CN114149450B - 一种抗眼压药关键中间体工业化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种布林佐胺关键中间体工业化制备方法,属于药物化学生产技术领域。以化合物D1为原料,采用NaBH4还原得到消旋体醇,接着再与3‑甲氧基丙基溴反应得到消旋中间体。接着和邻苯二甲酸酐反应生成单酸,再利用廉价R或S‑α‑苯乙胺作为手性拆分剂,成功地制备得到高纯度R‑构型和S‑构型酸。然后将R‑构型酸水解游离后,再利用Misunobu反应,全部转成需要S‑构型,从而实现了从消旋体全部转化成需要目标构型。本发明成功地避免了手性还原剂(+)‑二异松蒎基氯硼烷的使用,收率和操作难易程度都有显著提高,产品质量也得到提升,从而增强了产品的竞争力。

Description

一种抗眼压药关键中间体工业化制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学生产技术领域,具体涉及一种布林佐胺关键中间体工业化制备方法。
背景技术
布林佐胺(Brinzolamide),化学名为:R-(+)--4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺胺-1,1-二氧化物(结构为式A所示),是—种新型局部杂环磺胺类碳酸酐酶抑制剂,对人睫状体内碳酸酐酶同功酶II(CAII)有很强的亲和力和抑制作用,可选择性、高亲和力及明显地抑制碳酸酐酶同功酶Ⅱ活性,有效地降低眼压,具有高效低毒、副作用小的优点,其生理性pH值和混悬液设计使该药眼部舒适感强的特点受到患者的青睐。可以作为对β受体阻滞剂无效或者有禁忌的患者的单独治疗用药,或者作为β受体阻滞剂的协同冶疗用药,本品滴眼后可快速进入眼组织,在虹膜,睫状体,脉络膜,视网膜,晶状体和血液中有较长的半衰期。对兔眼滴用派立明还可增加视乳头血流量,有利于有视神经病变的青光眼患者,已经成为治疗开角型青光眼的一线药物。
布林佐胺由于碳酸酐酶抑制活性高、副作用小等优点,越来越受到医生和患者的青睐,市场潜力巨大。优化现有合成方法,简化生产工艺,革新现有不安全生产因素,从而提高产品市场竞争力,具有很大现实意义和经济价值;同时,设计出更简便易行的新路线也是研究布林佐胺合成工艺的着眼点之一。
Figure BDA0003405358490000011
通过文献调研,制备布林佐胺A均是通过关键中间态体B或C,然后接磺酰氨基,最后通过乙胺发生取代反应,使得S-构型手性醇变成相反构型R-乙基胺。
1995年US5378703中首次公开报道了布林佐胺的完整制备方法:从3-乙酰基噻吩出发,经过磺胺化、溴化、关环等操作,得到消旋体醇,然后通过Jones试剂氧化成羰基,再用大大过量手性还原剂(+)-二异松蒎基氯硼烷在低温下还原羰基成期望S-构型关键中间体B,最后乙胺化,通过12步反应,制备得到目标分子A,为后续工艺优化奠定了基础。反应方程式如下:
Figure BDA0003405358490000021
1999年Organic Process Research&Development 1999,3,114-120报道了以2,5-二氯-3-乙酰基噻吩作为起始原料,经过硫醚化,磺胺化溴代,不对称还原-关环等8步反应生成布林佐胺A。反应方程式如下:
Figure BDA0003405358490000022
纵观最新文献报道,布林佐胺中关键手性乙基胺基团的引入,都是通过手性还原剂(+)-二异松蒎基氯硼烷在低温下选择性还原羰基成相应手性醇,接着进行SN1取代反应,实现手性中心反转,从而得到需要R-构型。
然而上述合成路线在进行工业化时仍然存在一些问题。如(+)-二异松蒎基氯硼烷价格比较昂贵,同时本身不稳定,需要配成溶液状态,低温保存,因长期保存而活性降低;另一方面,反应必须是在低温条件(-20~-30℃)下进行才能保持比较好选择性;第三,反应后生成副产物为异松蒎基衍生物,沸点高,不易去除,给后续后处理带来困难。在工业化生产中,催化反应是首选,但是化学当量甚至过量手性选择性反应,则要综合考虑手性试剂成本、反应条件、设备需求及后处理简便程度等综合因素。根据现有文献报道,布林佐胺手性引入都是通过手性还原剂(+)-二异松蒎基氯硼烷来实现的,但是实验中发现该步反应,尽管可以实现手性选择性还原,但从成本、反应条件、设备需求及后处理等方面,还有不小改进空间。
因此开发更加适合工业化生成布林佐胺中间体B合成工艺,从而制备目标分子A,具有重要意义。
发明内容
本发明成功地避免了昂贵手性还原剂(+)-二异松蒎基氯硼烷,采用NaBH4代替手性还原剂,高收率制备得到消旋体醇,接着再与3-甲氧基丙基溴反应得到消旋中间体。接着和邻苯二甲酸酐反应生成单酸,再利用廉价R或S-α-苯乙胺作为手性拆分剂,成功地制备得到高纯度R-构型和S-构型酸。然后将R-构型酸水解游离后,再利用Misunobu反应,全部转成需要S-构型,从而实现了从消旋体全部转化成需要目标构型,成功地避免了手性还原剂(+)-二异松蒎基氯硼烷使用。无论是收率,操作难易程度都有显著提高,产品质量也得到提升,从而增强了产品的竞争力。
本发明所述一种布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,包括如下步骤:
将消旋体D与苯酐反应,生成中间体E,接着与R-α-苯乙胺在有机溶剂中成盐拆分,过滤得到滤饼F和滤液G;采用反应方程式表示如下:
Figure BDA0003405358490000031
将滤饼F水解游离,得到R-构型中间体C;滤液G水解游离得到S-构型中间体J,接着经过Mitsunobu反应,得到中间体K,水解得到R-构型关键中间体C;采用反应方程式表示如下:
Figure BDA0003405358490000041
其中,R=C1-C4烷基、苯基、对甲苯基或对硝基苯基。
进一步地,在上述技术方案中,采用S-α-苯乙胺替换R-α-苯乙胺拆分时,经过相同的途径,成盐过滤后固体游离得到上述中间体J,滤液游离后得到上述中间体C。
进一步地,在上述技术方案中,有机溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
进一步地,在上述技术方案中,中间体E与R-α-苯乙胺摩尔比为1:0.95-1.1,优选条件下两者摩尔比为1:1。
进一步地,在上述技术方案中,水解游离过程采用先加入氢氧化钠水溶液水解,碱性条件下有机溶剂(乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取,合并后有机层酸洗,蒸馏得到中间体C或J。
进一步地,在上述技术方案中,Mitsunobu反应时,采用中间体J与乙酸或苯甲酸(相当于R=Me,Ph)。
进一步地,在上述技术方案中,水解过程采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
进一步地,在上述技术方案中,以D-1为原料,采用硼氢化钠还原羰基,得到消旋体2;接着再与3-甲氧基丙基溴反应得到消旋中间体D。
Figure BDA0003405358490000042
本发明的积极进步效果在于:本发明布林佐胺关键中间体C,避免了现有文献中普遍采用手性还原剂(+)-二异松蒎基氯硼烷,而是采用廉价手性-α-苯乙胺成盐拆分策略,再利用Mitsunobu反应,将拆分后另外一半R-异构体重新利用,收率与现有文献相比,毫不逊色,同时操作简单,纯度提高,避免了高活性,过量手性还原剂(+)-二异松蒎基氯硼烷的使用,成本大幅度减低。因此该制备方法操作条件温和,提高了产品质量,非常适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1:
第一步:消旋体D-2制备
Figure BDA0003405358490000051
根据文献【Organic Process Research&Development 1999,3,114-120】操作步骤,制备得到中间体D-1进行以下试验。
在5L三口瓶中,加入中间体D-1(1.2kg,3.77mol)和2kg甲醇,冷却至0~10℃,搅拌下分批向其中加入硼氢化钠固体(50g,1.32mol,0.35eq),加毕继续搅拌10分钟,TLC检测原料完全消失。滴加15%氢氧化钠水溶液(2.0kg,7.5mol,2.0eq),加毕室温搅拌过夜,TLC检测中间体消失,全部关环得到中间体D-2。接着加入6M盐酸,调节体系pH=2-3,减压浓缩出大部分甲醇,乙酸乙酯溶解,静置分层,有机相浓缩,石油醚打浆,冷却过滤,得到湿品,烘干,得到858g消旋体D-2,收率95%。1H-NMR(400MHz,CD3OD):3.20-3.21(brs,1H),3.45-3.50(m,1H),3.62-3.67(m,1H),4.50-4.52(m,1H),7.00(s,1H).LC-MS:(m/z):238[M-1]-
第二步:消旋体D制备
Figure BDA0003405358490000052
在5L三口瓶中,将中间体D-2(850g,3.54mol)、850g DMSO和粉末状碳酸钾(500g,3.62mol,1.02eq)混合,搅拌下加入3-甲氧基丙基溴(545g,3.56mol,1.01eq),室温搅拌过夜,TLC跟踪原料完全消失。加入1.7kg水和1.7kg乙酸乙酯,搅拌10分钟,静置分层,向水相中再次加入1.3kg乙酸乙酯,搅拌10分钟,静置分层,合并有机相,饱和食盐水洗涤两次。得到中间体D/乙酸乙酯溶液[D理论量为1.1kg],直接进行下一步反应。1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.83-2.04(m,2H),3.25(s,3H),3.28-3.81(m,6H),4.08(m,1H),4.64(br,s,1H),6.96(s,1H).LCMS:(m/z):312[M+1]+
第三步:手性拆分中间体F和G制备
Figure BDA0003405358490000061
在5L反应瓶中,加入前一步含有消旋体D(1.1kg,3.5mol)/乙酸乙酯溶液4.1kg和苯酐固体(518g,3.5mol),搅拌下向其中滴加三乙胺(400g,3.96mol,1.13eq)。滴加完毕,室温搅拌过夜,TLC检测原料完全消失,停止反应。滴加4M盐酸1000mL,充分搅拌后,静置分层,水相再用1kg乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤得到含有单酸E(1.6kg,3.5mol)/乙酸乙酯溶液5.6kg乙酸乙酯溶液。向上述乙酸乙酯溶液中,在搅拌下滴加R-α-苯乙胺(425g,3.5mol),随着搅拌进行,有固体逐渐析出,加毕搅拌过夜,冷却到0~10℃,过滤得到滤饼F,烘干后,得到1.0kg白色固体F,解离HPLC检测,光学纯度99.0%;滤液G解离后HPLC检测,异构体光学纯度98.0%【若经过检测,异构体光学纯度达不到,则向滤液中加入等当了的S-α-苯乙胺,收集滤饼,即可得到光学纯度合格的异构体】。上述一次性拆分,光学纯度均满足光学纯度要求,没有进一步纯化。
第四步:关键中间体C制备
Figure BDA0003405358490000071
在5L反应瓶中,将前一步得到滤饼F(1.0kg,1.72mol)加入20%氢氧化钠水溶液800mL,室温搅拌下,直至水解完全。加入4M盐酸,调节体系pH=8~9。接着加入1000mL乙酸乙酯,搅拌10分钟,静置分层。水相再次500mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,再次加入4M盐酸,充分搅拌后,调节水相pH=1~2,然后用10%食盐水洗涤一次,有机相干燥,浓缩得到450g油状液体,光学纯度98.8%,收率41.0%。
滤液G浓缩至干,然后通过上述相同处理方式,得到530g油状液体J,异构体光学纯度95%,则用乙酸乙酯溶解,加入相应的S-α-苯乙胺(425g,3.5mol),过滤,得到滤饼,再次检测,光学纯度高达99%,按照滤饼F相同的处理,得到430g异构体J油状液体。将上述异构体J(530g,1.38mol)溶解于2L干燥THF中,加入乙酸(85g,1.45mol,1.05eq)和三苯基膦(372g,1.42mol),搅拌下滴加DIAD(286g,1.42mol),室温搅拌过夜,TLC检测反应完毕。浓缩至干,垫少许硅胶,过滤,收集前馏分,浓缩至干,加入20%氢氧化钠500mL,搅拌直至原料消失,加入盐酸,调节pH=5-6,500mL乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,干燥,浓缩至干,得到400g关键中间体C,检测光学纯度98.2%,收率为36.4%。通过以上拆分,得到目标分子总收率为41.0%+36.4%=77.5%,光学纯度为98.5%。
第五步关键中间体B制备
Figure BDA0003405358490000081
在5L反应瓶中,将关键中间体C(106g,0.342mol)加入2.7L四氢呋喃溶解,氮气保护下冷却至-70℃,滴加n-BuLi(770ml,2.5M,2.3eq),滴加过程中保持温度低于-66℃。加毕,维持上述温度通入SO2直至体系pH=3-4为止,随后自然升到室温并搅拌过夜。加入500mL水,冷却到0-5℃,然后一次性加入三水醋酸钠固体(280g,2.05mol)和羟胺磺酸(155g,1.37mol)溶解于600mL水中,继续搅拌15小时,加入500mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,饱和碳酸氢钠洗涤,干燥浓缩至干,加入600mL二氯甲烷,搅拌下析晶,过滤,得到滤饼,再用甲醇/水重结晶一次,得到白色固体,烘干至恒重,得到80g关键中间体B。光学纯度大于99.5%,收率66.1%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.83(m,2H),3.21(s,3H),3.30-3.40(m,4H),3.73(m,1H),3.92(m,1H),4.82(brs,1H),6.15(d,1H,J=6.0Hz),7.60(s,1H),8.05(s,2H).LC-MS:(m/z):355[M-1]-
实施例2:
第二步:消旋体D制备
Figure BDA0003405358490000082
在5L三口瓶中,加入中间体D-2(850g,3.54mol)、850g DMSO和粉末状碳酸钾(500g,3.62mol,1.02eq),搅拌下加入3-甲氧基丙基溴(545g,3.56mol,1.01eq),室温搅拌过夜,TLC跟踪原料完全消失。加入1.7kg水和1.7kg乙酸异丙酯,搅拌10分钟,静置分层,水相再次加入1.3kg乙酸异丙酯,搅拌10分钟,静置分层,合并有机相,饱和食盐水洗涤两次。得到中间体D/乙酸乙酯溶液[D理论量为1.1kg],直接进行下一步反应。
第三步:手性拆分中间体F和G制备
Figure BDA0003405358490000091
在5L反应瓶中,加入含有消旋体D(1.1kg,3.5mol)乙酸异丙酯溶液4.1kg和苯酐固体(518g,3.5mol),搅拌下滴加三乙胺(400g,3.96mol,1.13eq)。滴加完毕,室温搅拌过夜,TLC检测原料完全消失,停止反应。滴加4M盐酸1000mL,充分搅拌后,静置分层,水相1kg乙酸异丙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,得到含有单酸E(1.6kg,3.5mol)/乙酸异丙酯溶液5.6kg。向上述乙酸异丙酯溶液中,搅拌下滴加R-α-苯乙胺(425g,3.5mol),随着搅拌进行,有固体逐渐析出,加毕搅拌过夜,冷却到0-10℃,过滤,得到滤饼F,烘干后得到1.01kg白色固体F,解离HPLC检测,光学纯度98.8%;滤液G解离后HPLC检测,异构体光学纯度98.1%。上述一次性拆分,光学纯度均满足光学纯度要求,没有进一步纯化。
第四步:关键中间体C制备
Figure BDA0003405358490000092
在5L反应瓶中,将前一步得到滤饼F(1.01kg,1.72mol)加入20%氢氧化钠水溶液800mL,室温搅拌下,直至水解完全,加入4M盐酸调节体系pH=7-8。加入1000mL乙酸乙酯,搅拌10分钟,静置分层。水相再次500mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,再次加入4M盐酸,充分搅拌后,调节水相pH=1~2,然后用10%食盐水洗涤一次,有机相干燥,浓缩至干,得到455g油状液体,光学纯度为98.7%,收率为41.4%。
滤液G浓缩至干,然后通过上述相同处理方式,得到531g油状液体J,光学纯度为98.0%。将上述异构体J(530g,1.7mol)溶解于2L干燥THF中,加入乙酸(105g,1.75mol,1.05eq)和三苯基膦(458.5g,1.75mol),搅拌下滴加DIAD(353g,1.75mol),室温搅拌过夜,TLC检测反应完毕。浓缩至干,垫少许硅胶,过滤,收集前馏分,浓缩至干,加入20%氢氧化钠500mL,搅拌直至原料消失,加入盐酸,调节pH=5-6,500mL乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,干燥,浓缩至干,得到410g关键中间体C,光学纯度为98.2%,收率为37.3%。通过以上拆分,得到目标分子总收率为41.4%+37.3%=78.5%,光学纯度为98.5%。
第五步:关键中间体B制备
Figure BDA0003405358490000101
在5L反应瓶中,将关键中间体C(106g,0.342mol)加入2.7L四氢呋喃溶解,氮气保护下冷却到-70℃,控温低于-66℃滴加n-BuLi(770ml,2.5M,2.3eq)。加毕,维持上述温度向其中通入SO2直到体系pH=3-4为止,随后自然升到室温并搅拌过夜。加入500mL水,冷却到0-5℃,一次性加入三水醋酸钠固体(280g,2.05mol)和羟胺磺酸(155g,1.37mol)溶解于600mL水中,继续搅拌15小时,加入500mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,饱和碳酸氢钠洗涤,干燥浓缩至干,加入600mL二氯甲烷,搅拌下析晶,过滤,得到滤饼,再用甲醇/水重结晶一次,得到白色固体,烘干至恒重,得到80.1g关键中间体B。光学纯度大于99.4%,收率为66.0%。
实施例3:
第二步:消旋体D制备
Figure BDA0003405358490000111
在5L的三口瓶中,加入中间体D-2(850g,3.54mol)、850g DMSO和粉末状碳酸钾(500g,3.62mol,1.02eq),搅拌下加入3-甲氧基丙基溴(545g,3.56mol,1.01eq),室温搅拌过夜,TLC跟踪原料完全消失。向其中加入1.7kg水和1.7kg乙酸乙酯,搅拌10分钟,静置分层,水相中再次加入1.3kg乙酸乙酯,搅拌10分钟,静置分层,合并有机相,饱和食盐水洗涤两次。得到中间体D/乙酸乙酯溶液[D理论量为1.1kg],直接进行下一步反应。
第三步:手性拆分中间体FS和GS制备
Figure BDA0003405358490000112
在5L反应瓶中,加入含有消旋体D(1.1kg,3.5mol)/乙酸乙酯溶液4.1kg和苯酐固体(518g,3.5mol),搅拌下向其中滴加三乙胺(400g,3.96mol,1.13eq)。滴加完毕,室温搅拌过夜,TLC检测原料完全消失,停止反应。滴加4M盐酸1000mL,充分搅拌后,静置分层,水相1kg乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤得到含有单酸E(1.6kg,3.5mol)/乙酸乙酯溶液5.6kg。向上述乙酸乙酯溶液中,在搅拌下滴加R-α-苯乙胺(425g,3.5mol),随着搅拌进行,有固体逐渐析出,加毕搅拌过夜,冷却到0-10℃,过滤得到滤饼FS,烘干后,得到1.0kg白色固体FS,解离HPLC检测,光学纯度99.0%,为R型异构体;滤液G解离后HPLC检测,目标构型光学纯度98.2%。上述一次性拆分,得到光学纯度均满足光学纯度要求,没有进一步纯化。
第四步:关键中间体C制备
Figure BDA0003405358490000121
在5L反应瓶中,加入前一步得到滤液FS粗品和20%氢氧化钠水溶液800mL,室温搅拌下,直至水解完全,加入4M盐酸调节体系pH=8-9。加入1000mL乙酸乙酯,搅拌10分钟,静置分层。水相再次500ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,再次加入4M盐酸,充分搅拌后,调节水相pH=1~2,然后用10%食盐水洗涤一次,有机相干燥,浓缩至干,得到430g关键中间体C,光学纯度为98.4%,收率为39.1%。
滤饼GS(1.0kg,1.72mol)然后通过上述相同处理方式,得到530g油状液体粗品JS(1.0kg,1.72mol),光学纯度为98.8%。将上述异构体JS(530g,1.7mol)溶解于2L干燥THF中,加入苯甲酸(214g,1.75mol,1.05eq)和三苯基膦(458.5g,1.75mol),搅拌下滴加DIAD(353g,1.75mol),室温搅拌过夜,TLC检测反应完毕。浓缩至干,垫少许硅胶,过滤收集前馏分,浓缩至干,加入20%氢氧化钠500mL,搅拌直至原料消失,加入盐酸调节pH=5-6,500mL乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,干燥浓缩至干,得到470g关键中间体C,光学纯度98.8%,收率为42.7%。通过以上拆分,得到目标分子总收率为39.1%+42.7%=92.4%,光学纯度为81.8%。
第五步:关键中间体B的制备
Figure BDA0003405358490000131
在5L反应瓶中,将关键中间体C(106g,0.342mol)加入2.7L四氢呋喃溶解,氮气保护下冷却到-70℃,控温低于-66℃滴加n-BuLi(770ml,2.5M,2.3eq)。加毕,维持上述温度向其中通入SO2直到体系pH=3-4为止,随后自然升到室温并搅拌过夜。向其中加入500mL水,冷却到0-5℃,一次性加入三水醋酸钠固体(280g,2.05mol)和羟胺磺酸(155g,1.37mol)溶解于600mL水中,继续搅拌15小时,加入500mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,饱和碳酸氢钠洗涤,干燥浓缩至干,加入600mL二氯甲烷,搅拌下析晶,过滤得到滤饼,甲醇/水重结晶一次,得到白色固体,烘干至恒重,得到81g关键中间体B。光学纯度大于99.5%,收率为66.1%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将消旋体D与苯酐反应,生成中间体E,接着与R-α-苯乙胺在有机溶剂中成盐拆分,过滤得到滤饼F和滤液G;采用反应方程式表示如下:
Figure FDA0003923562980000011
将滤饼F水解游离,得到R-构型中间体C;滤液G水解游离得到S-构型中间体J,接着经过光延反应,得到中间体K,水解得到R-构型关键中间体C;采用反应方程式表示如下:
Figure FDA0003923562980000012
其中,R=C1-C4烷基、苯基、对甲基苯基或对硝基苯基;所述有机溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于:采用S-α-苯乙胺替换R-α-苯乙胺拆分时,经过相同的途径,成盐过滤后固体游离得到上述中间体J,滤液游离后得到上述中间体C。
3.根据权利要求1所述布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于:中间体E与R-α-苯乙胺摩尔比为1:0.95-1.1。
4.根据权利要求3所述布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于:中间体E与R-α-苯乙胺摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于:水解游离过程采用先加入氢氧化钠水溶液水解,碱性条件下有机溶剂萃取,合并后有机层酸洗,蒸馏得到中间体C或J。
6.根据权利要求5所述布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于:萃取有机溶剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于:光延反应时,采用中间体J与乙酸或苯甲酸。
8.根据权利要求1所述布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于:水解过程采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
9.根据权利要求1所述布林佐胺关键中间体C的工业化制备方法,其特征在于:以D-1为原料,采用硼氢化钠还原羰基,得到消旋体D-2;接着再与3-甲氧基丙基溴反应得到消旋中间体D;反应方程式如下:
Figure FDA0003923562980000021
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