CN102770420B - 制备决奈达隆的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备决奈达隆及其盐的新方法，特别是一种以高得率、高纯度和在工业上较为有利的方式获得所述化合物的合成方法；本发明还涉及一种新的合成中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备决奈达隆(dronedarone)及其盐的新方法，特别是一种以高得率、高纯度和在工业上较为有利的方式获得所述化合物的合成方法。本发明还涉及一种新的合成中间体。
发明背景
化学名称为N-[2-丁基-3-(4-(3-(二丁基氨基)丙氧基)苯甲酰基)-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺的化合物，它的国际非专有名称是“决奈达隆”，以通式(I)表示，
其中，“Bu”代表正丁基。
决奈达隆是一种用于治疗心律失常的药物，已经推出市场一段时间。
众所周知，决奈达隆的合成非常复杂，要通过多个步骤将不同的功能基团引入苯并呋喃环上，也要进行纯化，因此损害了所述方法的得率和工业实用性。
WO2009/044143描述了一种合成决奈达隆的方法，在该方法中，2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃与保护的二丁胺的衍生物反应，还原硝基，甲磺酰化并最后将得到的衍生物转化为盐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备决奈达隆的方法，所述方法在工业上实施简单，得率高，包括容易纯化的中间化合物。
因此，本发明的一方面涉及一种制备如上述通式(I)所示的决奈达隆及其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)还原通式(II)所示的化合物的硝基，
式中，“Bu”代表正丁基，R代表氢或通过氢化作用可裂解的保护基团，得到通式(III)所示的化合物：
(b)二甲磺酰化所得到的通式(III)所示的化合物，得到通式(IV)所示的化合物，
(c)用二丁基氨基置换通式(IV)所示的化合物的甲磺酰氧基，得到通式(I)所示的决奈达隆，
(d)任选地将决奈达隆转化为其盐。
根据本发明一个有利的实施方式，决奈达隆的盐是药学上可接受的盐。特别优选的盐是盐酸盐。
本发明的“通过氢化作用可裂解的保护基团”指的是羟基的保护基，通过催化氢化反应可将所述保护基裂解；所述基团已为本领域技术人员所知，包括例如苯甲基或烯丙基。
步骤(a)
硝基的还原步骤(a)可以采用适合将硝基转化为胺基的任何还原剂。根据本发明一优选实施例，还原步骤(a)使用氢气在催化剂例如Pd/C或PtO2存在下在适合的溶剂中进行催化反应，其中所述溶剂可以是例如低醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇或其混合物。
还原反应的温度在室温至大约50°C之间，例如约25-45°C，有利地约30°C。
氢气在压力下供给在适当的高压釜中的反应，例如，压力约4巴。
可以根据本领域技术人员公知的技术监测反应的进展，在还原结束时，可过滤除去催化剂，通过浓缩溶剂分离出所希望的化合物，若需要纯化，可通过结晶作用进行纯化。
步骤(b)
二甲磺酰化步骤(b)允许步骤(a)中形成的胺基以及侧链上的羟基同时被甲磺酰化。
该步骤特别有利的，因为它允许以单一反应引入功能基团磺酰胺(它存在于终化合物中)以及用甲磺酰氧基(即最佳的离去基团)置换羟基，因此适合在下一步用二丁基氨基置换。
反应可以采用甲磺酰化试剂(例如甲磺酰卤化物，优选甲磺酰氯)在合适的氯化溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)有利地在低于室温或在室温下进行。具体地，该反应的第一部分涉及加入甲磺酰化试剂，这较佳地在约0°C(例如约0-5°C)或者更低的温度下进行，而较有利的是在室温下继续反应。当然，甲磺酰化试剂的用量要足够，以使两个功能基团(胺基和羟基)被甲磺酰化，因此，以摩尔量计，甲磺酰化试剂的用量至少是通式(III)的化合物的两倍，更好是超过通式(III)化合物的摩尔数的两倍。
在甲磺酰化反应结束时，根据本领域技术人员公知的技术分离出所希望的化合物，若需要或希望纯化，可进行纯化。
步骤(c)
制备决奈达隆的步骤(c)包括用二丁基氨基置换甲磺酰氧基，该步骤较佳地在二丁胺存在下于适当的极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺和乙腈(较佳为乙腈)中进行。
该反应的温度可以仅仅在室温以上，若需要或希望的话，根据本领域技术人员公知的技术分离出通式(I)所示的终化合物。
或者，不分离或纯化决奈达隆，将它作为粗产物用在下一成盐步骤(d)中。
步骤(d)
成盐步骤(d)是一个任选步骤，若希望的话，根据本领域技术人员公知的任何方法进行，只要所述方法允许制备所希望的决奈达隆盐而又不改变分子上的功能基团。
因此，例如决奈达隆在合适的溶剂中与盐酸进行成盐反应后可被转化为盐酸盐，这已为本领域技术人员所知。
下文的实验部分将提供与本发明的方法相关的技术细节。
通式(IV)所示的化合物是一种新分子，与它的盐和/或溶剂化物构成本发明的另一个主题。
通式(II)所示的起始化合物的制备可以采用任何可能的合成方法。
根据本发明一优选实施例，通式(II)所示的化合物以通式(V)所示的化合物为起始材料，
与3-卤代-1-丙醇例如3-氯-1-丙醇或保护的3-卤代-1-丙醇在合适的反应条件下反应来制备。在本说明书的实验部分描述了该制备的一个例子。
本文的“保护的3-卤代-1-丙醇”指的是这样的3-卤代-1-丙醇，其中羟基被如上所述的R基团保护。
本发明的另一方面还涉及根据上述步骤(a)至(d)制备决奈达隆的方法，其中作为起始材料的通式(II)化合物由上述通式(V)所示的化合物合成，有利地根据上述的合成方法进行。
上述讨论的全部反应中间体都可被轻易地分离出来，若希望的话或有需要时，可通过结晶作用纯化。众所周知，结晶是一种在工业规模上容易执行的简单方法(相对于例如采用色谱法进行的纯化而言)。
具体地，甲磺酰化反应通常是生产决奈达隆的关键反应，所得到的产物一般要求高的纯度，这几乎都是通过色谱法来纯化。不过，已经发现，当甲磺酰化反应不作为最后反应来进行时(如按照本发明的方法那样)，有可能避免采用色谱法纯化甲磺酰化后的中间体，但仍能够获得高纯度的终产物，而且得率高。因此，简化纯化方法对满足工业生产是必要的。按照本说明书描述的方法，可使决奈达隆直接进行成盐反应，无需在步骤(c)结束时实施分离或纯化操作。
相对于现有技术的方法，本发明的方法允许获得纯化的决奈达隆或其盐，而且得率高，当在工业上实施本发明的方法时，不必对反应中间体进行进一步和繁琐费力的纯化步骤。
通过重复地实施现有技术的方法，申请人确定：要获得必要的药物级纯度的决奈达隆，这些方法必须要进行纯化步骤，其后果是对总得率和工业生产成本造成负面影响。
具体实施方式
实验部分
实施例1(步骤a)
3-{4-[(5-氨基-2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]苯氧基}丙-1-醇((通式(III))的制备
将180g(0.453mol)3-{4-[(2-丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]苯氧基}丙-1-醇(通式(II))溶解在1800ml甲醇中，把该溶液装入Buchi玻璃反应釜中。接着，加入9g Pd/C 10%(50%H2O)，并加入4巴H2。在低于40°C的温度下搅拌混合物。当氢气用完，在搅拌条件下反应多1小时，直至温度到达25°C。在硅藻土垫上滤出催化剂，浓缩含有产物的醇溶液至残留物。粗产物结晶，用400ml甲苯回收，40°C真空干燥产物6-7小时。得到151g标题产物。
得率；91%
1HNMR(CDCl3，300MHz)；δ=0.87(3H，t)；1.35(2H，m)；1.72(2H，m)；2.08(2H，m)；2.84(2H，t)；3.88(2H，t)；4.20(2H，t)；6.63(2H，m)；6.94(2H，d，J=8.7Hz)；7.25(1H，m)；7.82(2H，d；J=8.7)。
熔点=86-90°C。
实施例2(步骤b)
3-{4-[2-丁基-5-甲磺酰胺-1-苯并呋喃-3-基)羰基]苯氧基}丙基甲磺酸酯(通式(IV))的
制备
将在250ml二氯甲烷中的124.3g(1.09mol)甲磺酰氯滴加入150g在步骤(a)制得的化合物(0.408mol)和86.2g吡啶(1.09mol)在1200ml二氯甲烷中的溶液中，检查温度不超过10°C。一旦滴加完成，让反应混合物在室温反应大约24小时。向有机相加入1000ml预先冷却至0-5°C的去离子水，两相混合大约10分钟。然后移去水相，二氯甲烷依次用1000ml HCl水溶液0.1N、1000ml 2%NaHCO3水溶液和1000ml去离子水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，滤出盐，减压蒸发溶剂。向得到的残留物加入1500ml甲苯，将它加热至回流，直至固体完全溶解，让温度返回室温。在0-4°C冷却3-4小时，滤出固体。湿产物用预先冷却至0-5°C的大约150ml甲苯在过滤器上洗涤，滤出后在40°C干燥6-7小时。得到197g标题产物。
得率：92%
1HNMR(CDCl3，300MHz)；δ=0.90(3H，t)；1.35(2H，m)；1.75(2H，m)；2.27(2H，m)；2.90(3H，s)；2.92(2H，t)；3.03(3H，s)；4.21(2H，t)；4.47(2H，t)；6.59(1H，s)；6.96(2H，d，J=8.7Hz)；7.10(1H，d，J=2.2Hz)；7.26(1H，dd，J=8.7Hz，J=2.2Hz)；7.45(1H，d，J=8.7)；7.79(2H，d，J=8.7Hz)。
熔点=132-136°C。
实施例3(步骤c和d)
决奈达隆*盐酸盐)(通式(I)*盐酸盐)的制备
将207g(1.60mol)二丁胺加入195g(0.372mol)二甲磺酰基在1560ml乙腈中的悬液中。溶液加热至回流并保持4-5小时。一旦反应完成，将混合物的温度降至40-45°C，减压蒸馏溶剂。向残留物加入957ml甲苯和750ml去离子水。分离水相后，加入750ml去离子水，并用80%乙酸使溶液的pH值酸化至4.6-4.8。搅拌大约5-10分钟，然后分离水相，保留任何由有机相形成的中间相。甲苯用750ml 1%NaCl溶液和750ml 2%碳酸氢钠水溶液洗两次。检查水相的pH值：如果pH值在约6.5-7之间，分离出水；如果pH值较低，加入固态碳酸氢钠，直至到达上述数值。有机相用750ml去离子水洗多二次。加入7g碳，甲苯相在40-50°C搅拌大约1小时。溶液在硅藻土垫上热过滤，不含碳的有机相减压浓缩。藉此得到的残留物在30-35°C溶解在585ml丙酮中。在该温度下滴加入36.4g 37%HCl，保持混合物的温度低于40°C。让反应缓慢地回至室温，在约2小时之后，冷却至0-5°C。再在1小时之后，滤出固体，湿产物用约150ml丙酮洗涤。粗决奈达隆盐酸盐在丙酮中重结晶，在40°C真空干燥6-7小时。得到156g决奈达隆盐酸盐。
得率；71%
纯度HPLC>99%
1HNMR(CDCl3，300MHz)；δ=0.90(3H，t)；0.97(6H，t)；1.38(6H，m)；1.61(1H，s)；1.76(6H，m)；2.40(2H，m)；2.90(3H，s)；2.95(2H，t)；3.06(4H，m)；3.24(2H，m)；4.23(2H，t)；6.92(2H，d，J=8.7Hz，)；7.19(1H，d，J=2.1)；7.31(1H，dd，J=8.7，J=2.1)；7.40(1H，d，J=8.7)；7.76(2H，d，J=8.7)；11.90(1H，s)。
熔点=141-145°C。
实施例4
3-{4-[(2-丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]苯氧基}丙-1-醇(通式(II))的制备
将312g(2.26moles)碳酸钾、11g(0.066moles)碘化钾和11g(0.034moles)四丁基溴化铵加入到222g(0.655moles)2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(通式(V))在1780ml DMF中的溶液中。反应混合物加热至50°C，大约30分钟之后，滴加入100g 3-氯-1-丙醇。在滴加完成后，将反应混合物的温度升至80-85°C，搅拌4-5小时。一旦反应完成，冷却混合物至40-50°C，过滤移去无机盐。减压蒸馏有机溶剂，保持温度约60-70°C，残留物溶解在2220ml甲苯。有机相洗三次，每次用1130ml去离子水，然后浓缩甲苯至残留物。将粗产物溶解在大约100ml乙酸乙酯中，混合物在0-4°C冷却大约12小时。滤出固体，湿产物用小量预先冷却至0-5°C的乙酸乙酯洗涤，再在40°C真空干燥6-7小时。得到181g 3-{4-[(2-丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]苯氧基}丙-1-醇(通式(II))。
得率；69%
1HNMR(CDCl3，300MHz)；δ=0.89(3H，t)；1.37(2H，m)；1.60(1H，s)；1.74(2H，m)；2.08(2H，m)；2.92(2H，t)；3.89(2H，t)；4.23(2H，t)；6.99(2H，d，J=8，7Hz)；7.56(1H，d，J=9Hz)；7.82(2H，d，J=8，7)；8.20(1H，dd，J=9，J=2.3)；8.32(1H，d，J=2.3)。
熔点=76-80°C。
Claims (10)
1.一种制备如通式(I)所示的决奈达隆或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)还原通式(II)所示的化合物的硝基，
式中，“Bu”代表正丁基，R代表通过氢化作用可裂解的保护基团，得到通式(III)所示的化合物，
(b)二甲磺酰化所得到的通式(III)所示的化合物，得到通式(IV)所示的化合物，
(c)用二丁基氨基置换通式(IV)所示的化合物的甲磺酰氧基，得到通式(I)所示的决奈达隆，
(d)任选地将决奈达隆转化为其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中将决奈达隆转化为它的盐酸盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中在还原步骤(a)中的反应是催化反应。
4.如权利要求2所述的方法，其中在还原步骤(a)中的反应是催化反应。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中甲磺酰化步骤(b)采用甲磺酰卤化物来进行。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述甲磺酰卤化物是甲磺酰氯。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在步骤(b)的甲磺酰化反应中，加入甲磺酰卤化物的温度是0-5℃。
8.如权利要求7所述的方法，其中步骤(b)的甲磺酰化反应接着在室温下进行。
9.如权利要求5所述的方法，其中所述甲磺酰卤化物的用量至少是通式(III)所示的化合物的摩尔量的2倍。
10.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中通式(II)所示的化合物以通式(V)所示的化合物为起始材料，
其中“Bu”代表正丁基，与3-卤代-1-丙醇或保护的3-卤代-1-丙醇反应来制备。
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