CN109897006B

CN109897006B - 一种甲基二磺隆的制备方法

Info

Publication number: CN109897006B
Application number: CN201910206872.6A
Authority: CN
Inventors: 袁宇; 顾祁昕; 吕良忠; 吴磊; 周鹏
Original assignee: Jiangsu Changqing Agrochemical Co ltd; Yangzhou University
Current assignee: Jiangsu Changqing Agrochemical Co ltd; Yangzhou University
Priority date: 2019-03-19
Filing date: 2019-03-19
Publication date: 2022-06-03
Anticipated expiration: 2039-03-19
Also published as: CN109897006A

Abstract

本发明涉及一种甲基二磺隆的制备方法，以对溴苯甲醛作为起始原料，首先发生硝化反应，然后和氰化亚铜反应，将溴取代为氰基，再和苄硫醇发生亲核取代反应，和盐酸羟胺反应得到肟中间体，肟用锌粉还原，接着甲磺酰氯甲磺酰化，浓碱水解氰基得到羧酸，羧酸酯化后再氯气氯化、氨气氨化得到中间体2‑甲氧羰基‑5‑甲磺酰氨甲基苯磺酰胺，最后进行偶联得到目标产物甲基二磺隆，该路线反应操作简便，对环境友好，产率较高，是一种新的较好的合成甲基二磺隆的方法。

Description

一种甲基二磺隆的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成，具体涉及一种甲基二磺隆的制备方法。

背景技术

甲基二磺隆，又名甲磺胺磺隆，化学名2-[(4，6-二甲氧基嘧啶2-氨基羰基)氨基磺酰基]-a-(甲基磺酰氨基)对甲苯甲酸甲酯，属于磺酰脲类除草剂，1996年郝斯特公司首次发现，2002年上市主要是由德国拜耳公司研发销售的，主要是通过抑制乙酰乳酸合成酶从而使得杂草停止生长，达到除草的功效。

甲基二磺隆主要是由4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶和4-(甲基磺酰氨基甲基)2-磺酰氨基苯甲酸甲酯两个中间体偶联合成的，其中前一个中间体容易获得，关键在于后一个中间体的合成。

目前，市面上能够投入工业化生产的路线依然只有拜耳路线。专利US6538150主要是以对甲苯甲腈为起始原料经过硝化，水解酯化得到4-氰基-2-硝基苯甲酸酯，然后氧化铂还原，甲磺酰氯化，重氮化氯化氨化得到目标中间体。该路线中重氮化反应条件要求比较高，产率较低，而且目前只有该路线能够投入工业生产，所以需要研发出一条操作简便，产率较高的新合成路线。

发明内容

目的：本发明提供一种甲基二磺隆的制备方法，操作简便，后处理便捷，使用的试剂对环境友好。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种甲基二磺隆的制备方法，包括：

以对溴苯甲醛作为起始原料，首先发生硝化反应，得4-溴-3-硝基苯甲醛(化合物2)；

4-溴-3-硝基苯甲醛(化合物2)和氰化亚铜发生取代反应，得4-氰基-3-硝基苯甲醛(化合物3)；

在碱性条件下，4-氰基-3-硝基苯甲醛(化合物3)和苄硫醇发生亲核取代反应，得2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈(化合物4)；

2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈(化合物4)和盐酸羟胺反应，得到2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈(化合物5)；

2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈(化合物5)用锌粉还原得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈(化合物6)；

4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈(化合物6)甲磺酰氯甲磺酰化，得N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺(化合物7)；

N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺(化合物7)在碱性条件下，水解得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸(化合物8)；

2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸(化合物8)与甲醇酯化反应后得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物9)；

2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物9)经氯气氯化，氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物10)；

最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物10)与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。

具体包括以下步骤：

步骤1)以对溴苯甲醛为起始原料，加入硝酸钠和浓硫酸，发生硝化反应得到化合物2，反应式如下：

步骤2)化合物2和氰化亚铜在DMF中回流，反应得到化合物3，反应式如下：

步骤3)化合物3和苄硫醇在碱性条件下，发生亲核取代反应得到化合物4，反应式如下：

步骤4)化合物4和盐酸羟胺在醇作溶剂的条件下反应得到化合物5，反应式如下：

步骤5)化合物5在锌粉做还原剂的条件下，还原得到化合物6，反应式如下：

步骤6)化合物6溶解在二氯甲烷中，低温下滴加甲磺酰氯反应得到化合物7，反应式如下：

步骤7)化合物7在强碱性条件下，水解得到化合物8，反应式如下：

步骤8)化合物8和甲醇发生酯化反应得到化合物9，反应式如下：

步骤9)化合物9在氯气条件下，氯化得到磺酰氯，然后通入氨气氨化得到化合物10，反应式如下：

步骤10)化合物10和4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶在DBU的条件下得到化合物11，反应式如下：

。

步骤(1)中，硝酸钠和对溴苯甲醛的投料摩尔比为1～4，反应温度为10～40℃，投料顺序为先将浓硫酸与硝酸钠混合，然后加入对溴苯甲醛，反应时间1～4个小时；

更为优选的，硝酸钠和对溴苯甲醛的投料摩尔比为优选为1.19:1，反应温度为25℃，投料顺序为先将浓硫酸与硝酸钠常温混合至透明，然后加入对溴苯甲醛，反应时间为1个小时，反应结束后倒入冰水抽滤得到化合物2。

步骤(2)中，氰化亚铜与化合物2的投料摩尔比为1～3，溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为120～180℃，反应时间为1～5个小时。

更为优选的，氰化亚铜与化合物2的投料摩尔比为1.5:1，加入DMF作为反应溶剂，反应温度优选为160℃，反应时间为1个小时，进一步提纯得到化合物3。

步骤(3)中，苄硫醇和化合物3的投料摩尔比为1～4，溶剂为DMF，滴加氢氧化钾溶液来提供碱性条件，氢氧化钾溶液的浓度选择为5～20％，氢氧化钾和化合物3的投料摩尔比为1～3，滴加温度为-5～15℃，反应时间为0.5～2.5个小时。

更为优选的，苄硫醇和化合物3的投料摩尔比优选为1.05：1，溶剂为DMF，滴加氢氧化钾溶液来提供碱性条件，氢氧化钾溶液的浓度优选为16％，氢氧化钾化合物3的投料摩尔比优选为1.5:1，滴加温度优选为5℃，反应时间优选为0.5个小时；

步骤(4)中，盐酸羟胺与化合物4的投料摩尔比为1～3，反应溶剂可以选用乙醇或者甲醇，反应温度为25～60℃；

进一步的，反应中还加入缚酸剂，缚酸剂可以选用吡啶、三乙胺或者氢氧化钾，缚酸剂与化合物4的投料摩尔比为1～4，反应时间为2～8个小时。

更为优选的，盐酸羟胺与化合物4的投料摩尔比优选为1.2：1，反应溶剂选用乙醇，反应温度优选为40℃，缚酸剂优选为三乙胺，缚酸剂与化合物4的投料摩尔比为1.5:1，反应时间优选为4个小时。

步骤(5)中，锌粉与化合物5投料摩尔比为2～6，溶剂选用醋酸，先将化合物5和醋酸混合加热，然后分次加入锌粉，反应温度为65℃，反应时间为1～3个小时。

更为优选的，锌粉与化合物5投料摩尔比优选为3:1，溶剂选用醋酸，首先将化合物5溶解于醋酸中，反应温度优选为65℃，加热1个小时之后分次加入锌粉，反应时间优选为1.5个小时。

步骤(6)中，甲磺酰氯与化合物6投料摩尔比为1～4，反应溶剂为二氯甲烷；

进一步的，反应中还加入缚酸剂，缚酸剂可以选择吡啶或者三乙胺，缚酸剂加入的量与化合物3的投料摩尔比为1～2，甲磺酰氯加入的方法为低温滴加，温度为-5～15℃，滴加完毕后室温反应0.5～4个小时。

更为优选的，甲磺酰氯与化合物6投料摩尔比优选为1.3:1，反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂优选为三乙胺，缚酸剂加入的量与化合物6的投料摩尔比为1.4:1，甲磺酰氯加入的方法为低温滴加，滴加温度优选为0℃，滴加完毕后室温反应1个小时；

步骤(7)中，化合物7水解，主要选用碱性水解条件，溶剂选用浓氢氧化钾溶液，碱的浓度优选为20％，反应温度为100℃，反应时间为6个小时；

步骤(8)中，氯化亚砜与化合物8的投料摩尔比优选为9:1，选用的溶剂为甲醇，首先在低温下滴加氯化亚砜，温度优选为5℃，滴完后回流，回流温度优选为60℃，反应时间为1.5个小时；

步骤(9)中，选择醋酸与水的混合液为反应溶剂，醋酸与水的比例优选为5:1，氯气是在低温下通入，温度优选为5℃，直至反应体系中固体消失停止通氯气，然后氨化的反应溶剂为四氢呋喃，低温下通入氨气，温度优选为5℃，通入时间优选为15分钟；

步骤(10)中，先将化合物10和4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶溶于乙腈中，4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶与化合物10投料摩尔比优选为1.2，0℃下缓慢滴加DBU，DBU与化合物5的投料摩尔比优选为1.1，滴加结束后，室温下搅拌2个小时，停止反应，提纯得到最终产物甲基二磺隆。

有益效果：本发明提供的甲基二磺隆的制备方法，本发明合成路线与拜耳专利相比最大的特点在于磺酰胺基团的引入，拜耳专利中主要是先将引入的硝基还原成氨基，再进行重氮化氯化氨化，而该路线主要是用苄硫醇取代硝基，再氯化氨化，产率提高，操作更加便捷，起始原料易得，每步使用的试剂价格便宜，对环境友好，适于工业生产。

具体实施方式

为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

甲基二磺隆(化合物11)的总合成路线为：

实施例1

制备4-溴-3-硝基苯甲醛(化合物2)

先在25mL的圆底烧瓶中加入550mg硝酸钠和6mL硫酸，常温下搅拌至透明，然后缓慢加入1g对溴苯甲醛，加入后室温反应1个小时，反应结束，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到乳白色固体为化合物2，产率94％。

产品数据为：¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(q,J＝2.0Hz,2H)。

实施例2

制备4-氰基-3-硝基苯甲醛(化合物3)

1)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 4-溴-3-硝基苯甲醛、429mg氰化亚铜和10mL DMF，140℃下反应1个小时，停止反应，抽滤，取滤液用乙酸乙酯萃取，取有机层减压蒸馏，柱层析提纯得到化合物3，产率71％。

2)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 4-溴-3-硝基苯甲醛、585mg氰化亚铜和10mL DMF，160℃下反应1个小时，停止反应，抽滤，取滤液用乙酸乙酯萃取，取有机层减压蒸馏，柱层析提纯得到化合物3，产率76.4％。

3)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 4-溴-3-硝基苯甲醛、585mg氰化亚铜和10mL DMF，140℃下反应3个小时，停止反应，抽滤，取滤液用乙酸乙酯萃取，取有机层减压蒸馏，柱层析提纯得到化合物3，产率61.8％。

4)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 4-溴-3-硝基苯甲醛、585mg氰化亚铜和10mL DMF，140℃下反应1个小时，停止反应，抽滤，取滤液用乙酸乙酯萃取，取有机层减压蒸馏，柱层析提纯得到化合物3，产率78.5％。

产品数据为:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.21–10.14(m,1H),8.79(q,J＝1.4Hz,1H),8.32(dq,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.13(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H)。

实施例3

制备2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈(化合物4)

1)在50mL的圆底烧瓶中加入1g的4-氰基-3-硝基苯甲醛、739mg苄硫醇和15mLDMF，冷却至0℃。将382mg氢氧化钾溶解于1.6ml H₂O中制备氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕室温反应0.5个小时，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到黄色固体为化合物2，进一步提纯，产率64.2％。

2)在50mL的圆底烧瓶中加入1g的4-氰基-3-硝基苯甲醛、739mg苄硫醇和15mLDMF，冷却至0℃。将421mg氢氧化钾溶解于1.8ml H₂O中制备氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕室温反应0.5个小时，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到黄色固体为化合物2，进一步提纯，产率68.8％。

3)在50mL的圆底烧瓶中加入1g的4-氰基-3-硝基苯甲醛、739mg苄硫醇和15mLDMF，冷却至0℃。将486mg氢氧化钾溶解于2.1ml H₂O中制备氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕室温反应0.5个小时，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到黄色固体为化合物2，进一步提纯，产率74.5％。

4)在50mL的圆底烧瓶中加入1g的4-氰基-3-硝基苯甲醛、739mg苄硫醇和15mLDMF，冷却至0℃。将486mg氢氧化钾溶解于2.6ml H₂O中制备氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕室温反应0.5个小时，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到黄色固体为化合物2，进一步提纯，产率77.1％。

产品数据为：¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,2H),7.30–7.24(m,3H),4.28(d,J＝2.2Hz,2H)。

实施例4

制备2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈(化合物5)

1)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈，340mg盐酸羟胺，660mg氢氧化钾和15mL乙醇，40℃下反应3个小时，停止反应，直接旋干溶剂，进一步提纯，产率为77.2％。

2)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈，340mg盐酸羟胺，380mg吡啶和15mL乙醇，40℃下反应3个小时，停止反应，直接旋干溶剂，进一步提纯，产率为72.4％。

3)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈，340mg盐酸羟胺，0.67mL三乙胺和15mL乙醇，40℃下反应3个小时，停止反应，直接旋干溶剂，进一步提纯，产率为84.8％。

4)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈，340mg盐酸羟胺，0.84mL三乙胺和15mL乙醇，40℃下反应4个小时，停止反应，直接旋干溶剂，进一步提纯，产率为88.6％。

产品数据：¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04–8.01(m,1H),7.61–7.54(m,2H),7.42(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.31–7.29(m,3H),7.25(t,J＝1.4Hz,3H),4.23(t,J＝1.3Hz,2H)。

实施例5

制备4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈(化合物6)

1)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈，10mL醋酸，40℃下搅拌0.5个小时，溶液变澄清，然后分次加入505mg锌粉，反应1个小时以后，旋蒸除去大部分醋酸，然后加入大量水，抽滤得到白色固体为化合物6，不作进一步提纯直接下一步反应，产率为42.4％。

2)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈，10mL醋酸，65℃下搅拌0.5个小时，溶液变澄清，然后分次加入505mg锌粉，反应1个小时以后，旋蒸除去大部分醋酸，然后加入大量水，抽滤得到白色固体为化合物6，不作进一步提纯直接下一步反应，产率为73.1％

3)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈，10mL醋酸，65℃下搅拌0.5个小时，溶液变澄清，然后分次加入757mg锌粉，反应1个小时以后，旋蒸除去大部分醋酸，然后加入大量水，抽滤得到白色固体为化合物6，不作进一步提纯直接下一步反应，产率为76.3％

产品数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝7.9,2.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,3H),7.26-7.21(m,1H),4.36(d,J＝2.8Hz,2H),3.78(s,2H)。

实施例6

制备N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺(化合物7)

1)在50mI的圆底烧瓶中加入1g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈、0.83ml三乙胺、12ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至5℃。然后，将0.4mL的甲磺酰氯缓慢滴加到溶液中，滴加完毕后在室温下搅拌1小时，旋干溶剂，通过柱层析纯化，得到化合物7，产率为59.8％。

2)在50mI的圆底烧瓶中加入1g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈、0.73ml三乙胺、12ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃。然后，将0.34mL的甲磺酰氯缓慢滴加到溶液中，滴加完毕后在室温下搅拌1小时，旋干溶剂，通过柱层析纯化，得到化合物7，产率为57.6％。

3)在50mI的圆底烧瓶中加入1g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈、0.73ml三乙胺、12ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃。然后，将0.4mL的甲磺酰氯缓慢滴加到溶液中，滴加完毕后在室温下搅拌0.5小时，旋干溶剂，通过柱层析纯化，得到化合物7，产率为61.8％。

4)在50mI的圆底烧瓶中加入1g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈、0.73ml三乙胺、12ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃。然后，将0.4mL的甲磺酰氯缓慢滴加到溶液中，滴加完毕后在室温下搅拌3小时，旋干溶剂，通过柱层析纯化，得到化合物7，产率为62.7％。

5)在50mI的圆底烧瓶中加入1g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈、0.73ml三乙胺、12ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃。然后，将0.4mL的甲磺酰氯缓慢滴加到溶液中，滴加完毕后在室温下搅拌1小时，旋干溶剂，通过柱层析纯化，得到化合物7，产率为63.1％。

产品数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.67(m,2H),7.61(s,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.33-7.27(m,3H),7.26-7.21(m,1H),4.36(s,2H),4.21(d,J＝6.4Hz,2H),2.85(s,3H)。

实施例7

制备2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸(化合物8)

1)在50mL的圆底烧瓶中加入1g N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺，500mg氢氧化钾，18mL水，6mL乙醇，100℃下反应24个小时，反应完成后，用乙酸乙酯萃取，取水相加入过量的2N盐酸，再用乙酸乙酯萃取，取有机相旋干溶剂，得到白色固体为化合物8，产率为49％。

2)在50mL的圆底烧瓶中加入1g N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺，833mg氢氧化钾，15mL水，6mL乙醇，100℃下反应24个小时，反应完成后，用乙酸乙酯萃取，取水相加入过量的2N盐酸，再用乙酸乙酯萃取，取有机相旋干溶剂，得到白色固体为化合物8，产率为53.3％。

3)在50mL的圆底烧瓶中加入1g N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺，833mg氢氧化钾，2.5mL水，12mL乙醇，100℃下反应24个小时，反应完成后，用乙酸乙酯萃取，取水相加入过量的2N盐酸，再用乙酸乙酯萃取，取有机相旋干溶剂，得到白色固体为化合物8，产率为61％。

4)在50mL的圆底烧瓶中加入1g N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺10mL 20％的氢氧化钾溶液，5mL乙醇，100℃下反应9个小时，反应完成后，用乙酸乙酯萃取，取水相加入过量的2N盐酸，再用乙酸乙酯萃取，取有机相旋干溶剂，得到白色固体为化合物8，产率为77％。

5)在50mL的圆底烧瓶中加入1g N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺，10mL20％的氢氧化钾溶液，100℃下反应6个小时，反应完成后，用乙酸乙酯萃取，取水相加入过量的2N盐酸，再用乙酸乙酯萃取，取有机相旋干溶剂，得到白色固体为化合物8，产率为79％。

产品数据：¹H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.33–7.26(m,2H),7.24–7.17(m,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.25(s,2H),4.19(s,2H),2.83–2.79(m,3H)。

实施例8

制备2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物9)

1)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸，10mL甲醇，冷却至5℃，然后缓慢滴加0.95mL氯化亚砜，滴加完毕后60℃回流1.5个小时，反应结束后提纯得到化合物9，产率为72％。

2)在50mL的圆底烧瓶中加入1g 2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸，10mL甲醇，冷却至5℃，然后缓慢滴加1.9mL氯化亚砜，滴加完毕后60℃回流1.5个小时，反应结束后提纯得到化合物9，产率为80％。

产品数据：¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.25–7.23(m,3H),7.19(q,J＝4.1,3.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),4.70(t,J＝6.3Hz,1H),4.21(d,J＝6.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.83(d,J＝1.5Hz,3H),2.71(d,J＝1.6Hz,3H).

实施例9

制备2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物10)

将1g 2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、6ml醋酸和1.2ml水加入25m1圆底烧瓶中，冰浴下通入氯气，直至反应体系中的固体消失，停止反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩，不做进一步纯化，得到粗品中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯。将中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、10ml四氢呋喃加入25ml圆底烧瓶中，冰浴下通入氨气，10分钟反应结束，蒸发溶剂，得到白色固体用甲醇和水洗，得到化合物10，产率72.4％。

产品数据为:¹H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.08–8.05(m,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(ddt,J＝7.8,1.6,0.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.61(s,2H),4.47(dt,J＝6.5,0.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.96(s,3H)。

实施例10

制备甲基二磺隆(化合物11)

将1g 2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺、1.02g 4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶溶于10ml乙腈中，冰浴降温至0℃并缓慢滴加520mg DBU，滴加完毕后室温下搅拌1个小时，反应结束，旋干溶剂，残液中加入7ml 2N HCl，少量甲醇，大量固体析出，抽滤得到化合物11，产率83.6％。

产品数据为:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.66(s,1H),8.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(t,J＝1.0Hz,2H),5.78(s,1H),5.61(t,J＝6.5Hz,1H),4.47(d,J＝6.5Hz,2H),3.98(s,6H),3.88(s,3H),2.94(s,3H)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，包括：

以对溴苯甲醛作为起始原料，首先发生硝化反应，得4-溴-3-硝基苯甲醛；

4-溴-3-硝基苯甲醛和氰化亚铜发生取代反应，得4-氰基-3-硝基苯甲醛；

在碱性条件下，4-氰基-3-硝基苯甲醛和苄硫醇发生亲核取代反应，得2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈；

2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈和盐酸羟胺反应，得到2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈；

2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈用锌粉还原得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈；

4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈用甲磺酰氯甲磺酰化，得N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺；

N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺在碱性条件下，水解得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸；

2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸与甲醇酯化反应后得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯；

2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯经氯气氯化，氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺；

最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。

2.根据权利要求1所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤1)以对溴苯甲醛为起始原料，加入硝酸钠和浓硫酸，发生硝化反应得到4-溴-3-硝基苯甲醛，反应式如下：

步骤2)化合物2和氰化亚铜在DMF中回流，反应得到4-氰基-3-硝基苯甲醛，反应式如下：

步骤3)4-氰基-3-硝基苯甲醛和苄硫醇在碱性条件下，发生亲核取代反应得到2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈，反应式如下：

步骤4)2-(苄基硫基)-4-甲酰基苄腈和盐酸羟胺在醇作溶剂的条件下反应得到2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈，反应式如下：

步骤5)2-(苄硫基)-4-(肟基)甲基)苯甲腈在锌粉做还原剂的条件下，还原得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈，反应式如下：

步骤6)4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苄腈溶解在二氯甲烷中，温度为-5～15℃下滴加甲磺酰氯反应得到N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺，反应式如下：

步骤7)N-(3-(苄硫基)-4-氰基苄基)甲磺酰胺在20％NaOH强碱性条件下，水解得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸，反应式如下：

步骤8)2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸和甲醇发生酯化反应得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯，反应式如下：

步骤9)2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯在氯气条件下，氯化得到磺酰氯，然后通入氨气氨化得到甲基二磺隆，反应式如下：

3.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，硝酸钠和对溴苯甲醛的投料摩尔比为1～4，反应温度为10～40℃，投料顺序为先将浓硫酸与硝酸钠混合，然后加入对溴苯甲醛，反应时间1～4个小时。

4.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤2)中，氰化亚铜与化合物2的投料摩尔比为1～3，溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为120～180℃，反应时间为1～5个小时。

5.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，苄硫醇和化合物3的投料摩尔比为1～4，溶剂为DMF，滴加氢氧化钾溶液来提供碱性条件，氢氧化钾溶液的浓度选择为5～20％，氢氧化钾和化合物3的投料摩尔比为1～3，滴加温度为-5～15℃，反应时间为0.5～2.5个小时。

6.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤4)中，盐酸羟胺与化合物4的投料摩尔比为1～3，反应溶剂选用乙醇或者甲醇，反应温度为25～60℃；

反应中还加入缚酸剂，缚酸剂选用吡啶、三乙胺、氢氧化钾，缚酸剂与化合物4的投料摩尔比为1～4，反应时间为2～8个小时。

7.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤5)中，锌粉与化合物5的投料摩尔比为2～6，溶剂选用醋酸，先将化合物5和醋酸混合加热，然后分次加入锌粉，反应温度为65℃，反应时间为1～3个小时。

8.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤6)中，甲磺酰氯与化合物6的投料摩尔比为1～4，反应溶剂为二氯甲烷；

反应中还加入缚酸剂，缚酸剂为吡啶、三乙胺，缚酸剂加入的量与化合物3的投料摩尔比为1～2，甲磺酰氯滴加完毕后室温反应0.5～4个小时。

9.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤7)中，反应过程中，选用碱性水解条件，溶剂选用浓氢氧化钾溶液，碱的浓度为20％，反应温度为100℃，反应时间为6个小时。

10.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤7)中，氯化亚砜与化合物8的投料摩尔比为9:1，选用的溶剂为甲醇，首先在低温下滴加氯化亚砜，温度为5℃，滴完后回流，回流温度为60℃，反应时间为1.5个小时。