JP2014509640A - Ｎ−ブチル化によるドロネダロンの調製方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ドロネダロン（Ｉ）及びその医薬的に許容され得る塩を調製するための新規方法に関し、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式Ｌ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３（ＩＩＩ）（式中、Ｌは離脱基である）の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、及び必要に応じてその医薬的に許容され得る塩に変換させる。本発明は、幾つかの新規な中間体化合物及びその調製にも関する。

Description

本発明は、ドロネダロン及びその医薬的に許容され得る塩を調製するための新規方法、前記方法において使用される新規な中間体化合物、及びその調製に関する。
ドロネダロンは不整脈の治療のための公知薬物であり、Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドの化学名を有している［以下の式（Ｉ）も参照されたい］。以下のように、ドロネダロンを調製するために幾つかの公知方法がある：
ＥＰ ０４７１６０９には、ドロネダロンを調製するための次のスキームが開示されている。
Figure 2014509640
Figure 2014509640
上記した特許明細書は幾つかの新規な中間体化合物も開示している。
ＷＯ ０２／４８０７８には、ドロネダロンを調製するための次のスハームが開示されている。
Figure 2014509640
この方法の新規性は、フリーデルクラフツ反応を第１ステップに採用したことに基づいている。第１ステップのベンゾイルクロリド化合物の調製のために使用される方法及び中間体化合物もこの文献に開示されている。上記方法の更なるステップはＥＰ ０４７１６０９［方法Ａ］に開示されている合成ルートの最終ステップと同一であるが、特許請求の範囲にはドロネダロンまでの全合成ルートが特許請求されている。
ＷＯ ０２／４８１３２（Ｓａｎｏｆｉ）には、次の反応ルート［方法Ｃ］が開示されている。この方法は所謂超集中的ルートである。その第１ステップでは、５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフラン
Figure 2014509640
 をメシル化し、得られた（ＨＣｌ塩形態の）２−ブチル−５−メタンスルヘンアミド−ベンゾフランを次ステップにおいて次のように更に反応させる。
Figure 2014509640
この方法では、反応ステップの順序が変更されており、還元及びメタンスルホニル化ステップを手順の始めに実施される。ドロネダロンを調製するための反応ルート以外に、出発物質の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフラン及びその調製も特許請求されている。
上述した手順の中で、第１の手順［方法Ａ］が所謂線形合成である。この手順では、ドロネダロンの各種部分が出発化合物上で段階的に構築される。調製コストを上昇させるより複雑で高価な分子が適用される化学基の段階的構築を実施するので、この方法の経済性は最少である。更に、この方法はメトキシ基の開裂反応において塩化アルミニウムを使用しているために複雑で危険な反応ステップを含んでおり、よって工業的実行可能性がより複雑となる。
ＷＯ ０２／４８０７８（方法Ｂ）には、より簡潔な合成ルートが開示されており、この方法はより経済的となるが、その最後の反応ステップはアミノ基のメタンスルホニル化反応をまだ含んでいた。この反応ステップ（ＷＯ ０２／４８０７８の実施例６に記載されている方法を参照されたい）は複雑であり、たった６１．６％の低収率しか与えない。クロマトグラフカラム精製を用いて精製した後に純粋な生成物を得ることができる。ビス−メタンスルホニル化生成物の分離が難しいので、この方法は必要である。
ＷＯ ０２／４８１３２に開示されている方法（方法Ｃ）は、反応ステップの数を考慮するとより簡潔であり、より経済的である。残念ながら、最終反応ステップでは、かなり不純なドロネダロンＨＣｌ（塩酸塩）が形成される。これは、フリーデルクラフツ反応においてジブチルアミノ基が存在している明白な結果である。実施例３及び４によれば、粗なドロネダロン塩酸塩が９０％の収率で調製され、更に精製すると最終的に粗なドロネダロン塩基が８６％の収率で調製された。この塩基をイソプロパノール中に溶解した塩化水素ガスと反応させると、純粋な塩酸塩が生ずる。この反応ステップの収率は記載されていない。実施例５によれば、粗なドロネダロン塩酸塩が９０％の収率で調製され、これを水で洗浄し、イソプロパノール中に溶解した塩化水素ガスと反応させると、ここでもドロネダロン塩酸塩が生じた。この生成物の品質は不明である。しかしながら、フリーデルクラフツ反応で使用される成分も、生じた生成物及び副生成物も水溶性ではなく、水での洗浄ステップにより無機塩は除去されるものの精製はできない。
この方法には別の欠点がある。すなわち、５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフランのメシル化反応でジメシル化された副生成物が形成される。精製が結晶化により実施され、７８．５％の収率が生ずる。
欧州特許第０４７１６０９号明細書 国際公開第２００２／４８０７８号 国際公開第２００２／４８１３２号
本発明の目的は、公知の市販されている物質から出発し、簡単で環境適合性の試薬及び溶媒を適用して、高い全収率及び良好な純度の生成物を与える式（Ｉ）のドロネダロンを調製するための新規方法を提供することである。
本発明の主たる態様は、ドロネダロン（Ｉ）
Figure 2014509640
 及びその医薬的に許容され得る塩の調製方法であって、式（ＩＩ）
Figure 2014509640
 の化合物またはその塩を式Ｌ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３（ＩＩＩ）（式中、Ｌは離脱基である）の化合物と反応させ、得られた生成物を塩基として単離し、及び必要に応じてその医薬的に許容され得る塩に変換させることを含む。
本発明は、最終ステップにおけるドロネダロンの形成がブタノール誘導体、例えばブタノールの有機及び無機エステルで完了するので上記した手順の欠点を解消する。我々は、驚くことに、結合がスルホンアミド基［式（ＩＩ）の「左」側を見られたい］ではなく、遊離アミノ基［式（ＩＩ）の「右」側を見られたい］でのみ起こるように式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物のアミノ基に結合され得ることを知見した。
式（ＩＩＩ）の化合物は購入可能であり、または公知方法（Ｊ．ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８０，（２００２），４２９−４４０；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７９），８８２）により調製され得る。式（ＩＩＩ）の出発物質はＥＰ ０４７１６０９からも公知であり、式（Ｘ）の化合物はＷＯ ０２／４８１３２から公知である。
本発明の更なる態様は、新規な中間体化合物及びその調製方法である（以下の「発明を実施されるための形態」の欄を参照されたい）。
従って、本発明は、ドロネダロン及びその医薬的に許容され得る塩を調製するための方法に関する。市販の化合物から出発する全プロセスは以下の通りである：
Ａ）式（Ｖ）
Figure 2014509640
 の化合物を調製するために、式（Ｘ）
Figure 2014509640
 の化合物をフリーデルクラフツ反応条件下で式（ＸＩ）
Figure 2014509640
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである）
の化合物と反応させる。
反応は、ハロゲン及び／またはニトロ基含有溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ニトロメタン、ニトロベンゼン中で実施される。触媒、例えばＡ１Ｃ１３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４も適用され得る。
化合物（ＩＩ）は、上の化合物（Ｖ）からＰｇ（以下を参照されたい）を除去することにより調製され得る。
化合物（ＩＩ）を調製するための別の方法は以下の通りである：
Ｂ）式（ＶＩＩ）
Figure 2014509640
 の化合物を調製するために、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2014509640
 の化合物を式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮ（ＩＸ）のアクリロニトリルと反応させる。
化合物（ＶＩＩＩ）はＥＰ ０ ４７１ ６０９（Ｓａｎｏｆｉ）から公知である。
典型的には、反応は溶媒（例えば、Ｃ１−４アルコール、典型的にはメタノールまたはエタノールであり得る）中で実施され、典型的には強塩基触媒が適用される。この触媒は、典型的にはアルカリアルコキシド及び水酸化第４級アンモニウムの群から選択され、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムであり得る。
典型的には、反応は溶媒としての過剰のアクリロニトリル中、溶媒の沸点で、例えば約７０〜９０℃で実施される。典型的には、強い水非含有水酸化第４級アンモニウムまたはアルカリアルコキシドが触媒として起用され得る。
Ｃ）式（ＶＩ）
Figure 2014509640
 の化合物を調製するために、上の式（ＶＩＩ）の化合物を水素化する。
この反応は通常の水素化条件で実施される。例えば、水素化プロセスは溶媒中、触媒、例えばＰｄまたはＰｔ触媒、典型的にはＰｄ／Ｃの存在下で実施される。典型的には、溶媒はＣ１−４アルコール、酢酸エチル及びシクロヘキサンの群から選択され、例えば溶媒はメタノールまたはエタノールである。
Ｄ）式（ＩＶ）
Figure 2014509640
 の化合物を調製するために、上の式（ＶＩ）の化合物をメシル化する。
典型的には、この反応は、中性の溶媒中、典型的には酸結合剤の存在下で実施される。実際の実施形態では、溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロベンゼンの群から選択される。典型的には、酸結合剤は第３級窒素塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンである。
このプロセスにおいて、メシル化試薬を適用しなければならない。この試薬はＣＨ３ＳＯ２−基を式（ＶＩ）の化合物の遊離アミノ基に挿入するために使用され得る試薬であり得る。無水メタンスルホン酸またはメタンスルホニルハロゲン化物、例えばメタンスルホニルクロリドを使用することが実際的である。
Ｅ）式（ＩＩ）
Figure 2014509640
 の化合物を調製するために、上の式（ＩＶ）の化合物を水素化する。
この反応は通常の水素化条件で実施される。例えば、水素化プロセスは溶媒中、触媒、例えば典型的にはラネーＮｉであるＮｉ触媒の存在下で実施される。典型的には、溶媒はＣ１−４アルコール、酢酸エチル及びシクロヘキサンの群から選択され、例えば溶媒はメタノールまたはエタノールである。
Ｅ’）或いは、式（ＩＩ）の化合物は別の出発物質から調製され得る。すなわち、式（Ｖ）
Figure 2014509640
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
の化合物を公知方法により脱保護する。
Ｐｇアミノ保護基は、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである。
Ｐｇ保護基は公知方法に従って、例えば酸性またはアルカリ性加水分解により除去され得る（例えば、文献：Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，２００５を参照されたい）。
Ｆ）最後に、式（Ｉ）
Figure 2014509640
 のドロネダロン及びその医薬的に許容され得る塩を調製するために、上の式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式Ｌ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３（ＩＩＩ）（式中、Ｌは離脱基である）の化合物と反応させた後、得られた生成物を塩基として単離し、及び必要に応じてその医薬的に許容され得る塩に変換させる。
Ｌの典型的な意味は、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ及びベンゼンスルホニルオキシの群から選択され、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロまたは保護アミノ基で置換されていることである。
別の実施形態において、反応ステップＦは溶媒（または、溶媒混合物）中、場合により塩基及び／または触媒の存在下で実施される。別の実施形態では、反応は溶媒中で実施され、塩基及び触媒の両方が適用される。
上記溶媒は、典型的にはケトン、アルコール、エステル、アミド、エーテル、ジメチルスルホキシド及び芳香族溶媒、及びその混合物の群から選択される。具体的実施形態では、溶媒はケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである。別の実施形態では、溶媒はアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールである。
典型的には、反応は窒素含有塩基の群から、例えばピリジン、２−メチルピリジン及びトリエチルアミンの群から選択され得る塩基の存在下で実施される。
別の実施形態では、Ｌはハロゲン、例えば塩素であり、反応はアルキルヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムである）の群から選択される触媒の存在下で実施される。
反応において適用される温度は、典型的には０℃〜溶媒（上記されているように、溶媒の混合物でもあり得る）の沸点、例えば６０〜１２０℃である。典型的には、反応中大気圧が適用される。
医薬的に許容され得る塩を調製するために適用可能な酸は、一般式（Ｉ）の化合物と酸付加塩を形成する無機または有機酸であり得る。酸付加塩を形成し得る酸の例は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ホウ酸、酪酸、クエン酸、フマル酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、硝酸、サリチル酸、酒石酸、硫酸（硫酸または亜硫酸水素アニオンを形成する）、スルホン酸（例えば、明細書中に記載されているもの）、コハク酸、トルエンスルホン酸等である。ハロゲン化水素塩が典型的であり、特に塩酸塩である。
ここで、一般式（Ｉ）の化合物のメシレート基（分子の「左側」を参照されたい）上で塩形成が強塩基、例えばアルカリ水酸化物により、典型的には水酸化ナトリウムにより実施され得ることを述べる。しかしながら、これらの塩は実際上の重要性は低いが、これらも特許請求されている方法により調製され得る塩の範囲内である。「塩」という言葉は一般式（Ｉ）の化合物の場合、酸付加塩及び塩基により形成される塩（塩基性塩）の両方を包含することを意味する。
上記したように、更なる出発物質は市販されているか、または公知の合成方法により、例えば関連する実施例１０〜１３に挙げられているように調製され得る。
本発明の他の主題は、上記方法において適用される新規な中間体化合物、すなわち以下の化合物：
−式（ＩＩ）
Figure 2014509640
 の化合物及びその塩；
−式（ＩＶ）
Figure 2014509640
 の化合物及びその塩；
−式（Ｖ）
Figure 2014509640
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである）
の化合物及びその塩；
−式（ＶＩ）
Figure 2014509640
 の化合物及びその塩；
−式（ＶＩＩ）
Figure 2014509640
 の化合物及びその塩；
である。
本発明の他の主題は、これらの新規な中間体化合物を調製するための方法、すなわち
−式（ＩＩ）の化合物及びその塩の調製方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
Figure 2014509640
 の化合物を水素化するか、または
ｂ）式（Ｖ）
Figure 2014509640
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
の化合物を脱保護する。
水素化及び脱保護はそれぞれポイントＥ）及びポイントＥ’）において上に開示されているように実施され得る；
−式（ＩＶ）
の化合物及びその塩の調製方法であって、式（ＶＩ）
Figure 2014509640
 の化合物をメシル化する。
メシル化はポイントＤ）において上に開示されているように実施され得る；
−式（Ｖ）の化合物及びその塩の調製方法であって、式（Ｘ）
Figure 2014509640
 の化合物をフリーデルクラフツ反応条件下で式（ＸＩ）
Figure 2014509640
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである）
の化合物と反応させる。
反応はポイントＡ）において上に開示されているように実施され得る；
−式（ＶＩ）
の化合物及びその塩の調製方法であって、式（ＶＩＩ）
Figure 2014509640
 の化合物を水素化する。
水素化はポイントＣ）において上に開示されているように実施され得る；
−式（ＶＩＩ）の化合物及びその塩の調製方法であって、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2014509640
 の化合物を式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮ（ＩＸ）のアクリロニトリルと反応させる。
反応はポイントＢ）において上に開示されているように実施され得る；
である。
中間体化合物の調製方法において、生成物は典型的には（化合物が遊離アミノまたはアルキル化アミノ基を有しているならば）塩基として単離される。必要であれば、単離された塩基をその塩（酸付加塩）、典型的には医薬的に許容され得る塩に変換してもよい［可能な酸はポイントＦ）に挙げられている］。理論的には、関連する酸がそこから固体生成物が作られる最終反応混合物中に存在しているならば、酸付加塩は直接調製され得る（しかしながら、塩基型形態が実際重要な化合物の場合には、この方法は適用されない）。
ここで、上記中間体化合物の幾つかはメシレート基（分子の「左側」を見られたい）を有しており、塩形成は（そのアミド部分上で）強塩基、例えばアルカリ水酸化物により、典型的には水酸化ナトリウムにより実施され得ることを述べる。しかしながら、これらの塩は実際上の重要性は低いが、これらも特許請求されている方法により調製され得る塩の範囲内である。すなわち、このような場合（分子がメシレート基を有している場合）、「塩」という言葉は、塩基により形成される塩（塩基性塩）を包含する。
上記した反応において、温度は有機化学の当業者の一般的プラクティスに従って選択される。典型的には、温度は１０℃〜適用した溶媒（具体的実施態様では挙げた溶媒の混合物でもあり得る）の沸点の範囲である。適用され得る温度は実施例中に見つけることができる。
上記した反応はすべて、より高い圧力、典型的には最高２０バール、例えば５〜１０バールも適用され得る水素化ステップを除いて、大気圧下で実施される。
本明細書中で使用されている用語「アルキル」には、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐状脂肪族炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。
本明細書中で使用されている用語「アルコキシ」には、アルキル−Ｏ−基が含まれる。適当なアルコキシ基の非限定例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが含まれる。
本明細書中で使用されている用語「アリール」には、６〜約１４個の炭素原子、好ましくは６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系が含まれる。適当なアリール基の非限定例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
本明細書中で使用されている用語「アリールオキシ」には、アリール−Ｏ−基が含まれる。
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が含まれる。
［実施例１］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）（１ｇ）をメチルエチルケトン（５ｍｌ）中に溶解する。ピリジン（０．１８ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．３４ｇ）を添加し、混合物を沸点まで加熱する。この温度でメチルエチルケトン（１ｍｌ）中に溶解した１−ブロモブタン（ＩＩＩ）（０．６２ｇ）を１５分間で添加し、混合物を１６時間沸騰させる。反応混合物を蒸発させ、水（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加する。有機相を５％ ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、分離し、蒸発させる。そのシュウ酸塩を次のように形成することにより生成物を精製する：残渣にメチルエチルケトン（４ｍｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱する。この溶液にメチルエチルケトン（５ｍｌ）中に溶解したシュウ酸（０．２４ｇ）を７０℃で添加する。２０℃まで６時間で冷却した後、混合物を１０℃で１時間撹拌し、濾過する。得られたシュウ酸塩に水（２．５ｍｌ）、ジクロロメタン（４ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．６３ｇ）を添加する。３０分間撹拌した後、分離したシュウ酸カリウムを濾過し、ジクロロメタン（２ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させる。
収量：１．１ｇ（８８％）。シュウ酸塩の純度：９９．８％（ＨＰＬＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８−０．９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；１．２−１．５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；１．６７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；２．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．８８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；９．５１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例２］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）（０．８ｇ）をｎ−ブタノール（５ｍｌ）中に溶解する。ピリジン（０．１５ｇ）を添加し、混合物を７０℃に加熱する。この温度で、ｎ−ブタノール（１ｍｌ）中に溶解したメタンスルホン酸ブチル（ＩＩＩ）（０．６８ｇ）を１５分間で添加し、混合物を７０℃で１４時間保持する［メタンスルホン酸エステルはＪ．ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８０（２００２）４２９−４４０に記載されている手順に従って調製する］。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加する。相を分離する。有機相を５％ ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄する。有機相を蒸発させる。生成物をシリカゲルで（酢酸エチル／ヘキサン；１：３ ｖ／ｖ）により精製する。
収量：０．７９ｇ（７９％）。純度：１００％（ＨＰＬＣ）。
生成物は実施例１において調製した化合物と同一である。
［実施例３］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
実施例２に従う方法を実施するが、メタンスルホン酸ブチル（０．６８ｇ）の代わりに［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７９），１１，８８２の方法に従って調製した］（４−トルエンスルホン酸）ブチル（ＩＩＩ）（１．０ｇ）を添加する。精製した生成物の収量：０．８１ｇ（８１％）。純度：１００％（ＨＰＬＣ）。
［実施例４］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
実施例１に従う方法を実施するが、ピリジン（０．１５ｇ）の代わりにトリエチルアミン（０．２２ｇ）を使用する。
精製した生成物の収量：１．０４ｇ（８３％）。純度：１００％（ＨＰＬＣ）。
［実施例５］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［２−シアノエトキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＶ）（３．０ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）中に溶解し、ラネーＮｉ触媒（５ｇ）を添加する。混合物を１０バールＨ２圧下２５℃で２４時間撹拌する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させる。
収量：２．９４ｇ（９８％）。純度：７５％（ＨＰＬＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）；２．８５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）；１．８２ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）；１．２４ｐｐｍ（５ｘｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値＝４４５．１７８１Ｄａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝４４５．１７９７Ｄａ。
［実施例６］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［２−シアノエトキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＶ）
（５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフラ−３−イル）−［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］メタノン（ＶＩ）（４．０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解する。混合物を３０〜３５℃に加温し、この温度でピリジン（１．０５ｇ）を５分間で添加する。この温度で、メタンスルホニルクロリド（１．５ｇ）を５分間で添加し、混合物を３０〜３５℃で３時間撹拌する。混合物を２０℃まで冷却し、水（２×１５ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍｌ）及び水（１×１５ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、ジクロロメタンを蒸発させる。
収量：４．８１ｇ（１００％）。純度：９４．８％（ＨＰＬＣ）。Ｍｐ．：１２０．９−１２１．７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．７９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；３．０７ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）；１．２４ｐｐｍ（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）；０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例７］
（５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフラ−３−イル）−［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］メタノン（ＶＩ）
（５−ニトロ−２−ブチル−ベンゾフラ−３−イル）−［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］メタノン（ＶＩＩ）（１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、１０ｗ／ｗ％ 湿潤Ｐｄ／Ｃ触媒（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を８００回／分で撹拌しながら５０℃に加熱する。反応器に５バールの水素圧を設定し、この温度で混合物を２時間撹拌する。室温まで冷却した後、触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。
収量：０．９２ｇ（１００％）。純度（ＨＰＬＣ）：９７．３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；７．７６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）；６．５７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；３．０６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；２．７３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）；１．６２ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）；１．２３ｐｐｍ（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値＝３６３．１７１１Ｄａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝３６３．１７０９Ｄａ。
［実施例８］
（５−ニトロ−２−ブチル−ベンゾフラ−３−イル）−［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］メタノン（ＶＩＩ）
（２−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラ−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（ＶＩＩＩ）（２７．８ｇ）、アクリロニトリル（４３．５ｇ）及びトリトンＢ（水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）（３．８ｇ）を添加し、撹拌しながら８０〜８５℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸発させ、アクリロニトリルを次トライアルのために回収する。残渣にジクロロメタン（１５０ｍｌ）を添加し、５％ 水酸化ナトリウム（３×８０ｍｌ）で洗浄する。水酸化ナトリウム溶液から、１６．２ｇの出発（２−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラ−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）メタノンを回収する。
ジクロロメタン溶液を蒸発させる。
収量：１２．０７ｇ（消費した出発物質に対して９４．２％）。純度：９７．６％（ＨＰＬＣ）。Ｍｐ．：１０８．６−１０８．９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４ｐｐｍ（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６８ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）；３．０７ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２ｐｐｍ（ｄ，９．８４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２−８．２８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
［実施例９］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−エトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｖ）（４．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に添加し、その中に水酸化ナトリウム（０．６２ｇ）を溶解させる。反応混合物を３時間沸騰し、溶媒を蒸発させる。得られた固体物質に対して水（２０ｍｌ）を添加し、溶液のｐＨを２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝６に設定する。分離した油状物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを蒸発させる。残留物質は実施例５において調製した化合物と同一である。
収量：２．８２ｇ（８２％）。純度：７９％（ＨＰＬＣ）。
［実施例１０］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−エトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｖ）
Ｎ−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（Ｘ）（１．６ｇ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）を室温で５分間撹拌する、この懸濁液に４−［（３−カルボエトキシアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリド（ＸＩ）（２．４ｇ）をゆっくり添加する。混合物を５℃まで冷却し、５〜１０℃の温度で塩化Ｆｅ（ＩＩＩ）（１．２１ｇ）を２０分間で４回に分けて添加する。混合物を２０℃で更に３時間撹拌する。混合物を４０〜４５℃に加熱し、水（２７ｍｌ）を２０分間で添加する。この温度で反応混合物を３０分間撹拌する。相を分離し、有機相を水（１×８ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３（２×８ｍｌ）及び水（２×８ｍｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発させる。残留物質をクロマトグラフィーにより精製する。
精製した生成物の収量：２．２３ｇ（７２．１％）。純度（ＨＰＬＣ）：９１．２％。Ｍｐ．：１５５．７−１５６．９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７ｐｐｍ（ｔ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．０９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．１５ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．８８ｐｐｍ（５’，Ｈ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５ｐｐｍ（５’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．２３ｐｐｍ（６’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．１４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１１］
４−［（３−カルボエトキシアミノ）プロポキシ］安息香酸（ＸＩＩ）
水酸化ナトリウム（０．４ｇ）及び炭酸ナトリウム（１．０６ｇ）を水（８ｍｌ）中に溶解させる。この溶液に撹拌しながら４−［３−アミノプロポキシ］安息香酸（ＸＩＩＩ）（１．１５ｇ）を添加する。混合物を１０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌する。エトキシカルボニルクロリド（１．０９ｇ）を２０分間で添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、相を分離する。水溶液のｐＨを希塩酸でｐＨ＝１に設定し、沈殿した白色物質を形成した懸濁液中で１０℃で１時間撹拌し、濾過し、水（３×１．０ｍｌ）で洗浄し、減圧下７０℃で乾燥する。
収量：１．２８ｇ（８１％）。純度（ＨＰＬＣ）：９２．８％。Ｍｐ．：１４７．９−１４９．１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６ｐｐｍ（ｗ，１Ｈ）；７．８７ｐｐｍ（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．０５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９６ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．８６ｐｐｍ（５’，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．１４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１２］
４−（３−アミノプロポキシ）安息香酸ＨＣｌ塩（ＸＩＩＩ）
水酸化ナトリウム（８．４ｇ）及び水（３３．６ｍｌ）から調製した水溶液に［４−（３−アミノプロポキシ）安息香酸］メチル（ＸＩＶ）（２４．５ｇ）を添加する。メタノール（５６ｍｌ）を撹拌しながら添加し、混合物を６時間沸騰させる。溶媒を蒸発させる。固体残渣に水（１５０ｍｌ）を添加し、溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出する。水溶液のｐＨを希塩酸でｐＨ＝１に設定する。分離した物質を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下７０℃で乾燥する。
収量：２３．２ｇ（８５．８％）。純度：８７％（ＨＰＬＣ）。Ｍｐ．：２７０．０−２７９．８℃。
［実施例１３］
［４−（３−アミノプロポキシ）安息香酸］メチル（ＸＩＶ）
（日本特許出願Ｎｏ．１９６６０８０３に開示されている方法に従って調製した）（２−シアノエトキシ）安息香酸メチル（ＸＶ）（２．１ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解する。ラネーＮｉ（０．５ｇ）を添加し、混合物を１０バールの水素圧下５０℃で４時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させる。生成物が油状物として得られる［Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．６６，Ｆａｓｃ．２（１９８３），Ｎｏ．４２．］。
収量：２．１４ｇ（１００％）。純度：８４％（ＨＰＬＣ）。

Claims (15)

  1. ドロネダロン（Ｉ）
    Figure 2014509640
     及びその医薬的に許容され得る塩の調製方法であって、式（ＩＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物またはその塩を式Ｌ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３（ＩＩＩ）（式中、Ｌは離脱基である）の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、及び必要に応じてその医薬的に許容され得る塩に変換させることを含む、方法。
  2. Ｌが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ及びベンゼンスルホニルオキシの群から選択され、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロまたは保護アミノ基で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記反応を溶媒中、塩基及び／または触媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  4. 前記溶媒をケトン、アルコール、エステル、アミド、エーテル、ジメチルスルホキシド及び芳香族溶媒、及びその混合物の群から選択することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
  5. 式（ＩＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物及びその塩。
  6. 式（ＩＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物及びその塩の調製方法であって、
    ａ）式（ＩＶ）
    Figure 2014509640
     の化合物を水素化するか、または
    ｂ）式（Ｖ）
    Figure 2014509640
     （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
    の化合物を脱保護し、
    得られた生成物を単離し、及び必要に応じてその医薬的に許容され得る塩に変換させることを特徴とする、方法。
  7. 式（ＩＶ）
    Figure 2014509640
     の化合物及びその塩。
  8. 式（ＩＶ）
    Figure 2014509640
     の化合物及びその塩の調製方法であって、式（ＶＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物をメシル化し、得られた生成物を単離し、及び必要に応じてその医薬的に許容され得る塩に変換させることを特徴とする、方法。
  9. 式（Ｖ）
    Figure 2014509640
     （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
    の化合物及びその塩。
  10. 式（Ｖ）
    Figure 2014509640
     の化合物及びその塩の調製方法であって、式（Ｘ）
    Figure 2014509640
     の化合物をフリーデルクラフツ反応条件下で式（ＸＩ）
    Figure 2014509640
     （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
    の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、及び必要に応じてその医薬的に許容され得る塩に変換させることを特徴とする、方法。
  11. 前記反応を酸結合剤の存在下で中性の溶媒中で実施し、前記メシル化試薬は無水メタンスルホン酸またはメタンスルホニルハロゲン化物、例えばメタンスルホニルクロリドであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  12. 式（ＶＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物及びその塩。
  13. 式（ＶＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物及びその塩の調製方法であって、式（ＶＩＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物を水素化し、得られた生成物を単離し、及び必要に応じてその医薬的に許容され得る塩に変換させることを特徴とする、方法。
  14. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物。
  15. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物の調製方法であって、式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2014509640
     の化合物を式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮ（ＩＸ）のアクリロニトリルと反応させ、得られた生成物を単離することを特徴とする、方法。
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