CN104151276A - 一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法 - Google Patents

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张建川
王进敏
赵国磊
马苏峰
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract

本发明涉及盐酸决奈达隆一个代谢杂质的制备方法：用对羟基苯甲酸甲酯与1,3-二溴丙烷为起始物料，经过对接，酰化等反应制备得到N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。

Description

一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗心律失常药物盐酸决奈达隆的代谢杂质去丁基决奈达隆合成方法。
背景技术
决奈达隆(dronedarone)是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药，2009年7月经FDA批准首次在美国上市，用于治疗心律失常。去丁基决奈达隆(Debutyldronedarone)是决奈达隆在人体内代谢后的一个主要代谢产物，同时还是决奈达隆在制备过程中产生的一个主要有关物质，在商品决奈达隆公开评估报告中去丁基决奈达隆是唯一一个被指明的杂质，这就在研究药物决奈达隆中，它的合成有非常重要意义。                                                                                   
世界专利WO2011/070380 报道了步骤三中的化合物2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃的合成，它用二氯甲烷为溶剂，三氯化铁为催化剂合成目标化合物，得到的是纯度约93%的颜色很深的油状物。本发明用四氯化锡为催化剂，低温反应可
以得到固体结晶。
《中国医药工业杂志》决奈达隆有关物质的合成报道了去丁基决奈达隆的合成，它用了2-正丁基-3-[4-(3-碘-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺在乙腈反应15小时，柱层析得到目标产物，收率59%。
发明内容
结合相关文献，我公司探索并开发出了一条去丁基决奈达隆合成方法。本发明用2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺在碘化钠存在下在二氧六环中反应合成去丁基决奈达隆，收率80%。
本发明的出发点是节约成本，操作简单，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物少，可以得到纯度很高的目标化合物，具体路线见下式：
。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例：4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酸甲酯的合成。
实施实例一 
在5 L的三口瓶中加入1,3-二溴丙烷910 g、乙腈1500 mL、碳酸钠500克，升温到回流，向其中滴加228克对羟基苯甲酸甲酯的1100 mL乙腈溶液，4小时加毕，继续回流3小时，薄层色谱TLC(PE:EA=5：1)监控反应进行。反应完毕，将反应液热抽滤，滤饼用乙腈洗涤。减压浓缩除去溶剂，得到浅黄色油状物，加入200 mL甲醇冷冻结晶10小时，抽滤，真空干燥得到白色固体366.7克，收率90%。
M.p. 62-65℃，MS: 274.3 [M+H]+，1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05-7.93 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), δ4.2 (2H, t, J = 6.0 Hz), δ 3.90 (3H, s), δ 3.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), δ 2.33(2H, q, J = 6.0 Hz)。
实施实例：4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酸的合成。
实施实例二
将上述所得固体(4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酸甲酯)溶解到2L30%的浓盐酸中，回流12小时，薄层色谱监控反应进行, 反应完毕，降温，大量白色固体析出，室温抽滤得到白色固体，50℃鼓风干燥12小时， 得到305g白色固体，用700 mL异丙醇重结晶，真空干燥得到250克白色固体，即为目标化合物。
M.p.155-158℃；MS: 258.9，1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.075 (2H, d, J = 8.8 Hz) δ 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), δ 4.2 (2H, t, J = 6.0 Hz), δ 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), δ 2,37 (2H, q, J = 6.0 Hz)。
实施实例：4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰氯的合成
实施实例三 
在500 mL三口瓶中加入4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酸18 g，二氯甲烷200 mL,保温t=10℃-20℃滴加草酰氯50克(溶解于100 mL二氯甲烷)，约一小时加毕，保温反应8小时，TLC(PE:EA=5：1)监控反应进行。反应完毕，保温t=50℃减压蒸出溶剂，得到18克油状物即为目标产物，不用进一步纯化，直接投入下一步反应。
实施实例：2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃的合成
实施实例四
在1000 mL三口瓶中加入2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃53.5克，氯苯500 mL，降温t=5-10℃加入4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰氯80.5克，降温0-5℃，分批加入四氯化锡154.45g，加毕，保温1小时，升温25-30℃保温反应12小时，TLC(PE:EA=2:1)监控反应进行，反应完毕。将反应液滴加到1000 mL冰水中，用乙酸乙酯500 mL*3萃取，合并有机相，用盐水300 mL*5洗涤，无水硫酸钠有机相干燥，减压蒸出溶剂，加入石油醚200 mL，搅拌结晶，得到类白色固体50克，收率约为50%，含量HPLC=96.5%。
MS:508.1，1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H， t, J = 7.6 Hz), δ 1.32 (2H, m), δ 1.73 (2H, m), δ 2.37 (2H, m),  δ 2.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), δ 2.93 (s, 3H), δ 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), δ 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), δ 6.98 (2H, d. J= 8 Hz), δ 7.83 (2H, d, J = 8 Hz), δ 7,45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4Hz)。
实施实例：N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(去丁基决奈达隆)的合成。
实施实例五
在1000mL，三口瓶中加入2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃30 g，二氧六环700 mL，碘化钠30克，正丁胺35 mL，升温回流15小时，TLC(二氯甲烷:甲醇=20:1)监控反应的进行。反应完毕，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯200 mL*3萃取，合并有机相，用盐水150 mL*3洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，柱层析淋洗液(二氯甲烷:甲醇=100-20:1)淋洗，得到粘稠油状物25 g即为目标产物，收率80%。
MS：501.3，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (6H, m), δ 1.35 (6H, m), 1.53 (2H, m), δ 1.75 (2H, m), δ 2.05 (2H, m), δ 2.66(2H, m), δ2.87-2.96 (6H, m), δ 4.14 (2H, t, J = 6 Hz), δ 5.30 (1H, s), δ 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), δ 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), δ 7.27 (1H, s) δ 7.29 (1H, s), δ 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz)。

Claims (6)

1.一种制备盐酸决奈达隆代谢杂质的合成方法，其特征在于使用对羟基苯甲酸甲酯与1,3-二溴丙烷等为起始物料，经过对接、酰化、对接、对接等四步反应制备得到盐酸决奈达隆代谢杂质，该杂质的化学名称为N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
2.根据权利要求1的方法，制备盐酸决奈达隆代谢杂质的四步反应为：步骤一：以对羟基苯甲酸甲酯为原料，在一定的条件下制备得到4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酸；步骤二：以4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酸为原料，用氯化亚砜或草酰氯反应制备得到4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰氯；步骤三：以2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃为原料，在惰性溶剂中，在催化剂下与4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰氯反应得到2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃；步骤四：在催化剂作用下将2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺对接，在一定溶剂和温度下反应制备N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
3.根据权利要求1、2的方法，步骤一中的一定条件指的是反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮或丁酮；4-(3-溴-丙氧基)-苯甲酸甲酯的水解试剂为浓盐酸、30%-50%硫酸水溶液，反应温度为100℃-130℃。
4.根据权利要求1、2的方法，步骤二中酰化试剂为用氯化亚砜、草酰氯；反应温度20℃-78℃，反应时间2-8小时。
5.根据权利要求1、2的方法，步骤三中的惰性溶剂指的是二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯；催化剂包括三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡；反应温度-10℃-60℃。
6.根据权利要求1、2的方法，步骤四中的反应溶剂包括四氢呋喃、乙腈、二氧六环；催化剂包括碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵；反应温度40℃-100℃。
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