水と水混和性溶媒の混合物から選択される溶媒中、式(VII)の化合物のテトラゾール環と塩を形成し得る有機塩基または無機塩基の存在下、25〜150℃の温度で、パラジウム触媒、および必要であればリガンドを伴って、式(VI)の化合物を式(VII):
を含むことを特徴とする、方法。 - 前記工程a)において前記置換が、40〜100℃の温度で、ジメチルホルムアミド(DMF)と、トリアルキルアミンから選択される有機塩基、好ましくはDIPEA、またはこの置換反応で放出されるHYを受容し得る無機塩基から選択される無機塩基の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記工程b)において前記脱保護が酸または塩基媒体中での加水分解により行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記工程c)において前記N−アシル化が、NaHCO3の存在下、−10〜10℃の温度にて、テトラヒドロフラン中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 式(V)の合成中間体を製造する方法であって、
a)25℃〜150℃の温度で、非プロトン性有機溶媒と、この置換反応で放出されるHY酸を受容し得る有機塩基または無機塩基の存在下で、式(II)の化合物のY基を、式(VIII):
Xはハロゲンまたは−OSO3R基を意味し、RはCF3、トシル、メシルまたはFであり;
Yは化合物VIIIのアミンにより置換され得る脱離基を意味し;かつ
R1は水素またはトリメチルシリル(TMS)基を意味する]
のトリメチルシリル(TMS)基により保護されたL−バリンにより置換して、式(IX):
の化合物を得ること;その後、
b)水性の「後処理」で式(IX)の化合物のTMS基を脱保護して、最終的に式(V):
を含むことを特徴とする、方法。 - 工程a)およびb)が「ワンポット」反応で行われる、請求項8に記載の方法。
- シリル化剤が1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS)であり、「ワンポット」反応が
a)極性溶媒中で、L−バリンのp−トルエンスルホネートを予め形成すること;
b)無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、そのL−バリンのp−トルエンスルホネートを1当量の1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(HMDS)で「in situ」保護すること;
c)前記非プロトン性有機溶媒中、25〜150℃の温度、有機塩基の存在下で、式(II)の化合物のY基を置換すること;
d)水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解すること
を含む、請求項8または9に記載の方法。 - 前記工程a)において前記極性溶媒がアルコールまたは水である、請求項10に記載の方法。
- 前記工程c)において前記置換が40〜100℃の温度、DIPEAから選択されるトリアルキルアミン型の有機塩基の存在下で起こる、請求項10に記載の方法。
- シリル化剤がN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)であるとき、「ワンポット」反応が
a)無水条件下、非プロトン性有機溶媒の存在下で、L−バリンのカルボン酸を1当量のN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)で「in situ」保護すること;
b)25〜150℃の温度、有機塩基の存在下で、式(II)の化合物の前記の基を置換すること;および
c)水性の「後処理」でトリメチルシリル基を加水分解して式(V)の化合物を得ること
を含む、請求項8または9に記載の方法。 - 前記工程a)において前記有機溶媒がDMFである、請求項13に記載の方法。
- 前記工程b)において前記置換が40〜100℃の温度、DIPEAから選択されるトリアルキルアミン型の有機塩基の存在下で起こる、請求項13に記載の方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフラン(THF)であり、前記無機塩基がNaHCO3である、請求項16に記載の方法。
- 前記アシル化が−10〜10℃の温度で行われる、請求項16に記載の方法。
- 前記反応が50℃〜100℃の温度で行われる、請求項19に記載の方法。
- 前記結合が、パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合には均質相で行われ、パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合には不均質相で行われる、請求項19に記載の方法。
- パラジウム化合物が反応媒体に可溶な場合に、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)4、Pd(AcO)2から選択される、請求項21に記載の方法。
- パラジウム化合物が反応媒体に不溶な場合に、Pd/Cが用いられ、かつ、結合反応が触媒量のリガンドの存在下で行われる、請求項21に記載の方法。
- 前記リガンドがホスフィン型のもの、好ましくはトリフェニルホスフィンまたは水溶性ホスフィンである、請求項23に記載の方法。
- 前記の水溶性ホスフィンが3,3’,3”−ホスフィニジナトリス(ベンゼンスルホネート)三ナトリウム塩である、請求項24に記載の方法。
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