CN102653530A - 一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用。所述苯并呋喃衍生物的制备方法包括步骤：(a)将式II所示化合物和式III所示化合物在有机溶剂中反应，得到如式I所示化合物；
，其中X表示氯、溴、碘、胺基、取代胺基、羟基、或取代羟基；所述的取代胺基为-NR1R2，所述的取代羟基为-O-SO2R3，其中R1、R2分别表示氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、甲酰基、三苯甲基；R3表示甲基、乙基、丙基、苯基、对甲基苯基；Y表示氟、氯、或溴。本发明还公开了制备得到的苯并呋喃衍生物作为制备决奈达隆中间体的应用。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-甲烷磺酰氨基苯并呋喃(通常称作决奈达隆(Dronedarone)，是一种新的抗心律失常药物，由赛诺菲-安万特公司研究开发，2009年7月1日在美国批准上市(全球首次批准上市)，用于急性心房纤颤(AF)与心房扑动症(AFL)，2009年12月16日获欧盟EMEA批准。我国于2006年7月获准临床。
临床研究结果显示，决奈达隆同时具有I类，II类，IV类抗心律失常药物的某些作用，可抑制钠、钾、钙内流，还可拮抗α和β肾上腺素能受体。与胺碘酮不同的是，决奈达隆很少影响甲状腺受体，治疗房颤和房扑，维持窦性心律的疗效好，患者的耐受性也较好，这一点已被大规模临床试验证实。
目前我国临床常用的抗心律失常药物有许多潜在的毒副作用，如长期服用胺碘酮的病人中5-10％出现肺纤维化、心衰加重、甲状腺功能低下及肝毒性；伊布利特则口服生物利用度低，通常注射使用，也没有索他洛尔及普罗帕酮的毒性反应。决奈达隆是胺碘酮的衍生物，由于它不含碘，亲脂性较低，因此其保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应。决奈达隆属于过去20年里心房颤动治疗领域的主要创新之一。研究表明，作为一种抗心律失常药物，决奈达隆适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者；有房颤或房扑病史并合并心血管危险因素的患者，无论当前为窦性心律或即将实施心脏复律，均能有效降低因心血管事件住院的风险。因此，其市场潜力巨大。
其结构式如式IV所示：
这种决奈达隆衍生物和其药物学上可接受的盐及其治疗应用在欧洲专利EP0471609中已被公开，已表明这种化合物在心血管领域，特别是作为抗心律失常药特别有益。
专利EP0471609也公开了一种制备3-[4-(氨基烷氧基)苯甲酰基]苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物的方法，该方法用氨基烷氧基苯甲酰基链连接到苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上。该方法以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，首先使在对位上包含用甲基保护的氧的苯甲酰基加到所讨论的苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上，脱保护使羟基官能团再生，最后引入所需要的氨基烷基链，其化学反应式为：
更具体地说，这种方法包括下序步骤：
a)按照Friedel-Crafts反应条件，在四氯化锡存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与对甲氧苯甲酰氯反应，而后水解生成2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；
b)所得到的化合物在2.25摩尔当量的氯化铝存在下脱去甲基，而后水解生成2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；
c)所得到的化合物在碳酸钾存在下与1-氯-3-(二丁基氨基)丙烷缩合；
d)所得到的化合物在Pt02催化下高压氢化还原硝基为氨基，之后与甲磺酰氯反应得到产物。
然而，这种方法存在一些缺点。这是因为工业规模实施这种方法，特别是由于使用四氯化锡，导致污染问题严重；另外，高压氢化时使用的催化剂为贵金属氧化物，价格昂贵；而且，因为2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃具有诱变性(mutagenic properties)，所以应避免使用它。
专利WO03040120报道了一条改进的合成方法，完全革除贵金属催化下对硝基的还原。它以对甲氧基苯胺为原料，用醋酐进行胺基保护后，与2-溴己酰氯发生Friedel-Crafts反应，再经脱保护、还原、脱羟基反应制得关键中间体2-丁基-5-氨基苯并呋喃，与甲磺酰氯反应后，再与另一中间体3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐在三氯化铝存在下进行Friedel-Crafts反应，制得目标产物。其反应式为：
这种方法相对比较合理，但也存在一定的缺陷，因为它在最后阶段使用的3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐在发生Friedel-Crafts反应时溶解性不佳，从而影响收率(该步反应收率仅65.9％)。
因此，研究使用较少的合成步骤、同时避免上述缺陷来制备得到决奈达隆的工业生产方法，无疑仍然是有意义的。
发明内容
本发明旨在提供一种有效、简便的制备2-丁基-3-(4-[3-卤代丙基氧基]苯甲酰基)-5-甲烷磺酰胺基苯并呋喃衍生物的方法，并将制备得到的该化合物作为制备决奈达隆的中间体。
在本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将式II所示化合物和式III所示化合物在有机溶剂中反应，得到如式I所示化合物；
其中X表示氯、溴、碘、胺基、取代胺基、羟基、或取代羟基；所述的取代胺基为-NR1R2，所述的取代羟基为-O-SO2R3，其中R1、R2分别表示氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、甲酰基、三苯甲基；R3表示甲基、乙基、丙基、苯基、对甲基苯基；Y表示氟、氯、或溴。
在上述制备方法中，所述的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基苯、硝基甲烷和二硫化碳。
在上述制备方法中，所述的反应在催化剂存在下进行；所述的催化剂选自Lewis酸、或酸性化合物；所述的Lewis酸选自三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼、五氯化锑、三氟甲烷磺酸钪、四氯化钛、二氯化锌、三氯化铁、或溴化镁；所述的酸性化合物选自三氟甲磺酸、磷酸、或多聚磷酸。
在上述制备方法中，所述的反应在零下40至零上150℃进行。
在本发明的第二方面，提供了一种如式IV所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将如式I所示的化合物和二丁胺混合，进行N-烷基化反应，得到如式IV所示化合物或其药学上可接受的盐；
在上述制备方法中，所述N-烷基化反应在水、极性有机溶剂、非极性有机溶剂、或者它们的混合物中进行；所述的极性有机溶剂选自下述的一种或一种以上：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、或乙酸丁酯；所述的非极性有机溶剂选自下述的一种或一种以上：取代苯、正己烷、环己烷、或石油醚。
在另一优选例中，所述N-烷基化反应在无溶剂条件下进行。
在另一优选例中，所述N-烷基化反应在催化剂存在下进行，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、或二甲基甲酰胺。
在另一优选例中，所述N-烷基化反应在无催化剂存在下进行。
在另一优选例中，所述N-烷基化反应温度为零下40至零上250℃；更佳地为80-200℃。
据此，本发明使用较少的合成步骤、同时避免了现有技术的缺陷，获得了新的制备决奈达隆的工业生产方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外发现了一种简便、有效地制备2-丁基-3-(4-[3-卤代丙基氧基]苯甲酰基)-5-甲烷磺酰胺基苯并呋喃衍生物(即式I所示化合物)的方法，并在此基础上完成了本发明。
本发明提供的2-丁基-3-(4-[3-卤代丙基氧基]苯甲酰基)-5-甲烷磺酰胺基苯并呋喃衍生物(式I)的制备方法是将式II所示的酰化物和2-丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(式III)在有机溶剂中，在催化剂存在下进行Friedel-Crafts反应得到。
所述催化剂为Lewis酸例如三氯化铝，四氯化锡，三氟化硼，五氯化锑，三氟甲烷磺酸钪、四氯化钛、二氯化锌，三氯化铁，溴化镁，或者酸性化合物例如三氟甲磺酸，磷酸，多聚磷酸。其中优选三氯化铝、三氯化铁。
所用的溶剂为由一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃的溶剂组成的有机相，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳，以及它们的混合物。其中优选二氯甲烷。
根据所选反应条件的不同，反应温度也随之变化，一般为-40-150℃，其中优选-15-50℃，更优选室温(10-30℃)。
在本发明的一个优选例中，式I化合物可按照下序步骤制备：
第一步，在碱性试剂，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾，存在下，1，3-二卤代丙烷，例如1，3-二溴丙烷、1-溴-3-氯丙烷、或1-碘-3-氯丙烷，与对羟基苯甲酸C1-C6烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯，反应，生成4-(3-卤代丙氧基)苯甲酸C1-C6烷基酯，例如4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯；
第二步，将第一步得到的酯在金属氢氧化物，例如氢氧化钠、或氢氧化钾，或者在酸，例如盐酸、硫酸、或醋酸，存在下进行水解，并经酸化处理后，得到4-(3-卤代丙氧基)苯甲酸，例如4-(3-氯代丙氧基)苯甲酸，或4-(3-溴代丙氧基)苯甲酸，或4-(3-碘代丙氧基)苯甲酸；
第三步，将第二步得到的取代苯甲酸用酰化剂，例如二氯亚砜、或草酰氯，处理，生成所需要的如式II所示的酰化物，例如4-(3-氯代丙氧基)苯甲酰氯；
第四步，第三步得到的酰化物在路易斯酸催化剂例如氯化铝、四氯化锡、或三氯化铁存在下，在由一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基苯以及它们的混合物，与式III所示的2-丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃发生反应，得到式I所示的化合物。
通过本发明的制备方法获得的式I所示的化合物可用于制备决奈达隆和其药物学上可接受的盐。因此，本发明也涉及式I所示化合物作为中间体，与二丁胺进行N-烷基化反应，用于最终合成决奈达隆和其药物学上可接受的盐。
所述N-烷基化反应可以在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、或四氢呋喃，或者非极性有机溶剂例如取代苯、正己烷、环己烷、或石油醚中，或者水，或者上述溶剂的混合物，或者在无溶剂存在下进行。其中优选二甲基甲酰胺、乙腈。
所述N-烷基化反应可以在催化剂例如碘化钾、碘化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、或二甲基甲酰胺，或者无催化剂存在下进行。
根据所选反应条件的不同，所述N-烷基化反应温度也随之变化，一般为-40-250℃，优选80-200℃。
在本发明的一个实施例中，由式I化合物制备决奈达隆及其药学上可接受的盐，可按照下序步骤制备：
式I所示化合物在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、或四氢呋喃，或者非极性有机溶剂例如取代苯、正己烷、环己烷、或石油醚中，或者水，或者上述溶剂的混合物，或者在无溶剂存在下，在有或者无催化剂存在下与二丁胺进行N-烷基化反应，得到决奈达隆。
决奈达隆在极性或非极性有机溶剂中成盐，得到其药物学上可接受的盐，比如盐酸盐。所述极性有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、或四氢呋喃；所述非极性有机溶剂选自取代苯、正己烷、环己烷、或石油醚。
在本发明的一个优选例中，决奈达隆及其药学上可接受的盐的制备方法包括步骤：
第一步，在碱性试剂，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾，存在下，1，3-二卤代丙烷，例如1，3-二溴丙烷、或1-溴-3-氯丙烷、或1-碘-3-氯丙烷，与对羟基苯甲酸C1-C6烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯，反应，生成4-(3-卤代丙氧基)苯甲酸C1-C6烷基酯，例如4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯；
第二步，将第一步得到的酯在金属氢氧化物，例如氢氧化钠、或氢氧化钾，或者在酸，例如盐酸、硫酸、或醋酸，存在下进行水解，并经酸化处理后，得到4-(3-卤代丙氧基)苯甲酸，例如4-(3-氯代丙氧基)苯甲酸，或4-(3-溴代丙氧基)苯甲酸，或4-(3-碘代丙氧基)苯甲酸；
第三步，将第二步得到的取代苯甲酸用酰化剂，例如二氯亚砜、或草酰氯，处理，生成所需要的如式II所示的酰化物，例如4-(3-氯代丙氧基)苯甲酰氯；
第四步，第三步得到的酰化物在路易斯酸催化剂例如氯化铝、四氯化锡、或三氯化铁存在下，在由一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基苯、硝基甲烷以及它们的混合物，与式III所示的2-丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃发生反应，得到式I所示的化合物；
第五步，式I所示化合物在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、或四氢呋喃，或者非极性有机溶剂例如取代苯、正己烷、环己烷、或石油醚中，或者水，或者上述溶剂的混合物，或者在无溶剂存在下，在有或者无催化剂存在下与二丁胺进行N-烷基化反应，得到决奈达隆；
第六步，决奈达隆在极性或非极性有机溶剂中成盐，得到其药物学上可接受的盐，比如盐酸盐。所述极性有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、或四氢呋喃；所述非极性有机溶剂选自取代苯、正己烷、环己烷、或石油醚。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备式I所示化合物的方法所用的酰化物在发生反应的有机相中溶解性好，可以不需分离任何合成中间体、直接从2-丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃得到式I所示的目标化合物。
2、本发明提供的制备式I所示化合物的方法产率高，是一种特别有利的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
步骤a)4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备
250ml反应瓶中加入溴氯丙烷17.2g、对羟基苯甲酸甲酯15.2g、无水碳酸钾15.8g及甲苯100ml，搅拌回流反应6小时。冷至室温后，抽滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体，直接用于下步反应。
步骤b)4-(3-氯丙氧基)苯甲酸的制备
上述所得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯加至甲醇50ml中，加热溶解后，加入6M的氢氧化钠溶液20ml，回流反应1小时。
反应液用稀盐酸酸化至pH＝2。过滤，洗涤，干燥，得白色固体粉末20g，二步总收率93％。1H-NMR(CDCl3)：7.89(d，2H)，6.97(d，2H)，4.19(t，2H)，3.80(t，2H)，2.27(m，2H)
步骤c)4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氯的制备
上述所得4-(3-氯丙氧基)苯甲酸加入SOCl2 50ml，回流反应1小时。反应毕，浓缩去除过量SOCl2，得无色液体18.5g。
步骤d)N-[2-丁基-3-[4-[3-氯丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺的制备
N-(2-丁基-5-苯并呋喃基)甲烷磺酰胺3g溶于二氯甲烷15ml中，分批加入三氯化铁3g。室温下加入4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氯2.33g，搅拌反应1小时。反应毕，倾至冰水150ml中，搅拌，分液，干燥后，减压浓缩至干，得N-[2-丁基-3-[4-[3-氯丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺4.2g，收率90.3％，mp 106-107℃。1H-NMR(CDCl3)：7.83(d，2H)，7.46(d，1H，)，7.26-7.31(m，2H)，6.98(d，2H)，4.21(t，2H)，3.78(t，2H)，2.90(s，3H)，2.86(t，2H)，2.27(m，2H)，1.74(m，2H)，1.32(m，2H)，0.88(m，3H).
步骤e)决奈达隆的制备
上述所得N-[2-丁基-3-[4-[3-氯丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺0.93g、二丁胺0.8g、催化量KI加至N，N-二甲基甲酰胺20ml中，于120℃搅拌反应8小时。反应毕，将反应液直接倾入到冰水100ml中，乙酸乙酯提取后，浓缩至干，得决奈达隆0.98g，收率89％，mp 64.5-65.5℃，1H-NMR(CDCl3)：7.78(d，2H)，7.27(m，3H)，6.98(d，2H)，5.52(bs，lH)，4.05(t，2H)，2.87(s，3H)，2.79(t，2H)，2.57(t，2H)，2.39(t，4H)，1.90(m，2H)，1.68(m，2H)，1.33(m，10H)，0.82(m，9H).
步骤f)决奈达隆盐酸盐的制备
上述决奈达隆1.7g溶于乙酸乙酯15ml中，搅拌下于0-5℃通入HCl气体。减压蒸除溶剂，残余物重结晶，得决奈达隆盐酸盐1.6g，mp 142-143℃，1H-NMR(CDCl3)：11.56(bs，lH)，8.28(s，lH)，7.74(d，2H)，7.27-7.46(m，3H)，6.91(d，2H)，4.18(m，2H)，3.28(m，2H)，3.06(m，3H)，2.86-2.91(m，6H)，2.38(m，2H)，1.75(m，6H)，1.38(m，6H)，0.88-0.91(m，9H).
实施例2
N-[2-丁基-3-[4-[3-氯丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺的制备
N-(2-丁基-5-苯并呋喃基)甲烷磺酰胺3g溶于二氯甲烷15ml中，分批加入三氯化铝3g。室温下加入如实施例1所述制得的4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氯2.33g，搅拌反应1小时。反应毕，倾至冰水150ml中，搅拌，分液，干燥后，减压浓缩至干，得N-[2-丁基-3-[4-[3-氯丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺4.1g，收率88.3％.NMR与实施例1一致。
实施例3
步骤a)4-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯的制备
250ml反应瓶中加入3-氯丙醇10g、对羟基苯甲酸甲酯15.2g、无水碳酸钾15.8g及丙酮100ml，搅拌回流反应6小时。冷至室温后，抽滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体，直接用于下步反应。
步骤b)4-(3-羟基丙氧基)苯甲酸的制备
上述所得4-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯加至乙醇50ml中，加热溶解后，加入6M的氢氧化钾溶液20ml，回流反应1小时。
反应液用稀盐酸酸化至pH＝2。过滤，洗涤，干燥，得白色固体粉末，二步总收率90％，直接用于下步反应。
步骤c)4-(3-溴丙氧基)苯甲酰溴的制备
上述所得4-(3-羟基丙氧基)苯甲酸加入PBr350ml，回流反应1小时。反应毕，浓缩，得淡黄色液体20.5g。
步骤d)N-[2-丁基-3-[4-[3-溴丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺的制备
N-(2-丁基-5-苯并呋喃基)甲烷磺酰胺3g溶于硝基甲烷15ml中，分批加入多聚磷酸5g，于-15℃下滴加上述所得4-(3-溴丙氧基)苯甲酰溴于硝基甲烷10ml中的溶液，保温搅拌反应1小时。反应毕，倾至冰水250ml中，搅拌，分液，干燥后，减压浓缩至干，得N-[2-丁基-3-[4-[3-氯丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺4.5g，收率86％。
步骤e)决奈达隆的制备
上述所得N-[2-丁基-3-[4-[3-氯丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺0.93g、二丁胺0.8g加至乙腈20ml中，回流搅拌反应12小时。反应毕，将反应液直接倾入到冰水100ml中，乙酸乙酯提取后，浓缩至干，得决奈达隆0.99g，收率90％，NMR与实施例1一致。
步骤f)决奈达隆盐酸盐的制备
上述决奈达隆0.85g溶于乙醇5ml中，搅拌下于0-5℃通入HCl气体。减压蒸除溶剂，残余物重结晶，得决奈达隆盐酸盐0.81g，NMR与实施例1一致。
实施例4
步骤a)4-(3-羟基丙基氧基)苯甲酸甲酯的制备
如实施例3步骤a所述，250ml反应瓶中加入3-氯丙醇10g、对羟基苯甲酸甲酯15.2g、无水碳酸钾15.8g及丁酮100ml，搅拌回流反应6小时。冷至室温后，抽滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体，直接用于下步反应。
步骤b)4-(3-((甲磺酸丙酯基)氧基)苯甲酸甲酯的制备
上述所得4-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯加至吡啶50ml中溶解，加入甲磺酰氯20ml，回流反应0.5小时。冷至室温，倾入到冰水中，用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩后得白色固体粉末，直接用于下步反应。
步骤c)4-(3-((甲磺酸丙酯基)氧基)苯甲酸的制备
上述所得4-(3-((甲磺酸丙酯基)氧基)苯甲酸甲酯加至乙醇50ml中，加热溶解后，加入6M的氢氧化钾溶液20ml，回流反应1小时。
反应液用稀盐酸酸化至pH＝2。过滤，洗涤，干燥，得白色固体粉末，总收率88％，直接用于下步反应。
步骤d)4-(3-((甲磺酸丙酯基)氧基)苯甲酰氯的制备
上述所得4-(3-((甲磺酸丙酯基)氧基)苯甲酸加入二氯亚砜50ml，回流反应1小时。反应毕，浓缩，得淡黄色液体22.2g。
步骤e)N-[2-丁基-3-[4-[3-((甲磺酸丙酯基)氧基)]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺的制备
N-(2-丁基-5-苯并呋喃基)甲烷磺酰胺3g溶于硝基甲烷5ml与二氯甲烷10ml的混合溶液中，分批加入四氯化锡4.4g，于0℃下滴加上述所得4-(3-((甲磺酸丙酯基)氧基)苯甲酰氯于二氯甲烷10ml中的溶液，保温搅拌反应2小时。反应毕，倾至冰水250ml中，搅拌，分液，干燥后，减压浓缩至干，得棕黄色固体4.0g，收率85％.
步骤f)决奈达隆的制备
上述所得N-[2-丁基-3-[4-[3-((甲磺酸丙酯基)氧基)苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺0.93g、二丁胺3g，回流搅拌反应24小时。反应毕，将反应液直接倾入到冰水100ml中，乙酸乙酯提取后，浓缩至干，得决奈达隆0.91g，收率88％，NMR与实施例1一致。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将式II所示化合物和式III所示化合物在有机溶剂中反应，得到如式I所示化合物；
其中X表示氯、溴、碘、胺基、取代胺基、羟基、或取代羟基；所述的取代胺基为-NR1R2，所述的取代羟基为-O-SO2R3，其中R1、R2分别表示氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、甲酰基、三苯甲基；R3表示甲基、乙基、丙基、苯基、对甲基苯基；Y表示氟、氯、或溴。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基苯、硝基甲烷和二硫化碳。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应在催化剂存在下进行；所述的催化剂选自Lewis酸、或酸性化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的Lewis酸选自三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼、五氯化锑、三氟甲烷磺酸钪、四氯化钛、二氯化锌、三氯化铁、或溴化镁；所述的酸性化合物选自三氟甲磺酸、磷酸、或多聚磷酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应在零下40至零上150℃进行。
6.一种如式IV所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将如式I所示的化合物和二丁胺混合，进行N-烷基化反应，得到如式IV所示化合物或其药学上可接受的盐；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应在水、极性有机溶剂、非极性有机溶剂、或者它们的混合物中进行；
所述的极性有机溶剂选自下述的一种或一种以上：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、或乙酸丁酯；
所述的非极性有机溶剂选自下述的一种或一种以上：取代苯、正己烷、环己烷、或石油醚。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应在无溶剂条件下进行。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应在催化剂存在下进行，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、或二甲基甲酰胺。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-烷基化反应温度为零下40至零上250℃；优选80-200℃。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN104151276A (zh) * | 2014-06-30 | 2014-11-19 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法 |
| WO2015192672A1 (zh) * | 2014-06-16 | 2015-12-23 | 华润赛科药业有限责任公司 | 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223510A (en) * | 1990-08-06 | 1993-06-29 | Sanofi | Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them |
| WO2003040120A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Isp Investments Inc. | Process for the preparation of dronedarone |
| CN102741238A (zh) * | 2009-12-08 | 2012-10-17 | 赛诺菲 | 制备决奈达隆的新方法 |
-
2011
- 2011-03-04 CN CN2011100520267A patent/CN102653530A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223510A (en) * | 1990-08-06 | 1993-06-29 | Sanofi | Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them |
| WO2003040120A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Isp Investments Inc. | Process for the preparation of dronedarone |
| CN102741238A (zh) * | 2009-12-08 | 2012-10-17 | 赛诺菲 | 制备决奈达隆的新方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 何晓清，等: "盐酸决奈达隆合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015192672A1 (zh) * | 2014-06-16 | 2015-12-23 | 华润赛科药业有限责任公司 | 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用 |
| CN104151276A (zh) * | 2014-06-30 | 2014-11-19 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法 |
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