WO2012171135A1 - 一种苯并呋喃化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Definitions
- the invention belongs to the technical field of producing dronedarone intermediates, in particular to novel benzofuran compounds and preparation methods thereof, and to the use of the above compounds in the preparation of dronedarone.
- Dronedarone hydrochloride chemical name 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methanesulfonamidobenzofuran, It is a polarization inhibitor developed by a French company. It is mainly used to treat arrhythmia. Its structure and characteristics are similar to those of the cardiovascular drug amiodarone. Because it contains no iodine, its lipophilicity is low. It maintains amiodarone. The efficacy, and no adverse reactions of amiodarone, is an alternative to amiodarone. Dronedarone is effective in reducing the risk of hospitalization for cardiovascular events in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. It is suitable for heart rate control in patients with atrial fibrillation and atrial flutter, maintenance of sinus rhythm and slowing of ventricular rhythm.
- the object of the present invention is to provide an intermediate-new benzofuran compound for producing dronedarone, and a process for the preparation thereof, and to the use of the above compound for the preparation of dronedarone.
- the new invention is as follows:
- the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the above formula I, which comprises the steps of: 2-(n-butyl)-3 in the presence of an acid absorber, triethylamine, in an aprotic solvent at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
- the aprotic solvent is toluene, acetone, chloroform, chloroform, carbon tetrachloride, chloroacetamidine, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide or ethyl acetate.
- the sulfonyl chloride or sulfonic acid anhydride is methanesulfonyl chloride or methanesulfonic anhydride. Among them, room temperature is preferred.
- the obtained product of the present invention was examined, and its nuclear magnetic data was as follows:
- the invention further relates to the use of the compound of formula I for the preparation of 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methanesulfonamidobenzofuran (
- the compound of formula II that is, the preparation method of dronedarone, comprises the following steps:
- N-[2-(n-butyl)-3-(4-[3-(di-n-butylamino)propoxy]benzoyl)-5 at room temperature to reflux temperature of the solvent - (Benzofuranyl)]-N-(methylsulfonyl)methanesulfonamide (compound of formula I) is substituted in an alkaline solution to give 2-n-butyl-3-[4-(3-di n-Butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methanesulfonamidobenzofuran (compound of formula II).
- the aprotic solvent used is toluene, acetone, chloroform, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, N,N-dimethylformamide or ethyl acetate.
- the temperature is preferably room temperature.
- the alkaline solution is a solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate.
- the invention has the beneficial effects that the present invention provides a novel benzofuran compound, which can be used for preparing dronedarone, and the compound has high yield, controllability and purity of the product. High, can reach 99.2%, and low production cost, can achieve high-efficiency, economical scale production of dronedarone.
- the utilization rate of the main raw material is effectively improved, the yield is over 90%, and the product purity is over 98%, thereby effectively reducing the cost.
- Example 1 12.1 g of the product in Example 1 was dissolved in 100 ml of dichloroethane, and added dropwise with stirring. Into a 10% aqueous solution of sodium hydroxide. After the completion of the dropwise addition, stirring was continued for 12 hours at room temperature, dichloroethane was distilled off, poured into 200 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was allowed to stand for separation.
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Abstract
公开了一种式（I）的苯并呋喃化合物，其制备方法以及其用作中间体制备决奈达隆的用途。使用所述化合物合成决奈达隆的收率高，产品纯度高，生产成本低，且易于控制，可以实现决奈达隆的高效、大规模生产。
Description
一种苯并呋喃化合物、 其制备方法及用途 技术领域：
本发明属于生产决奈达隆中间体的技术领域， 具体为涉及新的苯并呋喃化 合物及其制备方法， 本发明还涉及上述化合物在制备决奈达隆中的用途。
背景技术：
决奈达隆 (dronedarone hydrochloride), 化学名为 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基 氨基丙氧基)苯甲酰基] -5-甲磺酰胺基苯并呋喃， 是由法国公司开发的极化抑制 剂， 临床主要用于治疗心率失常， 其结构和特征与心血管药胺碘酮类似， 因不 含碘， 其亲脂性较低， 它既保持了胺碘酮的疗效， 又没有胺碘酮的不良反应， 是胺碘酮的替代更新药物。 决奈达隆能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血 管事件住院风险， 适用于心房颤动和心房扑动患者的心率控制、 维持窦性心律 和减慢室性心律。
随着社会进程的加快， 人们承受的压力越来越大， 我国心血管疾病患者的 数量也不断的增加。 因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益， 其化学结构式入下式所示：
( II )
合成决奈达隆的过程中'， 涉及到氨基的单取代过程， 即甲磺酰氯取代 2-正 丁基 _3_[4_(3_二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基] -5-氨基苯并呋喃中氨基上面的氢 原子，但是在合成过程中很难做到只发生单取代， 因为氨基上面有两个氢原子，
因此会有部分双取代产物生成。 粗品经过纯化后得到单取代产物， 导致产品收 率降低， 生产成本增高。
发明内容：
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种生产决奈达隆的中间体 -新的苯并呋喃化合物， 以及其制备方法， 还涉及上述化合物在制备决奈达隆 中的用途。 本发明的新 如下：
名称为： N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃 基)] -N- (甲磺酰基)甲磺酰胺， 分子式： C32 6N207S2， 分子量： 635g/mol， 元素 分析： (理论值) C60.54、 H7.30、 N4.41 , (实际值） C60.62、 H7.18、 N4.36, 外 观： 白色粉末状固体。
本发明涉及上述式 I化合物的制备方法，包括以下步骤：在非质子溶剂中， 在室温至溶剂的回流温度， 在酸吸收剂三乙胺的存在下， 将 2- (正丁 基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-氨基苯并呋喃与过量的磺酰氯 或磺酸酐反应， 摩尔比为： 1 : (3-5), 得到 N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨 基)丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃基)] -N- (甲磺酰基)甲磺酰胺。
其中， 所述的非质子溶剂为甲苯、 丙酮、 二氯甲垸、 氯仿、 四氯化碳、 氯乙垸、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
其中， 所述的磺酰氯或磺酸酐为甲磺酰氯或甲磺酸酐。
其中， 优选为室温。
对本发明的得到的产物进行检测， 其核磁数据如下：
'HNMR(CDC13)5:
7.70(m，2H), 7.17(m，lH)， 6.69(m,3H),6.39(m,lH),3.94(m,2H),2.82(m,6H),2.40 (m，2H),2.36(s,4H)， 1.62(m,2H), 1.39(m,4H), 1.33(m,6H), 0.96(m,9H)。
本发明还涉及所述式 I化合物用于制备 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙 氧基)苯甲酰基] -5-甲磺酰胺基苯并呋喃（式 II化合物），即决奈达隆的制备方法， 包括以下步骤：
在非质子溶剂中， 在室温至溶剂的回流温度， N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正 丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃基)] -N- (甲磺酰基)甲磺酰胺 (式 I化合 物)在碱性溶液中， 发生取代反应， 得到 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基) 苯甲酰基] -5-甲磺酰胺基苯并呋喃 （式 II化合物)。
所采用的非质子溶剂为甲苯、 丙酮、 二氯甲垸、 氯仿、 四氯化碳、 二氯乙 烷、 N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
所述的温度优选为室温。
所述的碱性溶液为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 碳酸钠或碳酸钾的溶 液。
本发明的有益效果为： 本发明提供了一种新的苯并呋喃化合物， 并可以用 于制备决奈达隆， 用该化合物合成决奈达隆收率高， 可控性强、产品的纯度高， 可以达到 99.2%， 而且生产成本低， 可以实现高效、 经济地规模化生产决奈达 隆。
采用上述发明中的方法，有效提高了主原料的利用率，收率达到 90%以上， 产品纯度达到 98%以上， 从而有效地降低了成本。
具体实施方式：
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细的说明。 以下的实施例 在于详细说明本发明， 而非限制本发明。
实施例 1
将 47.9克 2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-氨基苯并 呋喃加到 200毫升四氯化碳中， 加入 20.2克三乙胺。 室温搅拌条件下滴加 17.1 克甲磺酰氯 200毫升四氯化碳的溶液。该混合物继续室温搅拌 10小时，然后侄! 入 500毫升水中， 静置分层， 有机相水洗， 然后加入无水硫酸钠干燥， 旋蒸干 溶剂四氯化碳， 得产品 （式 I化合物） 58.6克 （收率： 97.5%)。 HPLC检测纯 度为 98.3%。
1HNMR(CDC13)6:
7.70(m,2H), 7.17(m,lH), 6.69(m,3H),6.39(m,lH),3.94(m,2H),2.82(m,6H),2.40 (m,2H),2.36(s,4H), 1.62(m,2H), 1.39(m,4H), 1.33(m,6H), 0.96(m,9H)。
实施例 2
将 47.9克 2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-氨基苯并 呋喃加到 400毫升二氯甲垸中， 加入 20.2克三乙胺。 升温至回流， 滴加 17.8 克甲磺酰氯 250毫升二氯甲烷的溶液。 滴加完毕， 回流反应 5小时， 冷却到室 温， 倒入 500毫升水中， 静置分层， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液蒸干，得产品（式 I化合物） 60.1克。产率 98.6% ， HPLC检测纯度为 99.4%。 实施例 3
将实施例 1中的 12.1克产品溶解于 100毫升二氯乙烷中，搅拌状态下滴加
到 10%的氢氧化钠水溶液中。 滴加完成后室温继续搅拌 12小时， 蒸出二氯乙 烷， 倒入 200毫升四氢呋喃中， 静置分层， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液蒸干， 得 1 L1 克 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基] -5- 甲磺酰胺基苯并呋喃， 产率 92.3%， HPLC检测纯度为 98.1%。
'HNMR(CDC13)S:
11.52(bs,lH),8.17(s,lH),7.79(D,J=8.5Hz,2H),7.29(m,3H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),4.15( m,2H),3.23(m,2H),3.02(m,5H),2.86(s,3H),2.38(m,2H),2.03(m,lH),1.76(m,6H),1.36 (m,6H),0.91(m,9H).
实施例 4
将实施例 1中的 12.1克产品溶解于 100毫升二氯甲垸中，搅拌状态下滴加 到 10%的碳酸钾水溶液中。 滴加完成后室温继续搅拌 12小时， 蒸出二氯甲垸， 倒入 200毫升四氢呋喃中， 静置分层， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸干， 得 11.1克 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基] -5-甲磺 酰胺基苯并呋喃， 产率 92.8%， HPLC检测纯度为 98.7%。
Claims
1.一种苯并呋喃化合物 （式 1 )， 名称为： N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基 氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃基)] -N- (甲磺酰基)甲磺酰胺， 其结构式如 下：
2.如权利要求 1所述化合物的制备方法， 包括以下步骤： 在非质子溶剂中， 在室温至溶剂的回流温度， 在酸吸收剂三乙胺的存在下， 将 2- (正丁 基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-氨基苯并呋喃与过量的磺酰氯 或磺酸酐反应， 得到 N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰 基) -5- (苯并呋喃基)] -N-(甲磺酰基)甲磺酰胺。
3. 如权利要求 2所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的非质子溶剂 为甲苯、 丙酮、 二氯甲垸、 氯仿、 四氯化碳、 二氯乙烷、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或 乙酸乙酯。
4. 如权利要求 2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述的温度为室温。
5. 如权利要求 2 所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的 2- (正丁 基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-氨基苯并呋喃与磺酰氯或磺酸 酐反应摩尔比为： 1 : (3-5)。
6. 如权利要求 2所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的磺酰氯或磺 酸酐为甲磺酰氯或甲磺酸酐。
7. 用式 I化合物制备 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基] -5- 甲磺酰胺基苯并呋喃 （式 II化合物） 的制备方法， 包括以下步骤- 在非质子溶剂中， 在室温至溶剂的回流温度， N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正 丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃基)] -N- (甲磺酰基)甲磺酰胺 (式 I化合 物)在碱性溶液中发生取代反应， 得到 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基) 苯甲酰基] -5-甲磺酰胺基苯并呋喃 (式 II化合物)。
8.如权利要求 7所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所采用的非质子溶 剂为甲苯、 丙酮、 二氯甲垸、 氯仿、 四氯化碳、 二氯乙烷、 N，N-二甲基甲酰胺 或乙酸乙酯。
9. 如权利要求 7所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的温度优选为 室温。
10. 如权利要求 7所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的碱性溶液 为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 碳酸钠或碳酸钾的溶液。
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| US5223510A (en) * | 1990-08-06 | 1993-06-29 | Sanofi | Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them |
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2011
- 2011-06-13 WO PCT/CN2011/000979 patent/WO2012171135A1/zh active Application Filing
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