ES2251292A1 - Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo y de sus intermedios de síntesis. La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la obtención de Valsartán y a un procedimiento para la obtención de éste último, así como a intermedios de síntesis de fórmula (IV), (V) y (VI), útiles para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca. El procedimiento para la obtención de Valsartán permite su obtención a escala industrial con elevados rendimientos y sin problemas de racemización, además de utilizar productos de partida simples y asequibles. La invención también proporciona un procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula (VI), a partir de un intermedio de fórmula (V) que no requiere de la protección del ácido carboxílico previa a la N-acilación.
Description
Procedimiento para la obtención de un compuesto
farmacéuticamente activo y de sus intermedios de síntesis.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la
obtención de un compuesto farmacéuticamente activo para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la
hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca, y a un procedimiento
para la obtención de dicho compuesto farmacéuticamente activo.
En particular, la presente invención se refiere a
un procedimiento para la obtención de Valsartán, sus intermedios de
síntesis y a los procedimientos para la obtención de dichos
intermedios.
La patente española ES 2084801T (equivalente a la
patente europea EP 443983) describe compuestos acilo, entre los que
se encuentra el Valsartán de fórmula (I):
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Dicha patente española describe su obtención por
transformación de un sustituyente del fenilo (Z_{1}) en tetrazol,
donde Z_{1} es un grupo transformable en tetrazol, y puede ser
entre otros un halógeno. Los ejemplos de dicha patente describen el
caso concreto donde Z_{1} es un grupo ciano o un anillo de
tetrazol protegido. Seguido de la desprotección final del grupo
ácido carboxílico, donde R es preferentemente metilo o bencilo y, si
es el caso, del grupo protector del anillo de tetrazol, de
preferencia un grupo tritilo.
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Esta patente deja aspectos susceptibles de mejora
como son la utilización de azida en los últimos pasos de síntesis
con riesgo de explosiones en el caso de usar azida sódica o
problemas medioambientales en el caso de usar la azida de
tributilestaño.
Otro aspecto negativo, es el uso de grupos
protectores voluminosos tanto del anillo de tatrazol (grupo tritilo)
como del ácido carboxílico de la mitad valina (grupo bencilo), que
aumentan muy considerablemente el peso molecular del último
intermedio de síntesis para posteriormente verse éste dramáticamente
disminuido en la hidrólisis final para dar Valsartán resultando un
proceso de baja eficiencia atómica. Esto crea además una cantidad
considerable de residuales y aumenta el número de pasos de síntesis
del proceso.
Por otro lado, en las patentes DE4313747,
DE4407488, US5596006, EP594022 y WO9609301 se describe la síntesis
de sartanes mediante la formación del sistema bifenílico
reaccionando un haluro de arilo con el ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
en presencia de un catalizador de paladio.
Sigue siendo pues necesario un procedimiento de
obtención de Valsartán, seguro, ecológico y con elevados
rendimientos y pocos pasos de síntesis a partir de productos de
partida simples y comercialmente asequibles. Adicionalmente, dicho
procedimiento debe poder aplicarse a escala industrial y evitar
racemización y la consiguiente separación de enantiómeros.
Un primer aspecto de la presente invención es,
pues, proporcionar un procedimiento para la obtención de Valsartán
que permita su obtención con elevados rendimientos.
Sorprendentemente, con el procedimiento definido de acuerdo con el
primer aspecto de la invención, se obtiene Valsartán sin problemas
de racemización. En particular se puede obtener el último intermedio
de síntesis de fórmula (VI) con un exceso enantiomérico (e.e.) del
100%.
También ventajosamente, el procedimiento para la
obtención de Valsartán definido en la reivindicación 1 utiliza
productos de partida simples y asequibles, que evitan la formación
del tetrazol ya que éste ya viene incorporado en el producto de
partida con lo que no es necesario trabajar con azida sódica en los
últimos pasos de síntesis y, por lo tanto, se evitan problemas de
seguridad en su obtención.
Además se trata de un procedimiento más limpio
desde el punto de vista medioambiental puesto que no se trabaja con
azida de tributilestaño en el penúltimo paso de síntesis, la cual
produce grandes cantidades de un subproducto tóxico, el hexabutil
diestañoxano, con los problemas que conlleva el tratamiento de
residuales de este tipo.
Todavía más ventajosamente, el procedimiento
definido según el primer aspecto de la invención no utiliza grupos
protectores de tetrazol ni del grupo ácido carboxílico de la mitad
valina del último intermedio de síntesis VI. Esto, junto con el
hecho de que el último paso de síntesis es una reacción catalítica
favorece lo que se entiende por eficiencia atómica del proceso, es
decir, la proporción de átomos de los respectivos reactivos de
partida que se incorporan en el producto deseado es óptima y eso se
traduce en una disminución considerable del nivel de residuos a
tratar.
De acuerdo con el procedimiento según el primer
aspecto de la invención, puede obtenerse Valsartán con pocos pasos
de síntesis, particularmente sólo son necesarios tres pasos si se
usan agentes sililantes.
Un segundo aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis definido por la fórmula (IV).
Un tercer aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis definido por la fórmula (V).
Un cuarto aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis definido por la fórmula (VI).
Un quinto aspecto de la invención es proporcionar
otro procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis de
fórmula (V).
Un sexto aspecto de la invención es proporcionar
un procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis de
fórmula (VI).
Un séptimo aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de Valsartan
mediante acoplamiento del intermedio avanzado de fórmula VI con el
compuesto de fórmula VII. Con dicho procedimiento se consigue evitar
la racemización y por lo tanto es de elevado interés para la
obtención de Valsartán a gran escala industrial.
En la presente invención por el término "grupos
protectores de ácidos carboxílicos" se entiende cualquier grupo
protector de ácidos carboxílicos tipo ésteres metílicos o etílicos
opcionalmente sustituidos descrito en "Protective groups in
organic syntesis", T.W. Greene, P.G.M. Wats 3ª Ed. (1999), pág.
369. Entre los grupos protectores descritos, se selecciona
preferiblemente metilo o etilo.
Por el término "grupo saliente" se entiende
cualquier grupo capaz de ser desplazado por el grupo amina en los
intermedios III y VIII. Entre los grupos salientes descritos, se
selecciona preferiblemente halógeno, especialmente bromo o
-SO_{3}R, donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o F.
Por el término "base orgánica" se entiende
un compuesto tipo amina substituida. Preferiblemente, ésta se
selecciona entre trialquilamina, especialmente diisopropiletilamina
(DIPEA).
Por el término "disolvente orgánico
aprótico" se entiende un disolvente que no sea capaz de
intercambiar protones con los reactantes. Preferiblemente, dicho
disolvente orgánico aprótico se selecciona entre tetrahidrofurano
(THF) o dimetilformamida (DMF) según sea la etapa del
procedimiento.
Por el término "catalizador de paladio" se
entiende un compuesto de paladio, que puede ser homogéneo soluble en
el medio de reacción como, por ejemplo,
Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4},
Pd(AcO)_{2}, o heterogéneo insoluble en el medio de
reacción como, por ejemplo, Pd/C.
Por el término "ligando" se entiende un
compuesto tipo fosfina o tipo carbeno. Preferiblemente, tipo
triarilfosfina.
Por el término "work up" se entiende el
trabajo posterior de aislamiento y/o purificación después de la
reacción, donde pueden darse por ejemplo extracciones o
precipitaciones en un medio acuoso.
Por el término "one pot" se entiende una
serie de reacciones consecutivas que se llevan a cabo sin aislar los
respectivos intermedios.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un nuevo procedimiento para la obtención de Valsartán
de fórmula (I), que permita su obtención con buenos rendimientos y
que no presente aspectos problemáticos de seguridad ni
medioambientales.
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El procedimiento para la obtención de Valsartán
de acuerdo con el primer aspecto de la invención se caracteriza por
el hecho de que comprende las siguientes etapas (Esquema I):
a) Desplazamiento del grupo Y de un compuesto de
fórmula (II) por la L-valina protegida de fórmula
(III):
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donde:
X significa halógeno o un grupo -OSO_{3}R,
donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o F;
Y significa cualquier grupo saliente capaz de ser
desplazado por la amina del compuesto de fórmula (III); y
R_{1} significa un grupo protector de ácidos
carboxílicos,
a una temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC,
preferiblemente entre 40 y 100ºC, y en presencia de un disolvente
orgánico aprótico, preferiblemente dimetilformamida (DMF), y una
base orgánica, preferiblemente una trialquilamina, más
preferiblemente DIPEA, o una base inorgánica, preferiblemente una
base inorgánica capaz de captar el ácido HY desprendido en la
sustitución, para dar un compuesto de fórmula (IV):
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donde X y R_{1} tienen el
significado definido anteriormente, siempre que cuando X sea Cl,
R_{1} es distinto de
metilo;
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b) Desprotección del grupo R_{1} del compuesto
de fórmula (IV), preferiblemente mediante hidrólisis en medio ácido
o básico, para dar el compuesto de fórmula (V):
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c) N-Acilación del
compuesto de fórmula (V) con cloruro de valeroilo en un medio
disolvente orgánico aprótico, preferiblemente tetrahidrofurano
(THF), en presencia de una base orgánica o inorgánica,
preferiblemente NaHCO_{3}, y a una temperatura comprendida entre
-20 y 40ºC, preferiblemente entre -10 y 10ºC, para dar el compuesto
de fórmula
(VI):
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d) Acoplamiento del compuesto de
fórmula (VI) con el ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
(obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente DE
4313737), de fórmula
(VII):
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en un medio disolvente seleccionado
entre orgánico polar o acuoso, o una mezcla de agua y disolvente
miscible en agua, en presencia de una base orgánica o inorgánica,
capaz de formar una sal con el anillo de tetrazol del compuesto de
fórmula (VII), a una temperatura comprendida entre 25 y 150ºC, con
un catalizador de paladio y, si se requiere, un ligando, para
obtener Valsartán de fórmula (I) y eventualmente, si se precisa, una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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En el Esquema I se muestra la secuencia completa
de etapas:
Esquema
I
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Un segundo aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (IV):
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donde X significa halógeno o un
grupo -OSO_{3}R, donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o F, y
R_{1} un grupo protector de ácidos carboxílicos, siempre que
cuando X es Cl, R_{1} es distinto de
metilo.
Un tercer aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (V):
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donde X significa halógeno o un
grupo -OSO_{3}R, donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o
F.
Un cuarto aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (VI):
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donde X significa halógeno o un
grupo -OSO_{3}R, donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o
F.
Un quinto aspecto de la invención es proporcionar
un procedimiento alternativo para la obtención del intermedio de
síntesis de fórmula (V), que se caracteriza por el hecho de que
comprende:
a) Desplazamiento del grupo Y de un compuesto de
fórmula (II) por la L-valina protegida por grupos
trimetilsililo (TMS) de fórmula (VIII):
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donde:
X significa halógeno o un grupo -OSO_{3}R,
donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o F;
Y significa cualquier grupo saliente capaz de ser
desplazado por la amina del compuesto VIII; y
R_{1} significa hidrógeno o un grupo
trimetilsililo (TMS),
a una temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC
y en presencia de un disolvente orgánico aprótico y una base
orgánica o inorgánica capaz de captar el ácido HY desprendido en la
sustitución, para dar un compuesto de fórmula (IX):
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donde X y R_{1} tienen el
significado definido anteriormente, seguido
por:
b) Desprotección de los grupos TMS del compuesto
de fórmula (IX) en un "work-up" acuoso, para
dar finalmente el compuesto de fórmula (V):
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Ventajosamente, dichas etapas a) y b) se llevan a
cabo en una reacción "one pot". Este proceso transcurre de
distinta manera según el agente sililante seleccionado.
Así, siendo el agente sililante
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HMDS), dicha
reacción "one pot" comprende (Esquema II):
a) Formación previa del
p-toluensulfonato de la L-valina en
un disolvente polar;
b) Protección "in situ" del
p-toluensulfonato de la L-valina con
un equivalente de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
(HMDS) (A. Arrieta; Syn. Commun. 1050-52 (1982)) en
presencia de un disolvente orgánico aprótico en condiciones
anhidras;
c) Desplazamiento del grupo Y del compuesto de
fórmula (II) a una temperatura comprendida entre 25 y 150ºC y en
presencia de una base orgánica; e
d) Hidrólisis de los grupos trimetilsililo en un
"work-up" acuoso, para dar el compuesto de
fórmula (V).
\newpage
En el esquema II que sigue se muestra la
secuencia completa de etapas:
Esquema
II
Síntesis "one pot" con
HMDS
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En dicha síntesis, en el paso a) se lleva a cabo
la formación del p-toluensulfonato de la
L-valina en un disolvente polar, preferiblemente
alcohol o agua. En el paso b) tiene lugar la reacción con 1
equivalente de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano en
un disolvente orgánico aprótico en condiciones anhídras, donde se
obtiene un compuesto sililado poco estable que no se aísla. En el
paso c) se utiliza el mismo disolvente orgánico aprótico que en el
paso b), a una temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC,
preferiblemente entre 40ºC y 100ºC, y en presencia de una base
orgánica tipo trialquilamina, preferiblemente DIPEA. Y finalmente,
en el paso d) tiene lugar la hidrólisis de los grupos trimetilsililo
en un "work-up" acuoso.
Por otro lado, cuando se selecciona la
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) como
agente sililante, dicha reacción "one pot"
comprende(Esquema III):
a) Protección "in situ" del ácido
carboxílico de la L-valina con 1 equivalente de
N,O-Bis(trimetilsilil)-acetamida
(BSA) (J.F. Klebe; J. Am. Chem. Soc. 88, 3390-95
(1966))en presencia de un disolvente orgánico aprótico en
condiciones anhídras.
b) Desplazamiento del grupo Y del compuesto de
fórmula (II) a una temperatura comprendida entre 25 y 150ºC y en
presencia de una base orgánica;
c) Hidrólisis del grupo trimetilsililo en un
"work-up" acuoso, para dar el compuesto de
fórmula (V).
En el esquema III que sigue se muestra la
secuencia completa de etapas:
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Esquema
III
Síntesis "one pot" con
BSA
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En dicha síntesis, en el paso a) tiene lugar la
reacción de la L-valina con 1 equivalente de
N,O-Bis(trimetil-silil)acetamida
en un disolvente orgánico aprótico, preferiblemente DMF, en
condiciones anhídras. En el paso b) se utiliza el mismo disolvente
orgánico aprótico que en el paso a), a una temperatura comprendida
entre 25ºC y 150ºC, preferiblemente entre 40ºC y 100ºC, y en
presencia de una base orgánica tipo trialquilamina, preferiblemente
DIPEA. Y finalmente, en el paso c) tiene lugar la hidrólisis del
grupo trimetilsililo en medio acuoso neutro a ácido.
Un sexto aspecto de la invención es proporcionar
un procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis de
fórmula (VI), caracterizado por el hecho de que consiste en la
N-acilación, sin protección del ácido carboxílico
del compuesto de fórmula (V), con cloruro de valeroilo:
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en presencia de un disolvente
orgánico aprótico y una base orgánica o inorgánica y a una
temperatura comprendida entre -20 y 40ºC, para dar el compuesto de
fórmula
(VI):
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Ventajosamente, dicho disolvente orgánico
aprótico es tetrahidrofurano (THF) y dicha base inorgánica es
NaHCO_{3}.
También ventajosamente, dicha acilación se lleva
a cabo a una temperatura comprendida entre -10 y 10ºC.
Con el procedimiento según el sexto aspecto de la
invención se consigue llegar al compuesto de fórmula (VI) con buenos
rendimientos y en pocos pasos de reacción [2 pasos cuando se lleva a
cabo la reacción "one pot" para obtener el compuesto de fórmula
(V)] a partir de materias primas simples y comercialmente
asequibles.
Sorprendente e inesperadamente, la invención
proporciona un procedimiento para la obtención del compuesto de
fórmula (VI) sin racemización, a partir de un compuesto de fórmula
(V) que no requiere de la protección del ácido carboxílico previa a
la N-acilación, en cuyo caso la desprotección final
mediante hidrólisis ácida o básica proporciona un producto de
fórmula (VI) con un 20-35% de racemización no
deseable.
Ventajosamente, se obtiene el compuesto de
fórmula (VI) con una pureza óptica del 99,5-100%, lo
cual permite eventualmente obtener calidades muy buenas de Valsartán
y, por lo tanto, se simplifica enormemente el proceso de
purificación posterior de dicho principio activo.
Un séptimo aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de Valsartán, de
fórmula I, mediante acoplamiento del intermedio de fórmula VI con el
compuesto de fórmula VII:
Ventajosamente, este acoplamiento tiene lugar sin
necesidad del uso de grupos protectores tanto para el anillo de
tetrazol del compuesto de fórmula VII como para el grupo ácido
carboxílico del intermedio de fórmula VI. La reacción se realiza en
presencia de una base orgánica o inorgánica capaz de formar una sal
con el anillo de tetrazol y en presencia de cantidades catalíticas
de un compuesto de paladio. La reacción se puede realizar en un
disolvente orgánico polar o acuoso, o una mezcla de agua y un
disolvente miscible en agua a una temperatura comprendida entre 25ºC
y 150ºC, preferiblemente entre 50ºC y 100ºC. Este acoplamiento se
puede realizar en fase homogénea, si el compuesto de paladio es
soluble en el medio de reacción como pueden ser
Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4},
Pd(AcO)_{2},
o en fase heterogénea si el compuesto de paladio es insoluble en el medio de reacción como es el caso del Pd/C. En el caso de usar Pd/C, la reacción de acoplamiento precisa de la presencia de cantidades catalíticas de un ligando, preferiblemente tipo fosfina, especialmente trifenilfosfina o una fosfina soluble en agua como es la sal trisódica del 3,3',3''-fosfinidinatris (bencenosulfonato). Esta última presenta la ventaja de poder realizar la reacción usando agua como disolvente.
o en fase heterogénea si el compuesto de paladio es insoluble en el medio de reacción como es el caso del Pd/C. En el caso de usar Pd/C, la reacción de acoplamiento precisa de la presencia de cantidades catalíticas de un ligando, preferiblemente tipo fosfina, especialmente trifenilfosfina o una fosfina soluble en agua como es la sal trisódica del 3,3',3''-fosfinidinatris (bencenosulfonato). Esta última presenta la ventaja de poder realizar la reacción usando agua como disolvente.
En la presente invención se obtiene
ventajosamente Valsartán con buen rendimiento químico y elevada
pureza óptica, mediante un procedimiento de aplicación a escala
industrial y partiendo de productos simples y comercialmente
asequibles a través de intermedios de síntesis que no requieren la
protección del anillo tetrazólico ni del ácido carboxílico de la
mitad L-valina, ni el uso de azida sódica o azida de
tributilesaño con la consiguiente mejora en seguridad del proceso y
respeto medioambiental.
A continuación se incluyen unos ejemplos en los
que a título no limitativo de la invención muestran realizaciones
preferidas de los distintos aspectos de la misma.
Se calienta a 90ºC una mezcla formada por 5 g (20
mmol) de bromuro de 4-bromobencilo, 4,02 g (24 mmol)
de clorhidrato del éster metílico de la L-valina y
7,7 mL (44,2 mmol) de diisopropiletilamina en 4,75 mL de
dimetilformamida. Después de 1 h a 90ºC se enfría la mezcla a
20-25ºC, se añaden 20 mL de tolueno y se lava dos
veces con 10 mL de agua. La fase orgánica se seca con sulfato sódico
anhidro y se concentra al vacío hasta sequedad para obtener 5,7g
(95%) del éster metílico de la
N-(4-bromobencil)-L-valina
en forma de aceite.
IR (film, cm^{-1}): 3350, 2980, 1740, 1490,
1200, 1180, 1150, 1010.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,93
(dd, 6H, -CH(CH_{3})_{2}),
1,8-2,0 (m, 1H, -CH(CH_{3})_{2}),
2,95 (d, 1H, -CH-COOCH_{3}), 3,4-3,9 (dd,
2H, Ar-CH_{2}-), 3,75 (s, 3H,
-COOCH_{3}), 7,25 (d, 2H, ArH), 7,45 (d, 2H, ArH).
De una forma análoga al ejemplo 1 se obtienen 2,3
g (98,3%) del éster metílico de la
N-(4-iodobencil)-L-valina
a partir de 2 g (6,74 mmol) de bromuro de
4-Iodobencilo.
IR (film, cm^{-1}): 3330, 2980, 1740, 1480,
1200, 1180, 1150, 1010.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,93
(dd, 6H, -CH(CH_{3})_{2}),
1,8-2,0 (m, 1H, -CH(CH_{3})_{2}),
2,95 (d, 1H, -CH-COOCH_{3}), 3,4-3,9 (dd,
2H, Ar-CH_{2}-), 3,7 (s, 3H,
-COOCH_{3}), 7,1 (d, 2H, ArH), 7,6 (d, 2H, ArH).
(1) Se calienta a reflujo una mezcla formada por
1,34 g (4,45 mmol) del éster metílico de la
N-(4-bromobencil)-L-valina
obtenido en el ejemplo 1 y 0,62 g (9,39 mmol) de KOH 85% disueltos
en 15 mL de metanol y 1 mL de agua. Después de mantener la reacción
3 h a reflujo, se enfría a 20-25ºC y se acidifica a
pH 4-5 con HCl 1N. Tras agitar la suspensión 1 h a
20-25ºC, se filtra y se lava con agua para obtener 1
g (78,3%) de
N-(4-bromobencil)-L-valina.
P.f. = 239-241ºC
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. = 98,56%
IR (KBr, cm^{-1}): 2950, 1610, 1490, 1470,
1390, 1210, 1030, 840.
RMN ^{1}H (D_{2}O), sal sódica de la
N-(4-bromobencil)-L-valina,
\delta (ppm): 0,90 (t, 6H,
-CH(CH_{3})_{2}) , 1,7-1,9
(m, 1H, -CH(CH_{3})_{2}), 2,83 (d, 1H,
-CH-COONa), 3,4-3,8 (dd, 2H,
Ar-CH_{2}-), 7,27 (d, 2H, ArH), 7,55 (d,
2H, ArH).
(2) A una suspensión de 10 g (34,6 mmol) de
p-toluensulfonato de L-valina en 100
mL de CH_{2}Cl_{2} se añaden a 20-25ºC y bajo
atmósfera de nitrógeno 8,0 mL (38 mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano. Después de agitar
la mezcla a 20-25ºC durante una hora se añaden 13,2
mL (76 mmol) de diisopropiletilamina y 8,64 g (34,6 mmol) de bromuro
de 4-bromobencilo y se calienta a reflujo. Cuando
todo el bromuro de 4-bromobencilo se haya consumido
se evapora el disolvente a presión reducida, se añaden 100 mL de
agua y después de 1h a 0ºC se filtra el sólido y se seca en estufa
de aire a 40ºC para obtener 8,8 g (89%) de
N-(4-bromobencil)-L-valina.
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. = 100%
(3) Se añaden bajo atmósfera de nitrógeno 52 mL
(0,21 mol) de N,O-bistrimetilsililacetamida a una mezcla
formada por 23,5 g (0,20 mol) de L-valina y 38,5 mL
(0,22 mol) de diisopropiletilamina en 12,5 mL de DMF. Después de 1h
a 80ºC la suspensión pasa a una solución nítida. Seguidamente, se
añaden en porciones y controlando la exotermia 50 g (0,20 mol) de
bromuro de 4-bromobencilo y se deja reaccionar a
80ºC durante 2 h . La mezcla se enfría a 20-25ºC, se
añaden 250 mL de Tolueno y una solución formada por 250 mL de agua y
80 mL de NaOH 40%. La fase acuosa resultante se lava dos veces con
100 mL de AcOEt, se destilan restos de disolvente y se lleva a pH
6-7 con HCl 3N. El sólido obtenido se filtra y se
lava con 250 mL de IPA para dar 43,9 g (76,5%) de
N-(4-bromobencil)-L-valina.
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. = 100%
(1) Se calienta a reflujo una mezcla formada por
2,3 g (6,62 mmol) del éster metílico de la
N-(4-iodobencil)-L-valina
obtenido en el ejemplo 2 y 0,92 g (13,94 mmol) de KOH 85% disueltos
en 23 mL de metanol y 2 mL de agua. Después de mantener la reacción
5 h a reflujo, se enfría a 20-25ºC y se acidifica a
pH 7 con HCl 1N. Tras agitar la suspensión 1 h a
20-25ºC, se filtra y se lava con agua para obtener
1,8 g (82,2%) de
N-(4-iodobencil)-L-valina.
P.f. = 256-258ºC
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. = 99,38%
IR (KBr, cm^{-1}): 2960, 1610, 1490, 1460,
1410, 1210, 1005, 830.
RMN ^{1}H (D_{2}O), sal sódica de la
N-(4-iodobencil)-L-valina,
\delta (ppm): 0,90 (t, 6H,
-CH(CH_{3})_{2}) , 1,7-1,9
(m, 1H, -CH(CH_{3})_{2}), 2,84 (d, 1H,
-CH-COONa), 3,4-3,8 (dd, 2H,
Ar-CH_{2}-), 7,15 (d, 2H, ArH), 7,75 (d,
2H, ArH).
(2) A una suspensión de 12 g (41,5 mmol) de
p-toluensulfonato de L-valina en 120
mL de CH_{2}Cl_{2} se añaden a 20-25ºC y bajo
atmósfera de nitrógeno 9,6 mL (45,5 mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano. Después de agitar
la mezcla a 20-25ºC durante 2 h se añaden 15,9 mL
(91,3 mmol) de diisopropiletilamina y 12,3 g (41,5 mmol) de bromuro
de 4-iodobencilo y se calienta a reflujo. Cuando
todo el bromuro de 4-iodobencilo se haya consumido
se evapora el disolvente a presión reducida, se añaden 120 mL de
agua y después de 1h a 0ºC se filtra el sólido y se seca en estufa
de aire a 40ºC para obtener 11,6 g (84%) de
N-(4-iodobencil)-L-valina.
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. = 100%
(3) Se añaden bajo atmósfera de nitrógeno 45,8 mL
(0,185 mol) de N,O-bistrimetilsililacetamida a una mezcla
formada por 21,7 g (0,185 mol) de L-valina y 32,3 mL
(0,185 mol) de diisopropiletilamina en 12,5 mL de DMF. Después de 1h
a 80ºC la suspensión pasa a una solución nítida. Seguidamente, se
añaden en porciones a 50ºC y controlando la exotermia 50 g (0,168
mol) de bromuro de 4-iodobencilo y se deja
reaccionar a 80ºC durante 2 h. La mezcla se enfría a
20-25ºC, se añaden 250 mL de Tolueno y una solución
formada por 250 mL de agua y 80 mL de NaOH 40%. La fase acuosa
resultante se lava dos veces con 100 mL de AcOEt, se destilan restos
de disolvente y se lleva a pH 6-7 con HCl 3N. El
sólido obtenido se filtra y se lava con 250 mL de IPA para dar 47,9
g (85,3%) de
N-(4-iodobencil)-L-valina.
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. = 100%
Se deja en agitación durante 1 h y bajo atmósfera
de nitrógeno una mezcla formada por 5 g (17,47 mmol) de
N-(4-bromobencil)-L-valina
y 5,9 g (70,24 mmol) de bicarbonato sódico en 50 mL de THF seco. La
suspensión anterior se enfría a 0ºC y se le añade a lo largo de 15
min 4,2 mL (35,41 mmol) de cloruro de valeroilo. Seguidamente, se
deja la mezcla reaccionar a 20-25ºC durante 3 h, se
añaden 50 mL de agua y se destila a presión reducida el THF. La
solución resultante se lleva a pH 2 con HCl 35% y se acaban de
destilar restos de THF. El sólido obtenido se filtra, se lava con 50
mL de agua y se seca a estufa de vacío para obtener 5,9 g (91,2%) de
N-(4-bromobencil)-N-valeril-L-valina.
El sólido se recristaliza de una mezcla de EtOH/H_{2}O 2:1. P.f. =
123ºC
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. > 98%
IR (KBr, cm^{-1}): 2960, 1720, 1590, 1480,
1420, 1250.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
0,8-1,1 (m, 9H,
-CH(CH_{3})_{2} +
-CH_{2}CH_{3}), 1,2-1,5 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{3}), 1,5-1,8 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,4 (m, 2H, -CH_{2}CO-), 2,7
(m, 1H, -CH(CH_{3})_{2}), 3,7 (d, 1H,
-CH-COOH), 4,3-4,8 (dd, 2H,
Ar-CH_{2}-), 7,1 (d, 2H, ArH), 7,5 (d, 2H,
ArH).
De una forma análoga al ejemplo 5 se obtienen
11,5 g (91,8%) de
N-(4-iodobencil)-N-valeril-L-valina
a partir de 10 g (30,01 mmol) de
N-(4-iodobencil)-L-valina
y 7,12 mL (60,03 mmol) de cloruro de valeroilo. El sólido se
recristaliza de una mezcla de EtOH/H_{2}O 2:1. P.f. =
126-127ºC
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. > 99%
IR (KBr, cm^{-1}): 2960, 1725, 1595, 1480,
1405, 1255.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
0,8-1,1 (m, 9H,
-CH(CH_{3})_{2} +
-CH_{2}CH_{3}), 1,2-1,5 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{3}), 1,5-1,8 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,4 (m, 2H, -CH_{2}CO-), 2,7
(m, 1H, -CH(CH_{3})_{2}), 3,7 (d, 1H,
-CH-COOH), 4,3-4,8 (dd, 2H,
Ar-CH_{2}-), 6,9 (d, 2H, ArH), 7,7 (d, 2H,
ArH).
(1) a una mezcla formada por 1,35 mL de etanol,
13,5 mL de 1,2-dimetoxietano y 4 mL de agua se
añaden 0,50 g (1,35 mmol) de
N-(4-bromobencil)-N-valeril-L-valina,
0,308 g (1,62 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico,
0,156 g (0,135 mmol) de paladio tetraquistrifenilfosfina y 0,324 g
(8,1 mmol) de NaOH. La mezcla, después de purgar con suave burbujeo
de nitrógeno durante 5 min, se calienta a reflujo durante 12 h. La
reacción se enfría a 20-25ºC y se añade 25 mL de
AcOEt y 25 mL de agua. La fase acuosa decantada se lleva a pH
1-2 con HCl 37% y se extrae con 25 mL de AcOEt. Tras
evaporar a sequedad la fase de AcOEt y purificar por cromatografía
por gel de sílice (eluyente AcOEt/Heptano/AcOH 15:5:0,2) se obtienen
0,356 g (60,5%) de Valsartán.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
0,8-1,1 (m, 9H,
-CH(CH_{3})_{2} +
-CH_{2}CH_{3}), 1,3-1,5 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{3}), 1,5-1,8 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,6 (t, 2H, -CH_{2}CO-), 2,7
(m, 1H, -CH(CH_{3})_{2}), 3,5 (d, 1H,
-CH-COOH), 4,3-5,0 (dd, 2H,
Ar-CH_{2}-), 7,0-7,7 (m, 7H, ArH),
8,0-8,1 (d, 1H, ArH en posición orto al
anillo de tetrazol).
(2) a una mezcla formada por 3 mL de metanol, 0,9
mL de agua y 0,096 g (2,4 mmol) de NaOH se añaden 0,250 g (0,60
mmol) de
N-(4-iodobencil)-N-valeril-L-valina,
0,137 g (0,72 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
y 0,035 g (0,030 mmol) de paladio tetraquistrifenilfosfina. La
mezcla, después de purgar con suave burbujeo de nitrógeno durante 5
min, se calienta a reflujo durante 2 h. La reacción se enfría a
20-25ºC, se destila a vacío el metanol y se añade
25 mL de AcOEt y 25 mL de agua. La fase acuosa decantada se lleva a
pH 1-2 con HCl 37% y se extrae con 25 mL de AcOEt.
Tras evaporar a sequedad la fase de AcOEt y purificar por
cromatografía por gel de sílice (eluyente AcOEt/Heptano/AcOH
15:5:0,2) se obtienen 0,230 g (88%) de Valsartán.
(3) Se burbujea nitrógeno durante 5 min. a una
mezcla formada por 0,50 g (1,35 mmol) de
N-(4-bromobencil)-N-valeril-L-valina,
0,308 g (1,62 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico,
0,0028 g (0,016 mmol) de cloruro de paladio y 0,0084 g (0,032 mmol)
de trifenilfosfina en una solución de 2,06 mL (13,0 mmol) de
metóxido sódico en metanol al 30% y 5 mL de metanol. Se calienta a
70ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 h, se añaden 0,050 g de
carbón activo y se agita a la misma temperatura durante 15 min. más.
Después de enfriar a 20-25ºC, se filtra, se evapora
el metanol y se trata con 25 mL de HCl 1N y 25 mL de AcOEt. La fase
de AcOEt se seca con sulfato sódico anhidro y después de destilar el
disolvente se purifica el crudo obtenido por cromatografía por gel
de sílice (eluyente AcOEt/Heptano/AcOH 15:5:0,2) para obtener 0,327
g (55,6%) de Valsartán.
(4) Se burbujea nitrógeno durante 5 min. a una
mezcla formada por 0,20 g (0,48 mmol) de
N-(4-iodobencil)-N-valeril-L-valina,
0,115 g (0,61 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico,
0,017 g (0,024 mmol) de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio y 0,115 g (2,87 mmol) de
NaOH en 2,4 mL de metanol y 0,7 mL de agua. La reacción se calienta
a 70ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Transcurridas 3 h, la reacción
se da por acabada y se destila el metanol. El crudo se trata con 25
mL de HCl 1N y 25 mL de AcOEt. La fase de AcOEt se seca con sulfato
sódico anhidro y después de destilar el disolvente se purifica el
crudo obtenido por cromatografía por gel de sílice (eluyente
AcOEt/Heptano/AcOH 15:5:0,2) para obtener 0,178 g (85%) de
Valsartán.
(5) Se calienta a 70ºC durante 10 h una mezcla
formada por 1 g (2,70 mmol) de
N-(4-bromobencil)-N-valeril-L-valina,
0,513 g (2,70 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico,
0,120 g de 5% Pd/C en pasta (0,028 mmol de paladio) y 0,0084 g
(0,032 mmol) de trifenilfosfina en una solución de 4,1 mL (21,5
mmol) de metóxido sódico en metanol al 30% y 10 mL de metanol. La
reacción se enfría a 20-25ºC, se filtra el
catalizador y se destila al vacío el metanol. El residuo resultante
se disuelve en 25 mL de agua y, tras lavar con 25 mL de AcOEt, se
acidifica a pH 3 con HCl 3N y se extrae dos veces con 20 mL de
AcOEt. Las fases de AcOEt reunidas se secan con Na_{2}SO_{4}
anhidro y después de destilar el disolvente se purifica el crudo
obtenido por cromatografía por gel de sílice (eluyente
AcOEt/Heptano/AcOH 15:5:0,2) para obtener 0,683 g (58%) de
Valsartán.
De una forma análoga se obtienen 0,745 g (71,4%)
de Valsartán a partir de 1 g (2,4 mmol) de
N-(4-iodobencil)-N-valeril-L-valina,
0,546 g (2,88 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico,
0,120 g de 5% Pd/C en pasta (0,028 mmol de paladio) y 0,0074 g
(0,028 mmol) de trifenilfosfina en una solución de 3,7 mL (19,4
mmol) de metóxido sódico en metanol al 30% y 10 mL de metanol.
(6) Se calienta a 70ºC durante 2 h una mezcla
formada por 0,1 g (0,24 mmol) de
N-(4-iodobencil)-N-valeril-L-valina,
0,055 g (0,29 mmol) de ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico,
0,038 g (0,95 mmol) de NaOH, 0,0102 g de 5% Pd/C en pasta (0,0024
mmol de paladio) y 0,0020 g (0,0035 mmol) de la sal trisódica del
3,3',3''-fosfinidinatris(bencenosulfonato)
en 1 mL de agua. Después de enfriar la mezcla a
20-25ºC se filtra el catalizador y se añade 0,1 mL
de ácido acético glacial para obtener una vez filtrado y secado en
estufa de aire a 45ºC, 0,086 g de Valsartan crudo. Tras purificar
este crudo por cromatografía por gel de sílice (eluyente
AcOEt/Heptano/AcOH 15:5:0,2) se obtienen 0,072 g (68%) de
Valsartan.
Una solución formada por 20 g de Valsartán crudo
obtenidos según el ejemplo 7 (2) disueltos en 160 mL de AcOEt se
trata con 1 g de carbón activo neutro a 45-50ºC
durante 1 h. La mezcla se filtra y sobre la solución nítida obtenida
se adiciona lentamente a 20-25ºC metilciclohexano
hasta observar precipitación (aproximadamente 120 mL). La mezcla en
un primer momento se espesa para posteriormente obtener una
suspensión fluida, momento en el que se continua la adición lenta de
120 mL más de metilciclohexano. La mezcla se deja agitando a
20-25ºC durante 3 h, se filtra y se seca a estufa de
vacío a 45ºC para obtener 14 g de Valsartán como sólido blanco.
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e. >99.5%
Claims (25)
1. Procedimiento para la obtención de un
compuesto farmacéuticamente activo, Valsartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado por el
hecho de que comprende las siguientes etapas:
a) Desplazamiento del grupo Y de un compuesto de
fórmula (II) por la L-valina protegida de fórmula
(III):
donde:
X significa halógeno o un grupo -OSO_{3}R,
donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o F;
Y significa cualquier grupo saliente capaz de ser
desplazado por la amina del compuesto de fórmula (III); y
R_{1} significa un grupo protector de ácidos
carboxílicos,
a una temperatura comprendida entre
25ºC y 150ºC y en presencia de un disolvente orgánico aprótico y una
base orgánica o una base inorgánica para dar un compuesto de fórmula
(IV):
donde X y R_{1} tienen el
significado definido anteriormente, siempre que cuando X sea Cl,
R_{1} es distinto de
metilo;
b) Desprotección del grupo R_{1} del compuesto
de fórmula (IV) para dar el compuesto de fórmula (V):
c) N-Acilación del
compuesto de fórmula (V) con cloruro de valeroilo en un medio
disolvente orgánico aprótico, en presencia de una base orgánica o
inorgánica y a una temperatura comprendida entre -20 y 40ºC, para
dar el compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
d) Acoplamiento del compuesto de
fórmula (VI) con el ácido
2-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico,
de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en un medio disolvente seleccionado
entre orgánico polar o acuoso, o una mezcla de agua y disolvente
miscible en agua, en presencia de una base orgánica o inorgánica,
capaz de formar una sal con el anillo de tetrazol del compuesto de
fórmula (VII), a una temperatura comprendida entre 25 y 150ºC, con
un catalizador de paladio y, si se requiere, un ligando, para
obtener Valsartán de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y eventualmente, si se precisa, una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa a) dicho
desplazamiento se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
40 y 100ºC, en presencia de dimetilformamida (DMF) y una base
orgánica seleccionada entre trialquilamina, preferiblemente DIPEA, o
una base inorgánica seleccionada entre una base inorgánica capaz de
captar el ácido HY desprendido en la sustitución.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa b) dicha
desprotección se lleva a cabo mediante hidrólisis en medio ácido o
básico.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa c) dicha
N-acilación se lleva a cabo en tetrahidrofurano, en
presencia de NaHCO_{3} y a una temperatura comprendida entre -10 y
10ºC.
5. Intermedio de síntesis de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X significa halógeno o un
grupo -OSO_{3}R, donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o F, y
R_{1} un grupo protector de ácidos carboxílicos, siempre que
cuando X es Cl, R_{1} es distinto de
metilo.
6. Intermedio de síntesis de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X significa halógeno o un
grupo -OSO_{3}R, donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o
F.
\newpage
7. Intermedio de síntesis de fórmula (VI):
donde X significa halógeno o un
grupo -OSO_{3}R, donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o
F.
8. Procedimiento para la obtención del intermedio
de síntesis de fórmula (V), caracterizado por el hecho de que
comprende:
a) Desplazamiento del grupo Y de un compuesto de
fórmula (II) por la L-valina protegida por grupos
trimetilsililo (TMS) de fórmula (VIII):
donde:
X significa halógeno o un grupo -OSO_{3}R,
donde R es CF_{3}, tosilo, mesilo o F;
Y significa cualquier grupo saliente capaz de ser
desplazado por la amina del compuesto VIII; y
R_{1} significa hidrógeno o un grupo
trimetilsililo (TMS);
a una temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC
y en presencia de un disolvente orgánico aprótico y una base
orgánica o inorgánica capaz de captar el ácido HY desprendido en la
sustitución, para dar un compuesto de fórmula (IX):
donde X y R_{1} tienen el
significado definido anteriormente, seguido
por:
b) Desprotección de los grupos TMS del compuesto
de fórmula (IX) en un "work-up" acuoso, para
dar finalmente el compuesto de fórmula (V):
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que las etapas a) y b) se
llevan a cabo en una reacción "one pot".
10. Procedimiento según las reivindicaciones 8 y
9, caracterizado por el hecho de que, cuando el agente
sililante es 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HMDS),
la reacción "one pot" comprende:
a) Formación previa del
p-toluensulfonato de la L-valina en
un disolvente polar;
b) Protección "in situ" del
p-toluensulfonato de la L-valina con
un equivalente de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
(HMDS) en presencia de un disolvente orgánico aprótico en
condiciones anhidras;
c) Desplazamiento del grupo Y del compuesto de
fórmula (II) en dicho disolvente orgánico aprótico a una temperatura
comprendida entre 25 y 150ºC y en presencia de una base
orgánica;
d) Hidrólisis de los grupos trimetilsililo en un
"work-up" acuoso.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa a) dicho
disolvente polar es alcohol o agua.
12. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa c) dicho
desplazamiento tiene lugar a una temperatura comprendida entre 40 y
100ºC y en presencia de una base orgánica tipo trialquilamina
seleccionada entre DIPEA.
13. Procedimiento según las reivindicaciones 8 y
9, caracterizado por el hecho de que, cuando el agente
sililante es la N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(BSA), la reacción "one pot" comprende:
a) Protección "in situ" del ácido
carboxílico de la L-valina con 1 equivalente de
N,O-Bis(trimetilsilil)-acetamida
(BSA) en presencia de un disolvente orgánico aprótico en condiciones
anhídras;
b) Desplazamiento del grupo Y del compuesto de
fórmula (II) a una temperatura comprendida entre 25 y 150ºC y en
presencia de una base orgánica; e
c) Hidrólisis del grupo trimetilsililo en un
"work-up" acuoso, para dar el compuesto de
fórmula (V).
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa a) dicho
disolvente orgánico es THF.
15. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa b) dicho
desplazamiento tiene lugar a una temperatura comprendida entre 40 y
100ºC y en presencia de una base orgánica tipo trialquilamina
seleccionada entre DIPEA.
16. Procedimiento para la obtención del
intermedio de síntesis de fórmula (VI), caracterizado por el
hecho de que consiste en la N-acilación, sin
protección del ácido carboxílico del compuesto de fórmula (V), con
cloruro de valeroilo:
en presencia de un disolvente
orgánico aprótico y una base orgánica o inorgánica y a una
temperatura comprendida entre -20 y 40ºC, para dar el compuesto de
fórmula
(VI):
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico
aprótico es tetrahidrofurano (THF) y dicha base inorgánica es
NaHCO_{3}.
18. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado por el hecho de que dicha acilación se lleva a
cabo a una temperatura comprendida entre -10 y 10ºC.
19. Procedimiento para la obtención de Valsartán,
de fórmula I, caracterizado por el hecho de que consiste en
el acoplamiento del intermedio de fórmula VI con el compuesto de
fórmula VII:
en presencia de un disolvente
seleccionado entre un disolvente orgánico polar o acuoso, o una
mezcla de agua y un disolvente miscible en agua, una base orgánica o
inorgánica capaz de formar una sal con el anillo de tetrazol y en
presencia de cantidades catalíticas de un compuesto de paladio, a
una temperatura comprendida entre 25ºC y
150ºC.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado por el hecho de que la reacción se lleva a cabo
a una temperatura comprendida entre 50ºC y 100ºC.
21. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado por el hecho de que dicho acoplamiento se lleva
a cabo en fase homogénea, si el compuesto de paladio es soluble en
el medio de reacción, o en fase heterogénea si el compuesto de
paladio es insoluble en el medio de reacción.
22. Procedimiento según la reivindicación 21,
caracterizado por el hecho de que si el compuesto de paladio
es soluble en el medio de reacción se selecciona entre
Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{4},
Pd(AcO)_{2}.
23. Procedimiento según la reivindicación 21,
caracterizado por el hecho de que si el compuesto de paladio
es insoluble en el medio de reacción se selecciona entre Pd/C y la
reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de cantidades
catalíticas de un ligando.
24. Procedimiento según la reacción 23,
caracterizado por el hecho de que dicho ligando es de tipo
fosfina, preferiblemente trifenilfosfina o una fosfina soluble en
agua.
25. Procedimiento según la reacción 24,
caracterizado por el hecho de que dicha fosfina soluble en
agua es la sal trisódica del
3,3',3''-fosfinidinatris(bencenosulfonato).
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