ES2216540T3 - Procedimiento para la obtencion de derivados del acido benzoico orto-alquilados. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de derivados del acido benzoico orto-alquilados.Info
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Abstract
abla I:
Description
Procedimiento para la obtención de derivados del
ácido benzoico orto-alquilados.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de derivados del ácido benzoico
orto-alquilados de la fórmula I
en la
que
A significa un resto alquilo con 1 hasta 4 átomos
de carbono,
caracterizado porque se hace reaccionar un
bromuro de arilo de la fórmula II
en la que A tiene el significado indicado en la
fórmula
I,
con un organilo de litio secundario o terciario y
con CO_{2}.
Los derivados del ácido benzóico
orto-alquilados de la fórmula I son productos
intermedios importantes para síntesis orgánicas a escala industrial,
por ejemplo en la fabricación de productos químicos finos,
colorantes y agentes para la protección de las plantas. Además son
productos intermedios importantes para la obtención de medicamentos,
especialmente para la obtención de inhibidores de los
antiportadores celulares Na^{+}/H^{+}-, que son conocidos por
la EP 0 699 666 A1 o por la EP 0 758 644. Especialmente el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
es un producto intermedio en la síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzamida,
conocida por la EP 0 699 666 A1 o la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida,
conocida por la EP 0 758 644.
Se conoce por las síntesis orgánicas clásicas
(véase a este respecto los manuales de síntesis orgánicas tales
como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart o
Beyer, Walter, Lehrbuch der organischen Synthese, S. Hirzel Verlag,
Stuttgart) la obtención de derivados del ácido benzóico
orto-alquilados a partir de derivados de la anilina
mediante diazotado, reacción de Sandmeyer y subsiguiente
saponificado del nitrilo o mediante orto-metalizado
y subsiguiente alquilación de los derivados del ácido benzóico. Por
motivos económicos y ecológicos estas secuencias de síntesis con
varias etapas, no son aplicables para una utilización a escala
industrial.
En la publicación de H. Gilman et al., J.
Am. Chem. Soc. 1940, 62, 2327, y siguientes, se ha descrito
la síntesis de los derivados del ácido benzóico mediante litiado de
los correspondientes bromuros de arilo y subsiguiente
carboxilación. La obtención del ácido
2-metil-benzoico, mediante reacción
de o-bromotolueno con
n-butil-litio y subsiguiente
carboxilación con CO_{2} sólido se consigue con un rendimiento
del 83,8%. La reacción del
4-cloro-bromobenceno con el
n-butil-litio y el CO_{2}
proporciona el ácido
4-cloro-benzoico con un rendimiento
del 90%.
No es posible con ayuda de las síntesis descritas
la obtención de compuestos orto-alquilados de la
fórmula I, especialmente del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico.
Bajo las condiciones de reacción, descritas en la publicación H.
Gilman et al., J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 2327, y
siguientes y con empleo de los reactivos usuales para el litiado,
tales como el n-butil-litio, el
n-hexil-litio, el
fenil-litio o el metil-litio, no
tiene lugar la reacción deseada o únicamente lo hace con
rendimientos muy pequeños.
Este descubrimiento quedó favorecido, además, por
la síntesis descrita en la US 3,910,947, del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico.
Mediante el diazotado de la
2-metil-4-cloro-anilina
y retención de la sal de diazonio con KI se sintetiza, en primer
lugar, el
2-yodo-4-cloro-tolueno,
que es muy reactivo, que se transforma inmediatamente mediante
reacción con n-butil-litio y con
CO_{2}, en el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico.
La elección del yoduro de arilo, muy reactivo, en comparación con
el derivado bromado, que es más barato y más fácilmente accesible,
demuestra que hasta el presente no era posible transformar los
bromuros de arilo, con rendimientos satisfactorios, para dar los
derivados del ácido benzóico deseados de la fórmula I.
Así pues la invención tenía como cometido
desarrollar un procedimiento para la obtención de derivados del
ácido benzóico orto-alquilados de la fórmula I, que
posibilitase el empleo de bromuros de arilo.
Sorprendentemente se ha encontrado que la
reacción de los bromuros de arilo de la fórmula II con un organilo
de litio secundario o terciario, a modo de agente de metalizado,
tiene lugar con rendimientos mejorados o muy buenos frente al
estado de la técnica.
De este modo se consiguió la posibilidad de
obtener los derivados del ácido benzóico
orto-alquilados de la fórmula I mediante una
reacción, controlable fácilmente incluso a escala industrial, como
síntesis en un solo recipiente bajo condiciones suaves y con el
empleo de los derivados bromados de la fórmula II que son más
baratos que los yoduros de arilo.
Los autores BAUMGARTH M ET AL:
("(2-Methyl-5(methylsulfonyl)benzoyl)
guanidine Na^{+}/H^{+} antiporter inhibitors" JOURNAL OF
MEDICAL CHEMITRY, tomo 40, Nr. 13, 20. Junio 1997
(1997-06-20), páginas
2017-34, XP002121770) divulgan un procedimiento
para la obtención de derivados del ácido benzóico
orto-alquilados y un procedimiento para la obtención
de derivados de alquilbenzoilguanidina, que sin embargo no
contienen la reacción, según la invención, con un organilo de litio
secundario o terciario.
El objeto de la invención es, por lo tanto, un
procedimiento para la obtención de derivados del ácido benzóico
orto-alquilados de la fórmula I
caracterizado porque se hace reaccionar un
bromuro de arilo de la fórmula
II
con un organilo de litio secundario o terciario y
con
CO_{2}.
El objeto de la invención es, además, un
procedimiento para la obtención de derivados del ácido benzóico
orto-alquilados de la fórmula I, caracterizado
porque se utiliza un organilo de litio secundario, elegido del grupo
formado por sec.-butil-litio,
iso-propil-litio,
sec.-amil-litio,
4-heptil-litio,
ciclopropil-litio o ciclohexil-litio
o un organilo de litio terciario, elegido del grupo formado por
terc.-butil-litio, terc.-amil-litio,
trietilmetil-litio,
1-metil-ciclopentil-litio
o adamantil-litio.
El objeto de la invención es, además, un
procedimiento para la obtención de derivados del ácido benzóico
orto-alquilados de la fórmula I, caracterizado
porque la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre
-100º y +50ºC y el producto de la reacción precipita mediante la
adición de un ácido.
El objeto de la invención es, además, un
procedimiento para la obtención de derivados del ácido benzóico
orto-alquilados de la fórmula I, caracterizado
porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, elegido
del grupo formado por dietil-éter,
metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano, dioxano,
tolueno, hexano, éter de petróleo o sus mezclas.
El objeto de la invención es, además, un
procedimiento para la obtención de derivados del ácido benzóico
orto-alquilados de la fórmula I, caracterizado
porque se dispone el bromuro de arilo de la fórmula II en un
disolvente inerte, se añade el organilo de litio secundario o
terciario, esta mezcla de reacción se añade gota a gota en el
disolvente saturado con CO_{2} y se satura de nuevo con
CO_{2}.
El objeto de la invención es, preferentemente, un
procedimiento para la obtención del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
caracterizado porque se hace reaccionar
2-bromo-5-cloro-tolueno
con un organilo de litio secundario o terciario y con CO_{2}. El
objeto de la invención es, de forma especialmente preferente, un
procedimiento para la obtención del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
caracterizado porque
- a)
- se hace reaccionar el 2-bromo-5-cloro-tolueno con sec.-butillitio y con CO_{2},
- b)
- la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre -100º y +50ºC y se precipita el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico mediante adición de un ácido,
- c)
- la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, elegido del grupo formado por dietiléter, metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, hexano, éter de petróleo o mezclas de los mismos y
- d)
- el 2-bromo-5-cloro-tolueno se dispone en un disolvente inerte, se añade el sec.-butil-litio, se añade, gota a gota, esta mezcla de la reacción en disolvente saturado con CO_{2} y se satura de nuevo con CO_{2}.
El objeto de la invención es, además, el empleo
del procedimiento anteriormente citado para la obtención del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
en la síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzamida.
El objeto de la invención es, también, un
procedimiento para la obtención de la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzamida,
caracterizado porque
en la etapa a) se hace reaccionar el
2-bromo-5-cloro-tolueno
con un organilo de litio secundario o terciario, de forma
especialmente preferente con sec.-butil-litio, y
CO_{2} para dar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
en la etapa b) se hace reaccionar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
con ácido clorosulfónico, con sulfito de sodio y con yoduro de
metilo para dar el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico,
en la etapa c) se hace reaccionar el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico
con bencilamina para dar el ácido
4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa d) se esterifica el ácido
4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico
con un alcohol para dar el éster correspondiente del ácido
4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa e) se reduce el éster procedente de
la etapa d) para dar el correspondiente ácido
4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa f) se hace reaccionar el éster del
ácido
4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico
con dimetoxitetrahidrofurano para dar el éster del ácido
2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzoico
y
en la etapa g) se hace reaccionar el éster del
ácido
2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzoico
con guanidina para dar la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzamida.
Preferentemente en la etapa d) se empleará un
alcohol alifático con 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como por
ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o hexanol. De
forma especialmente preferente se empleará el metanol.
El objeto de la invención es, además, el empleo
del procedimiento anteriormente citado para la obtención del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
en la síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida.
El objeto de la invención es también un
procedimiento para la obtención de la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida
caracterizado porque
en la etapa a) se hace reaccionar
2-bromo-5-cloro-tolueno
con un organilo de litio secundario o terciario, de forma
especialmente preferente con sec.-butil-litio, y con
CO_{2} para dar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico;
en la etapa b) se hace reaccionar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y con yoduro de metilo
para dar el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico,
en la etapa c) se hace reaccionar el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico
con metiltiolato de sodio y a continuación se oxida con un agente
oxidante para dar el ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico,
en la etapa d) se hace reaccionar el ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-bencenosulfónico
con cloruro de tionilo para dar el cloruro del ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico
y
en la etapa e) se hace reaccionar el cloruro del
ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico
con cloruro de guanidinio para dar la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida.
Los agentes oxidantes preferentes de la etapa c)
son H_{2}O_{2}, O_{2} o perborato de sodio. De forma muy
especialmente preferente se empleará perborato de sodio.
Las abreviaturas empleadas tienen los
significados siguientes:
| n-Bu | n-Butilo |
| Et | Etilo |
| Me | Metilo |
| MTB | Metil-terc.-butilo |
| THF | Tetrahidrofurano |
| h | hora. |
En las fórmulas precedentes A significa alquilo y
tiene de 1 hasta 4, preferentemente 1, 2 ó 3 átomos de carbono.
Preferentemente alquilo significa metilo, además etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo. De forma
especialmente preferente es metilo.
En las formulas precedentes el substituyente Cl
se encuentra preferentemente en la posición 3, 4, 5 ó 6, de forma
especialmente preferente se encuentra en la posición 4 con respecto
a la posición del grupo carboxilo de la fórmula I.
Los bromuros de arilo de la fórmula II pueden
obtenerse en el comercio o pueden prepararse según métodos en sí
conocidos tales como por ejemplo los que se han descrito en
Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie.
El CO_{2} se empleará en forma sólida o
gaseosa.
El objeto de la invención es, también, un
procedimiento, tal como el que se ha descrito, caracterizado porque
se emplean organilos de litio secundarios elegidos del grupo
formado por sec.-butil-litio,
iso-propil-litio,
sec.-amil-litio,
4-heptil-litio,
ciclopropil-litio o
ciclohexil-litio, o un organilo de litio terciario
elegido del grupo formado por terc.-butil-litio,
terc.-amil-litio,
trietilmetil-litio,
1-metil-ciclopentil-litio
o adamantil-litio.
Es preferente el empleo de organilos de litio
secundarios, elegidos del grupo formado por
sec.-butil-litio,
iso-propil-litio,
sec.-amil-litio,
4-heptil-litio,
ciclopropil-litio o
ciclohexil-litio; es especialmente preferente el
empleo del sec.-butil-litio.
Los organilos de litio secundarios o terciarios,
indicados precedentemente, pueden obtenerse en el comercio o pueden
prepararse según métodos en sí conocidos como los que se han
descrito, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der
Organ. Chemie.
El objeto de la invención es, también, un
procedimiento, tal como el que se ha descrito, caracterizado porque
la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre -100º
y +50ºC. Preferentemente el intervalo de temperaturas está
comprendido entre -50º y +40º, de forma especialmente preferente el
intervalo de temperaturas está comprendido entre -20º y +5ºC, siendo
muy especialmente preferente el intervalo de temperaturas
comprendido entre -15º y 0ºC.
El objeto de la invención es, también, un
procedimiento, tal como el que se ha descrito, caracterizado porque
el producto de la reacción se precipita en estado ácido tras
elaboración usual de la mezcla de la reacción. La elaboración usual
significa: se añade NaOH (10%) a la mezcla de la reacción, se
separan las fases, se lava la fase orgánica con NaOH (10%), se
extraen las fases acuosas con el disolvente inerte y se separan. El
ácido se elegirá del grupo formado por ácidos que pertenecen a los
ácidos orgánicos, preferentemente ácido fórmico, ácido acético o
ácido propiónico o también que pertenecen a los ácidos inorgánicos,
preferentemente ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos
halogenados tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico o
ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico. De forma
especialmente preferente se empleará el ácido clorhídrico.
El objeto de la invención es, también, un
procedimiento, tal como el que se ha descrito, caracterizado porque
la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, elegido del
grupo formado por dietiléter, MTB-éter, THF, dioxano, tolueno,
hexano, éter de petróleo o mezclas de los mismos. Es especialmente
preferente el metil-terc.-butil-éter.
El objeto de la invención es, también, un
procedimiento, tal como el que se ha descrito, caracterizado porque
el bromuro de arilo de la fórmula II se dispone en un disolvente
inerte, elegido del grupo formado por dietiléter, MTB-éter, THF,
dioxano, tolueno, hexano, éter de petróleo o mezclas de los mismos,
de forma especialmente preferente en MTB-éter, se añade el organilo
de litio secundario o terciario, esta mezcla de reacción se añade,
gota a gota, en un volumen preferente de disolvente saturado con
CO_{2} y se satura de nuevo con CO_{2}.
De acuerdo con el procedimiento según la
invención los rendimientos en derivados del ácido benzóico
orto-alquilados de la fórmula I se encuentran, por
regla general, comprendidos entre el 30% y el 90% cuando se utilizan
los organilos de litio secundarios o terciarios, en el caso en que
se utilicen organilos de litio secundarios están comprendidos entre
el 50% y el 90%, especialmente cuando se utiliza el
sec.-butil-litio están comprendido entre el 70% y
el 90%. Pueden eliminarse etapas de purificación costosas por
ejemplo por recristalización repetida. En lo que precede y a
continuación se han dado todas las temperaturas en ºC. La
determinación del contenido se lleva a cabo pro ejemplo tras secado
del cristalizado a 55º.
El objeto de la invención es también el empleo
del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
preparado según el procedimiento previamente descrito, como
producto intermedio para la síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzamida,
conocida por la EP 0 699 666 A1. Otros productos intermedios de
esta secuencia de síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzamida,
a partir del producto intermedio constituido por el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
son el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico,
el
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoato
de metilo y el
2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzoato
de metilo.
Así pues constituye también un objeto de la
invención un procedimiento para la obtención de la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzamina,
caracterizado porque,
en la primera etapa a) se hace reaccionar, según
la invención, el
2-bromo-5-cloro-tolueno
con un organilo de litio secundario o terciario, de forma
especialmente preferente con sec.-butillitio, y con CO_{2} para
dar el primer producto intermedio constituido por el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
en la etapa b) se introduce un grupo
metilsulfonilo, haciendo reaccionar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
con ácido clorosulfónico, con sulfito de sodio y con yoduro de
metilo para dar el producto intermedio correspondiente constituido
por el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico,
en la etapa c) se transforma el substituyente
cloro en un grupo bencilamino por reacción del ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico
con bencilamina para dar el producto intermedio correspondiente
constituido por el ácido
4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa d) se esterifica el ácido libre
procedente de la etapa c) con un alcohol, especialmente metanol, y
se obtiene el producto intermedio correspondiente, constituido por
el éster del ácido
4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa e) se disocia el grupo protector de
bencilo mediante reducción y obtención del producto intermedio
correspondiente constituido por el éster del ácido
4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa f) se introduce el grupo pirrol
mediante reacción del éster del ácido
4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico
con dimetoxitetrahidrofurano y se obtiene, de manera
correspondiente, el producto intermedio constituido por el éster
del ácido
2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzoico
y, a continuación, como se ha descrito en la EP
0 699 666 (página 8 línea 19, hasta página 10 línea 1),
0 699 666 (página 8 línea 19, hasta página 10 línea 1),
en la etapa g) se introduce el grupo guanidino
mediante reacción del éster del ácido
2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzoico
con guanidina con obtención del producto final constituido por la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzamida.
El objeto de la invención es, también, el empleo
del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
preparado según el procedimiento anteriormente descrito, como
producto intermedio en la síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida,
conocida por la EP 0 758 644 A1. Otros productos intermedios de
esta secuencia de síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida,
a partir del producto intermedio constituido por el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
son el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico,
el ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico
y el cloruro del ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico.
Por lo tanto constituye también un objeto de la
invención un procedimiento para la obtención de la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamina,
caracterizado porque en la primera etapa a) según la invención se
hace reaccionar el
2-bromo-5-cloro-tolueno
con un organilo de litio secundario o terciario, de forma
especialmente preferente sec.-butillitio, y con CO_{2} para dar el
primer producto intermedio constituido por el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
en la etapa b) se introduce un grupo metilsulfonilo, por reacción
del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y yoduro de metilo para
dar el producto intermedio correspondiente constituido por el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico,
en la etapa c) se transforma el substituyente
cloro en un segundo grupo de metilsulfonilo, por reacción del ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico
con metiltiolato de sodio y a continuación se oxida el tioéter con
un agente oxidante, especialmente con perbenzoato de sodio, para
dar el producto intermedio correspondiente constituido por el ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico,
en la etapa d) se transforma el ácido libre,
procedente de la etapa c) con cloruro de tionilo en el cloruro del
ácido constituido por el cloruro del ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico
a modo de producto intermedio y
en la etapa e) se introduce a continuación, como
se ha descrito en la EP 0 758 644 (página 9, líneas
10-20) el grupo guanidino mediante reacción del
cloruro del ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico
con cloruro de guanidinio con obtención del producto final
constituido por la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida.
En los ejemplos siguientes y también en las
realizaciones precedentes se han dado las temperaturas en ºC. El
valor del pH corresponde al logaritmo decimal de la concentración
iónica en H^{+}.
Se añaden, a una solución de 104,8 g de
2-bromo-5-cloro-tolueno
en 500 ml de MTB-éter, a una temperatura de -18ºC, 728 ml de
sec.-butil-litio, en el transcurso de 30 minutos.
La suspensión se añade, gota a gota, a continuación, en el
transcurso de 20 minutos, en 750 ml de MTB-éter saturado con
CO_{2} y se satura de nuevo durante 15 minutos con CO_{2}
gaseoso. Al cabo de un tiempo de reacción de 1 h, a temperaturas
comprendidas entre -15º y -5º, se añaden 500 ml de NaOH (10%) y se
separan las fases. La fase orgánica se lava con 250 ml de NaOH
(10%). Las fases acuosas reunidas se extraen con 250 ml de MTB-éter,
se ajustan a un pH de 1-2 con 250,4 g de HCl (37%) y
se refrigera durante 1 h a 5ºC en el baño de
hielo-agua. El cristalizado se lava dos veces con
50 ml de agua fría y se seca en vacío a 55º. El rendimiento en ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
es del 90%.
De manera comparativa se hace reaccionar, de
manera análoga a la del ejemplo 1, el
2-bromo-5-cloro-tolueno
con los reactivos para el litiado indicados en la tabla I en los
disolventes indicados en la tabla I. El rendimiento en ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
está comprendido entre 0 y 30%.
| Reactivo para el litiado | Disolvente | Rendimiento [%] |
| MeLi | MTB-éter | 0 |
| n-BuLi | MTB-éter | 0 |
| n-BuLi | THF | 30 |
De manera comparativa se hace reaccionar, de
manera análoga a la de la publicación H. Gilman et al., J.
Am. Chem. Soc. 1940, 62, 2327, y siguientes, el
2-bromo-5-cloro-tolueno
con n-BuLi en dietiléter a ebullición. El
rendimiento en ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
es del 20%.
De manera análoga a la del ejemplo 1, se hacen
reaccionar 20,5 g del
2-bromo-5-cloro-tolueno,
disueltos en metil-terc.-butil-éter, con 143 ml de
terc.-butil-litio y CO_{2}. El rendimiento en
ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
es del 32%.
- a)
- Se añaden a una solución de 104,8 g de 2-bromo-5-cloro-tolueno, en 500 ml de MTB-éter, a una temperatura de -18ºC, 728 ml de sec.-butil-litio, en el transcurso de 30 minutos. La suspensión se añade a continuación, gota a gota, en el transcurso de 20 minutos, en 750 ml de MTB-éter saturado con CO_{2} y se satura de nuevo durante 15 minutos con CO_{2} gaseoso. Al cabo de un tiempo de reacción de 1 h a temperaturas comprendidas entre -15º y -5º, se añaden 500 ml de NaOH (10%) y las fases se separan. La fase orgánica se lava con 250 ml de NaOH (10%). Las fases acuosas, reunidas, se extraen con 250 ml de MTB-éter, se ajustan a un pH de 1-2 con 250,4 g de HCl (37%) y se refrigeran durante 1 h a 5ºC en el baño de hielo-agua. El cristalizado se lava dos veces con 50 ml de agua fría y se seca en vacío a 55º.
- El rendimiento en ácido 4-cloro-2-metil-benzoico es del 90%.
- b)
- Se disuelven, bajo refrigeración con hielo, 722 g del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico a 15º en 2,4 litros de ácido clorosulfónico. Tras calentamiento a 110-115º se añade la solución, gota a gota, en agua helada (20 litros) y se continua agitando. El precipitado se separa de las lejías madre, se seca y, a continuación, se añade a una suspensión de 1.333 g de sulfito de sodio en 3 litros de agua. Al mismo tiempo se mantiene el valor del pH, mediante adición de lejía de hidróxido de sodio, a pH 9. Al cabo de cuatro horas de agitación a temperatura ambiente se ajusta el valor del pH de la suspensión, con ácido clorhídrico, a pH 1. El precipitado se separa de las lejías madre y se suspende en 3 litros de metanol y 2 litros de agua. Se añaden a esta suspensión 1,3 litros de yoduro de metilo y se ajusta el valor del pH, con lejía de hidróxido de sodio, a pH 9 y se calienta a 40ºC. Tras eliminación por destilación del metanol y del yoduro de metilo en exceso, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se elimina en parte por destilación, la solución remanente se ajusta a pH 1 y el producto sólido formado a continuación se separa de las lejías madre y se seca.
- Se obtiene el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico con un rendimiento del 67%.
- c)
- Se agita durante 8 h a 160º una solución de 684 g del ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico y de 884 g de bencilamina en 4 litros de N-metilpirrolidina. La solución se vierte a continuación sobre agua, el valor del pH se ajusta con lejía de hidróxido de sodio a pH 12 y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico, el precipitado formado se separa por filtración y se seca durante la noche.
- Se obtiene el ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico con un rendimiento del 87%.
- d)
- Se calienta a reflujo una suspensión de 767 g del ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico en 12 litros de metanol. Al mismo tiempo se hace pasar a su través HCl gaseoso. Tras conversión completa se vierte la solución clara sobre hielo y el precipitado formado se separa por filtración y se seca.
- Se obtiene el 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoato de metilo con un rendimiento del 96%.
- e)
- Se añaden a una solución de 683 g del 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoato de metilo, en 6,8 litros de metanol, 68 g de Pd-C (5%) y 48,4 litros de hidrógeno. Al cabo de 4 h se diluye con 5 litros de cloruro de metileno, el catalizador se separa por filtración y el disolvente se elimina en parte por destilación. El precipitado formado se separa por filtración de las lejías madre concentradas por evaporación y se seca.
- Se obtiene el 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoato de metilo con un rendimiento del 98%.
- f)
- Se añaden a una solución de 385,9 g del 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoato de metilo en 6 litros de 1,4-dioxano, 260 ml de dimetoxitetrahidrofurano y 23,8 g de cloruro de 4-cloropiridinio. La solución se calienta a reflujo hasta conversión completa y el disolvente se elimina por destilación. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. A continuación se somete a decoloración con 15 g de carbón activo a reflujo, se separa por filtración del carbón activo y el acetato de etilo se elimina por destilación. El residuo formado se recristaliza en metanol.
- Se obtiene el 2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzoato de metilo con un rendimiento del 89%.
- g)
- Se agita una solución de 694 g de guanidina y 310 g de 2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzoato de metilo en 3 litros de metanol durante 3 h a 50º. A continuación se combina la mezcla de la reacción con agua, el producto bruto formado en este caso se separa por filtración y se recristaliza en metanol.
- Se obtiene la N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenza-mida con un rendimiento del 66%.
- a)
- Se añaden a una solución de 104,8 g de 2-bromo-5-cloro-tolueno, en 500 ml de MTB-éter, a una temperatura de -18º, 728 ml de sec.-butil-litio en el transcurso de 30 minutos. La suspensión se añade a continuación, gota a gota, en el transcurso de 20 minutos, en 750 ml de MTB-éter saturado con CO_{2} y se satura de nuevo durante 15 minutos con CO_{2} gaseoso. Al cabo de un tiempo de reacción de 1 h a temperaturas comprendidas entre -15º y -5º, se añaden 500 ml de NaOH (10%) y se separan las fases. La fase orgánica se lava con 250 ml de NaOH (10%). Las fases acuosas reunidas se extraen con 250 ml de MTB-éter, se ajustan con 250,4 g de HCl (37%) a pH 1-2 y se refrigera durante 1 h, a 5º, en el baño de hielo-agua. El cristalizado se lava dos veces con 50 ml de agua fría y se seca en vacío a 55º.
- En rendimiento en ácido 4-cloro-2-metil-benzoico es del 90%.
- b)
- Se disuelven, bajo refrigeración con hielo, 722 g del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico a 15º, en 2,4 litros de ácido clorosulfónico. Tras calentamiento a 110-115º se añade la solución, gota a gota, en agua helada (20 litros) y se continua agitando. El precipitado se separa de las lejías madre, se seca y, a continuación, se añade a una suspensión de 1.333 g de sulfito de sodio en 3 litros de agua. Al mismo tiempo se mantiene el valor del pH, mediante adición de lejía de hidróxido de sodio, a pH 9. Al cabo de cuatro horas de agitación a temperatura ambiente se ajusta el valor del pH de la suspensión, con ácido clorhídrico, a pH 1. El precipitado se separa de las lejías madre y se suspende en 3 litros de metanol y 2 litros de agua. A esta suspensión se añaden 1,3 litros de yoduro de metilo y el pH se ajusta, con lejía de hidróxido de sodio, a pH 9 y se calienta a 40º. Tras eliminación por destilación del metanol y del yoduro de metilo en exceso, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se elimina parcialmente por destilación, la solución remanente se ajusta a pH 1 y el producto sólido formado en este caso se separa de las lejías madre y se seca.
- Se obtiene el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico con un rendimiento del 67%.
- c)
- Se añaden a una solución de 600 g del ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico, en 4 litros de DMF, 360 g de metiltiolato de sodio y se agita a 130º hasta la conversión completa. A continuación se vierte sobre agua helada y se ajusta el valor del pH con ácido clorhídrico a pH 1. El precipitado formado se separa por filtración y se seca. Se obtiene el ácido 5-metilsulfonil-2-metil-4-metilsulfanil-benzoico con un rendimiento del 86%.
- A continuación se disuelven 73 g del ácido 5-metilsulfonil-2-metil-4-metil-sulfanil-benzoico en 1 litros de ácido acético glacial y se añaden 180 g de perborato de sodio. La mezcla de la reacción se calienta, en el transcurso de 1 h, a una temperatura interna de 65º. El ácido acético glacial se elimina ampliamente por destilación y el residuo remanente se raspa con acetato de etilo. El precipitado formado se separa por filtración y se lava, varias veces con una mezcla constituida por acetato de etilo: dietiléter 1:1. Para la eliminación del ácido bórico se agita el precipitado en ácido clorhídrico 1n, a continuación se separa por filtración y se seca.
- Se obtiene el ácido 2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico con un rendimiento del 50%.
- d)
- Se añaden a 41 g del ácido 2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico, 400 ml de cloruro de tionilo y se calientan a reflujo hasta conversión completa. El exceso de cloruro de tionilo se separa por destilación y se codestila varias veces con tolueno.
- Se obtiene el cloruro el ácido 2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico con un rendimiento del 98%.
- e)
- Se añaden a una solución de 38,5 g de sodio en 1,3 litros de metanol, 128,4 g de cloruro de guanidinio y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se filtra. Tras eliminación del disolvente y lavado con tolueno se recoge el residuo en 1,3 litros de etilenglicol monometiléter y se añade a una solución de 42,8 g del cloruro del ácido 2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico en 1,7 litros de etilenglicol monometiléter. Se agita durante 2 h a temperatura ambiente, se diluye con agua helada y se añade ácido clorhídrico 1n. A continuación se lava con acetato de etilo y se ajusta a un valor del pH de pH 9. Tras elaboración usual y eliminación del disolvente se obtiene, por recristalización en dietiléter, la N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida con un rendimiento del 44%.
Claims (10)
1. Procedimiento para la obtención de derivados
del ácido benzóico orto-alquilados de la fórmula
I
en la
que
A significa un resto alquilo con 1 hasta 4 átomos
de carbono,
caracterizado porque se hace reaccionar un
bromuro de arilo de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A tiene el significado indicado en la
fórmula
I,
con un organilo de litio secundario o terciario y
con CO_{2}.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza un organilo de litio
secundario, elegido del grupo formado por
sec.-butil-litio,
iso-propil-litio,
sec.-amil-litio,
4-heptil-litio,
ciclopropil-litio o ciclohexil-litio
o un organilo de litio terciario, elegido del grupo formado por
terc.-butil-litio, terc.-amil-litio,
trietilmetil-litio,
1-metil-ciclopentil-litio
o adamantil-litio.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, para la obtención del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
caracterizado porque se emplea el
2-bromo-5-cloro-tolueno.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a
temperaturas comprendidas entre -100º y +50ºC y se hace precipitar
el producto de la reacción mediante adición de un ácido.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte, elegido entre el grupo formado por dietiléter,
metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano, dioxano,
tolueno, hexano, éter de petróleo o mezclas de los mismos.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque se dispone el bromuro de arilo de la
fórmula II en un disolvente inerte, se añade el organilo de litio
secundario o terciario, esta mezcla de reacción se añade, gota a
gota en disolvente saturado con CO_{2} y se satura de nuevo con
CO_{2}.
7. Empleo del procedimiento según la
reivindicación 3, para la obtención del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
en la síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzamida.
8. Procedimiento para la obtención de la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzamida
caracterizado porque
en la etapa a) se hace reaccionar el
2-bromo-5-cloro-tolueno
con un organilo de litio secundario o terciario, y con CO_{2}
para dar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
en la etapa b) se hace reaccionar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
con ácido clorosulfónico, con sulfito de sodio y con yoduro de
metilo para dar el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico,
en la etapa c) se hace reaccionar el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico
con bencilamina para dar el ácido
4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa d) se esterifica el ácido
4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico
con un alcohol para dar el éster correspondiente del ácido
4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa e) se reduce el éster procedente de
la etapa d) para dar el correspondiente éster del ácido
4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico,
en la etapa f) se hace reaccionar el éster del
ácido
4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico
con dimetoxitetrahidrofurano para dar el éster del ácido
2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzoico
y
en la etapa g) se hace reaccionar el éster del
ácido
2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonil-benzoico
con guanidina para dar la
N-diaminometilen-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilsulfonilbenzamida.
9. Empleo del procedimiento según la
reivindicación 3, para la obtención del ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
en la síntesis de la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida.
10. Procedimiento para la obtención de la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida
caracterizado porque
en la etapa a) se hace reaccionar el
2-bromo-5-cloro-tolueno
con un organilo de litio secundario o terciario, y con CO_{2}
para dar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico,
en la etapa b) se hace reaccionar el ácido
4-cloro-2-metil-benzoico
con ácido clorosulfónico, con sulfito de sodio y con yoduro de
metilo para dar el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico,
en la etapa c) se hace reaccionar el ácido
2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico
con metiltiolato de sodio y, a continuación, se oxida con un agente
oxidante para dar el ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico,
en la etapa d) se hace reaccionar el ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico
con cloruro de tionilo para dar el cloruro del ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico
y
en la etapa e) se hace reaccionar el cloruro del
ácido
2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoico
con cloruro de guanidinio para dar la
N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida.
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