JP2013528641A - ドロネダロンの調製方法 - Google Patents

ドロネダロンの調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は式（Ｉ）のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタン−スルホンアミドおよび医薬としてに許容されるこの塩の調製方法に関し、この方法は式（ＩＩ）の２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランのメチルスルホニル基の１つを選択的に切断し、および所望の場合は結果として生じる式（Ｉ）の化合物をこの塩に変換することによるものである。

Description

本発明は、Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタン−スルホンアミド（ドロネダロン）および医薬としてに許容されるこの塩の調製のための新規方法ならびに本方法において用いられる新規中間体に関する。
Figure 2013528641
 式Ｉのドロネダロンは心血管系のある一定の病的変化の治療において、まず狭心症、高血圧、不整脈および不十分な大脳血流の治療において、有用である（ＥＰ０４７１６０９Ｂ１）。
現在、式Ｉのドロネダロンの調製方法は幾つか知られている。従来技術の方法の１つ（ＥＰ０４７１６０９Ｂ１）において、式ＩＸ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフランをフリーデル−クラフツ条件下でアニソイルクロリドと反応させ、結果として生じる式Ｘ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフランを塩化アルミニウムの存在下で加熱することにより、式ＸＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ニトロ−ベンゾフランが得られる。
工業スケールでのこの反応工程の利用は、しかしながら、式Ｘの化合物は変異原性があることおよび塩化アルミニウムは健康に有害なことから、困難を伴う。結果として生じる式ＸＩの化合物とジ−ｎ−ブチルアミノ−プロピルクロリドとの反応は式ＸＩＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ニトロ−ベンゾフランが得られるが、この化合物を白金オキシド触媒で還元すると式ＸＩＩＩ
Figure 2013528641
 の５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゾフランが得られる。
最終的に、式ＸＩＩＩの化合物のメシル化が式Ｉのドロネダロンを結果として生じさせる。
この反応工程は直線的な合成で、所望の分子の部分が連続工程の中でますます複雑な分子を用いながら段階的に組み立てられるものであり、経済的に好ましくない。
最終工程において、式ＸＩＩＩの化合物のアミノ基の選択的メシル化は難しく、式ＩＩ
Figure 2013528641
 の二重メシル化された２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン誘導体もまた形成され、この誘導体は式Ｉのドロネダロンのほかに現れる。
文献によると、この方法はカラムクロマトグラフィーによる精製後に６１．６％の収率をもたらすが、方法が複雑で、工業的用途には適していない。
ドロネダロンの別の調製方法は公開番号ＷＯ０２／４８１３２の特許出願書類に記載される。この超収束合成の経路は以下の工程からなる。
式ＸＩＶ
Figure 2013528641
 の５−アミノ−２−ｎ−ブチル−ベンゾフランをメシル化し、結果として生じる式ＸＶ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフランをフリーデル−クラフツ条件下、式ＶＩＩＩ
Figure 2013528641
 の４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］−ベンゾイルクロリドの塩酸塩と反応させて、式Ｉのドロネダロンの塩酸塩を得る。
この方法においては、反応工程の順序が変わり、還元およびメシル化工程は合成の初期にある。
この方法は、反応工程数の点で非常に単純で経済的である。しかしながら、最終工程においてドロネダロンの塩酸塩が不純物を含んだ形で得られるというのが欠点である。この点はフリーデル−クラフツ反応中のジブチルアミノ−プロピル基の存在により説明することができる。ＷＯ０２／４８１３２の例において、粗なドロネダロン塩酸塩の最初の精製工程の間、収率は９０％であり、次いで塩化水素のイソプロパノール溶液を使用した処理の後、精製されたドロネダロン塩酸塩が得られる（９０％）。このことは粗なドロネダロン塩酸塩の収率が９０％で、その後の精製工程が９０％の収率を持つことを意味する。この方法の他の欠点は、フリーデル−クラフツ反応中で用いられる反応物および得られる副生成物が水に不溶性で、よって水洗浄により系から除去できないことである。
欧州特許第０４７１６０９号明細書 国際公開第０２／４８１３２号
本発明者らの目的はドロネダロンおよび医薬としてに許容されるこの塩の調製のための新規方法を案出することであり、この方法が上述の公知の方法の不利益を回避するものであって、経済的かつ工業的に応用可能なものである。
本発明者らは、式ＩＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランの１つのメチルスルホニル基が選択的に切断される場合、その後に式Ｉのドロネダロンが良好な収率および適切な純度で得られるということを見いだした。
本発明によると、式ＩＩの化合物のメチルスルホニル基のうちの１つの切断は、アルコール溶媒中またはアルコール溶媒の混合物中で、アルカリアルコラートの存在下で実施される。アルコール溶媒に関しては、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物を用いることができる。アルカリアルコラートに関しては、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラートまたはカリウムエチラートを使用することができる。
本発明による方法の１つの実施形態において、式ＩＩＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランをフリーデル−クラフツ条件下でアニソイルクロリドと反応させ、結果として生じる式ＶＩＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフランを脱メチル化し、このようにして得られる式ＶＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランを式Ｖ
Figure 2013528641
 の３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロピルクロリドと反応させ、結果として生じる式ＩＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランから、メチルスルホニル基の１つを上記のような方法により選択的に切断する。
本発明による別の実施形態において、式ＩＩＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−５−（ビス−メチルスルホンアミド）−ベンゾフランをフリーデル−クラフツ条件下で式ＶＩＩＩ
Figure 2013528641
 の４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）−安息香酸の塩酸塩と反応させ、このようにして得られる式ＩＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランから、メチルスルホニル基の１つを上記のような方法により選択的に切断する。
本発明によると、式ＩＩＩの化合物とアニソイルクロリドとの反応は不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われる。不活性有機溶媒に関しては、ハロゲン化有機溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）が使用される。
式ＩＩＩの化合物とアニソイルクロリドとの反応はルイス酸の存在下で行われる。ルイス酸として、塩化鉄（ＩＩＩ）または塩化アルミニウムが最大５当量で使用される。
式ＶＩＩの化合物の脱メチル化反応は不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われる。不活性有機溶媒に関しては、ハロゲン化有機溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）が使用される。
式ＶＩＩの化合物の脱メチル化反応はルイス酸の存在下で行われる。ルイス酸に関しては、塩化鉄（ＩＩＩ）または塩化アルミニウムが使用される。
式ＶＩＩの化合物の脱メチル化反応は２０から１００℃の間の温度で行われる。
式ＶおよびＶＩの化合物の反応は有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で行われる。有機溶媒に関しては、低級アルコール（メタノール、エタノール）または低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）が使用される。
式ＶおよびＶＩの化合物の反応は、塩基性の性質を持つ酸結合剤の存在下で実施される。塩基性の性質を持つ酸結合剤に関しては、無機の炭酸塩が用いられる。
式ＶおよびＶＩの化合物の反応は、使用される溶媒または溶媒混合物の沸点周辺の温度で行われる。
式ＩＩＩおよびＶＩＩＩの化合物の反応は不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われる。不活性有機溶媒に関しては、ハロゲン化有機溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）が使用される。
式ＩＩＩおよびＶＩＩＩの化合物の反応はルイス酸の存在下で行われる。ルイス酸に関しては、塩化鉄（ＩＩＩ）または塩化アルミニウムが使用される。
２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフランからの式ＩＩの２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランおよび式ＩＩＩの２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランの調製は、文献（ＥＰ０４７１６０９Ｂ１、実施例３５および実施例７０）から公知である。
式ＶＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン
および
式ＶＩＩ
Figure 2013528641
 の２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフランは新規の化合物であり、文献から公知でない。
以下の実施例は本発明のさらなる詳細を説明するものであるが、特許請求の範囲は実施例に限定されない。
［実施例１］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタン−スルホンアミド（Ｉ）
７ｇの２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−３−プロポキシ）−４−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン（ＩＩ）に対して、５ｇのナトリウムおよび１７０ｍｌの無水エタノールから調製される溶液を添加する。反応混合物を３０分間沸騰させ、次いで減圧下で蒸発させる。残渣に対して３０ｍｌのジクロロメタンおよび５０ｍｌの水を添加し、混合物を２０分間撹拌する。相を分離する。有機相を２０ｍｌの水を使用して洗浄し、蒸発させる。
生成物：油（収率：９７．９％）。純度（ＨＰＬＣ）：９３．１％。
生成物をこのシュウ酸塩を経由して精製する（収率：９０．３％）。純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８−０．９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；１．２−１．５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；１．６７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；２．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．８１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；４．１５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９；２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例２］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタン−スルホンアミド（Ｉ）
実施例１に従った方法を、異なる点としてエタノールの代わりにメタノールを用いて実施する。
精製された生成物の収率：８８．６％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．７％。
［実施例３］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタン−スルホンアミド（Ｉ）
実施例１に従った方法を、異なる点としてナトリウムの代わりにカリウムを用いて実施する。
精製された生成物の収率：８８．９％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％。
［実施例４］
Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］−メタン−スルホンアミド（Ｉ）
４％のビス−メタンスルホンアミド化合物（ＩＩ）を含有する２２ｇの未精製ドロネダロン（Ｉ）に対し、２２０ｍｌの無水エタノール中に溶解された０．８ｇのナトリウム金属を添加する。反応混合物を３０分間沸騰させ、次いで蒸発させる。残渣に対して１４０ｍｌの水および８０ｍｌのジクロロメタンを添加し、反応混合物を２０分間撹拌する。相を分離し、ジクロロメタン相を蒸発させる。粗ドロネダロン（Ｉ）をこのシュウ酸塩を介して精製する。
精製された生成物の収率：９３．５％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．４％。
［実施例５］
２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン（ＶＩＩ）
４ｇの２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン（ＩＩＩ）および２．２９ｇのアニソイルクロリドを撹拌下、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。溶液を５から１０℃に冷却し、この温度で２．１６ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）を４つに分けて１５分間隔で添加する。混合物を２０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。反応混合物を次いで４０℃に加熱し、この温度で３０ｍｌの水を３０分間のうちに添加する。相をこの温度で分離する。ジクロロメタン相を１０ｍｌの水、２×１０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液溶液および２×１０ｍｌの水を使用して洗浄する。ジクロロメタン相を蒸発させる。
生成物：油（収率：９５．９８％）。純度（ＨＰＬＣ）：９９．０％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．５３ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．７ｐｐｍ（５’，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．２７ｐｐｍ（６’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；０．８３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
分子量：計算［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．１１５１Ｄａ；測定［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．１１４２Ｄａ。
［実施例６］
２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン（ＶＩ）
５．３ｇの２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン（ＶＩＩ）を１２ｍｌのクロロベンゼンに溶解する。溶液を次いで６４から６６℃で、４．４４ｇの塩化アルミニウムおよび１７ｍｌのクロロベンゼンから作られた懸濁液に添加するが、このとき溶液の半量を３０分間のうちに、残りの半量を３時間のうちに添加するようにする。添加後、混合物を６４から６６℃で４時間撹拌し、この温度で２５ｍｌの水を１０分間のうちに添加する。相を熱いうちに分離する。クロロベンゼン相を６５℃で３×２５ｍｌの水と撹拌し、相を分離し、有機相を蒸発させる。
生成物：油（収率：９４．０％）。純度（ＨＰＬＣ）９９．０％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７ｐｐｍ（６’，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．７０ｐｐｍ（５’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．８５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．５３ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；６．９３ｐｐｍ（ｓ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；１０．５４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
分子量：計算［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．０９９４Ｄａ；測定［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．１００１Ｄａ。
［実施例７］
２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン（ＶＩ）
実施例６に従った方法を、異なる点として溶媒としてジクロロエタンを用いて実施する。
生成物の収率：９７．０％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．１％。
［実施例８］
２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−４−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン（ＩＩ）
２ｇの２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン（Ｖ）および０．８８ｇの（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロピルクロリドを１６ｍｌのメチルエチルケトン中に溶解する。１．７５ｇの炭酸カリウムを溶液に添加し、反応混合物を８時間沸騰させる。無機塩をろ過で除去し、１６ｍｌのメチルエチルケトンを使用して洗浄する。溶媒を蒸発により除去する。
生成物：油（２．５６ｇ、収率：９３．５％）純度（ＨＰＬＣ）：９９．１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．８；２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．２ｌｐｐｍ（ｗ，２Ｈ）；３．５３ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；３．２６ｐｐｍ（ｗ，２Ｈ）；３．０３ｐｐｍ（ｗ，４Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．１９ｐｐｍ（ｗ，２Ｈ）；１．７０ｐｐｍ（５’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．６８ｐｐｍ（ｗ，４Ｈ）；１．３６ｐｐｍ（６’，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；１．２７ｐｐｍ（６’，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；０．９４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；０．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
［実施例９］
２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−４−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン（ＩＩ）
２ｇの２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン（ＩＩＩ）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、この溶液に対して１．８ｇの４−（ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイルクロリド（ＶＩＩＩ）塩酸塩を添加する。混合物を５℃に冷却し、４つに分けて１５分間のうちに０．９３ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）を添加する。反応混合物を２０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、次いで３５から４０℃に加熱して、１６ｍｌの水を添加する。３０分間の撹拌後、相を分離する。ジクロロメタン相を３５から４０℃で、６ｍｌの水、２×６ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液および２×６０ｍｌの水を使用して洗浄する。ジクロロメタンを蒸発により除去する。
生成物：油（３．５ｇ、収率：９５．２％）。純度：（ＨＰＬＣ）８９．２％
生成物は実施例８中で調製される化合物と同一である。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 2013528641
     のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−ｌ−ベンゾフラン−５−イル］−メタン−スルホンアミドおよび医薬としてに許容されるこの塩の調製方法であって、式ＩＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランのメチルスルホニル基の１つを選択的に切断し、および所望の場合は結果として生じる式Ｉの化合物をこの塩に変換することを特徴とする、前記方法。
  2. 反応が有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 反応がアルカリアルコラートの存在下で行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. ａ）式ＩＩＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランをルイス酸の存在下でアニソイルクロリドと反応させること、ならびに
    ｂ）結果として生じる式ＶＩＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフランを脱メチル化すること、ならびに
    ｃ）結果として生じる式ＶＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランを式Ｖ
    Figure 2013528641
     の３−（ジ−ｎ−ブチル−アミノ）−プロピル−クロリドと反応させること、ならびに
    ｄ）結果として生じる式ＩＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランのメチルスルホニル基の１つを選択的に切断し、および所望の場合はこのようにして得られる式Ｉの化合物をこの塩に変換すること
    を特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. 反応がルイス酸の存在下で実施されることを特徴とする、請求項４の反応工程ｂ）に記載の方法。
  6. 反応が不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項４の反応工程ｂ）に記載の方法。
  7. 反応が２０から１００℃の間の温度で行われることを特徴とする、請求項４の反応工程ｂ）に記載の方法。
  8. 反応が使用される溶媒または溶媒混合物の沸点周辺の温度で行われることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  9. 反応が不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項４の反応工程ｃ）に記載の方法。
  10. 反応が塩基性の性質を持つ酸結合剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項４の反応工程ｃ）に記載の方法。
  11. ａ）式ＩＩＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランをルイス酸の存在下で式ＶＩＩＩ
    Figure 2013528641
     の４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイルクロリドの塩酸塩と反応させること、ならびに
    ｂ）結果として生じる式ＩＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−３−［（ジ−ｎ−ブチルアミノ−３−プロポキシ）−ベンゾイル］−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフランからメチルスルホニル基の１つを選択的に切断し、および所望の場合はこのようにして得られる式Ｉの化合物をこの塩に変換すること
    を特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  12. ルイス酸として塩化鉄（ＩＩＩ）または塩化アルミニウム（ＩＩＩ）が用いられることを特徴とする、請求項４から１１の反応工程ａ）または請求項５に記載の方法。
  13. 反応が不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項４の反応工程ａ）または請求項１２に記載の方法。
  14. 式ＶＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−ベンゾフラン。
  15. 式ＶＩＩ
    Figure 2013528641
     の２−ｎ−ブチル−５−ビス−（メチルスルホンアミド）−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾフラン。
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