EA019860B1 - Новый способ получения дронедарона - Google Patents
Новый способ получения дронедарона Download PDFInfo
- Publication number
- EA019860B1 EA019860B1 EA201201174A EA201201174A EA019860B1 EA 019860 B1 EA019860 B1 EA 019860B1 EA 201201174 A EA201201174 A EA 201201174A EA 201201174 A EA201201174 A EA 201201174A EA 019860 B1 EA019860 B1 EA 019860B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dronedarone
- group
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 mesyl halide Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- NKELZCMCTBTTAW-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-5-nitro-1-benzofuran-3-yl)-[4-(3-hydroxypropoxy)phenyl]methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCO)C=C1 NKELZCMCTBTTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- ZJZKLBXEGZKOBW-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-5-nitro-1-benzofuran-3-yl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZJZKLBXEGZKOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(I)=C(Br)C=C1F CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960002919 dronedarone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SOTAKZLHAQSGIO-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-butyl-1-benzofuran-3-yl)-[4-(3-hydroxypropoxy)phenyl]methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(N)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCO)C=C1 SOTAKZLHAQSGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения дронедарона и его солей, в частности к способу синтеза, который позволяет получить указанное соединение и его соли с хорошими выходами, высокой частотой и промышленно выгодным путем; изобретение также касается нового синтеза промежуточных соединений.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения дронедарона и его солей, в частности к способу синтеза, который позволяет получить указанные соединения с хорошими выходами, высокой чистотой и промышленно выгодным способом. Изобретение также касается нового синтеза промежуточных соединений.
Уровень техники
Соединение с химическим названием Ы-[2-бутил-3-(4-(3-(дибутиламино)пропокси)бензоил)-5бензофуранил]метансульфонамид, международным непатентованным названием которого является дронедарон, имеет следующую формулу (I):
в которой Ви означает н-бутил.
Дронедарон представляет собой лекарственный препарат, который уже в течение некоторого времени продается как средство для лечения аритмии сердца.
Известные способы синтеза дронедарона очень сложны и связаны с введением различных функциональных групп в бензофурановое кольцо посредством нескольких стадий и очисток, что негативно сказывается на выходе и промышленной применимости указанных способов.
Документ \УО 2009/044143 раскрывает способ получения дронедарона, который включает взаимодействие 2-бутил-3-(4-гидроксибензоил)-5-нитробензофурана с производным защищенного дибутиламина, восстановление нитрогруппы, мезилирование и, наконец, превращение полученного производного в его соль.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения дронедарона, который является простым для осуществления в промышленности, который обеспечивает хорошие выходы и в котором используются легко очищаемые промежуточные соединения.
Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение касается способа получения дронедарона формулы (I), приведенной выше, или его соли, который содержит следующие стадии:
(а) восстановление нитрогруппы соединения формулы (II)
в которой Ви означает н-бутил;
Я означает водород или защитную группу, которая может быть удалена гидрированием, с получением соединения формулы (III)
(Ь) бис-мезилирование полученного таким образом соединения (III) с получением соединения формулы (IV)
(с) замещение мезилоксигруппы соединения (IV) дибутиламиногруппой с получением дронедарона формулы (I)
(ά) необязательное превращение дронедарона в его соль.
В соответствии с преимущественными вариантами осуществления изобретения соли дронедарона являются фармацевтически приемлемыми солями. Наиболее предпочтительная соль представляет собой гидрохлорид.
Под защитной группой, которая может быть удалена гидрированием авторы в настоящем изобре тении подразумевают защитную группу гидроксила, которую можно удалить каталитическим гидриро- 1 019860 ванием; указанные группы хорошо известны квалифицированному в данной области специалисту и включают, например, бензильную группу или аллильную группу.
Стадия (а).
Стадия восстановления (а) нитрогруппы может быть выполнена с использованием любого восстанавливающего агента, подходящего для превращения нитрогруппы в аминогруппу. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения восстановление (а) выполняют каталитически с использованием водорода, например, в присутствии катализатора Рб/С или ΡΐΟ2 в подходящем растворителе, например низшем спирте, таком как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол или их смеси.
Реакция восстановления может быть проведена при температуре между комнатной температурой и приблизительно 50°С, например около 25-45°С, преимущественно около 30°С.
Водород может быть подан в реакцию под давлением, например при давлении приблизительно 4 бар в подходящем автоклаве.
Протекание реакции может отслеживаться согласно методикам, известным квалифицированному в данной области специалисту, в конце восстановления катализатор может быть удален фильтрованием и желаемое соединение может быть выделено концентрированием растворителя и, при необходимости, очищено, например, кристаллизацией.
Стадия (Ь).
Стадия бис-мезилирования (Ь) позволяет одновременно мезилировать аминогруппу, образованную на стадии (а), и гидроксильную группе, присутствующую в боковой цепи.
Данная стадия является особенно важной, поскольку она позволяет посредством одной простой реакции и ввести функциональную сульфонамидную группу (присутствующую в конечном соединении), и заместить гидроксигруппу мезилоксигруппой, т.е. оптимальной уходящей группой, подходящей для последующего замещения дибутиламиногруппой.
Реакция может быть выполнена с мезилирующим агентом, например галогенидом метилсульфонила (мезилгалогенидом), предпочтительно мезилхлоридом, в подходящем растворителе, например хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, или ацетонитриле, преимущественно при температурах ниже или равных комнатной температуре. В частности, первую часть реакции, относящуюся к добавлению мезилирующего агента, осуществляют при температурах около 0°С, например около 0-5°С или даже ниже, в то время как продолжение реакции преимущественно происходит при комнатной температуре.
Мезилирующий агент, разумеется, должен использоваться в достаточных количествах, чтобы мезилировать две функциональные группы (амино и гидрокси), т.е. в молярном выражении по крайней мере в удвоенном количестве относительно соединения формулы (III), предпочтительно более чем в удвоенном молярном количестве относительно соединения формулы (III).
В конце реакции мезилирования желаемое соединение выделяют в соответствии с приемами, хорошо известными квалифицированному в данной области специалисту, и, при необходимости или при желании, очищают.
Стадия (с).
Стадия (с) получения дронедарона включает замещение мезилоксигруппы дибутиламиногруппой и предпочтительно выполняется в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, предпочтительно ацетонитрил, в присутствии дибутиламина.
Реакция может быть выполнена при температурах чуть выше комнатной и конечное соединение формулы (I), при желании или необходимости, может быть выделено согласно приемам, известным специалисту, квалифицированному в данной области техники.
Альтернативно, дронедарон не выделяют и не очищают, а используют в сыром виде на стадии образования соли (б).
Стадия (б).
Стадия образования соли (б) является необязательной, и, при желании, данную стадию выполняют в соответствии с любым способом, известным квалифицированному в данной области специалисту, который позволяет приготовить желаемую соль дронедарона без изменения функциональных групп, присутствующих в молекуле.
Так, дронедарон, например, может быть превращен в гидрохлоридную соль в ходе реакции с хлористо-водородной кислотой в соответствующем растворителе, как хорошо известно специалисту в данной области техники.
Технические подробности относительно способа по настоящему изобретению будут представлены в следующей экспериментальной части описания.
Соединение формулы (IV) представляет собой новое соединение (молекулу) и является дополнительным объектом настоящего изобретения, вместе с его солями и/или сольватами.
Исходное соединение формулы (II) может быть получено согласно любому возможному методу синтеза.
- 2 019860
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения соединение формулы (II) получают исходя из соединения формулы (V)
взаимодействием с 3-галоген-1-пропанолом, например 3-хлор-1-пропанолом, или защищенным 3-галоген-1-пропанолом, в подходящих реакционных условиях.
Пример данного получения представлен в экспериментальной части настоящего описания.
Под защищенным 3-галоген-1-пропанолом авторы изобретения подразумевают 3-галоген-1пропанол, в котором гидроксильная группа защищена группой К, как определено выше.
В соответствии с другими аспектами изобретение также касается получения дронедарона согласно описанным выше стадиям (а)-(б), в которых исходное соединение формулы (II) синтезируют, исходя из указанного выше соединения формулы (V), преимущественно согласно раскрытому выше способу получения.
Все промежуточные продукты обсуждаемых выше реакций могут быть легко выделены и, при желании или необходимости, очищены кристаллизацией. Как известно, кристаллизация представляет собой простой способ, который легко осуществить в промышленном масштабе (по сравнению, например, с очисткой хроматографическими методами).
В частности, реакция мезилирования обычно представляет собой критическую реакцию для получения дронедарона, и полученный продукт обычно требует тщательной очистки, почти всегда хроматографической. Было обнаружено, однако, что, когда реакцию мезилирования выполняют не последней (т.е. именно так, как предложено в настоящем изобретению), можно избежать очистки мезилированного промежуточного продукта хроматографией и, тем не менее, получить конечный продукт с высоким выходом и хорошей чистотой. Как указано, простота способов очистки очень важна для удобства промышленного получения. Таким образом, действуя в соответствии с настоящим изобретением, дронедарон можно преобразовать в соль напрямую, так как нет необходимости выделять и очищать его в конце стадии (с).
Что касается способов предшествующего уровня техники, то способ по настоящему изобретению позволяет получить дронедарон и его соли чистыми и с хорошими выходами, без необходимости направлять промежуточные реакционные продукты на дополнительные трудоемкие стадии очистки, в том числе когда способ выполняют в промышленном масштабе.
Осуществляя способы из предшествующего уровня техники, заявитель установил, что указанные стадии очистки были необходимы для того, чтобы получить дронедарон с необходимой фармацевтической степенью чистоты, что, как следствие, негативно сказывалось на выходах способа в целом и на стоимости при промышленном производстве.
Экспериментальная часть
Пример 1 (стадия а).
Получение 3-{4-[(5-амино-2-бутил-1-бензофуран-3-ил)карбонил]фенокси}пропан-1-ола (формула (III)).
180 г (0,453 моль) 3-{4-[(2-бутил-5-нитро-1-бензофуран-3-ил)карбонил]фенокси}пропан-1-ола (формула (II)), растворенного в 1800 мл метанола, загружают в стеклянный автоклав Бюхи (ВисЫ). Затем добавляют 9 г Рб/С 10% (50% Н2О) и загружают Н2 при давлении 4 бар. Смесь оставляют при перемешивании, поддерживая температуру ниже 40°С. Как только поглощение водорода завершается, реакцию оставляют при перемешивании в течение приблизительно дополнительного 1 ч, до тех пор пока не установится температура 25°С. Катализатор отфильтровывают на панели СеШе и содержащий продукт спиртовой раствор концентрируют для получения осадка. Сырой продукт кристаллизуют, извлекая из него 400 мл толуола, и продукт сушат под вакуумом при 40°С в течение 6-7 ч. Получают 151 г продукта, указанного в заголовке.
Выход: 91%.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 0,87 (3Н, I); 1,35 (2Н, т); 1,72 (2Н, т); 2,08 (2Н, т); 2,84 (2Н, I); 3,88 (2Н, I); 4,20 (2Н, I); 6,63 (2Н, т); 6,94 (2Н, б, 1=8,7 Гц); 7,25 (1Н, т); 7,82 (2Н, б; 1=8,7 Гц).
Температура плавления = 86-90°С.
Пример 2 (стадия Ь).
Получение 3-{4-[2-бутил-5-метансульфонамид-1-бензофуран-3-ил)карбонил]фенокси}пропилметансульфоната (формула (IV)).
124,3 г (1,09 моль) мезилхлорида в 250 мл дихлорметана добавляют по каплям в раствор 150 г соединения со стадии (а) (0,408 моль) и 86,2 г пиридина (1,09 моль) в 1200 мл дихлорметана, проверяя, чтобы температура не превысила 10°С. Как только добавление по каплям завершают, реакционную смесь оставляют при комнатной температуре приблизительно на 24 ч. 1000 мл деионизированной воды, предварительно охлажденной до 0-5°С, добавляют к органической фазе и две фазы перемешивают в течение
- 3 019860 приблизительно 10 мин. Затем водную фазу удаляют и дихлорметан последовательно промывают: 1000 мл водного раствора 0,1н. НС1, 1000 мл водного раствора 2% ЫаНСО3 и 1000 мл деионизированной воды. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, соль отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному таким образом осадку добавляют 1500 мл толуола, смесь кипятят с обратным холодильником до полного растворения твердой фазы и оставляют остывать. Затем смесь охлаждают в течение 3-4 ч при 0-4°С и твердую фазу отфильтровывают. Влажный продукт промывают на фильтре примерно 150 мл толуола, предварительно охлажденного до 0-5°С, выгружают и сушат при 40°С в течение 6-7 ч. Получили 197 г продукта, указанного в заголовке.
Выход 92%.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 0,90 (3Н, 1); 1,35 (2Н, т); 1,75 (2Н, т); 2,27 (2Н, т); 2,90 (3Н, к); 2,92 (2Н, 1); 3,03 (3Н, к); 4,21 (2Н, 1); 4,47 (2Н, 1); 6,59 (1Н, к); 6,96 (2Н, б, 1=8,7 Гц); 7,10 (1Н, б, 1=2,2 Гц); 7,26 (1Н, бб, 1=8,7 Гц, 1=2,2 Гц); 7,45 (1Н, б, 1=8,7 Гц); 7,79 (2Н, б, 1=8,7 Гц).
Температура плавления = 132-136°С.
Пример 3 (стадии с и б).
Получение дронедарона *НС1) (формула (I) * НС1).
К суспензии 195 г (0,372 моль) димезила в 1560 мл ацетонитрила добавляют 207 г (1,60 моль) дибутиламина. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4-5 ч. Как только реакцию завершают, смесь доводят до 40-45°С и растворитель перегоняют при пониженном давлении. К осадку добавляют 957 мл толуола и 750 мл деионизированной воды. Как только водную фазу отделяют, загружают 750 мл деионизированной воды и рН раствора доводят до 4,6-4,8 80% раствором уксусной кислоты. Смесь оставляют при перемешивании в течение приблизительно 5-10 мин, затем водную фазу отделяют и поддерживают любую интерфазу (межфазу), образованную с органической фазой. Толуол дважды промывают с 750 мл 1% раствора ЫаС1 и с 750 мл 2% водного раствора бикарбоната. Проверяют рН водной фазы: если он равен около 6,5-7, то воду отделяют; если ниже, то добавляют твердый бикарбонат натрия до тех пор, пока не будет достигнута величина, указанная выше. Дополнительно выполняют две операции промывания органической фазы с 750 мл деионизированной воды. Добавляют 7 г углерода и фазу толуола оставляют при перемешивании при 40-50°С в течение приблизительно 1 ч. Раствор фильтруют горячим на панели С'сШс и органическую фазу без углерода концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом осадок растворяют в 585 мл ацетона при 30-35°С. 36,4 г 37% НС1 добавляют по каплям при указанной температуре, поддерживая смесь ниже 40°С. Реакцию оставляют медленно остывать и после приблизительно 2 ч охлаждают до 0-5 °С. Через 1 ч твердую фазу отфильтровывали и влажный продукт промывали примерно 150 мл ацетона. Сырой гидрохлорид дронедарона перекристаллизовывают из ацетона и сушат под вакуумом при 40°С в течение 6-7 ч. Получают 156 г гидрохлорида дронедарона.
Выход: 71%.
Чистота ВЭЖХ >99%.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 0,90 (3Н, 1); 0,97 (6Н, 1); 1,38 (6Н, т); 1,61 (1Н, к); 1,76 (6Н, т); 2,40 (2Н, т); 2,90 (3Н, к); 2,95 (2Н, 1); 3,06 (4Н, т); 3,24 (2Н, т); 4,23 (2Н, 1); 6,92 (2Н, б, 1=8,7 Гц,); 7,19 (1Н, б, 1=2,1 Гц); 7,31 (1Н, бб, 1=8,7 Гц, 1=2,1 Гц); 7,40 (1Н, б, 1=8,7 Гц); 7,76 (2Н, б, 1=8,7 Гц); 11,90 (1Н, к).
Температура плавления = 141-145°С.
Пример 4.
Получение 3-{4-[(2-бутил-5-нитро-1-бензофуран-3-ил)карбонил]фенокси}пропан-1-ола (формула (II)).
К раствору 222 г (0,655 моль) 2-бутил-3-(4-гидроксибензоил)-5-нитробензофурана (формулы (V)) в 1780 мл ДМФ добавляют 312 г (2,26 моль) карбоната калия, 11 г (0,066 моль) йодида калия и 11 г (0,034 моль) тетрабутиламмонийбромида. Реакционную смесь нагревают до 50°С и приблизительно через 30 мин добавляют по каплям 100 г 3-хлор-1-пропанола. В конце добавления по каплям реакционную смесь доводят до 80-85°С и оставляют при перемешивании в течение 4-5 ч. Как только реакция завершается, смесь охлаждают до 40-50°С и неорганические соли удаляют фильтрованием. Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении, поддерживая температуру около 60-70°С, и осадок растворяют в 2220 мл толуола. После выполнения трех операций промывания органической фазы, каждого с 1130 мл деионизированной воды, толуол концентрируют до получения осадка. Сырой продукт растворяют примерно в 100 мл этилацетата и смесь оставляют охлаждаться при 0-4°С в течение приблизительно 12 ч. Твердый осадок отфильтровывают, влажный продукт промывают небольшим количеством этилацетата, предварительно охлажденного до 0-5°С, и сушат под вакуумом при 40°С в течение 6-7 ч. Получили 181 г 3-{4-[(2-бутил-5-нитро-1-бензофуран-3-ил)карбонил]фенокси}пропан-1-ола (формула (II)).
Выход: 69%.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 0,89 (3Н, 1); 1,37 (2Н, т); 1,60 (1Н, к); 1,74 (2Н, т); 2,08 (2Н, т); 2,92 (2Н, 1); 3,89 (2Н, 1); 4,23 (2Н, 1); 6,99 (2Н, б, 1=8,7 Гц); 7,56 (1Н, б, 1=9 Гц); 7,82 (2Н, б, 1=8,7 Гц); 8.20 (1Н, бб, 1=9 Гц, 1=2,3 Гц); 8,32 (1Н, б, 1=2,3 Гц).
Температура плавления = 76-80°С.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения дронедарона формулы (I) или его соли, который включает стадии, на которых:(а) восстанавливают нитрогруппу соединения формулы (II) в которой Ви означает н-бутил;Я означает водород или защитную группу, которая может быть удалена гидрированием, с получением соединения формулы (III) (Ь) бис-мезилируют полученное таким образом соединение (III) с получением соединения формулы (IV) и σν) (с) замещают мезилоксигруппу соединения формулы (IV) дибутиламиногруппой с получением дронедарона формулы (I) (б) необязательно превращают дронедарон в его соль.
- 2. Способ по п.1, в котором на стадии (б) дронедарон превращают в его гидрохлоридную соль.
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором стадия восстановления (а) представляет собой каталитическое восстановление.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором стадию мезилирования (Ь) осуществляют с мезилгалогенидом.
- 5. Способ по п.4, в котором указанный мезилгалогенид представляет собой мезилхлорид.
- 6. Способ по любому одному из пп.1-5, в котором на стадии мезилирования (Ь) мезилгалогенид добавляют при температуре 0-5°С.
- 7. Способ по п.6, в котором стадию мезилирования (Ь) затем продолжают при комнатной температуре.
- 8. Способ по пп.4-7, в котором указанный мезилгалогенид используют, по меньшей мере, в удвоенном количестве по отношению к соединению формулы (III) в молярном выражении.
- 9. Соединение формулы (IV) в которой Ви означает н-бутил, и его соли и сольваты.
- 10. Способ по любому одному из пп.1-8, в котором соединение формулы (II) получают из соединения формулы (V)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2010A000284A IT1398317B1 (it) | 2010-02-23 | 2010-02-23 | Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone. |
| PCT/IB2011/000113 WO2011104591A1 (en) | 2010-02-23 | 2011-01-26 | Novel process for the manufacture of dronedarone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201201174A1 EA201201174A1 (ru) | 2013-01-30 |
| EA019860B1 true EA019860B1 (ru) | 2014-06-30 |
Family
ID=42746617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201201174A EA019860B1 (ru) | 2010-02-23 | 2011-01-26 | Новый способ получения дронедарона |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8536350B2 (ru) |
| EP (1) | EP2539331B1 (ru) |
| CN (1) | CN102770420B (ru) |
| CA (1) | CA2788016A1 (ru) |
| EA (1) | EA019860B1 (ru) |
| IT (1) | IT1398317B1 (ru) |
| WO (1) | WO2011104591A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
| HUP1000330A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
| HUP1100167A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
| HUP1100165A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
| FR2983198B1 (fr) * | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
| EP2617718A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent |
| US9221778B2 (en) | 2012-02-13 | 2015-12-29 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
| US9249119B2 (en) | 2012-02-14 | 2016-02-02 | Sanofi | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group |
| WO2013124745A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
| US9238636B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-01-19 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009044143A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Cambrex Karlskoga Ab | Process for preparing benzofurans |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2817865B1 (fr) * | 2000-12-11 | 2005-02-18 | Sanofi Synthelabo | Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| IL146389A0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-07-25 | Isp Finetech Ltd | Process for the preparation of dronedarone |
| FR2864536B1 (fr) * | 2003-12-24 | 2006-03-17 | Clariant France Sa | Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre |
| HUP0900759A2 (en) * | 2009-12-08 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing dronedarone |
-
2010
- 2010-02-23 IT ITMI2010A000284A patent/IT1398317B1/it active
-
2011
- 2011-01-26 WO PCT/IB2011/000113 patent/WO2011104591A1/en active Application Filing
- 2011-01-26 EP EP11709460.7A patent/EP2539331B1/en not_active Not-in-force
- 2011-01-26 CN CN201180010578.XA patent/CN102770420B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-26 EA EA201201174A patent/EA019860B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-01-26 US US13/580,005 patent/US8536350B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-26 CA CA2788016A patent/CA2788016A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009044143A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Cambrex Karlskoga Ab | Process for preparing benzofurans |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LIS ET AL.: "Synthesis and antiarrythmic activity of novel 3-alkyl-1-[omega-[4-][(alkylsulsonyl)amino]phenyl]-omega-hydroxyalkyl]-1H-imidazolium salts and related compounds", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 30, 1987, pages 696-704, XP002602306, Scheme III, reaction 32 to 33; page 697, column 2 page 698, column 2, lines 11-12, page 699, column 1, lines 1-3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2539331B1 (en) | 2014-10-08 |
| CN102770420A (zh) | 2012-11-07 |
| EP2539331A1 (en) | 2013-01-02 |
| CA2788016A1 (en) | 2011-09-01 |
| CN102770420B (zh) | 2015-02-25 |
| IT1398317B1 (it) | 2013-02-22 |
| US20120330037A1 (en) | 2012-12-27 |
| EA201201174A1 (ru) | 2013-01-30 |
| US8536350B2 (en) | 2013-09-17 |
| ITMI20100284A1 (it) | 2011-08-24 |
| WO2011104591A1 (en) | 2011-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019860B1 (ru) | Новый способ получения дронедарона | |
| MX2012006654A (es) | Nuevo proceso para la preparacion de dronedarona. | |
| JP2013516451A (ja) | ドロネダロンの新規製造方法 | |
| JP2014509640A (ja) | Ｎ−ブチル化によるドロネダロンの調製方法 | |
| JP2014514291A (ja) | メシル化によるドロネダロンの製造方法 | |
| JP6901976B2 (ja) | キサンチンをベースとする化合物の調製方法 | |
| JP2013528641A (ja) | ドロネダロンの調製方法 | |
| EP2595978A1 (en) | Novel process for the preparation of dronedarone | |
| WO2013014478A1 (en) | Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound | |
| WO2013121234A1 (en) | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group | |
| CN110818661B (zh) | 5-ht4受体激动剂的关键中间体4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸的制备方法 | |
| WO2019036441A1 (en) | PROCESSES FOR PREPARING NIRAPARIB AND INTERMEDIATES THEREOF | |
| EP1852435A1 (en) | A process for the manufacture of famciclovir using phase-transfer catalysts | |
| JP4286524B2 (ja) | ４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸の製造方法及び、７−アルコキシ−１−テトラロン類の製造方法。 | |
| US20090018325A1 (en) | Process for preparing l-nucleic acid derivatives and intermediates thereof | |
| CN111499575B (zh) | 一种制备氯卡色林的方法 | |
| CA2730224A1 (en) | Synthesis of 6,7-dihydro-1h-indeno[5,4-b]furan-8(2h)-one as intermediate in the preparation of ramelteon | |
| JP3721540B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| EP1281708B1 (en) | Process for the preparation of 5-Formylphthalide | |
| CN118812387A (zh) | 一种索他洛尔中间体化合物 | |
| CN116410211A (zh) | 一种苯并呋喃类化合物 | |
| JP4148202B2 (ja) | ブタントリオール誘導体の製造法 | |
| EP2459540A2 (en) | Preparation of fipamezole | |
| JP2005281168A (ja) | ３−ピロリジノールの製造法 | |
| ITMI20111672A1 (it) | Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |