CN102741238A - 制备决奈达隆的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是用于制备式(I)的N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)-丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺的新方法，以及此制备方法的新中间体。
Description
本发明涉及用于制备式I的N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)-丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(决奈达隆(dronedarone))及其药学上可接受的盐的新方法，以及此制备方法的新中间体。
式I的决奈达隆用于治疗心血管系统的某些病理变化，尤其是用于治疗心绞痛、高血压、心律不齐及脑血液循环不足(EP 0471609B1)。
有数个已知的方法用于制备式I的决奈达隆。一个现有技术的方法(EP0471609B1)是使2-羟基-5-硝基-苄基溴(VII)
与三苯基膦反应，并将如此所得的2-羟基-5-硝基-苄基-三苯基溴化
(VIII)
与戊酰氯反应而得到2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃(IX)
在傅-克(Friedel-Crafts)条件下，用茴香酰氯处理IX而得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(X)
其在氯化铝存在下加热而得到2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(XI)
此最后反应步骤的工业应用较为困难，因为2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(X)有致突变性，且氯化铝对健康有害。所得的2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(XI)与二丁基氨基-丙基氯反应而得到2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基-苯并呋喃(XII)
其在氧化铂催化剂存在下还原成5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(XIII)
最后，(XIII)经甲磺酰化而得到决奈达隆(I)。
这是一种线性合成，其中所要的分子是逐步建立，在接下来的步骤中使用越来越复杂的分子。
用于制备式I的决奈达隆的另一个现有技术的方法是公开号为WO02/48078的专利申请案。在此方法中，2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃(IX)与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯(XIV)在傅-克条件下反应
且如此所得的2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基-苯并呋喃(XII)在氧化铂催化剂存在下还原成5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(XIII)。
后者甲磺酰化后得到决奈达隆(I)。但是在最后的过程中，甲磺酰化也形成双甲磺酰化的衍生物，产量低且通过柱色谱法纯化决奈达隆是很复杂。该方法的工业应用因此不经济。
用于制备决奈达隆(I)的第三个已知方法是公开号为WO 02/48132的专利申请案。所述超综合性的方法包含下列步骤：
使5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃(XV)经甲磺酰化
且所得的2-正丁基-5-甲磺酰基氨基-苯并呋喃(III)
与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(XIVa)
在傅-克条件下反应，得到决奈达隆的盐酸盐(Ia)。
在此方法中改变了反应步骤的顺序，还原步骤及甲磺酰化是在合成的开始时进行。
关于反应步骤的数量，此方法非常简单及经济。但是其缺点是在最后步骤中得到含大量杂质的决奈达隆盐酸盐。这一点可以通过在傅-克反应中存在二丁基氨基-丙基而解释。在公开的实施例中，产量是90％，在纯化步骤的过程中一开始是粗的决奈达隆盐酸盐，然后用氯化氢的异丙醇溶液处理，得到纯化的决奈达隆盐酸盐(90％)。
此方法的另一个缺点是在傅-克反应中使用的反应物及所得的副产物是不溶于水，因此无法通过水性清洗将其从系统移除。
我们的目的是研究用于制备决奈达隆及其药学上可接受的盐的新方法，此方法可以避免上述的缺点，且经济并可工业应用。
我们发现如果通式(II)的苯并呋喃衍生物
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基，
与二丁胺反应，且任选地转化成其盐，那么此方法可以避免上述的缺点，其经济且也适于工业应用。
反应物之一是二丁胺，其为挥发性且因此可以从系统移除且后处理后可以再度使用；另一反应物是通式(II)的化合物(其中X的含义是根据上述的定义)，其可以在施加的反应条件下被充分处理。通过选择合适的反应条件，可以在适当的纯度及产量下得到式(I)的决奈达隆，没有副产物形成，只有数个百分比的未经反应的起始物质残留在反应混合物内，且其可以再度使用。
根据本发明，通式(II)的化合物(其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基)与二丁胺的反应，是使用等当量或过量的二丁胺进行。此反应是在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。对于有机溶剂，可以使用酮类(丙酮、甲基乙基酮)，对于有机溶剂混合物，可以使用酮类及芳香烃类(二甲苯、甲苯)的混合物。也可以使用任选的其他有机溶剂及其混合物。
根据本发明，通式(II)的化合物(其中X的含义是根据上述的定义)是与二丁胺反应，任选地在催化剂存在下进行。如果在通式(II)中，X的含义是氯或溴原子，则使用碘化物(例如碘化钠或碘化钾)作为催化剂。如果在通式(II)中，X的含义是羟基，则使用对伞花烃二氯化钌二聚体([Ru(p-cymene)Cl2]2)及1,1’-双-(二苯基膦基)二茂铁或对伞花烃二氯化钌二聚体及双-(2-二苯基膦基苯基)酯化合物。如果在通式(II)中，X的含义是碘原子或活化的羟基，则不使用催化剂。
通式(II)的化合物(其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基)与二丁胺的反应，是在使用溶剂的沸点或60-120℃之间进行。
在通式(II)的化合物中，羟基可以用甲磺酰基或经取代的苯磺酰基活化。苯磺酰基的取代基可以是C1-4-烷基、卤素原子或硝基。
根据本发明的一个实施方式，2-正丁基-5-甲磺酰基氨基-苯并呋喃(III)
是与通式(IV)的酰基卤反应
其中
Y代表氯-或溴原子，X代表卤素原子或经保护的羟基，且如此所得的式(II)化合物(其中X的含义是根据上述的定义)是与二丁胺在上述方法中反应，得到式(I)的决奈达隆。
根据本发明，通式(III)的苯并呋喃衍生物与通式(IV)的酰基卤的反应(其中X及Y的含义是根据上述的定义)是在傅-克催化剂存在下，在卤化的有机溶剂或在硝基苯中进行。
化合物(III)与(IV)的反应是在10-80℃的温度范围内进行。
根据本发明的另一个实施方式，通式(VI)的化合物
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基-，
进行氢化反应且如此所得的通式(V)的化合物
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基-，
经甲磺酰化且所得的式(II)的化合物是在上述方法中与二丁胺反应，得到式(I)的决奈达隆。
式(VI)化合物的氢化反应是在催化剂存在下进行。在一种方法中，是使用钯催化剂。在另一种方法中，是使用铂催化剂。式(VI)化合物的氢化反应是在有机溶剂中，在10-80℃的温度范围进行。
式(V)化合物的甲磺酰化是使用甲磺酰氯或甲磺酸酐进行。式(V)化合物的甲磺酰化是在惰性溶剂中进行。根据此反应的一个优选实施方式，是使用醚或卤化溶剂。式(V)化合物的甲磺酰化是在5-80℃的温度范围进行。式(V)化合物的甲磺酰化是在碱存在下进行。根据此反应的一个优选实施方式，是使用胺(吡啶、三乙胺)作为碱。
通式(II)的苯并呋喃衍生物，
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基-；
通式(V)的苯并呋喃衍生物，
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基-；及
通式(VI)的苯并呋喃衍生物，
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基-；
是未知于文献中的新化合物。
在本发明的一个实施方式中，通式(II)化合物(其中X的含义是根据上述的定义)是通过式(III)化合物与通式(IV)化合物反应而制备(其中Y代表氯-或溴原子，且X代表卤素原子或经保护的羟基)。式(III)化合物是已知的，其通过5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃的甲磺酰化而进行的制备是公开在专利申请案WO 02/048132中。通式(IV)化合物(其中X及Y的含义是根据上述的定义)也是从文献已知的，其制备是公开在专利EP 0471609B1中。
在本发明的另一个实施方式中，通式(II)化合物(其中X的含义是根据上述的定义)是通过通式(V)化合物的甲磺酰化而制备(其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基)。通式(V)化合物(其中X的含义是根据上述的定义)是通过通式(VI)的苯并呋喃衍生物的催化氢化而制备(其中X的含义是根据上述的定义)。通式(VI)化合物(其中X代表溴原子)是从文献已知的。此化合物本身，及其制备是通过申请者公开在专利EP 0471609B1中。从苯并呋喃衍生物(XI)制备通式(VI)化合物(其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基)是以类似于公开在EP 0471609B1中的方法进行。
本发明的进一步细节是通过下面的实施例阐明，但是权利要求不限于这些实施例。
【实施例】
实施例1.
(2-正丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)-[4-(3-氯丙氧基)苯基]甲酮(通式(VI)化合物，其中X是氯原子)
将40克(2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(XI)溶解在320毫升甲基乙基酮中并向该溶液中加入48.9克碳酸钾。在搅拌下加入37.2克1-溴-3-氯丙烷并将该混合物加热至回流(81-82°C)并在此温度搅拌4小时。冷却后，将固体的盐滤出并用3×20毫升甲基乙基酮清洗。将滤液蒸发。将所移除的含有过量1-溴-3-氯丙烷的甲基乙基酮用在接下来的反应中。
产物质量：44.93克(99.1%)
纯度(HPLC)：98.9%
分子量：(计算值)：416.1265Da
(测量值)：416.1274Da
1H NMR(DMSO)：0.84ppm(t,J=7.4Hz,3H);1.27ppm(6’,2H);1.72ppm(5’,2H);2.26ppm(5’,J=6.5Hz,2H);2.88ppm(t,J=6.5HZ,2H);3.86ppm(t,J=6.5Hz,2H);4.26ppm(t,J=6.0Hz;2H);7.17ppm(d,J=8,8Hz,2H);7.86ppm(d,J=8.7Hz,2H);7.96ppm(m,1H);8.29ppm(m,1+1H)
实施例2.
(5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(3-氯丙氧基)苯基]甲酮(通式(V)化合物，其中X是氯原子)
向500毫升配备涡轮搅拌器的氢化反应器中加入93.8克(2-正丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)-[4-(3-氯-丙氧基)苯基]-甲酮(通式(VI)化合物，其中X是氯原子)及470毫升无水乙醇，然后加入4.9克10%钯/碳催化剂。将该反应混合物在800转/分钟的搅拌速度下加热至50°C。在冷却下，将反应器设定在5巴压力的氢气并将该混合物在此压力及温度搅拌2小时。冷却后将催化剂滤出并将溶剂移除。
产物质量：85.46克(98%)
纯度(HPLC)：93.8%
分子量：(计算值)：386.1523Da
(测量值)：386.1524Da
1H NMR(DMSO)：0.82ppm(t,J=7.4Hz,3H);1.24ppm(6’,2H);1.64ppm(5’,2H);2.22ppm(5’,2H);2.75ppm(t,J=7.6Hz,2H);3.78ppm(t,J=6.4Hz,2H);4.9ppm(t,J=5.9Hz,2H);6.62ppm(d,J=2.3Hz,1H);6.65ppm(dd,J=8.7;2.3Hz,1H);7.05ppm(d,J=8.6Hz,2H);7.22ppm(d,J=8.7Hz,1H);7.77ppm(d,J=8.7Hz,2H)
实施例3.
(5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(3-溴-丙氧基)苯基]甲酮(通式(V)化合物，其中X是溴原子)
根据实施例2公开的方法，起始于(2-正丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)-[4-(3-溴丙氧基)苯基]甲酮(通式(VI)化合物，其中X是溴原子)。
产物的产率：97.6%
纯度(HPLC)：92.4%
分子量：(计算值)：430.1018Da
(测量值)：430.1032Da
1H NMR(DMSO)：0.83ppm(t,J=6.8Hz,3H);1.26ppm(t,J=6.8Hz,2H);1.69ppm(m,2H);2.25ppm(m,1H);2.33ppm(m,1H);2.84ppm(m,2H);3.72ppm(m,1H);3.86ppm(m,1H);4.25ppm(m,2H);7.15ppm(d,J=8.1Hz,2H);7.39ppm(d,8.1Hz,1H);7.51ppm(s,1H);7.82ppm(d,J=8.1Hz,3H)
实施例4.
N-(2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是氯原子)
将8.7克(5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(3-氯丙氧基)苯基]甲酮(通式(V)化合物，其中X是氯原子)在90毫升二氯甲烷中搅拌至完全溶解。将该溶液冷却至15°C并保持此温度加入1.8克吡啶，然后在15°C，在15分钟内逐滴加入2.6克甲磺酰氯。通过HPLC检查反应混合物，再度加入0.19克吡啶及0.26克甲磺酰氯并持续搅拌30分钟。将该反应混合物用2×20毫升水、2×20毫升5%盐酸、及2×20毫升5%NaHCO3溶液清洗，然后将其蒸发。
产物质量：10.1克(96.6%)
纯度：87.5%
从无水乙醇结晶(产量72%)，产物的纯度(HPLC检测)：100%
熔点：109.7-110.3°C
1H NMR(DMSO-D6)：9.61ppm(1H),7.82ppm(J=8.7Hz,2H),7.65ppm(d,1H),7.31ppm(dd,J=2.1Hz,1H),7.24ppm(dd,J=8.8Hz,1H),7.14ppm(2H),4.25ppm(t,J=6.0Hz,2H),3.85ppm(t,J=6.4Hz,2H),2.92ppm(S,2H),2.84ppm(t,J=7.5Hz,2H),2.25ppm(m,2H),1.69ppm(m,2H),1.28ppm(m,2H),0.84ppm(t,J=7.3Hz,3H)
实施例5.
N-(2-正丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)-苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是溴原子)
根据实施例4公开的方法，起始于(5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(3-溴丙氧基)苯基]甲酮(通式(V)化合物，其中X是溴原子)。
产物的产率：95.8%
纯度：86.8%(HPLC)
分子量：(计算值)：508.0793Da
(测量值)：508.0780Da
1H NMR(DMSO)：0.84ppm(t,J=7.3Hz,3H);1.26ppm(6’,2H);1.69ppm(5’,2H);2.33ppm(5’,2H);2.84ppm(t,J=6.5Hz,2H);2.92ppm(s,3H);3.73ppm(t,J=6.5Hz,2H);4.23ppm(t,J=6.0Hz,2H);7.14ppm(d,J=8.8Hz,2H);7.23ppm(dd,J=8.9;2.3Hz,1H;7.25ppm(d,J=2.1Hz,1H;7.66ppm(d,J=8.8Hz,1H;7.82ppm(d,J=8.8Hz,2H)
实施例6.
N-(2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是氯原子)
将5.2克2-正丁基-5-甲磺酰基氨基-苯并呋喃(III)与30毫升二氯甲烷混合并向所得的混悬液中缓慢加入5.55克4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氯(通式(IV)化合物，其中X及Y是氯原子)。将该反应混合物冷却至5°C并在15分钟内分四份加入3.89克氯化铁(III)，将温度保持在5-10°C之间。将该混合物在20°C搅拌1小时，然后加热至40-45°C并在30分钟内加入54毫升水。将该混合物在此温度搅拌30分钟。趁热分离各相。二氯甲烷相在搅拌下用2×16毫升5%NaHCO3溶液清洗，然后用2×16毫升水清洗。通过蒸发将溶剂移除。
产物质量：9.13克(98.4%)
纯度(HPLC)：89.6%
从无水乙醇结晶(88%)后，产物纯度(HPLC检测)：100%
熔点：109.8-110.2°C
此产物与在实施例4中制备的产物相同。
实施例7.
N-(2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是氯原子)
根据实施例6的公开进行此反应，但是使用氯苯代替二氯甲烷作为溶剂。
产物的产率：97.6%
纯度(HPLC)：88.6%
实施例8.
N-(2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是氯原子)
根据实施例7的公开进行此反应，但是使用氯化铝代替氯化铁(III)。
产物的产率：96.8%
纯度(HPLC)：86.5%
实施例9.
N-(2-正丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是溴原子)
向5克2-正丁基-5-甲磺酰基氨基-苯并呋喃(III)在35毫升二氯甲烷的混悬液中缓慢加入5.19克4-(3-溴丙氧基)苯甲酰氯(通式(IV)化合物，其中X是溴原子且Y是氯原子)。将该反应混合物冷却至5°C并在20分钟内分成5份加入9克氯化铁(III)，将温度保持在5-10°C之间。将该混合物在20°C搅拌1小时，然后加热至40-45°C，并在30分钟内加入55毫升水。将该混合物在此温度搅拌40分钟。趁热分离各相。二氯甲烷相在搅拌下用2×16毫升5%NaHCO3溶液清洗，然后用2×16毫升水清洗。通过蒸发将溶剂移除。
产物质量：8.1克(93.4%)
纯度(HPLC)：88.2%
此产物与在实施例5中制备的产物相同。
实施例10.
N-(2-正丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是溴原子)
根据实施例9的公开进行此反应，但是使用氯苯代替二氯甲烷作为溶剂。
产物质量：7.9克
纯度(HPLC)：86.7%
实施例11.
N-(2-正丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是溴原子)
根据实施例9的公开进行此反应，但是使用氯化铝催化剂代替氯化铁(III)。
产物质量：8.0克
纯度(HPLC)：85.6%
实施例12.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(通式(I)化合物)
将5克N-(2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)-甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是氯原子)溶解在90毫升甲基乙基酮中，然后加入16.7克二丁胺及6.46克碘化钠并将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物蒸发，加入100毫升二氯甲烷及100毫升水。分离各相。有机相在搅拌下用50毫升5%盐酸清洗，然后用50毫升水清洗。将溶剂蒸馏。从溶剂回收的二丁胺用在接下来的反应中。
产物质量：5.9克(100.0%)
纯度(HPLC)：98.7%
产物是通过其草酸盐纯化(90%)。
草酸盐的纯度(HPLC)：100%
1H NMR(DMSO)：0.8-0.9ppm(m,9H);1.2-1.5ppm(m,10H);1.67ppm(5’,2H);1.87ppm(5’,2H);2.38ppm(t,J=7.2Hz,4H);2.57ppm(m,2H);2.81ppm(t,J=7.5Hz,2H);2.91ppm(s,3H);9.51ppm(t,J=6.2Hz,2H);7.09ppm(d,J=8.8Hz,2H);7.24ppm(dd,J=8.9;2.2Hz,1H);7.38ppm(d,J=2.1Hz,1H);7.65ppm(d,J=8.8Hz,1H);7.81ppm(d,J=8.8Hz,2H)
实施例13.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(通式(I)化合物)
根据实施例12的公开进行此反应，但是使用碘化钾代替碘化钠。
产物的产率：100.0%
纯度(HPLC)：97.8%
实施例14.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(通式(I)化合物)
根据实施例12的公开进行此反应，但是使用丙酮代替甲基乙基酮。
产物的产率：98.7%
纯度(HPLC)：97.1%
实施例15.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(通式(I)化合物)
根据实施例12的公开进行此反应，但是使用甲基乙基酮及甲苯的9:1混合物作为溶剂。
产物的产率：98.8%
纯度(HPLC)：98.7%
实施例16.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(通式(I)化合物)
根据实施例12的公开进行此反应，使用N-(2-正丁基-3-[4-(3-溴丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是溴原子)作为起始物质。
产物的产率：98.7%
纯度(HPLC)：97.7%
此产物与在实施例12中制备的产物相同。
实施例17.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(通式(I)化合物)
根据实施例12的公开进行此反应，区别在于起始物质为N-(2-正丁基-3-[4-(3-甲磺酰基氧基-丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是甲磺酰基氧基-且不使用碘化钠。
产物的产率：89.1%
纯度(HPLC)：98.1%
实施例18.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(通式(I)化合物)
根据实施例12的公开进行此反应，区别在于起始物质为N-(2-正丁基-3-[4-(3-甲苯磺酰基氧基-丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基)-甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是甲苯磺酰基氧基)且不使用碘化钠。
产物的产率：97.81%
纯度(HPLC)：97.6%
实施例19.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(通式(I)化合物)
将0.5克N-(2-正丁基-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-基)-甲磺酰胺(通式(II)化合物，其中X是羟基)溶解在8毫升甲苯中。向该溶液中加入1.5克二丁胺及1.2摩尔%的对伞花烃二氯化钌二聚体及2.5摩尔%的1,1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁催化剂并将该反应混合物在回流下保持24小时。通过蒸发将溶剂移除，残留物溶于10毫升二氯甲烷中并在搅拌下用5毫升%盐酸清洗，然后用10毫升水清洗。通过蒸发将溶剂移除。
产物质量：0.51克(82.5%)
纯度(HPLC)：92.4%
此产物与根据实施例12制备的产物相同。
实施例20.
N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺盐酸盐(通式(Ia)化合物)
将5克决奈达隆溶解在24毫升异丙醇中并在其中加入0.98克37%盐酸。将该混合物冷却至0°C并在此温度保持5小时。收集所沉淀的白色结晶并用3.5毫升异丙醇清洗。将产物在50°C真空下干燥。
产物质量：5.2克(97.6%)
纯度(HPLC)：100%
Claims (37)
1.一种用于制备式I的N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)-丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺及其药学上可接受的盐的方法，
其特征在于使式II的苯并呋喃衍生物
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基，
与二丁胺反应，且如果需要时，形成该产物的盐。
2.权利要求1的方法，其特征在于该反应是使用过量的二丁胺进行。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其特征在于该反应是在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。
4.权利要求3的方法，其特征在于该有机溶剂是选自酮类。
5.权利要求4的方法，其特征在于该酮是丙酮或甲基乙基酮。
6.权利要求3的方法，其特征在于该有机溶剂混合物是使用酮及芳香烃的混合物。
7.权利要求6的方法，其特征在于该芳香烃是使用甲苯或二甲苯。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于在其中通式II中的X的含义是氯-或溴原子或羟基的情形时，该反应是在催化剂存在下进行。
9.权利要求8的方法，其特征在于在其中通式II中的X的含义是氯-或溴原子的情形时，该催化剂是碘化钠或碘化钾。
10.权利要求8的方法，其特征在于在其中通式II中的X的含义是羟基的情形时，该催化剂是对伞花烃二氯化钌二聚体及1,1’-双-(二苯基膦基)二茂铁或对伞花烃二氯化钌二聚体及双-(2-二苯基膦基苯基)酯化合物。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其特征在于该反应是在溶剂的沸点或在60-120℃之间的温度进行。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于在其中通式II中的X的含义是经活化的羟基的情形时，该活化基团是甲磺酰基氧基-或经取代的苯磺酰基氧基。
13.权利要求12的方法，其特征在于该经取代的苯磺酰基氧基的取代基是选自甲基、硝基或卤素原子。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于式III的苯并呋喃衍生物
与式IV的苯甲酰卤反应
其中
Y代表氯-或溴原子，X代表卤素原子或经保护的羟基，
且所得的通式II的苯并呋喃衍生物与二丁胺反应，
其中X的含义是根据上述的定义
且如果需要时，形成该产物的盐。
15.权利要求14的方法，其特征在于式III化合物与通式IV化合物的反应是在傅-克催化剂存在下进行。
16.权利要求15的方法，其特征在于使用氯化铝或氯化铁(III)作为傅-克催化剂。
17.权利要求14的方法，其特征在于式III化合物与通式IV化合物的反应是在卤化溶剂中进行。
18.权利要求17的方法，其特征在于使用二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯作为卤化溶剂。
19.权利要求14的方法，其特征在于式III化合物与通式IV化合物的反应是在硝基苯中进行。
20.权利要求14的方法，其特征在于式III化合物与通式IV化合物的反应是在10-80℃之间的温度进行。
21.权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于
a.)使通式VI化合物进行氢化反应，
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基-，且随后
b.)使所得的通式V化合物经甲磺酰化，
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基-，且
c.)使所得的通式II的苯并呋喃衍生物与二丁胺反应，
其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基-，
且如果需要时，将如此所得的通式I化合物转化成其盐。
22.权利要求21的方法，其特征在于反应步骤a.)中该氢化反应是在催化剂存在下进行。
23.权利要求22的方法，其特征在于使用钯或铂作为催化剂。
24.权利要求21的方法，其特征在于反应步骤a.)中该反应是在有机溶剂中、在10-80℃之间的温度进行。
25.权利要求21的方法，其特征在于反应步骤b.)中使用甲磺酰氯或甲磺酸酐作为甲磺酰化剂。
26.权利要求21的方法，其特征在于的反应步骤b.)中该反应是在惰性溶剂中进行。
27.权利要求26的方法，其特征在于使用醚类或卤化烃类作为惰性溶剂。
28.权利要求21的方法，其特征在于反应步骤b.)中该反应是在5-80℃之间的温度进行。
29.权利要求21的方法，其特征在于反应步骤b.)中该反应是在碱存在下进行。
30.权利要求29的方法，其特征在于使用胺化合物作为碱。
31.权利要求30的方法，其特征在于使用吡啶或三乙胺作为胺类。
32.通式II化合物
其中X是氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基。
33.权利要求32的化合物，其中X是甲磺酰基氧基或经取代的苯磺酰基氧基。
34.通式V化合物
其中X是氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基。
35.权利要求34的化合物，其中X是甲磺酰基氧基或经取代的苯磺酰基氧基。
36.通式VI化合物
其中X是氯或碘原子、羟基-或活化的羟基。
37.权利要求36的化合物，其中X是甲磺酰基氧基或经取代的苯磺酰基氧基。
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