WO2012167413A1 - 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法 Download PDF

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reaction
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sodium
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史一安
彭先友
李培军
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中国科学院化学研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of optically pure (-)-xanthamide compounds. Background technique
  • the ceramide compound is a physiologically active class of amide compounds extracted from the leaves, stems and fruits of the Chinese folk herbal medicine yellow skin [C ⁇ ena Lansium (Lour) ⁇ fei ⁇ ].
  • Professor Huang Liang from the Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Medical Sciences has done a lot of work in the extraction of active ingredients from the yellow rind leaves, and has obtained very rich research results, and defined a compound having the structure of the general formula (a) as a yellow amide. So far, nearly twenty kinds of flavinamides have been isolated from the yellow skin.
  • optically pure (-)-xanthamide has significant anti-intelligence and anti-acute cerebral ischemia, as well as delaying tissue aging, and is therefore promising for the treatment of Alzheimer's disease.
  • optically pure (-)-yellow amide is about 50 times better than the listed drug.
  • the naturally isolated yellow amide is a racemate, and (+)-xanthamide has not only a positive effect, but also a certain inhibitory effect; therefore, how to prepare optically pure (-)-carboxamide in large quantities. At the same time, it is particularly important to obtain inhibition (+> the formation of yellow amide.
  • the chiral separation method includes: (1) first synthesizing the yellow carbamide ketone, and then manually dispersing the optically pure (-)-xanthamide; (2) using the menthol derivative as a chiral The substrate of the source is controlled to obtain a chiral intermediate or the like.
  • the object of the present invention is to provide an optically pure (-)-yellow amide compound of the formula (I).
  • the preparation method can prepare (-)-yelactam compound represented by the formula (I) in batch.
  • the preparation method of the (_)-xanthamide compound represented by the formula (I) provided by the present invention comprises the following steps:
  • R 1 and R 2 are each selected from the group consisting of phenyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-methylphenyl, m-methoxyphenyl, p-methyl Phenyl, p-fluorophenyl, p-chlorophenyl, p-bromophenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl, o-bromophenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, p-nitrophenyl And any of ⁇ -naphthyl; R 3 is selected from any of hydrogen, methyl, benzyl, p-methoxybenzyl and hydroxymethyl; R 4 is selected from methyl, ethyl, n-propyl Any of isopropyl, n-butyl, tert-butyl, cyclohexyl and benzyl
  • R 1 R 2 and R 3 are as defined in the formula (I);
  • the oxidizing agent in the step (1) and the step (3) may be selected from the group consisting of sodium perbdate, sodium hypochlorite, sodium periodate, potassium peroxymonosulfate, potassium peroxymonosulfate, and hydrogen peroxide. Any one.
  • the molar ratio of the trans-cinnamate, the oxidizing agent and the catalyst represented by the formula ( ⁇ ) may be 1: (2.5-10): (0.05-1.0), specifically
  • the temperature of the asymmetric epoxidation reaction may be -15 ° C to 50 ° C, specifically -5 ° C, the reaction time may be 5 hours to 24 hours, specifically 5 hours.
  • the basic compound in the step (2) and the step (4) may be selected from the group consisting of sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, Any of potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate, and potassium acetate.
  • the molar fraction ratio of the (2S, 3R)-epoxycinnamate represented by the formula (III) to the compound represented by the formula (VI) in the formula (II) may be 1: (1.1-1.2), Specifically, it may be 1:1.1, and the molar ratio of the basic compound to the (2S, 3R)-epoxycinnamate represented by the formula (III) may be 1: (0.10-1.0), specifically 1:
  • the temperature of the transesterification reaction may be -20 ° C to 40 ° C, specifically -20 ° C or 40 ° C; the reaction time is 0.5 hours - 3 hours, specifically 0.5 hours or 2 hours .
  • the molar ratio of the compound represented by the formula (VII), the oxidizing agent and the antimony trichloride in the step (3) may be 1: (1-10): (0.03-0.30), specifically 1 : 2: 0.03 or 1: 2: 0.04;
  • the temperature of the oxidation reaction may be -20 ° C - 90 ° C, specifically 77 ° C - 80 ° C; the reaction time may be 0.5 hours - 24 hours Specifically, it can be 5 hours.
  • the solvent of the cyclization reaction in the step (4) may be an aqueous solution of the basic compound; in the aqueous solution, the mass percentage of the basic compound may be 0.5% to 5%. ; the cyclization reaction temperature may be 10 ° C-90 ° C, particularly may be 55 ° C; the reaction time of the cyclization may be from 0.2 hours to 2 hours, particularly 2hr.
  • the step (1) and/or the step (3) may further include a step of adding an additive;
  • the additive may be a phase transfer catalyst, an aqueous solution of disodium edetate, and the basic compound. At least one; the molar concentration of the aqueous solution of disodium edetate may be 0-0.001 mol/L, but not 0, such as 0.0001 mol/L or 0.0005 mol/L;
  • the phase transfer catalyst may be selected from Benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, trioctylmethylammonium chloride, dodecyl Any of trimethylammonium chloride and tetradecyltrimethylammonium chloride.
  • the reducing agent for the reduction reaction in the step (5) is sodium borohydride; the molar ratio of the (-)-yelactam ketone compound to the reducing agent represented by the formula (IX) is 1 : (1.0-2.0), specifically 1: 2;
  • the temperature of the reduction reaction is -20 ° C - 40 ° C, specifically 25 ° C or 30 ° C; the reduction reaction time is 0.5 hours - 3 hours, specifically 1 hour or 3 hours.
  • the solvent of the reaction described in the step (1), the step (2), the step (3), the step (4) and the step (5) may be selected from the group consisting of an ether solvent, an alcohol solvent, and an ester.
  • the ether solvent is selected from the group consisting of diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, Methyl tert-butyl ether, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxymethyl hydrazine, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene Any one of alcohol monoethyl ether, ethylene glycol diethyl ether and tert-butyl methyl ether;
  • Figure 1 is a single crystal X-ray diffraction pattern of (-)-yelactam. detailed description
  • the materials, reagents and the like used in the following examples are commercially available unless otherwise specified.
  • the potassium peroxymonosulfate composite salt used in the following examples of the present invention has a molecular formula of 2KHS0 5 -KHS0 4 -K 2 S0 4 , which is commercially available from Beijing Coupling Technology Co., Ltd. under the trade name Oxone®.
  • reaction equation is as shown in the above formula, wherein Ph is a phenyl group; t-Bu is a tert-butyl group; Ac is an acetyl group; and is dissolved in a 50 L reactor equipped with a mechanical stirrer washed with deionized water.
  • the ratio of parts is 1: 5) mixture of 1.30 kg of NaHCO 3 and the mixture is added in about 4.5 hours.
  • the reaction mixture is continuously stirred under the conditions, and the reaction is periodically detected by gas chromatography ( Gas chromatographic monitoring conditions: Column: DM-5, gasification chamber temperature: 250 ° C, column temperature: 170 ° C, hydrogen flame ionization detector temperature: 250 ° C, column pressure: 30 psi, product retention time: 3.4 Min, raw material retention time: 3.0 min); after 5 hours of reaction, add 5.0 L water thin
  • the reaction solution was extracted with 5.0 L of ethyl acetate; the aqueous phase was transferred to a 20 L reactor, and extracted with 2.5 L of ethyl acetate.
  • reaction equation is as shown in the above formula, wherein Ph is a phenyl group; t-Bu is a tert-butyl group;
  • step (1) the methanol is distilled off under reduced pressure and extracted with about 2.0 L of ethyl acetate;
  • the organic phase is sequentially treated with 500 mL of saturated sodium bicarbonate and 500 The organic phase was washed with saturated sodium sulfate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated to remove ethyl acetate to obtain a syrupy liquid, then 50 ml of diethyl ether was added and stirred to precipitate a solid, which was filtered to give 156.0 g of a yellow solid.
  • the solid substance was dissolved in water, and then extracted, and the organic phase was washed successively with 500 mL of a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 500 mL of brine, and then the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, and magnesium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was evaporated under reduced pressure. , obtaining a white crude product of yellow sulphate; The crude product was dissolved in ethyl acetate and recrystallized at -20 ° C, and filtered and dried to give 45.2 g of white crystals as optically pure (-)-yelamine, yield 89%.
  • 0.12M of a fructose-derived chiral ketone of formula (1) (wherein the molar ratio of ethyl trans-cinnamate to the fructose-derived chiral ketone represented by formula (1) is 1:0.30), and N-butylammonium hydrogen sulfate (0.006 mol, 2.0 g), then add an aqueous solution containing 0.5 L l xlO 4 M disodium edetate; pass through a cooling solution in the interlayer of the reactor to adjust the inside of the reactor The temperature is -5 ° C -5 ° C; 0.308 kg of potassium peroxymonosulfate complex salt (Oxone®, trans-cinnamate t-butyl ester and hydrogen peroxy hydrogenate) pulverized with a Chinese medicine pulverizer is added in batches with stirring.
  • Oxone® potassium peroxymonosulfate complex salt
  • the mixture of the potassium complex salt has a molar ratio of 1:5) and 0.13 kg of NaHCO 3 , and the mixture is added after about 4.5 hours. After the addition, the reaction mixture is continuously stirred under the conditions; after reacting for 5 hours, Nuclear magnetic resonance showed a conversion rate of 61%.
  • the reaction mixture was diluted with 0.5 L of water and extracted with 0.5 L of ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with 0.25 L of ethyl acetate.
  • (+) - (2S, 3R)-epoxycinnamate ethyl ester obtained in step (1) and 8.69 g of N-methyl- ⁇ -hydroxyphenethylamine to a 250 mL reactor (where (+) - (2S, 3R) - the molar ratio of tert-butyl epoxy cinnamate to N-methyl- ⁇ -hydroxyphenethylamine is 1: 1.1), then dissolved in 50 mL of anhydrous methanol, slowly stirring 0.784 g of sodium methoxide (sodium molar ratio of sodium methoxide to (+)-(2S, 3R)-epoxycinnamate t-butyl ester was 1:0.3); the reaction temperature was controlled to 40 ° C until the consumption of raw materials was complete; After the completion of the reaction for 2 hours, the methanol was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate (150 mL).
  • the post-treatment method was to filter the dark green reaction solution with a sand core funnel containing diatomaceous earth to collect the filtrate and filtrate. Washed with saturated aqueous sodium sulfite solution to Colorless or nearly colorless, light yellow, the organic phase is combined, then the organic phase is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated over magnesium sulfate.
  • reaction equation is as shown in the above formula, wherein Ph is a phenyl group; terns refers to a trans-yelactam ketone; cis refers to a cis-()-yelactam ketone;
  • Sodium borohydride ((-)-yelactam ketone and sodium borohydride molar ratio or mass fraction ratio is 1: 2); after 0.5 hours, it is raised to 30 ° C, after 1 hour, the reaction is finished, with 2M
  • the aqueous solution of hydrochloric acid adjusts the pH of the reaction mixture to 3, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain a large amount of white solid substance (including some salt impurities in addition to the target product); solid matter is added by adding 100 ml of ethyl acetate and 100 mL of water.
  • the present invention uses a trans-cinnamate represented by the formula ( ⁇ ) as a raw material, an inexpensive fructose-derived chiral ketone represented by the formula (IV) or a hydrate of a fructose-derived chiral ketone represented by the formula (V).
  • a trans-cinnamate represented by the formula ( ⁇ ) as a raw material
  • the present invention screens the oxidizing agent required for the oxidation of the compound of the formula (VII) to produce a compound of the formula (ring), and the selected oxidation method is more environmentally friendly and the post-treatment is more convenient.
  • the preparation method of the present invention is aimed at realizing industrial preparation of optically pure (-)-xanthamide compounds, and an industrially easy-to-implement extraction, filtration or recrystallization method can be used in the post-treatment process.
  • Target product optically pure (-)-xanthamide compounds
  • the reaction in the present invention can be produced in a magnified amount, and can be expanded from laboratory scale to industrialized small test, pilot test and large-scale production, and is convenient for synthesis of optically pure (-)-xanthamide compounds.
  • the method provides a good method for screening drugs.

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  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种式（I）所示的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法。本发明首先使用果糖衍生手性酮或手性酮的水合物作为催化剂，催化反式肉桂酸酯的不对称环氧化反应，然后依次经过酯交换反应、氧化反应、环化反应和还原反应，最终得到光学纯的式（I）所示（-）-黄皮酰胺类化合物。

Description

一种光学纯的 （-) -黄皮酰胺类化合物的制备方法 技术领域
本发明涉及一种光学纯的 (_) -黄皮酰胺类化合物的制备方法。 背景技术
黄皮酰胺类化合物是从我国南方民间中草药黄皮 [C ^ena Lansium (Lour) ^fei^]的叶、茎、果实中提取得到的具有生理活性的一类酰胺类化合物。 中国医学科 学院药物研究所的黄量教授小组在黄皮叶的有效成分提取中做了很多工作， 取得了 非常丰富的研究成果， 并且定义具有通式 （a) 结构的化合物为黄皮酰胺。 到目前为 止， 人们已从黄皮中分离得到了近二十种黄皮酰胺类化合物。 随后通过对这些化合 物的生物活性研究显示， 光学纯的 （- ) -黄皮酰胺具有明显的促智和抗急性脑缺血， 以及延缓组织衰老等作用， 因而有希望用于治疗老年痴呆症， 另外研究还发现， 光 学纯的 （-) -黄皮酰胺比上市药物脑复康药效好 50倍左右。 可是天然分离得到的黄 皮酰胺为消旋体， 而 (+ ) -黄皮酰胺不仅无正效应， 还有一定的抑制作用； 所以， 如何在大量制备光学纯的 (-) -黄皮酰胺的同时得到抑制 (+>黄皮酰胺的生成的方法显 得尤为重要了。 自从黄皮酰胺分离出来以后， 科学家们已经提出了大量的合成路线， 如 EP0414020、 CN86107090、 CN90107145.5、 CN90107144.7等分别公开了消旋黄皮 酰胺的合成方法； 而为了得到光学纯（-) -黄皮酰胺， 一些科学家使用了手性拆分的 方法， 如 CN 1345721A所公开的手性拆分的方法。 典型的手性拆分方法包括： （1 ) 首先合成黄皮酰胺酮， 再用手性拆分的方法来得到光学纯的（-) -黄皮酰胺； （2 )用 薄荷醇类衍生物为手性源的底物控制 来得到手性中间体等。
Figure imgf000002_0001
( a )
现有制备光学纯的 （-) -黄皮酰胺的方法需要手性拆分或用层析柱纯化等后处 理问题， 限制了光学纯的 （-) -黄皮酰胺的工业化生产。 因此需要一种不需要手性 拆分， 并且后处理简便的方法制备光学纯的 （-) -黄皮酰胺， 以实现光学纯的 （-) -黄皮酰胺的工业化要求。 发明内容
本发明的目的是提供一种光学纯的式 （ I ) 所示 （-) -黄皮酰胺类化合物的制 备方法， 该方法可批量制备式 （ I ) 所示 （-) -黄皮酰胺类化合物。
本发明提供的式 （ I ) 所示 (_) -黄皮酰胺类化合物的制备方法， 包括如下步 骤：
( 1 )在氧化剂和催化剂存在的条件下， 式（II )所示反式肉桂酸酯进行不对称 环氧化反应得到式 （III)所示（2S， 3R) -环氧肉桂酸酯； 所述催化剂为式（IV) 所 示果糖衍生手性酮或式 （V ) 所示果糖衍生手性酮的水合物；
Figure imgf000003_0001
其中， R1和 R2均选自苯基、 邻甲氧基苯基、 间甲氧基苯基、 对甲氧基苯基、 邻 甲基苯基、 间甲氧基苯基、 对甲基苯基、 对氟苯基、 对氯苯基、 对溴苯基、 邻氟苯 基、 邻氯苯基、 邻溴苯基、 3,4,5-三甲氧基苯基、 对硝基苯基和 α-萘基中任一种； R3 选自氢、 甲基、 苄基、 对甲氧基苄基和羟甲基中任一种； R4选自甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 环己基和苄基中任一种；
(2) 在碱性化合物存在的条件下， 式 （III) 所示 （2S， 3 ) -环氧肉桂酸酯与 式 (VI) 所示化合物进行酯交换反应得到式 （ ） 所示化合物;
R2
R3 OH R3 OH
(VI) (VII)
其中， R1 R2和 R3的定义同式 （I);
(3 )在三氯化钌和所述氧化剂存在的条件下， 式（ ）所示化合物进行氧化反 应得到式 （環） 所示化合物；
Figure imgf000003_0002
(環）
其中， R R2和 R3的定义同式 （I);
(4)在碱性化合物存在的条件下，式（珊）所示化合物进行环合反应得到式（IX ) 所示 （-) -黄皮酰胺酮化合物；
Figure imgf000003_0003
其中， R1 R2和 R3的定义同式 （I) ;
(5 ) 式（IX )所示（-) -黄皮酰胺酮化合物进行还原反应即得所述式（ I )所 示 （-) -黄皮酰胺类化合物。
上述的制备方法中， 步骤 （1 ) 和步骤 （3 ) 中所述氧化剂可选自高溴酸钠、 次 氯酸钠、 高碘酸钠、 过一硫酸氢钾、 过一硫酸氢钾复合盐和双氧水中任一种。
上述的制备方法中， 步骤（1 ) 中， 式（Π )所示反式肉桂酸酯、 氧化剂和催化 剂的摩尔份数比可为 1 : (2.5-10) ： (0.05-1.0) ， 具体可为 1 : 5： 0.3； 所述不对 称环氧化反应的温度可为 -15°C-50°C， 具体可为 -5°C， 反应的时间可为 5小时 -24小 时， 具体可为 5小时。
上述的制备方法中， 步骤 （2) 和步骤 （4) 中所述碱性化合物可选自甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 乙酸钠和乙酸钾中任一种。
上述的制备方法中， 步骤 （2) 中式 （III) 所示 （2S， 3R) -环氧肉桂酸酯与式 (VI )所示化合物的摩尔份数比可为 1 : ( 1.1-1.2) ， 具体可为 1 : 1.1， 所述碱性化 合物与式（III)所示（2S， 3R) -环氧肉桂酸酯的摩尔份数比可为 1 : (0.10-1.0), 具 体可为 1 : 0.3； 所述酯交换反应的温度可为 -20°C-40°C， 具体可为 -20°C或 40°C; 反 应的时间为 0.5小时 -3小时， 具体可为 0.5小时或 2小时。
上述的制备方法中， 步骤（3 ) 中式（VII )所示化合物、 所述氧化剂和三氯化钌 的摩尔份数比可为 1 : ( 1-10) ： (0.03-0.30) ， 具体可为 1 : 2： 0.03或 1 : 2： 0.04； 所述氧化反应的温度可为 -20°C-90°C， 具体可为 77°C-80°C; 反应的时间可为 0.5小 时 -24小时， 具体可为 5小时。
上述的制备方法中， 步骤（4) 中所述环合反应的溶剂可为所述碱性化合物的水 溶液； 所述水溶液中， 所述碱性化合物的质量百分含量可为 0.5%-5%; 所述环合反 应的温度可为 10°C-90°C，具体可为 55°C ;所述环合反应的时间可为 0.2小时 -2小时， 具体可为 2小时。
上述的制备方法中， 步骤 （1 ) 和 /或步骤 （3 ) 中还可包括加入添加剂的步骤； 所述添加剂可为相转移催化剂、 乙二胺四乙酸二钠水溶液和所述碱性化合物中至少 一种； 所述乙二胺四乙酸二钠水溶液的摩尔浓度可为 0-0.001mol/L， 但不为 0， 如 0.0001mol/L或 0.0005mol/L; 所述相转移催化剂可选自苄基三乙基氯化铵、 四丁基 溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基碘化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三辛基甲基氯化铵、 十 二烷基三甲基氯化铵和十四垸基三甲基氯化铵中任一种。
上述的制备方法中， 歩骤 （5 ) 中所述还原反应的还原剂为硼氢化钠； 式 （IX ) 所示 （-) -黄皮酰胺酮化合物与所述还原剂的摩尔份数比为 1 : ( 1.0-2.0), 具体可为 1： 2； 所述还原反应的温度为 -20°C-40°C， 具体可为 25°C或 30°C ; 所述还原反应的 时间为 0.5小时 -3小时， 具体可为 1小时或 3小时。
上述的制备方法中， 步骤 （1 )、 歩骤 （2)、 步骤 （3)、 步骤 （4) 和步骤 （5 ) 中所述反应的溶剂均可选自醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、卤代垸烃类溶剂、 C5-C10 垸烃类溶剂、 酰胺类溶剂、 腈类溶剂和水中至少一种； 所述醚类溶剂选自乙醚、 二 丙醚、 二丁醚、 甲基叔丁基醚、 1，3-二氧六环、 1，4-二氧六环、 四氢呋喃、 二甲氧基 甲垸、 乙二醇单甲醚、 乙二醇二甲醚、 乙二醇单乙醚、 乙二醇二乙醚和叔丁基甲醚 中任一种； 所述醇类溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 仲丁醇、 叔 丁醇和乙二醇中任一种； 所述酯类溶剂选自乙酯乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸丙酯、 乙酸 叔丁酯和甲酸乙酯中任一种； 所述卤代垸烃类溶剂选自二氯甲垸、 三氯甲垸和 1,2- 二氯乙垸中任一种； 所述 C5-C1Q垸烃类溶剂选自正戊烷、 正己垸、 正庚垸、 甲苯和 二甲苯中任一种； 所述酰胺类溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或 Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 所 述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。 附图说明
图 1为 （-) -黄皮酰胺的单晶 X-光衍射图。 具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明， 均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、 试剂等， 如无特殊说明， 均可从商业途径得到。 本发明下述实施例中所用的过一硫酸氢钾复合盐的分子式为 2KHS05-KHS04-K2S04, 购自北京偶合科技有限公司， 商品名为 Oxone®。 实施例 1、 (-) -黄皮酰胺的制备
( 1 ) (
Figure imgf000005_0001
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基； t-Bu为叔丁基； Ac为乙酰基； 向用去离子水清洗过的带有机械搅拌器的 50 L反应釜中加入溶于 5.0 L乙腈中 的反式肉桂酸叔丁酯 ( 1.0 mol, 204.0 g), 溶于 2.5 L乙腈中得到的浓度为 0.12 M 的 式 （1 ) 所示果糖衍生的手性酮 （其中， 反式肉桂酸叔丁酯与式 （1 ) 所示果糖衍生 手性酮的摩尔份数比为 1 : 0.30) ， 及加入四正丁基硫酸氢铵 （0.06 mol, 20.0 g)， 然 后加入含有 5.0 L l x l0— 4 M的乙二胺四乙酸二钠的水溶液；在反应釜的夹层中通入冷 却液，调节反应釜内的温度为 -5°C;在搅拌下分批次加入用中药粉碎机粉碎过的 3.08 kg过一硫酸氢钾复合盐（Oxone®, 反式肉桂酸叔丁酯与过一硫酸氢钾复合盐的摩尔 份数比为 1 : 5 ) 禾 B 1.30 kg NaHCO3的混合物， 约需时 4.5小时加完上述混合物， 加 完后使反应混合物继续在此条件下搅拌反应， 并定时用气相色谱检测反应情况 （气 相色谱监控条件： 柱子： DM-5, 气化室温度： 250°C， 柱温： 170°C， 氢火焰离子化 检测器温度： 250°C，柱压： 30 psi，产物保留时间： 3.4 min,原料保留时间： 3.0 min) ; 反应 5小时后， 加入 5.0 L水稀释反应液， 并用 5.0 L乙酸乙酯萃取； 水相转移至 20 L反应釜中， 加入 2.5 L乙酸乙酯萃取； 合并有机相， 用 5.0 L饱和氯化钠溶液洗涤； 有机相用适量无水硫酸钠充分干燥， 然后过滤， 减压蒸馏除去溶剂即得到环氧反式 肉桂酸叔丁酯粗产物 （气相含量： 90%， 高效液相色谱法测定对映体过量： 94.9%， C iralcel OD-H, 柱温 25°C， 正已垸： 异丙醇体积比为 99: 1， 流速为 1.0 mL/min， t!=8.27 min, t2=10.29 min; 以 150 mL乙醇和 150mL正已烷溶解所得到的环氧反式 肉桂酸叔丁酯粗产物，然后放置于 0°C〜- 20°C进行重结晶，得到 146.2g光学纯的（+) - (2S, 3R) -环氧肉桂酸叔丁酯， 收率 66.5%， 气相含量 98.8 %， 对映体过量 99.3%， [a]D 20=+124 (c 1.0, CHC13)。
!H MR [400 MHz, CDC13] δ 7.40-7.31 (m, 3H)， 7.31-7.27 (m, 2H)， 4.02 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.52 (s, 9H); 13C NMR [100 MHz, CDC13] δ 167.43, 135.56, 129.08, 128.81, 126.09, 82.89, 57.84, 57.66, 28.23.
(2) (十 -(2S， 3R)-N-甲基 -N- -羟基苯乙基） -β-苯基缩甘油酸酰胺的制备
Figure imgf000006_0001
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基； t-Bu为叔丁基；
将歩骤（1 )得到的 150.0 g光学纯的（十） - (2S, 3 ) -环氧肉桂酸叔丁酯与 113.4 g N-甲基 -β-羟基苯乙胺加入到 500 mL反应器中 （其中， （+) - (2S, 3R) -环氧肉桂 酸叔丁酯与 N-甲基 -β-羟基苯乙胺的摩尔份数比为 1 : 1.1 ), 然后加入 200 mL无水甲 醇溶解， 边搅拌边缓慢加入 11.0 g甲醇钠 （甲醇钠与 （+ ) - (2S , 3R) -环氧肉桂酸 叔丁酯的摩尔份数比为 1 : 0.3 )； 控制反应温度为 -20°C， 并定时用气相色谱法监控反 应情况 （监测条件同歩骤 (1)中）， 直至原料消耗完全； 0.5小时反应结束后， 减压蒸 馏除去甲醇，并用约 2.0 L乙酸乙酯萃取；有机相依次用 500 mL饱和碳酸氢钠和 500 mL饱和食盐水洗涤； 有机相用无水硫酸钠干燥、 过滤、 减压蒸镏除去乙酸乙酯后得 到糖浆状液体， 然后加入 50 mL乙醚并搅拌至析出固体， 过滤得到 156.0 g黄色固体 即为 （+ ) -(2S, 3R)-N-甲基 -Ν-(β-羟基苯乙基) -β-苯基缩甘油酸酰胺， 收率为 77 %; 熔点： 100-lirC; 1H NM [400 MHz, CDC13] δ (400Hz, CDC13) 7.60-7.20(10Η, m, ArH), 5.15-4.90(1Η, m), 4.20-4.05(1Η, m), 3.80(3Η, m), 3.80-3.60(3Η, m) and 3.07 and 2.98(3H,s, NCH3);
(3 ) (+) - (2S， 3R) -N-甲基 -N- (a- 乙酮基） -β-苯基缩甘油酸酰胺的制备
Figure imgf000007_0001
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基； Bn为苄基； Et为乙基； EA为乙酸 乙酯；
将步骤（2)得到的 156.0 g (+) - (2S, 3R) -N-甲基 -N- ( β-羟基苯乙基） -β-苯基缩 甘油酸酰胺， 6.0 g苄基三乙基氯化铵、 224.7 g高碘酸钠、 10.87 g碳酸钾， 以及 420 ml乙酸乙酯和 420 mL二次蒸馏水加入到带有机械搅拌和回流冷凝管的 3 L的两口瓶 中， 反应混合物呈固液两相， 然后在搅拌下加入 4.1 g三水合三氯化钌 （该体系中， (+ ) - (2S , 3 ) -N-甲基 -N- ( β-羟基苯乙基） -β-苯基缩甘油酸酰胺、 高碘酸钠和 三水合三氯化钌的摩尔份数比为 1 : 2： 0.03 ) , 约 5分钟后反应混合物由白色悬浊液 变为黑色（或墨绿色）悬浊液并且剧烈放热， 放出的热量让反应混合物自动回流（温 度为 77 °C-80°C) ; 定时用薄层层析法（Rf=0.20,石油醚： 乙酸乙酯体积比为 2:1 )监 测反应情况， 反应 5h后， 原料消耗完全， 进行后处理； 后处理方法是将墨绿色的反 应液用装有硅藻土的砂芯漏斗过滤， 收集滤液， 滤液用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤至 无色或接近无色的淡黄色， 合并有机相， 然后有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 镁干燥， 过滤除去硫酸镁， 减压蒸馏除去有机溶剂即可以得到淡黄色粘稠状地粗产 物 132.5 g， 收率为 85%; 在此粘稠状地粗产物中加入乙醚搅拌， 即析出固体， 得到 80.5g白色固体即为 （+) - (2S, 3R) -N-甲基 -N- (a-苯乙酮基） -β-苯基缩甘油酸酰 胺， 收率为 52%;
[a]D 20=-145 ( c 1.0, CHC13 ) ； 1H NMR [400 MHz, CDC13] δ (400Hz, CDC13) 7.98-7.25 (10H， m， ArH), 5.0(0.8H, d, J=17.4Hz), 4.98(0.2H, d, J=17.3Hz), 4.88(0.2H, d, J=17.4Hz), 4.77(0.8H, d, /=17.4Hz), 4.16(0.8H, d, J=1.2Hz), 4.01(0.2H, d， /=1.4Hz), 3.79(0.8H, d, =1.2Hz), 3.48(0.2H, d， J=1.4Hz) and 3.21 and 3.07(3H, s， NCH3).
(4) (-) -黄皮酰胺酮的制备
Figure imgf000008_0001
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基； trans指的是反式的 （+) -黄皮酰胺 酮； cis指的是顺式的 (-) -黄皮酰胺酮;
在装有机械搅拌器的 2.0 L单口瓶中加入步骤 （3 ) 得到的 60.0 g (+) - (2S, 3 ) 甲基 -Ν- (α-苯乙酮基） -β-苯基缩甘油酸酰胺，放置于 55°C的水浴中，加入 800 mL 质量百分含量为 1.5%的一水合氢氧化锂水溶液 （配制方法： 15.0 g —水合氢氧化锂 溶于 1.0 L二次蒸馏水中）， 搅拌约 10分钟即有白色固体析出， 反应液继续搅拌 2小 时， 反应结束， 将反应瓶立即放入冰箱 （-20°C ) 中冷藏， 约 1 h后， 过滤得到白色 固体， 经过核磁分析发现 dS:tranS >20: 1， 把该顺式和反式混合物用乙酸乙酯溶解， 然后放置于 -20°C低温下析出晶体， 过滤得到的白色晶体即为光学纯的 （-) -黄皮酰 胺酮， 干燥后得到 48.5g， 收率为 80%， 熔点为 189-191°C， 旋光值为 [a]D 2Q=-355° (c 0.29, MeOH)。
熔点： 189-191 °C ; 1H NMR [400 MHz, CDC13] δ 7.54-7.00 ( 10H, m ArH)， 5.39(1H. d J=9.19Hz), 4,92(1H, d J=9.19Hz), 3.86(1H, dd J=9.19Hz), 2.89(3H, s, NCH3); 13C NMR [100 MHz, CDC13] 197.5, 175.2, 134.4, 133.7, 128.8, 128.6, 128.4, 128.1, 65.2, 51.6, 29.8;
(5 ) (-) -黄皮酰胺的制备
Figure imgf000008_0002
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基；
将步骤（4)得到的 50.6g (-) -黄皮酰胺酮置于 3 L的单口圆底烧瓶中， 然后加入 2.4 L无水甲醇， 反应混合物冷却至 0°C， 在机械搅拌搅拌下加入 12.9 g硼氢化钠 （（-) -黄皮酰胺酮与硼氢化钠的摩尔份数比或质量份数比为 1 : 2)； 0.5小时后，升至 25°C 搅拌 3小时； 反应结束后， 用 2M的盐酸水溶液将反应液的 pH值调至 3， 减压蒸馏 除去溶剂， 得到大量白色固体物质（除目标产品外， 还包括一些盐类杂质）； 加入 2.0 L乙酸乙酯和 1.0 L水使固体物质溶解， 然后进行萃取， 有机相依次用 500 mL饱和 碳酸氢钠水溶液和 500 mL饱和食盐水洗涤， 然后有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤除 去硫酸镁， 减压蒸馏除去有机溶剂， 得到白色的黄皮酰胺粗产物； 然后把黄皮酰胺 粗产物用乙酸乙酯溶解， 并放于 -20°C低温中进行重结晶， 过滤并干燥后得到的 45.2 g白色晶体即为光学纯的 （-) -黄皮酰胺， 收率为 89%， 熔点为 147-149°C， 旋光度 为 [a]D 2Q=-157° (c O.21 , MeOH); 所得（-) -黄皮酰胺的单晶 X-光衍射测定结果 X射 线单晶衍射仪 -1 [RAXIS-RAPID] , 如图 1所示， 表明制备所得黄皮酰胺的绝对构型 为（3S， 4R， 5R, 6S)，具有左旋光性。 1H MR [400 MHz, DMSO] δ 7.26(8H, m, ArH), 6.63-6.66(2H, m)， 5.45(1H, d， /=4.0Hz), 5.38(1H, d, =6.3Hz), 4.64(1H, s)， 4.29(1H, dd, J=2.0Hz), 3.81(dd, 1H, J=6.4Hz), 3.5(1H, dd, 7=8.5Hz) and 3.01(s, 3H).; 13C NMR [100 MHz, CDC13] δ 178.5, 134.5, 133.3, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 128.1, 72.1, 71.6, 66.2, 52.2, 29.8.
实施例 2、 (-) -黄皮酰胺的制备
( 1 ) (
Figure imgf000009_0001
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基； Ac为乙酰基；
向用去离子水清洗过的带有机械搅拌器的 5L反应釜中加入溶于 0.5L乙腈中的 反式肉桂酸乙酯（0.1 mol, 17.62 g)，溶于 0.25 L乙腈中得到的浓度为 0.12M 的式（ 1 ) 所示果糖衍生的手性酮 （其中， 反式肉桂酸乙酯与式（1 )所示果糖衍生手性酮的摩 尔份数比为 1 : 0.30) ， 及加入四正丁基硫酸氢铵（0.006 mol， 2.0 g)， 然后加入含有 0.5 L l xlO_4 M的乙二胺四乙酸二钠的水溶液； 在反应釜的夹层中通入冷却液， 调节 反应釜内的温度为 -5°C-5°C; 在搅拌下分批次加入用中药粉碎机粉碎过的 0.308kg过 一硫酸氢钾复合盐（Oxone®, 反式肉桂酸叔丁酯与过一硫酸氢钾复合盐的摩尔份数 比为 1 : 5 ) 和 0.13 kg NaHCO3的混合物， 约需时 4.5小时加完上述混合物， 加完后 使反应混合物继续在此条件下搅拌反应； 反应 5小时后， 核磁显示转化率为 61%。 加入 0.5 L水稀释反应液，并用 0.5 L乙酸乙酯萃取；水相加入 0.25 L乙酸乙酯萃取； 合并有机相， 用 0.5 L饱和氯化钠溶液洗涤； 有机相用适量无水硫酸钠充分干燥， 然 后过滤， 减压蒸馏除去溶剂即得到环氧反式肉桂酸乙酯粗产物， 过柱纯化（石油醚: 乙酸乙酯体积比为 50: 1 )， 得到无色油状液体 10.5 g， 收率为 54.7%。 高效液相色谱 法测定对映体过量： 96.0 %， Chiralcel OD-H, 柱温 25°C， 正已烷： 异丙醇体积比为 99： 1 , 流速为 0.8 mL/min， t!=26.51 min, t2=28.35 min。
1H NMR [400 MHz, CDC13] δ 7.41-7.33 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.09 (d, J=1.3Hz, 1H), 3.50 (d, /=0.8 Hz, 1H)， 1.33 (t, =7.1Hz, 3H); "C NMR [100 MHz, CDC13] δ 168.38, 135.20, 129.17, 128.84, 126.02, 61.96, 58.10, 56.98, 14.32..
(2) (+) -(2S， 3R)-N-甲基 -N- ( -羟基苯乙基) -β-苯基缩甘油酸酰胺的制备
Figure imgf000010_0001
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基；
将步骤 （1) 得到的 10g (+) - (2S, 3R) -环氧肉桂酸乙酯与 8.69 g N-甲基 -β- 羟基苯乙胺加入到 250mL反应器中 （其中， （+) - (2S， 3R) -环氧肉桂酸叔丁酯与 N-甲基 -β-羟基苯乙胺的摩尔份数比为 1: 1.1)， 然后加入 50 mL无水甲醇溶解， 边 搅拌边缓慢加入 0.784 g甲醇钠 （甲醇钠与 （+) - (2S, 3R) -环氧肉桂酸叔丁酯的 摩尔份数比为 1: 0.3)； 控制反应温度为 40°C， 直至原料消耗完全； 2小时反应结束 后， 减压蒸馏除去甲醇， 并用约 150 mL乙酸乙酯萃取； 有机相依次用 100 mL饱和 碳酸氢钠和 lOOmL饱和食盐水洗涤； 有机相用无水硫酸钠干燥、 过滤、 减压蒸馏除 去乙酸乙酯后得到糖浆状液体， 过柱 (石油醚： 乙酸乙酯体积比为 2: 1)得到 11.6 g 无色液体即为 （+ ) -(2S, 3R)-N-甲基 -Ν-(β-羟基苯乙基) -β-苯基缩甘油酸酰胺， 收率 为 75%。
(3) (+) - (2S, 3R) -Ν-甲基 -Ν- (α-苯乙酮基） - -苯基缩甘油酸酰胺的制备
Figure imgf000010_0002
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基； Bn为苄基； Et为乙基； EA为乙酸 乙酯；
将步骤 (2) 得到的 3.2g (+) - (2S, 3 ) -N-甲基 -N- (β-羟基苯乙基) -β-苯基 缩甘油酸酰胺， 0.123g苄基三乙基氯化铵、 4.61g高碘酸钠、 0.224g碳酸钾，以及 20ml 乙酸乙酯和 20mL二次蒸馏水加入到带有机械搅拌和回流冷凝管的 50ml 的两口瓶 中， 反应混合物呈固液两相， 然后在搅拌下加入 0.113g三水合三氯化钌（该体系中， (+ ) - (2S, 3R) -N-甲基 -N- (β-羟基苯乙基） -β-苯基缩甘油酸酰胺、 高碘酸钠和 三水合三氯化钌的摩尔份数比为 1: 2： 0.04)， 约 5分钟后反应混合物由白色悬浊液 变为黑色（或墨绿色）悬浊液并且剧烈放热， 放出的热量让反应混合物自动回流（温 度为 77°C-80°C); 定时用薄层层析法（RfO.20,石油醚： 乙酸乙酯体积比为 2:1)监 测反应情况， 反应 5h后， 原料消耗完全， 进行后处理； 后处理方法是将墨绿色的反 应液用装有硅藻土的砂芯漏斗过滤， 收集滤液， 滤液用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤至 无色或接近无色的淡黄色， 合并有机相， 然后有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 镁干燥， 过滤除去硫酸镁， 减压蒸馏除去有机溶剂即可以得到淡黄色粘稠状地粗产 物 2.54 g, 收率为 80%; 在此粘稠状地粗产物中加入乙醚搅拌， 即析出固体， 得到 1.65g白色固体即为 （+) - (2S, 3R) -N-甲基 -N- (α-苯乙酮基） -β-苯基缩甘油酸酰 胺， 收率为 52%;
[a]D =-
( 4 )
Figure imgf000011_0001
trans
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基； terns指的是反式的 -黄皮酰胺 酮； cis指的是顺式的 (-) -黄皮酰胺酮;
在 lOOmL单口瓶中加入步骤 （3 ) 得到的 1.5 g (+) - (2S, 3R) -N-甲基 -N-
(α-苯乙酮基） -β-苯基缩甘油酸酰胺， 放置于 55°C的水浴中， 加入 20 mL质量百 分含量为 1.5%的一水合氢氧化锂水溶液（配制方法： 15.0 g—水合氢氧化锂溶于 1.0
L二次蒸馏水中）， 搅拌约 10分钟即有白色固体析出， 反应液继续搅拌约 2小时， 反应结束， 将反应瓶立即放入冰箱（-20°C ) 中冷藏， 约 l h后， 过滤得到白色固体， 经过核磁分析发现 cis:trans >20: 1， 把该顺式和反式混合物用乙酸乙酯溶解， 然后放 置于 0〜- 20°C低温下析出晶体， 过滤得到的白色晶体即为光学纯的 （-) -黄皮酰胺 酮，干燥后得到 1.2g，收率为 80%,熔点为 189-191 ,旋光值为 [a]D 2Q=-355° (c 0.29，
MeOH)。
(5 ) (-) -黄皮酰胺的制备
Figure imgf000011_0002
cis (-) -Clausenamide
反应方程式如上式所示， 式中， Ph为苯基；
将步骤（4)得到的 1.2g (-) -黄皮酰胺酮置于 250mL的单口圆底烧瓶中， 然后 加入 120mL无水甲醇， 反应混合物冷却至 0°C， 在机械搅拌搅拌下加入 0.33 g硼氢 化钠（（-) -黄皮酰胺酮与硼氢化钠的摩尔份数比或质量份数比为 1 : 2)； 0.5小时后， 升至 30°C， 1小时后反应结束， 用 2M的盐酸水溶液将反应液的 pH值调至 3， 减压 蒸馏除去溶剂， 得到大量白色固体物质（除目标产品外， 还包括一些盐类杂质）； 加 入 100m L乙酸乙酯和 lOOmL水使固体物质溶解，然后进行萃取，有机相依次用 50 mL 饱和碳酸氢钠水溶液和 50 mL饱和食盐水洗涤， 然后有机相用无水硫酸镁干燥， 过 滤除去硫酸镁， 减压蒸馏除去有机溶剂， 得到白色的黄皮酰胺粗产物； 然后把黄皮 酰胺粗产物用乙酸乙酯溶解， 并放于 -20°C低温中进行重结晶， 过滤并干燥后得到的 1.08g白色晶体即为光学纯的 （-) -黄皮酰胺， 收率为 89%。
工业应用
本发明提供的制备方法具有以下优点：
( 1 )本发明以式（Π )所示反式肉桂酸酯为原料， 廉价的式（IV)所示果糖衍 生的手性酮或式 （V ) 所示果糖衍生的手性酮的水合物为催化剂， 加入氧化剂进行 不对称环氧化反应制备了式 （III) 所示 （2S， 2R) -环氧肉桂酸酯中间体；
(2)本发明对式（VII)所示化合物氧化制备式（環）所示化合物所需的氧化剂 进行了筛选， 所选用的氧化方法更加环保、 后处理也更加简便。
(3 ) 本发明对式 （環） 所示化合物进行环化制备式 （IX) 所示 （-) -黄皮酰胺 酮化合物的方法进行了详细地优化， 环化方法的效率得到很大的改进和提高， 关环 后顺式 （-) -黄皮酰胺酮与反式 （+ ) -新黄皮酰胺酮的含量比例大于 5: 1。
(4) 本发明的制备方法本着以实现光学纯 （-) -黄皮酰胺类化合物的工业化制 备为目的， 后处理过程中选用工业上易实现的萃取， 过滤或重结晶等方法就可得到 目标产物。
(5 )本发明中的反应都可以进行放大量生产， 可以从实验室规模放大到工业化 小试、中试和大规模生产，为光学纯（-) -黄皮酰胺类化合物的合成提供方便的方法， 为药物的筛选提供了很好的方法。

Claims

权利要求
1、 一种式 （ I ) 所示 （-) -黄皮酰胺类化合物的制备方法， 包括如下歩骤： ( 1 )在氧化剂和催化剂存在的条件下， 式（II )所示反式肉桂酸酯进行不对称 环氧化反应得到式 （III)所示（2S， 3R) -环氧肉桂酸酯； 所述催化剂为式（IV) 所 示果糖衍生手性酮或式 （V ) 所示果糖衍生手性酮的水合物；
Figure imgf000013_0001
其中， R1和 R2均选自苯基、 邻甲氧基苯基、 间甲氧基苯基、 对甲氧基苯基、 邻 甲基苯基、 间甲氧基苯基、 对甲基苯基、 对氟苯基、 对氯苯基、 对溴苯基、 邻氟苯 基、 邻氯苯基、 邻溴苯基、 3,4,5-三甲氧基苯基、 对硝基苯基和 a-萘基中任一种； R3 选自氢、 甲基、 苄基、 对甲氧基苄基和羟甲基中任一种； R4选自甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 环己基和苄基中任一种； Ac为乙酰基；
(2) 在碱性化合物存在的条件下， 式 （III) 所示 （2 3R) -环氧肉桂酸酯与 式 （VI) 所示化合物进行酯交换反应得到式 （ ） 所示化合物;
Figure imgf000013_0002
(VII)
其中， R2和 R3的定义同式 （I);
(3 )在三氯化钌和所述氧化剂存在的条件下， 式（ ）所示化合物进行氧化反 应得到式 （環） 所示化合物；
〇
R3 0
(環）
其中， R1 R2和 R3的定义同式 （I);
(4)在碱性化合物存在的条件下，式（珊）所示化合物进行环合反应得到式（IX ) 所示 （-) -黄皮酰胺酮化合物；
Figure imgf000013_0003
(IX)
其中， R2和 R3的定义同式 （I); (5 ) 式 （IX ) 所示 （-) -黄皮酰胺酮化合物进行还原反应即得所述式 （ I ) 所 示 （-) -黄皮酰胺类化合物。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 步骤（1 )和步骤（3 ) 中所述氧 化剂选自高溴酸钠、 次氯酸钠、 高碘酸钠、 过一硫酸氢钾、 过一硫酸氢钾复合盐和 双氧水中任一种。
3、 根据权利要求 1或 2所述的方法， 其特征在于： 步骤 （1 ) 中， 式 （II ) 所 示反式肉桂酸酯、 氧化剂和催化剂的摩尔份数比为 1 : (2.5-10) ： (0.10-1.0) ； 所 述不对称环氧化反应的温度为 -15°C-50°C， 反应时间为 5小时 -24小时。
4、 根据权利要求 1-3中任一所述的方法， 其特征在于： 步骤 （2) 和步骤 （4) 中所述碱性化合物选自甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 乙酸钠和乙酸钾中任一种。
5、 根据权利要求 1-4 中任一所述的方法， 其特征在于： 步骤 （2) 中式 （III) 所示（2S， 3R) -环氧肉桂酸酯与式（VI )所示化合物的摩尔份数比为 1 : ( 1.1-1.2)， 所述碱性化合物与式（III)所示（2S， 3R) -环氧肉桂酸酯的摩尔份数比为 1 : (0.1-1.0)； 所述酯交换反应的温度为 -20°C-40°C; 反应的时间为 0.5小时 -3小时。
6、 根据权利要求 1-5 中任一所述的方法， 其特征在于： 步骤 （3 ) 中式 （VII ) 所示化合物、 所述氧化剂和三氯化釕的摩尔份数比为 1 : ( 1-10) ： (0.03-1.0) ； 所述氧化反应的温度为 -20°C-90°C; 反应的时间为 0.5小时 -24小时。
7、 根据权利要求 1-6 中任一所述的方法， 其特征在于： 步骤 （4) 中所述环合 反应的溶剂为所述碱性化合物的水溶液； 所述水溶液中， 所述碱性化合物的质量百 分含量为 0.5%-5%； 所述环合反应的温度为 10°C-90°C ; 所述环合反应的时间为 0.2 小时 -2小时。
8、根据权利要求 1-7中任一所述的方法， 其特征在于： 步骤（1 )和 /或步骤（3 ) 中还包括加入添加剂的步骤； 所述添加剂为相转移催化剂、 乙二胺四乙酸二钠水溶 液和所述碱性化合物中至少一种； 所述乙二胺四乙酸二钠水溶液的摩尔浓度为 0-0.001mol/L, 但不为 0; 所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基碘化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三辛基甲基氯化铵、 十二垸基三 甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中任一种。
9、 根据权利要求 1-8 中任一所述的方法， 其特征在于： 步骤 （5 ) 中所述还原 反应的还原剂为硼氢化钠； 式（IX )所示（-) -黄皮酰胺酮化合物与所述还原剂的摩 尔份数比为 1 : ( 1-2) ; 所述还原反应的温度为 -20°C-40°C ; 所述还原反应的时间为 0.5小时 -3小时。
10、 根据权利要求 1-9中任一所述的方法， 其特征在于： 步骤 （1 )、 步骤（2)、 步骤 （3 )、 步骤 （4) 和步骤 （5 ) 中所述反应的溶剂均选自醚类溶剂、 醇类溶剂、 酯类溶剂、 卤代烷烃类溶剂、 C5-C1Q垸烃类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂和水中至少 一种； 所述醚类溶剂为乙醚、 二丙醚、 二丁醚、 甲基叔丁基醚、 1,3-二氧六环、 1,4- 二氧六环、 四氢呋喃、 二甲氧基甲垸、 乙二醇单甲醚、 乙二醇二甲醚、 乙二醇单乙 醚、 乙二醇二乙醚和叔丁基甲醚中任一种； 所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 仲丁醇、 叔丁醇和乙二醇中任一种； 所述酯类溶剂为乙酯乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸丙酯、 乙酸叔丁酯和甲酸乙酯中任一种； 所述卤代烷烃类溶剂为二 氯甲垸、 三氯甲烷和 1,2-二氯乙烷中任一种； 所述 C5-d。垸烃类溶剂为正戊垸、 正 己烷、正庚烷、甲苯和二甲苯中任一种；所述酰胺类溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或 Ν，Ν- 二甲基乙酰胺； 所述腈类溶剂为乙腈或丙腈。
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