TW201200506A

TW201200506A - Novel process

Info

Publication number: TW201200506A
Application number: TW100118793A
Authority: TW
Inventors: Antal Friesz
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2010-06-18
Filing date: 2011-05-30
Publication date: 2012-01-01
Also published as: JP2013528641A; WO2011158050A1; CN103068810A; RU2013102259A; US9174958B2; AR082006A1; BR112012032358A2; KR20130036282A; US20130109868A1; AU2011266805A1; HUP1000330A2; HU1000330D0; CA2802918A1; EP2582685A1; MX2012014675A; SG186260A1

Description

201200506 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明為一種新穎的方法，用以製備N-[2-正丁基 -3-{4-[(3-二·正丁基胺基)-丙氧基]-苯甲醯基}-1-苯呋喃 -5-yl]-甲院-續化醯胺（決奈達隆，dronedarone)以及其醫學上可接受鹽類，以及其使用在本方法中的新穎中間【先前技術】

,(CH

nBu

Me—SO nBu 具有式I的決奈達隆(Dronedarone)可用於治療心血管系統的某些病理變化’首先是治療心絞痛、高血壓、心律不整和腦血流不足(EP 0471609 B1) 目前幾種用以製備具有式I之決奈達隆 (Dronedarone)的方法是已知的。在—項先前技術方法 (EP 0471609 B1)中，具有式^^之孓正丁基_5氮_苯呋喃

與大菌㈣氯在綠德爾_克拉絲條件下反應，並藉由在二氣化鋁的存在下加熱所產生具有式X之正丁 201200506 基-3-(4-甲乳基-苯曱酸基)-5-氮-苯咬喃

XI 而得到具有式XI之2-正丁基-3-(4-羥基-苯曱醯基)-5-氮-苯15夫喃。然而，以工業規模利用這種反應步驟會涉及許多困難，因為具有式X之化合物是致突變的，且三氯化鋁對於健康是有害的。將產生具有式XI之化合物與二-正丁基胺基-氣丙烷反應得到具有式XII之2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基胺基-丙氧基)-苯曱酿基]-5-氣-苯咬喃

.nBu N

I

nBu XII 其中，在與氧化鉑觸媒進行還原作用後得到具有式XIII 之5-胺基-2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基胺基-丙氧基)-苯曱醯基]-苯呋喃。 . 201200506

XIII 、 ^nBu (ch2)3、n/ nBu 最後，曱磺醯化反應具有式XIII之化合物得到具有式I之決奈達隆(Dronedarone)。這是線性合成，其中部份理想分子逐步建立起來，在連續的步驟中使用越來越多複雜的分子’而這是不經濟的。在最後的步驟，使具有式XIII之化合物之胺基進行選擇性曱磺醯化是困難的，亦生成具有式II之雙曱磺醯化2-正丁基-3-[(二-正丁基胺基-3-丙氧基)-笨曱醯基]-5-雙-(曱磺醯胺基)-苯呋喃衍生物，並且其伴隨出現具有式I之決奈達隆(Dronedarone) 〇

II 根據文獻資料，在經過管柱層析純化後，此方法可得到 61.6%之產率，但是此方法是複雜的，不適合於χ業廣用0 在公開第WO 0248132號的專利申請案中提到另外一個方法用以製備決奈達隆(Dronedarone)。這種超收斂途徑由以下步驟所組成：具有式XIV之5-胺基-2-正丁基-苯°夫喃 6 201200506

是經過曱顧化且所得具有式XV之2·正丁基_5曱碍醯胺基-苯呋喃 ’

XV

Me 在弗裡德_ _克拉夫茨條件下與具有式VIII之4-[3-(二_ 丁土胺基）丙氧基]-本甲醯基氯化物的氣化氫鹽類應

CI

(ch2)3\ ^nBu

N

I nBu

VIII 而知到/、有式I之決奈達隆(Dronedarone)的氯化氫趟類。風在此種方法中，反應步驟的次序有變動，合成反應的-開始是還原仙以及曱續醯化反應步驟。至於其反應步驟數量，此方法非常簡單且有經濟效益。然而，其缺點是在最後一個步驟中，決奈達隆 (Dronedaron^的氣化氳鹽類以相當受汙染的形式得到。這可以藉由在弗裡德爾·克拉夫茨反應中存在的二丁基胺基·•丙基而解釋。在w〇〇2/48132的例子中，其產率為90%’其起初為粗決奈達隆(Dr〇nedar〇ne)氯化氮 201200506 鹽’接著在異丙醇中以氣化氫溶液處理的純化步驟中，可獲得純化的決奈達隆(D ronedarone)氯化氫鹽（90%)。思味著粗決奈達隆（Dronedarone)氯化氫的產率是 90% ’然後純化步驟的產率是90%。丰方法的另外一個缺點是，在弗裡德爾-克拉夫茨反應中所使用的反應物以及獲得的副產物在水中是不可溶的，因此它們無法藉由水相清洗從系統中移除。【發明内容】我們的目標是實現此新穎的方法，用以製備決奈達隆(Dronedarone)以及其醫學上可接受鹽類，其中本方法避免上述提到已知方法之缺點，並且是有經濟效益以及工業可利用的。我們已經發現，如果具有式Η之2_正丁基_3_[(二_ 正丁基胺基-3-丙氧基)-苯曱醯基]_5_雙_(甲磺醯胺基)_ 苯呋喃的曱磺醯基之一者

L擇f生地斷裂，則具有式I之決奈達隆(Dr〇ne(jar〇ne)可在良好的產率以及適當的純度下得到。根據我們的發明，在醇類溶劑或在醇類溶劑混合物中，當鹼金屬醇化物存在下，進行具有式H之化合物的甲％酉盘基之一者的斷裂。至於醇類溶劑，可使用曱 8 201200506 醇、乙醇或是它們的混合物。至於鹼金屬醇化物，可施加曱醇鈉、甲醇鉀、乙醇納或乙醇鉀。依據本發明一實施例之方法，具有式III之2-正丁基-5-雙-(甲磺醯胺基)-苯呋喃

Me— s〇2

在弗裡德爾-克拉夫茨條件下與大茴香醯氯反應，且所得具有式VII之2-正丁基-5-雙-(甲磺醯胺基)-3-(4-曱氧基-苯甲醯基)-苯呋喃

Me——SO

Me—SO, 2\c γγ- o nBu

OMe

VII 去曱基化，且因此所獲得具有式VI之2-正丁基-3-(4-羥基-苯曱醯基)-5-雙-(曱磺醯胺基)-苯呋喃 Me——SO,

Me—S02

VI 與具有式V之3-二-正丁基胺基-氯丙烷進行反應， 9 201200506 Q|^(CH2) Bu

N nBu

V 以及從所得具有式II之2-正丁基-3-[(二-正丁基胺基-3-丙氧基)-苯曱醯基]-5-雙-(甲磺醯胺基)-苯呋喃

II 曱磺醯基之一者藉由上述提到之方法選擇性地斷裂。依據本發明中的另一個實施例之方法，具有式III 之2-正丁基-5-(雙-曱續酿胺基)-苯α夫喃·

Me—so, 2\

III nBu

/N

Me——S02 在弗裡德爾-克拉夫茨條件下與具有式VIII之4-(3-二-正丁基胺基-丙氧基)-苯曱酸的氣化氫鹽反應，

CI

nBu nBu

VIII 以及接著從而獲得具有式II之2-正丁基-3-[(二-正丁基胺基-3-丙氧基)-苯曱酿基]-5-雙-(曱石黃酿胺基)-苯α夫喃 201200506

曱石K醯基之一者藉由上述提到之方法選擇性地斷裂。依據本發明，在惰性有機溶劑中或惰性有機溶劑混合物中，進行具有< 111之反應物與大@香醯氣的反應。至於惰性有機溶劑，可施加_化有機溶劑（二氣甲烷、二氯乙烷、氯苯）。 #在路易斯酸存在時，進行具有式ΗΙ之化合物與大，香酿氣的反應。至於路易斯酸，可施加最大有5個當量數的氯化鐵(III)或氣化鋁。在惰性有機溶劑中或惰性有機溶劑混合物中，進行 =有式VII之化合物的去甲基化反應。至於惰性有機溶㈣，可施加鹵化有機溶劑（二氯甲院'二氯乙烧、氯苯）。在路㈣酸存在時，騎具有式νπ之化合物的去土化反應。至於路易斯酸，可施加氯化鐵⑽或氣化進行具有式VII之化合物在20-100。(：的溫度下的去甲基化反應。機⑻巾或有機溶劑混合物巾，進行具有式1 物Γ反應。至於有機溶劑，可施加低碳酮丁員甲醇、乙醇）或者是低碳原子數的酮類（丙酮、丁酮）。 11 1 ㈣性储財訂，實施具有式 s物的反應。至於具有基本特性的酸性 201200506 黏結劑，可使用無機碳酸鹽。在所施加之溶劑以及溶劑混合物的沸點之溫度附近，進行具有式V和VI之化合物的反應。在惰性有機溶劑中或惰性有機溶劑混合物中，進行具有式III以及VIII之化合物的反應。至於惰性有機溶劑，可施加鹵化有機溶劑（二氯曱烷、二氯乙烷、氯苯）。在路易斯酸存在時，可進行具有式III以及VIII 之化合物的反應。至於路易斯酸，可施加氯化鐵(ΙΠ)或氯化铭。從文獻中（EP 0471609 B1，實施例35以及實施列 70)已知由2-正丁基-5-氮-苯呋喃製備具有式II之2-正丁基-3-[(二-正丁基胺基-3-丙氧基)-苯甲醯基]-5-雙-(曱磺醯胺基)-苯呋喃以及具有式III之2-正丁基-5-雙-(曱石黃酿胺基)-苯α夫β南。具有式VI之2-正丁基-3-(4-羥基-苯曱醯基)-5-雙 -(曱磺醯胺基)-苯呋喃 Me—- ·ςη

以及具有式VII之2-正丁基-5-雙-(曱磺醯胺基)-3-(4-曱氧基-苯曱醯基)-苯呋喃 12 2〇12〇〇5〇6

VII 二斤頭化合物，且在文獻中它們是未知的。【實施方式】 r，=以下的實施列中說明本發明的更進一步的細 p旦並非將申請人之申請專利範圍限制在實施例中。實施例1 I [2-正+丁基_3_{4 [(3•二正丁基胺基丙氧基]-苯甲酷土} 1-苯呋喃_5_基]_曱烷_磺化醯胺(J) 由5g的納以及17〇ml純乙醇而製得的溶液添加到 7g 2-正丁基-3-[(二-正丁基胺基)-3-丙氧基)-4-苯甲醯基]-5-雙-(甲續酿胺基)_苯呋喃(11)。反應混合物煮沸3〇分鐘後’接著減壓揮發。將3〇ml二氯曱烷以及5〇ml 水加到殘留物中，並且攪拌此混合物2〇分鐘，相會分離’有機相以20ml的水清洗並揮發。產物：油(產率：97_9°/〇)。純度(HPLC) : 93.1% 產物經由其草酸鹽類純化(產率：90.3%)。純度(HPLC): 99.5%。 !Η NMR(DMSO): 0.8-0.9 ppm (m, 9H) 1 1.2-1.5 ppm (m, 10H) ； 1.67 ppm (5% 2H) ； 1.87 ppm (5% 2H) ； 2.38 ppm (t, J=7.2Hz, 4H) ； 2.57 ppm (m, 2H) ； 2.81 ppm (t, J=7.5Hz, 13 201200506 2H) ； 2.91 ppm (s, 3H) ； 4.15 ppm (t, J=6.2Hz, 2H) ； 7.09 (d, J=8.8Hz, 2H) ； 7.24 ppm (dd, J=8.9; 2.2Hz, 1H) ； 7.34 ppm (d, J=2.1Hz, 1H) ； 7.65 ppm (d, J=8.8Hz, 1H) ； 7.81 ppm (d, J=8.8Hz, 2H) 實施例2 N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二-正丁基胺基）-丙氧基]-苯曱醯基}·_1-苯σ夫喃-5-基]-曱烧-橫化酿胺（I) 執行實施例1中的方法，其不同處為使用曱醇，而不是乙醇。純化後產率：88.6%。純度(HPLC) : 99.7%。實施例3 Ν-[2-正丁基-3-{4-[(3-二-正丁基胺基）-丙.乳基]-笨曱酿基}·_1-苯°夫喃-5-基]-曱烧-續化驢胺(I) 執行實施例1中的方法，其不同處為使用鉀，而不是鈉。純化後產率：88.9%。純度(HPLC) : 99.5%。實施例4 Ν-[2-正丁基-3-{4-[(3-二-正丁基胺基)-丙氧基]-苯曱醯基}-1-苯°夫喃-5-基]-甲炫-續化酿胺(I) 溶解在220ml純乙醇的0.8g鈉金屬加至22g含有 4%二曱磺醯氨基化合物（II)的未純化決奈達隆 (dronedarone)(I)中。反應混合物煮沸30分鐘後，接著揮發。將140ml水以及80ml二氣甲烷加到殘留物中， 14 201200506 並且攪拌此混合物20分鐘。相會分離，接著二氯曱烷相揮發。粗決奈達隆(dronedarone)(I)經由其草酸鹽類純化。純化後產率：93.5%。純度(HPLC) : 99.4%。實施例5 2-正丁基-5-雙-(曱磺醯胺基)-3-(4-甲氧基-苯曱醯基)_苯呋喃（VII) 4 g 2-正丁基-5-雙-(甲石黃醮胺基)-笨α夫喃（ijj)以及 2.29 g大茴香醯氣於2〇ml二氯曱烷中攪拌溶解。溶液降溫至5-10°C以及在此溫度下，在15分鐘内將2.16 g 氯化鐵(III)分四部分加入。混合物加熱至2〇°c且在該溫度下攪拌1小時。接著反應混合物加熱至4〇cc，且在此溫度下於30分鐘内加入30ml的水。在此溫度下相會分離。二氣曱烷相以10ml的水，2 χίο ml的5%水性碳酸氫鈉溶液以及2 xlO ml的水清洗。二氯曱烷相揮發。產物：油（產率:95.98%)。純度(HPLC) : 99.0〇/〇。 H NMR (DMSO-d6): 7.86 ppm (d, J=8.6Hz, 2H) ； 7 80 ppm (d, J=8.7Hz, 1H) ； 7.55 ppm (d, J= 1.9Hz, 1H) ϊ 7 51 ppm (dd, J= 8.7Hz, 2.0Hz, 1H) ； 7.12 ppm (d> j=8.7Hz5 2H) ； 3.9 ppm (s, 3H) ； 3.53 ppm (s, 6H) ； 2.84 ppm (t, J= 7.4Hz, 2H) ； 1.7 ppm (5\ J= 7.3Hz, 2H) ； 1,27 ppm (6\ J=7.4 Hz, 2H) ； 083 ppm (t, J= 7.4Hz, 3H) 分子質量：[M+H]+ 計算：480.1151 Da; [M+H]+ 測量. 480.1142 Da。 15 201200506 實施例6 2-正丁基-3-(4-羥基-苯曱醯基)-5-雙-(甲磺醯胺基)-苯呋喃（VI) 5.3 g 2-正丁基-5-雙-(曱磺醯胺基)-3-(4-曱氧基-苯甲醯基)-苯呋喃(VII)在12ml氯苯中溶解。接著溶液在溫度為64-66。(：加入含有4.44 g氣化鋁以及17ml氣苯的懸浮相中，因此溶液的一半量在30分鐘内加入而剩餘的另一半量在3小時内加入。在添加後，混合物在 64-66°C下攪拌4小時，並在該溫度下1〇分鐘内加入 25ml的水。此相是熱分離。氣苯相在65〇c下與3 X 25 ml 的水進行攪拌’產生相分離且有機相揮發。產物：油（產率：94.0%)。純度(HPLC) : 99.0%。 NMR(DMSO): 0.84 ppm (t, J=7,4Hz, 3H) ； 1.27 ppm (6’，J=7.3Hz，2H) ; 1.70 ppm (5，，J=7.4Hz，2H) ; 2.85 ppm (t，J=7,3Hz，2H); 3.53 ppm (s，6H); 6.93 ppm (s，J=8.5Hz， 2H) ; 7.50 ppm (dd, J=8.6Hz, 1.8Hz, 1H) ； 7.54 ppm (d, J=l-9Hz, 1H) ； 7.77 ppm (d, J=8.5Hz, 2H) ； 7.79 ppm (d, J=8.7Hz, 1H) ； 10.54 ppm (s, 1H) 分子質量：[M+H]+ 計算：466.0994 Da; [M+H]+ 測量: 466.1001 Da。實施例7 2-正丁基-3-(4-經基-笨曱醯基)_5-雙_(曱磺醯胺基)_笨呋喃(VI) 依據實施例6中的方法執行，其中不同處為使用二氣曱規作為溶劑。 201200506 純化後產率：97.0%。純度(HPLC) : 99.1%。實施例8 2-正丁基[(二·正丁基胺基·3_丙氧基)_4_苯曱醯基]_5_ 雙-(甲磺醯胺基)-苯呋喃(II) 2 g的2-正丁基_3-(4-羥基-苯曱醯基)-5-雙-(曱磺醯胺基)-笨呋喃(V)以及0.88 g的（3-二-正丁基胺基)-氣丙烧溶解在16ml的丁酮中。1.75 g的碳酸卸加入至溶液中’且反應混合物煮沸8小時。無機鹽類過濾移除，以 16ml 丁酮清洗。藉由揮發移除溶劑。產物：油(2.56 g，產率：93.5%)。純度(HPLC) : 99.1%。 ]H NMR (DMSO-d6): 7.87 ppm (d, J=8.8Hz, 2H) ； 7.81 ppm (d, J=8.8Hz, 1H) ； 7.53 ppm (d, J=2.3Hz, 1H) ； 7.52 ppm (dd, J=8.8; 2.3Hz, 1H) ； 7.12 ppm (d, J=8.8Hz, 2H)； 4.21pp (w, 2H) ； 3.53 ppm (s, 6H); 3.26 ppm (w, 2H) ； 3.03 ppm (w, 4H) ； 2.84 ppm (t, J=7.5Hz, 2H) ； 2.19 ppm (w, 2H) ； 1.70 ppm (5% J=7.4Hz, 2H) ； 1.68 ppm (w, 4H) ； 1.36 ppm (6\ J=7.0Hz, 4H) ； 1.27 ppm (6\ J=7.3Hz, 2H) ； 0.94 ppm (t, J=7.2Hz, 6H) ； 0.84 ppm (t, J=7.4Hz, 3H) 實施例9 2-正丁基-3-[(二-正丁基胺基_3_丙氧基)_4_苯曱醯基]·5_ 雙-(甲磺醯胺基)-苯呋喃(II) 2 g的2-正丁基-5-雙-(曱磺醯胺基)-苯呋喃(m)溶解在10 ml的二氣曱烷中，並且將1.8 g4-(二-正丁基胺基-丙氧基）苯曱醯基氯化物（VIII)的氫氯化物加入至 17 201200506 溶液中。混合物冷卻至5°C，以及在15分鐘内將0.93 g 氯化鐵(III)分四部分加入。反應混合物加熱至20°C並在此溫度下攪拌1小時，接著加熱至35-40°C以及加入 16ml的水至其中。在攪拌30分鐘後，會產生相分離。二氣曱烷相在35-40°C下以6ml的水，2 X 6 ml的5% 水性碳酸氫納溶液以及2 X 60 ml的水清洗。二氯曱烧藉由蒸發移除。產物：油（3.5 g，產率：95.2%)。純度(HPLC) : 89.2% 此產物與實施例8所製備的化合物是相同的。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

Claims

201200506 七、曱請專利範圍： 1. 一種用以製備具有式I之N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基)-丙氧基]-苯曱醯基}-1-苯呋喃-5-基]-曱烧-續化酿胺

〇一(CH2)3—N /nBu ~nBu 以及其醫學上可接受鹽類的方法方法，其特徵在於具有式II之2-正丁基-3-[(二-正丁基胺基-3-丙氧基)-苯曱醯基]-5-雙-(曱磺醯胺基)-苯呋喃中的曱磺酿基之一者

選擇性斷裂，且如果理想的話，所得具有式I之化合物係轉化為其鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵在於該反應是在有機溶劑或者有機溶劑混合物中進行。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項所述之方法，其特徵在於該反應是在鹼金屬醇化物的存在下進行。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其特徵在於 a)具有式III之2-正丁基-5-雙-(曱磺醯胺基)- 19 2\201200506 苯σ夫喃 Me——SO Me——S02

,N III 與大菌香醯氯在路易斯酸存在下反應，以及 b)所得具有式VII之2-正丁基-5-雙-(曱磺醯胺基)-3-(4-曱氧基-苯曱醯基)-苯呋喃

VII 去曱基化，以及 c)所得具有式VI之2-正丁基-3-(4-羥基-苯曱醯基)-5-雙-(曱石黃酿胺基卜苯。夫喃

VI 與具有式V之3-(二_正丁基-胺基)-丙基_氣化物進行反應 20 201200506 C|/(CH ^nBu nBu V 以及 d)所得具有式h之2_正丁基_3-丙氧基)_苯曱醯基]_5冬(；-1 丁基胺喃的曱續醯基之一者只醯胺基)-苯呋 Me—SO Me—SO

(CH,). II 、N〆 I nBu nBu 5. 6. 7. 8. 選擇性斷裂，且如果理想的話合物係轉化為其鹽類。彳侍具有式1之1 如申請專利範圍第4項中反應步徵在於反應在路易斯酸存在下進行。》，其4 如申請專利範圍第4項中反應步^ 徵在於該反應係在惰性# ,其寺混合物中騎。性有機溶齊如申請專利範圍第4項中反應步驟b)之方法徵f於該反應需在溫度為2(M00〇c之間進行。… 如，利範圍第10項,之方法，其特徵在於該施加之溶劑或者溶劑混合物㈣點溫度如申a專利㈣S 4項巾徵在於較輕糾麵_或㈣ 21 9. 201200506 合物中進行。 10. 如申請專利範圍第4項中反應步驟c)之方法，其特徵在於該反應在具有基本特性之酸性黏結劑存在下進行。 11. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其特徵在於 a)具有式III之2-正丁基-5-雙-(曱磺醯胺基)-苯咬β南 Me— s〇2

Λ Me——S〇2 III

VIII 在路易斯酸存在下與具有式VIII之4-(3-二·正丁基胺基-丙氧基)-苯曱醯基氣化物的氯化氫進行反應 0 以及 b)從所得具有式II之2-正丁基-3-[(二-正丁基胺基-3-丙氧基)-苯甲醯基]-5-雙-(曱磺醯胺基)-苯吱喃

22 II201200506 f顧基之—者選擇性斷裂，且如果理想的話，所得具有式I之化合物係轉化為其鹽類。 12. 如申凊專利In®第4_11項或根據申料利範圍第 5項中反應步驟a)之方法，其特徵在於氯化鐵⑽ 或氯化鋁(III)係用作路易斯酸。 13. 如曱請專利範圍第 14. A ^喟甲反應步驟a)之方 ^其特徵在於該反應在龜錢溶劑或惰性有機 /谷劑混合物中進行。 :種具？式VI之2_正丁基外經基-苯甲醯基)-5-叉·-(曱石黃醯胺基)-苯咬喃

裡兴有式VII 基-5-雙_(曱磺醯胺 15. 基)-3-(4-甲氧基-笨曱醯基苯呋喃 Me— SO Me-SOn ：v>2^〇ζΐ ο nBu OMe 23 VII 201200506 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：