CN115073299A - 一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法，属于制药领域。与现有技术中制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法相比，本发明制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法合成路线更简单，更安全环保，产物收率和纯度更高，适合工业化生产。

Description

一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法。
背景技术
由于三氟甲基基团的特殊结构，可以使底物具有很强的极性、稳定性和亲油性，因此由其合成的医药、农药、染料比传统的一些有机中间体具有更强的活性，备受国内外关注，目前三氟甲基苯产品成为一组重要的有机中间体，其品种系列化、性能优异化、功能高效化，已经成为有机中间体领域的研究与开发热点。
2-氟-3-三氟甲基苯胺作为一种重要的精细化学品，是生产多种药物的重要中间体，例如，申请号为CN201280012086.9的中国专利申请公开了2-氟-3-三氟甲基苯胺是合成雄激素受体拮抗剂普克鲁胺的重要原料。因此，开发出成本低、安全环保、收率高、纯度高的方法来制备2-氟-3-三氟甲基苯胺具有重要意义。
申请号为202110051947.5的中国专利申请公开了一种以2-氟三氟甲基苯(即以下化合物A)为起始原料制备2-氟-3-三氟甲基苯胺(即以下化合物E)的方法，合成路线如下。但是，该方法存在以下问题：(1)反应路线较长，需要四步反应才能得到终产物2-氟-3-三氟甲基苯胺；(2)该方法需要采用二氧化碳气体、氯化亚砜和氨水，不够安全环保；(3)该方法所得目标产物2-氟-3-三氟甲基苯胺的纯度为96.5％，总收率为60.6％，总收率还有待进一步提高。
Figure BDA0003694338290000011
因此，亟需研究出一种合成路线更简单，更安全环保，产物收率和纯度更高的制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成路线更简单，更安全环保，产物收率和纯度更高的制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的新方法。
本发明提供了一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0003694338290000021
(1)化合物I-1与化合物I-2反应，得到化合物I-3；其中，R1为氨基保护基团；
(2)化合物I-3与酸反应，得到化合物I-4；
(3)化合物I-4与氧化剂、碱反应，得到2-氟-3-三氟甲基苯胺。
进一步地，步骤(1)中，R1为叔丁基；化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1：(1.0-1.5)；所述反应是在催化剂的作用下进行的；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的温度为15-35℃，时间为1-3小时。
进一步地，步骤(1)中，化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1：1.2；所述催化剂为正丁基锂；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷中的一种或两种以上的混合；所述反应的温度为室温，时间为2小时。
进一步地，步骤(1)中，所述反应的加料方式为：先将化合物I-1、催化剂和溶剂在-78～-40℃下混合均匀，然后加入化合物I-2，反应；
步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，保留有机相1，加水洗涤，保留有机相2，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I-3，所述沉淀剂优选为正庚烷；或者，步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水，除去有机溶剂，降温结晶，得到化合物I-3，所述降温结晶的温度优选为5～15℃，时间优选为2～6小时。
进一步地，步骤(2)中，所述酸为有机酸；所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为10～700mmol：100mL；所述反应的温度为15～45℃。
进一步地，步骤(2)中，所述有机酸为浓硫酸、醋酸中的一种或两种的混合物；所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为50～500mmol：100mL；所述反应的温度为室温。
进一步地，所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为200～300mmol：100mL。
进一步地，步骤(2)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和二氯甲烷，分液，保留有机相3，用碳酸氢钠水溶液洗至中性，保留有机相4，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I-4，所述沉淀剂优选为正庚烷。
进一步地，步骤(3)中，所述氧化剂为次氯酸盐或次溴酸盐，所述碱为氢氧化钠；所述化合物I-4、氧化剂、碱的摩尔比为1：(1.5-2.5)：(1.0-2.0)；所述反应的温度为40～90℃，时间为3～7小时；所述反应的溶剂为水、醇类试剂中的一种或两种的混合物。
进一步地，步骤(3)中，所述次氯酸盐为次氯酸钠，所述次溴酸盐为次溴酸钠，所述化合物I-4、氧化剂、碱的摩尔比为1：2：1.4；所述反应的温度为50～80℃，时间为5小时；所述醇类试剂为乙醇。
进一步地，步骤(3)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入甲基叔丁基醚，分液，保留有机相5，用水洗涤，保留有机相6，干燥得到2-氟-3-三氟甲基苯胺。
本发明中，“室温”指25±5℃。
与现有技术中制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法相比，本发明制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法具有以下优势：
(1)反应路线短：以2-氟三氟甲基苯为起始原料，本发明的方法只需要三步反应就能得到终产物2-氟-3-三氟甲基苯胺；
(2)本发明的方法避免了对二氧化碳气体、氯化亚砜和氨水的使用，更安全环保；
(3)本发明方法所得目标产物2-氟-3-三氟甲基苯胺的纯度高达94.5％～98.2％，总收率高达71％～74％，纯度和总收率综合效果明显提高。
综上，本发明制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法合成路线更简单，更安全环保，产物收率和纯度更高，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
按照以下合成路线，制备2-氟-3-三氟甲基苯胺：
Figure BDA0003694338290000031
实施例1合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法
步骤1：
将2-氟三氟甲基苯(化合物1,50g,0.3mol)溶于250mL无水四氢呋喃中，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(132mL,2.5M)的正己烷溶液，滴加结束后，继续保温反应2小时；控温-78℃，滴加叔丁基异氰酸酯(35.7g，0.36mol)，滴加结束后回温至室温反应2小时；反应完全后，反应液倒入200mL自来水中淬灭，加入200mL乙酸乙酯，分液，保留有机相，用100mL水溶液洗涤，保留有机相，加入硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入100mL沉淀剂正庚烷，置于15℃下4小时，过滤，干燥，得到73.3g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2)，收率93％；MS：264[M+1]；
HNMR(400MHz,DMSO):δ＝8.17(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.44(t,1H),1.36(m,9H).
步骤2：
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2,73.3g,278.7mmol)溶于100mL浓硫酸，室温下搅拌反应至原料消失，反应液倒入500mL冰水和500mL二氯甲烷中淬灭，分液，保留有机相，用50mL 5％碳酸氢钠水溶液洗至中性，保留有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入200mL沉淀剂正庚烷，置于15℃下4小时，过滤，干燥，得到52.0g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3)，收率90％；MS：208[M+1]；
HNMR(400MHz,DMSO):δ＝7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.51-7.58(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.25-7.30(m,1H).
步骤3：
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3,50.0g,241.5mmol)加入50mL乙醇和65g氢氧化钠水溶液(浓度30％)的混合液中，降温至0-10℃，控温滴加250g次氯酸钠水溶液(浓度10％)，滴加结束后缓慢回温至80℃，保温反应5小时，反应结束后冷却至室温，加入200mL甲基叔丁基醚，分液，保留有机相用200mL水洗涤，保留有机相，加入硫酸钠干燥后浓缩，干燥，得到38.0g 2-氟-3-三氟甲基苯胺(化合物4)，收率88％，HPLC纯度94.5％；MS：180[M+1]；
HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.11(t,1H),6.97(t,1H),6.77(t,1H),5.43(br,2H)
综上，本实施例合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的总收率为74％。
实施例2合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法
步骤1：
将2-氟三氟甲基苯(化合物1,50g,0.3mol)溶于250mL无水2-甲基四氢呋喃中，降温至-40℃，缓慢滴加正丁基锂(132mL,2.5M)的正己烷溶液，滴加结束后，继续保温反应2小时；控温-40℃，滴加叔丁基异氰酸酯(35.7g，0.36mol)，滴加结束后回温至室温反应2小时；反应完全后，反应液倒入200mL自来水中淬灭，加入200mL乙酸乙酯，分液，保留有机相，用100mL水溶液洗涤，保留有机相，加入硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入100mL沉淀剂正庚烷，置于15℃下4小时，过滤，干燥，得到70.9g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2)，收率90％；MS：264[M+1]；
HNMR(400MHz,DMSO):δ＝8.17(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.44(t,1H),1.36(m,9H).
步骤2：
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2,73.3g,278.7mmol)溶于50mL浓硫酸和50mL醋酸，升温至45℃搅拌反应至原料消失，反应液倒入500mL冰水和500mL二氯甲烷中淬灭，分液，保留有机相，用50mL 5％碳酸氢钠水溶液洗至中性，保留有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入200mL沉淀剂正庚烷，置于15℃下4小时，过滤，干燥，得到49.1g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3)，收率85％；MS：208[M+1]；
HNMR(400MHz,DMSO):δ＝7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.51-7.58(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.25-7.30(m,1H).
步骤3：
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3,50.0g,241.5mmol)加入50mL水和65g氢氧化钠水溶液(浓度30％)的混合液中，降温至0-10℃，控温滴加250g次氯酸钠水溶液(浓度10％)，滴加结束后缓慢回温至80℃，保温反应5小时，反应结束后冷却至室温，加入200mL甲基叔丁基醚，分液，保留有机相用200mL水洗涤，保留有机相，加入硫酸钠干燥后浓缩，干燥，得到41.1g 2-氟-3-三氟甲基苯胺(化合物4)，收率95％，HPLC纯度98.2％；MS：180[M+1]；
HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.11(t,1H),6.97(t,1H),6.77(t,1H),5.43(br,2H)
综上，本实施例合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的总收率为73％。
实施例3合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法
步骤1：
将2-氟三氟甲基苯(化合物1,500g,3.0mol)溶于4L无水四氢呋喃中，降温至-70℃，缓慢滴加正丁基锂(1320mL,2.5M)的正己烷溶液，滴加结束后，继续保温反应2小时；控温-70℃，滴加叔丁基异氰酸酯(357g，3.6mol)，滴加结束后回温至室温反应2小时；反应完全后，反应液倒入2000mL自来水中淬灭，减压浓缩除去有机溶剂，降温结晶(结晶温度：10℃，时间：4小时)，过滤，干燥，得到700g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2)，收率89％；MS：264[M+1]；
HNMR(400MHz,DMSO):δ＝8.17(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.44(t,1H),1.36(m,9H).
步骤2：
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2,733g,2.78mol)溶于500mL浓硫酸和500mL醋酸，升温至45℃搅拌反应至原料消失，反应液倒入5000mL冰水和5000mL二氯甲烷中淬灭，分液，保留有机相用500mL 5％碳酸氢钠水溶液洗至中性，保留有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入2000mL沉淀剂正庚烷，置于15℃下4小时，过滤，干燥，得到500.0gN-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3)，收率86.5％；MS：208[M+1]；
HNMR(400M,DMSO):δ＝7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.51-7.58(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.25-7.30(m,1H).
步骤3：
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3,500.0g,2.41mol)加入500mL水和650g氢氧化钠水溶液(浓度30％)的混合液中，降温至0-10℃，一次性加入2500g次氯酸钠水溶液(浓度10％)，缓慢回温至50℃，保温反应5小时，反应结束后冷却至室温，加入2000mL甲基叔丁基醚，分液，保留有机相用1000mL水洗涤，保留有机相，加入硫酸钠干燥后浓缩，干燥，得到400g 2-氟-3-三氟甲基苯胺(化合物4)，收率92.4％，HPLC纯度98.1％；MS：180[M+1]；
HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.11(t,1H),6.97(t,1H),6.77(t,1H),5.43(br,2H)
综上，本实施例合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的总收率为71％。
本发明提供了一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法。与现有技术中制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法相比，本发明制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法合成路线更简单，更安全环保，产物收率和纯度更高，适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0003694338280000011
(1)化合物I-1与化合物I-2反应，得到化合物I-3；其中，R1为氨基保护基团；
(2)化合物I-3与酸反应，得到化合物I-4；
(3)化合物I-4与氧化剂、碱反应，得到2-氟-3-三氟甲基苯胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，R1为叔丁基；化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1：(1.0-1.5)；所述反应是在催化剂的作用下进行的；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的温度为15-35℃，时间为1-3小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1：1.2；所述催化剂为正丁基锂；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷中的一种或两种以上的混合；所述反应的温度为室温，时间为2小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的加料方式为：先将化合物I-1、催化剂和溶剂在-78～-40℃下混合均匀，然后加入化合物I-2，反应；
步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，保留有机相1，加水洗涤，保留有机相2，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I-3，所述沉淀剂优选为正庚烷；或者，步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水，除去有机溶剂，降温结晶，得到化合物I-3，所述降温结晶的温度优选为5～15℃，时间优选为2～6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸为有机酸；所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为10～700mmol：100mL；所述反应的温度为15～45℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机酸为浓硫酸、醋酸中的一种或两种的混合物；所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为50～500mmol：100mL；所述反应的温度为室温。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(2)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和二氯甲烷，分液，保留有机相3，用碳酸氢钠水溶液洗至中性，保留有机相4，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I-4，所述沉淀剂优选为正庚烷。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述氧化剂为次氯酸盐或次溴酸盐，所述碱为氢氧化钠；所述化合物I-4、氧化剂、碱的摩尔比为1：(1.5-2.5)：(1.0-2.0)；所述反应的温度为40～90℃，时间为3～7小时；所述反应的溶剂为水、醇类试剂中的一种或两种的混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述次氯酸盐为次氯酸钠，所述次溴酸盐为次溴酸钠，所述化合物I-4、氧化剂、碱的摩尔比为1：2：1.4；所述反应的温度为50～80℃，时间为5小时；所述醇类试剂为乙醇。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(3)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入甲基叔丁基醚，分液，保留有机相5，用水洗涤，保留有机相6，干燥得到2-氟-3-三氟甲基苯胺。
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