CN1301249C - 黄皮酰胺c5羟基衍生物及n取代衍生物、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及羟苄基、羟基、苯基取代γ-内酰胺(黄皮酰胺)的C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体，N取代衍生物及它们的制备方法，以它们作为活性物质的药物组合物，和它们在制备促智，抗衰老药物的应用。
Description
技术领域
本发明涉及黄皮酰胺C5羟基取代的立体异构体，N取代衍生物及它们的制备方法，以它们作为活性物质的药物组合物，和它们在制备促智，抗衰老药物的应用。
背景技术
目前我国人口的平均寿命已超过70岁，比解放时的人均寿命增加了一倍。国外一项科学研究预测：到2025年时，15岁以下儿童的比例将占总人口的18.6％，而65岁及65岁以上的老年人将超过童数，达到18.8％，这个数字表明，再过20余年，每5个人中就有1个老年人。早老性痴呆症(Alzheimer’s Disease)多发生在50余岁。因脑血管病变引发的多发性栓塞性痴呆或老年性痴呆多发生在60岁以后。可见，由于人口的老龄化，早老性痴呆症和老年性痴呆症的发病率也必将增加。老年人及其特有的神经退化性疾病——各种痴呆症要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，后是肉体上的死亡，苦不堪言，更给社会和家庭带来沉重负担。人口老龄化被认为是仅次于战争，瘟疫，饥荒，资源能源短缺而影响社会发展和安定的不利因素。
防治衰老和治疗老年痴呆的药物种类繁多。脑血管扩张药，通过改善脑血流量有助于提供能量和改善智能，但真正有价值的脑血管扩张药必须具有高度选择性，不影响脑代谢，无“窃血”现象，有抗血小板聚集和抗血栓作用。钙拮抗剂尼莫地平虽符合上述某些条件，但它仅作用于电压依赖性钙通道中的L-通道，对N型和T型钙通道无影响。增强胆碱系统功能的药物中，Ach前体仅有微弱的治疗作用，Ach受体激动剂和胆碱脂酶抑制剂虽有一定效果，但作用较短暂，毒副作用较大。多种神经肽和神经生长因子曾被认为有治疗痴呆症的希望，但临床效果不佳，可能主要归因于这类物质难以通过血脑屏障进入脑内发挥作用，2-吡咯烷酮乙酰胺(piracetam国内已生产，商品名脑复康)问世后，在早期文献中属没有争论的一类新型促智药(nootropil，该词是从希腊词noo(脑)和tropein(向)衍化而来)，近几年来国内外报道，该药对各类型的记忆障碍和老年痴呆作用轻微或尚无定论，一个主要原因是该药为水溶性化合物，通过血脑屏障率低，不易集中到靶点发挥作用。
本发明人从芸香科植物黄皮[Clausena Lansium(lour.)Skells]中第一次分离出含有脑复康药的γ-内酰胺骨架的化合物，称之为黄皮酰胺(Clausenamide)。黄皮酰胺是具有四个手性中心的γ-内酰胺，天然品为消旋体，消旋黄皮酰胺的合成方法曾申请欧洲专利，其申请号为 EP0414020，中国专利申请为86107090，90107145.5和90107144.7。左旋黄皮酰胺具有较好的促智作用，该化合物的纯物质、制备方法及其潜在的医药应用本发明人已申请专利，CN00124630.5。
黄皮酰胺分子中有4个手性中心，应有16个光活的立体异构体，组成互为非对映关系的8对对映异构体(其构型与命名如表1)
表18对光活立体异构体
| 黄皮酰胺(I1)(-)3S，4R，5R，6S(+)3R，4S，5S，6R | 新黄皮酰胺(I2)(-)3S，4R，5S，6R(+)3R，4S，5R，6S | |
| C6异构体 | 表黄皮酰胺(I3)(+)3S，4R，5R，6R(-)3R，4S，5S，6S | 表新黄皮酰胺(I4)(-)3S，4R，5S，6S(+)3R，4S，5R，6R |
| C3异构体(C3/C4顺式) | 顺黄皮酰胺(I5)(+)3S，4S，5S，6R(-)3R，4R，5R，6S | 顺新黄皮酰胺(I6)(-)3S，4S，5R，6S(+)3R，4R，5S，6R |
| 顺表黄皮酰胺(I7)(+)3S，4S，5S，6S(-)3R，4R，5R，6R | 顺表新黄皮酰胺(I8)(-)3S，4S，5R，6R(+)3R，4R，5S，6S |
其中黄皮酰胺的一对对映体(I1)本发明人已申请专利(专利申请号：CN00124630.5)。消旋的新黄皮酰胺(I2)和消旋的表新黄皮酰胺(I4)是公知的，但光活新黄皮酰胺(I2)和表新黄皮酰胺(I4)及其制备方法未见文献报道。(-)和(+)黄皮酰胺(I1)的体内、外代谢的研究结果表明：两者的代谢物的种类基本相同，而(-)黄皮酰胺的代谢物中(-)N-羟甲基去甲黄皮酰胺[(-)-CM1]和(-)-5-羟基黄皮酰胺[(-)-CM2]的含量明显高于(+)黄皮酰胺的代谢产物中相应的[(+)-CM1]和[(+)-CM2]的含量。其母体(-)黄皮酰胺的药理试验表明，具有明显的促智作用，而(+)黄皮酰胺无此作用，并有拮抗作用，据此合成了代谢物CM1和CM2的一对对映体及其衍生物，其中CM11的制备本发明人已发表，。
现有技术不能直接用于制备本发明所述的具有光学活性黄皮酰胺及其衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的黄皮酰胺C5羟基衍生物及N取代衍生物。
本发明的另一目的在于提供制备黄皮酰胺C5羟基衍生物及N取代衍生物的方法；
本发明的另一目的在于提供黄皮酰胺C5羟基衍生物及N取代衍生物在制备促智，抗衰老作用药物的应用。
根据本发明，涉及如通式(II)所示的光活黄皮酰胺C5羟基的衍生物
结构特征在于：消旋II1构型为(3S*，4S*，5S*，6R*)，
消旋II2构型为(3S*，4S*，5R*，6S*)，
消旋II3构型为(3S*，4S*，5S*，6S*)。
光活II1构型为：(3S，4S，5S，6R)(+)II1或(3R，4R，5R，6S)(-)II1；
光活II2构型为：(3S，4S，5R，6S)(+)II2或(3R，4R，5S，6R)(-)II2；
光活II3构型为：(3R，4R，5R，6R)(+)II3或(3S，4S，5S，6S)(-)II3。
根据本发明，还涉及通式(II)所示的光活黄皮酰胺C5羟基的衍生物的制备方法如线路图1所示。
路线图1
(1)消旋3-O-乙酰黄皮酰胺(1)及其光活体的脱水，脱水剂可用POCl3/Py，或先制备黄皮酰胺的甲磺酸酯再以DBU脱除甲磺酸。其中优选POCl3/Py。
(2)消旋3-O-乙酰-Δ5，6-黄皮酰胺(2)及其光活体的水解可选用常规的酸或碱性条件。
(3)消旋Δ5，6-黄皮酰胺(3)及其光活体的双羟基化可用OsO4/NMO、KHSO5/CH3COCF3、WO3/H2O2等，其中优选OsO4/NMO。
(4)(3S*，4S*，5S*，6R*)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰II1)及其光活体可用KMnO4/CuSO4，MnO2，DMSO/ClCOCOCl/TEA，DMSO/三氟乙酸酐(TFAA)/TEA等氧化剂。其中优选DMSO/ClCOCOCl/TEA。
(5)(3S*，4S*，5S*)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺酮(II1酮)及其光活体的还原可选用各种硼氢化试剂，优选硼氢化钠、三仲丁基硼锂。
(6)(3S*，4S*，5S*，6S*)-3-乙酰氧基-5-羟基黄皮酰胺(II3)及其光活体的水解选用各种酸、碱或Sm(钐)/I2/CH3OH，优选Sm/I2/CH3OH。
根据本发明，还涉及如通式(III)所示的黄皮酰胺的N取代衍生物
其特征在于相对构型为(3S*，4R*，5R*，6S*)，
取代基R选自：CH2COR1、CH2OCOR2，CHR3
其中，R1选自OH、NH2、C1-8烷氧基、
R2选自C1-8烷氧基
R3中选自
通式(III)所示的黄皮酰胺的N取代衍生物，当R选自CH2COR1、CH2OCOR2时的制备方法如线路图2所示
路线图2
由去甲黄皮酰胺(1)和二氢吡喃在吡啶对甲苯磺酸盐催化下制备3，6-二-O-四氢吡喃去甲黄皮酰胺(2)。将3，6-二-O-四氢吡喃去甲黄皮酰胺(2)溶于无水苯中，加入氢钠，油浴加热半小时，再在室温下搅10分钟，加入溴乙酸酯的无水苯溶液，油浴60℃下反应20分钟后，将反应液温度降至室温，加入水搅拌，用二氯甲烷稀释，盐酸调至中性，分出有机层，洗涤干燥，蒸发溶剂得到油状物。将此油状物用乙醇溶解，加入10mg对甲苯磺酸，油浴60℃下反应脱四氢吡喃保护，反应完全后直接柱层析纯化，得到N-(烷氧(氮)羰基亚甲基)去甲黄皮酰胺(III4)。
将N-(乙氧羰基亚甲基)去甲黄皮酰胺(III4)60mg，以大大过量的NH3/CH3OH溶液处理，放置过夜，柱层析纯化后得到N-(氨羰基亚甲基)去甲黄皮酰胺(III1)。
将去甲黄皮酰胺(1)溶于丙酮中，滴加一定量的水，然后加入多聚甲醛和碳酸钾，外温升至60℃，25分钟后停止加热，将反应混合物用冰水快速冷却，减压蒸发溶剂得粘稠的液体。柱层析得N-羟甲基去甲黄皮酰胺(3)。将N-羟甲基去甲黄皮酰胺(3)溶于无水四氢呋喃中，冰盐浴下搅拌20分钟，滴加相应的酸酐和吡啶的无水THF溶液，在此温度下搅拌3小时，加入少量水，二氯甲烷稀释，分出有机层，洗涤，蒸除溶剂后柱层析分离得到相应的N-(酰氧基亚甲基)-去甲黄皮酰胺(III3)。
通式(III)所示的黄皮酰胺的N取代衍生物，当R选自CH2R3时的制备方法：利用CM1的中间体N-苄基或对甲氧基苄基黄皮酰胺酮还原制得，如线路图3所示
线路图3
本发明因此还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的本发明化合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等，优选口服。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围本发明的化合物的用量为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重，更优选为0.01-60mg/Kg体重，最优选为0.1-10mg/Kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
在对人胚胎脑神经干细胞克隆形成率的试验中本发明的化合物具有明显促进人胚胎脑神经干细胞克隆形成的作用，说明本发明的化合物具有治疗老年性神经退行性疾病如老年性痴呆的作用。
在对大鼠海马长时程增强(LTP)的试验中本发明化合物对大鼠海马长时程增强(LTP)具有明显的增强作用。本发明化合物对神经细胞基础突触传递有增强作用，说明本发明的化合物有促智作用。
具体实施方式
实施例1 制备消旋(3S*，4S*，5R*，6S*)-5-羟基黄皮酰胺(II2)(路线1)。
消旋3-O-乙酰黄皮酰胺(1)1.00g在干燥条件下，用6mL无水吡啶溶解，冰水浴下搅拌20分钟，滴加1.0mL重蒸的三氯氧磷的4mL无水吡啶溶液，半小时滴完，继续冰水浴下搅拌24小时，将反应液冲入冰水中，待固体全部析出后过滤，滤饼用二氯甲烷重新溶解，依次用水和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得固体，柱层析分离得到消旋3-O-乙酰基-Δ5，6-黄皮酰胺(2)746mg，，白色固体，收率71％，mp 148-150℃。
取消旋3-O-乙酰-Δ5，6-黄皮酰胺(2)400mg溶于15mL二氯甲烷中，加入3mL 10％氢氧化钠乙醇溶液，3分钟后用2mol/L盐酸将反应液调至中性，加20mL二氯甲烷稀释，1mol/L碳酸氢钠水溶液洗涤，氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到Δ5，6-黄皮酰胺(3)330mg，白色固体，收率95％，mp 162-163℃。
取消旋Δ5，6黄皮酰胺(3)260mg溶于1mL丙酮和5mL四氢呋喃中，加入氧化N-氧-N-甲基吗啉545mg，再用注射器加入0.6mL四氧化锇的4％水溶液，室温下搅拌24小时之后，向反应液中加入650mg无水亚硫酸钠和3mL水，搅拌1小时，用二氯甲烷稀释反应液，分出有机相，水层二氯甲烷提取，合并有机相，氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥.蒸发溶剂得油状物280mg。柱层析得到。(±)-(3S*，4S*，5R*，6S*)-5-羟基黄皮酰胺(II2)150mg，白色固体，mp：134-136℃，收率50％。
同时得到副产物(±)-(3S*，4S*，5S*，6R*)-5-羟基黄皮酰胺(II1)70mg，白色固体，mp：127-129℃，收率24％。
实施例2 制备(±)-(3S*，4S*，5S*，6R*)-5-羟基黄皮酰胺(II1)(路线2)
将上述所得的消旋3-O-乙酰基-Δ5，6黄皮酰胺(2)240mg溶于4mL四氢呋喃/丙酮(5/1)中，加入N-氧-N-甲基吗啉581mg，再加入1.9mL四氧化锇的10mg/mL水溶液，室温下搅拌，48小时之后向反应液中加入500mg无水亚硫酸钠和10mL水，搅拌1小时，转移至分液漏斗中，用二氯甲烷洗涤，有机相用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得油状物300mg，乙酸乙酯重结晶后制备薄层分离(乙酸乙酯)分离，共得(±)-(3S*，4S*，5S*，6R*)-3-O-乙酰-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰-II1)217mg，收率82％，mp163-165℃。
(±)-(3S*，4S*，5S*，6R*)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰基-II1)以Sm/I2/CH3OH脱乙酰制备得到(±)-(3S*，4S*，5S*，6R*)-5-羟基黄皮酰胺(II1)，mp：127-129℃，具体操作与实例7最后水解一步相同。
光活(3S，4S，5R，6S)-5-羟基黄皮酰胺(II2)、(3R，4R，5S，6R)-5-羟基黄皮酰胺(II2)和光活(3S，4S，5S，6R)-5-羟基黄皮酰胺(II1)、(3R，4R，5R，6S)-5-羟基黄皮酰胺(II1)的制备
同A中消旋体的制备方法，不同在于以光活3-O-乙酰基黄皮酰胺(1)为原料，所得的各步产率与消旋体相近，各步化合物的熔点和旋光值如下：
(-)-3-O-乙酰-Δ5，6-黄皮酰胺，mp：119-120℃，[α]D 18＝-330(c，0.870，CHCl3)
(+)-3-O-乙酰-Δ5，6-黄皮酰胺，mp：119-120℃，[α]D 18＝+326(c，0.870，CHCl3)
(-)-Δ5，6-黄皮酰胺，mp：125-127℃，[α]D 18＝-17.1(c，0.700，CHCl3)
(+)-Δ5，6-黄皮酰胺，mp：125-127℃，[α]D 18＝+16.7(c，0.738，CHCl3)
(+)-(3S，4S，5S，6R)-5-羟基黄皮酰胺，油状物，[α]D 25＝+113(c，0.505，CH3OH)
(-)-(3R，4R，5R，6S)-5-羟基黄皮酰胺，油状物，[α]D 25＝-117(c，0.200，CH3OH)
(+)-(3S，4S，5R，6S)-5-羟基黄皮酰胺，mp：147-149℃，[α]D 25＝+202(c，0.510，CH3OH)
(-)-(3R，4R，5S，6)-5-羟基黄皮酰胺，mp：145-147℃，[α]D 25＝-208(c，0.620，CH3OH)
(-)-(3S，4S，5S，6R)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰II1)，mp：125-128℃，[α]D 15＝-323(c，0.870，CH3OH)
(+)-(3R，4R，5R，6S)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰II1)，mp：125-127℃，[α]D 16＝+327(c，0.470，CH3OH)
实施例3
A：消旋(±)-(3S*，4S*，5S*，6S*)-5-羟基黄皮酰胺(II3)的制备(路线3)
向干燥三口瓶中加入5mL干燥四氢呋喃，冷却至-50～-60℃，在N2保护下加入草酰氯(重蒸)453ul，搅拌1分钟后，缓慢加入DMSO(分子筛干燥)767ul，保持温度在-50～-60℃之间，加完后搅拌5分钟，再缓慢加入150mg(±)-(3S*，4S*，5S*，6R*)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰-II1)的10mL四氢呋喃溶液，加完后在上述温度下搅拌2小时，之后滴加1mL三乙胺，在此温度下保持半小时后缓慢的升至室温，加入10mL水，减压蒸去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取至水层无产物，有机层用1mol/L盐酸，碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得250mg油状物，柱层析纯化得(±)-(3S*，4S*，5S*)-3-O-乙酰-5-羟基黄皮酰胺酮(3-O-乙酰-II1酮)，95mg，收率：71％。
取(±)-(3S*，4S*，5S*)-3-O-乙酰-5-羟基黄皮酰胺酮(3-O-乙酰-II1酮)82mg用3mL甲醇溶解，冰水浴下搅拌20分钟后加入硼氢化钠30mg，继续在冰水浴下搅拌10分钟，用1mol/L盐酸将反应液小心调至中性，加入少量水后减压蒸去有机溶剂，残余物用乙醚溶解，分出醚层，水层用乙醚洗，合并醚层用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得油状物，柱层析分离得到(3S*，4S*，5S*，6S*)-3-O-乙酰-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰-II3)60mg，mp：144-147℃，收率73％。
(3S*，4S*，5S*，6S*)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺50mg溶于5mL无水甲醇中，加入单质碘38mg和单质钐23mg，在空气下反应12小时，用乙酸乙酯稀释反应液并转移至分液漏斗中，硫代硫酸钠水溶液(25％)洗涤，分出有机层后用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，柱层析纯化得(±)-(3S*，4S*，5S*，6S*)-5-羟基-黄皮酰胺(II3)25mg，乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体mp：114-116℃，收率56％。
B：(3S，4S，5S，6S)-5-羟基-黄皮酰胺(II3)和(3R，4R，5R，6R)-5-羟基-黄皮酰胺(II3)的制备。
同A中消旋体的制备方法，以(-)-(3S，4S，5S，6R)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰II1)或(+)-(3R，4R，5R，6S)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰II1)为原料，所得的各步产率与消旋体相同，各步化合物的熔点和旋光值如下：
(-)-(3S，4S，5S)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺酮(3-O-乙酰II1酮)，mp：125-128℃，[α]D 15＝-310(c，0.360，CHCl3)
(+)-(3R，4R，5R)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺酮(3-O-乙酰II1酮)，mp：127-129℃，[α]D 18＝+312(c，0.442，CHCl3)
(-)-(3S，4S，5S，6S)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰II3)，mp：153-157℃，[α]D 15＝-31.9(c，0.455，CH3OH)
(+)-(3R，4R，5R，6R)-3-O-乙酰基-5-羟基黄皮酰胺(3-O-乙酰II3)，mp：152-156℃，[α]D 18＝+31.7(c，0.480，CH3OH)
(-)-(3S，4S，5S，6S)-5-羟基黄皮酰胺(II3)，油状物，[α]D 18＝-53.6(c，0.470，CH3OH)
(+)-(3R，4R，5R，6R)-5-羟基黄皮酰胺(II3)，油状物，[α]D 18＝+54.1(c，0.480，CH3OH)
线路图3
实施例4 N-(乙氧羰基亚甲基)去甲黄皮酰胺(III4)的制备(如线路图3)
(1)光活3，6-二-O-四氢吡喃基新黄皮酰胺酮的制备
(-)-(3R，4S，5R)-新黄皮酰胺酮443mg(1.5mmol)，280mg 3，4-二氢吡喃(4.5mmol)38mg吡啶对甲苯磺酸盐(0.15mmol)，搅拌过夜，反应完成后，用10ml二氯甲烷稀释，用NaCl水溶液洗滌，无水硫酸钠干燥，浓缩得(+)-3，6-二-O-四氢吡喃基新黄皮酰胺酮0.51g，收率89.6％，m.p.181-7℃，[α]D 15+13.46(c，0.42，CHCl3)。
(+)-(3S，4R，5S)-新黄皮酰胺酮0.35g参照上法得(-)-3，6-二-O-四氢吡喃基新黄皮酰胺酮416mg，收率91.4％，m.p.194-200℃，[α]D15-11.9(c，0.24，CHCl3)。
将3，6-二-O-四氢吡喃去甲黄皮酰胺(2)120mg溶于5mL无水苯中，加入氢钠21mg，油浴加热半小时，再在室温下搅10分钟，加入66mg溴乙酸乙酯的5mL无水苯溶液，油浴60℃下反应20分钟后，将反应液温度降至室温，加入3mL水搅拌，用二氯甲烷稀释，2N盐酸调至中性，分出有机层，用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到油状物，将此油状物用乙醇溶解，加入10mg对甲苯磺酸，油浴60℃下反应脱四氢吡喃保护，反应完全后直接柱层析纯化，得到标题化合物，79mg，油状物，收率82％。
实施例10 N-(氨羰基亚甲基)去甲黄皮酰胺(III1)的制备
将N-(乙氧羰基亚甲基)去甲黄皮酰胺(III4)60mg，以大大过量的NH3/CH3OH溶液处理，放置过夜，柱层析纯化后得到标题化合物40mg，为白色固体，mp：146-148℃，收率72％。
实施例5 N-(乙酰氧基亚甲基)-去甲黄皮酰胺(III3)的制备
将去甲黄皮酰胺(1)200mg溶于7.5mL丙酮中，滴加3滴水，然后加入33mg的多聚甲醛和碳酸钾9mg，外温升至60℃，25分钟后停止加热，将反应混合物用冰水快速冷却，减压蒸发溶剂得208mg粘液。柱层析得162mg N-羟甲基去甲黄皮酰胺(3)的白色固体，mp：199-201℃，收率73％。
将N-羟甲基去甲黄皮酰胺(3)155mg溶于10mL无水四氢呋喃中，冰盐浴下(-8℃)搅拌20分钟，滴加75mg醋酐和59mg的吡啶2mL无水THF溶液，在此温度下搅拌3小时，加入少量水，二氯甲烷稀释，分出有机层，用水和氯化钠水溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后柱层析分离得到N-(乙酰氧基亚甲基)-去甲黄皮酰胺(III3)，60mg，mp：137-139℃，，收率32％。
药理实验
实验例1 C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体及N-取代黄皮酰胺衍生物对小鼠脑神经干细胞的细胞增殖的影响
1、目的和意义：
神经干细胞数量的增加或寿命的延长对增加神经元和防止神经元丢失具有特别重要的意义。我们采用小鼠脑神经干细胞研究C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体及N-取代黄皮酰胺衍生物是否具有促进神经干细胞增殖的作用。
2.方法：
小鼠C17-2脑神经干细胞在1640培养基、10％马血清、10％胎牛血清、5％CO2和37℃培养箱的条件下连续培养。用0.1％胰蛋白酶溶液将小鼠神经干细胞消化成单细胞悬液，离心1000rpm×5min，再用培养基冲洗，细胞经接种于96孔培养板中，神经干细胞1×103细胞/孔，每组3孔，连续培养。24h后加药，C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体及N-取代黄皮酰胺衍生物(名称见表1)的给药剂量为0.1μM，1μM和10μM，每天一次在显微镜下观测细胞的生长状态，于第4天吸去培养液，加含有MTT的磷酸盐缓冲液，再培养4小时，吸尽液体，加DMSO溶液，37度震荡培养10分钟，在多功能工作站的490nm中测定每孔的OD值。对照组细胞生长率定为100％。各剂量组分别与对照组进行比较。并用t检验进行统计学处理。
3.结果
C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体及N-取代黄皮酰胺衍生物对小鼠神经干细胞的细胞增殖率的结果见表1。16种化合物中两种C5羟基取代黄皮酰胺立体异构体(5号(-)II1(C18H19NO4 313.36)和8号(+)II1(C18H19NO4，313.36))和一种N-取代黄皮酰胺衍生物(12号(±)III5(C27H28N2O4444.54))在0.1μM和1μM的剂量下具有明显促进小鼠神经干细胞的增殖作用。
表1.C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体及N-取代
黄皮酰胺衍生物对小鼠神经干细胞增殖的影响
| 代号 | 化合物名称 | 分子式 | 分子量 | 给药剂量 | 结果(OD) | 细胞增殖％ |
| 对照 | DMSO | 0 | 0.137±0.021 | 100.00 | ||
| 阳性对照 | 成纤维细胞生长因子 | 5mg/L | 0.340±0.035** | 248.17 | ||
| 1 | (-)Δ5.6-I | C18H17NO2 | 279.34 | 10-5M | 0.076±0.016 | 55.47 |
| 10-6M | 0.165±0.011 | 120.44 | ||||
| 10-7M | 0.246±0.005 | 179.56 | ||||
| 2 | (-)II1 | C18H19N | 313.36 | 10-5M | 0.126±0.016 | 91.97 |
| 10-6M | 0.236±0.049* | 172.26 | ||||
| 10-7M | 0.256±0.020** | 186.86 | ||||
| 3 | (+)II1 | C18H19NO4 | 313.36 | 10-5M | 0.093±0.007 | 67.88 |
| 10-6M | 0.264±0.036* | 192.70 | ||||
| 10-7M | 0.250±0.016** | 182.48 | ||||
| 4 | (-)-3-0-AC-II1 | C20H21NO5 | 355.39 | 10-5M | 0.063±0.014 | 45.99 |
| 10-6M | 0.072±0.006 | 52.55 | ||||
| 10-7M | 0.179±0.004 | 130.66 | ||||
| 5 | (-)II2 | C18H19NO4 | 313.36 | 10-5M | 0.156±0.095 | 113.87 |
| 10-6M | 0.163±0.038 | 118.98 | ||||
| 10-7M | 0.233±0.033 | 170.07 | ||||
| 6 | (+)II2 | C18H19NO4 | 313.36 | 10-5M | 0.076±0.008 | 55.47 |
| 10-6M | 0.220±0.023 | 160.58 | ||||
| 10-7M | 0.175±0.059 | 127.74 | ||||
| 7 | (-)II3 | C18H19NO4 | 313.36 | 10-5M | 0.088±0.006 | 64.23 |
| 10-6M | 0.187±0.020 | 136.50 | ||||
| 10-7M | 0.168±0.076 | 122.63 | ||||
| 8 | (+)II3 | C18H19NO4 | 313.36 | 10-5M | 0.131±0.009 | 95.62 |
| 10-6M | 0.199±0.024 | 145.26 | ||||
| 10-7M | 0.253±0.020* | 184.67 | ||||
| 9 | (±)III1 | C19H20N2O4 | 340.38 | 10-5M | 0.104±0.009 | 75.91 |
| 10-6M | 0.205±0.006 | 149.64 | ||||
| 10-7M | 0.240±0.017* | 175.18 | ||||
| 10 | (±)III2 | C19H19NO5 | 341.37 | 10-5M | 0.100±0.018 | 72.99 |
| 10-6M | 0.175±0.006 | 127.74 | ||||
| 10-7M | 0.218±0.012 | 159.12 | ||||
| 11 | (-)III3 | C20H21NO5 | 355.39 | 10-5M | 0.061±0.007 | 44.53 |
| 10-6M | 0.147±0.021 | 107.30 | ||||
| 10-7M | 0.217±0.024 | 158.39 | ||||
| 12 | (±)III5 | C27H28N2O4 | 444.54 | 10-5M | 0.171±0.035 | 124.82 |
| 10-6M | 0.227±0.011* | 165.69 | ||||
| 10-7M | 0.304±0.051** | 221.90 | ||||
| 13 | (±)III6 | C25H24N2O4 | 416.48 | 10-5M | 0.147±0.051 | 107.30 |
| 10-6M | 0.163±0.003 | 118.98 | ||||
| 10-7M | 0.230±0.013 | 167.88 | ||||
| 14 | (±)III7 | C24H21NO3 | 371.44 | 10-5M | 0.146±0.011 | 106.57 |
| 10-6M | 0.196±0.007 | 143.07 | ||||
| 10-7M | 0.219±0.017 | 159.85 | ||||
| 15 | (-)III8 | C24H23NO3 | 373.46 | 10-5M | 0.096±0.022 | 70.07 |
| 10-6M | 0.144±0.038 | 105.11 | ||||
| 10-7M | 0.221±0.043 | 161.31 | ||||
| 16 | (±)III9 | C25H25NO4 | 403.48 | 10-5M | 0.120±0.027 | 87.59 |
| 10-6M | 0.138±0.012 | 100.73 | ||||
| 10-7M | 0.212±0.011 | 154.74 |
4.小结
本发明的C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体及N-取代黄皮酰胺衍生物对促进小鼠神经干细胞的增殖有一定的作用，其中有两种C5羟基取代黄皮酰胺立体异构体(5号(-)II1和8号(+)II1和一种N-取代黄皮酰胺衍生物(12号(±)III5)具有明显地促进小鼠神经干细胞的增殖作用。
实验例2.C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体及N-取代黄皮酰胺衍生物对大鼠海马长时程增强(LTP)的影响
1.目的和意义
黄皮酰胺在多种行为学实验中表现出明显的促智作用，但其对突触传递活动的影响目前还不清楚，而突触是神经系统中细胞间信息传递和加工的基础环节，其功能活动和形态结构上的改变是学习记忆活动的神经生物学基础，因此，本实验采用电生理学技术从突触水平对黄皮酰胺的促智作用进行研究。
2.方法
成年雄性SD大鼠(5只/组)以20％(w/v)乌拉坦(1.0g·kg-1，ip)麻醉并固定于立体定位仪上。参照Pellegrino大鼠脑立体定位图谱，在海马齿状回颗粒细胞层埋藏记录电极(外覆绝缘层，尖端裸露0.2mm，直径0.2mm的不锈钢针)。侧脑室给予表9所示的4对光学活性的黄皮酰胺。刺激电极(两枚间距0.5mm，外覆聚四氟乙烯绝缘层，尖端裸露0.2mm，直径0.15mm的不锈钢针构成)埋植于大鼠内嗅区穿通路(perforant path，PP)纤维间。电子刺激器产生持续的电流刺激后，经刺激隔离器和刺激电极输向PP。调整刺激电极的位置，直到观察到典型的兴奋性突触后电位(EPSP)。电流通过放大器放大后，经过计算机DataWave软件处理。刺激强度则采用引起最大群峰电位(Population spike，PS)所需刺激强度的1/2。在整个实验过程中，每30秒钟给予一次测试刺激频率，记录群峰电位幅度(Populationspike amplitude，PSA)，根据公式(PSA/基础幅度值)计算出相对的PSA百分率。
3.结果
由实验结果(表2)可知，本发明的化合物基本对基础突触传递都有一定的增强作用；其中1号(-)Δ5，6-I，2号(+)II1，7号(+)II3和9号(±)III2对基础突触传递有明显的增强作用(P＜0.05vscontrol，n＝5)。
表2、C5羟基取代黄皮酰胺的立体异构体及N-取代黄皮酰胺衍生物LTP筛选结果
| 样品号 | 化合物 | 分子式 | 分子量 | 动物数(只) | 相对群峰电位(PSA％) | ||||
| 给药前 | 给药后15min | 给药后30min | 给药后45min | 给药后60min | |||||
| 对照1234567891011121314 | Control(-)Δ5，6-I(+)II1(-)II1-3-OAC(-)II2(+)II2(-)II3(+)II3(±)III1(±)III2(-)III3(±)III5(±)III7(±)III8(±)III9 | C18H17NO2C18H19NO4C20H21NO5C18H19NO4C18H19NO4C18H19NO4C18H19NO4C19H20N2O4C19H19NO5C20H21NO5C27H28N2O4C24H21NO3C24H23NO3C25H25NO4 | 279.34313.36355.39313.36313.36313.36313.36340.38341.37355.39444.54371.44373.46403.48 | 354333343455344 | 100100100100100100100100100100100100100100100 | 107.10±10.08123.37±14.80144.86±49.5378.91±13.90110.55±7.2781.48±6.1392.83±17.5491.74±17.2185.24±17.4199.41±9.2790.33±16.1187.51±19.5795.08±5.5267.75±26.84115.6±17.94 | 103.53±6.12138.79±10.94**168.02±49.1683.73±13.59103.09±10.1277.33±8.9387.11±30.54117.87±14.9379.82±22.33117.34±14.74100.15±7.4897.43±32.1598.53±11.8168.48±21.15107.18±20.09 | 97.86±3.18158.89±23.04*194.32±56.65*94.60±8.8794.49±10.5382.56±1.8797.34±25.71161.14±13.94**96.00±19.78140.2±10.96**118.33±25.07111.47±46.02109.13±14.8279.25±16.62103.77±15.36 | 95.99±11.08181.50±35.88*233.24±55.62*102.66±2.8888.40±14.4299.92±6.2698.30±28.59188.03±5.28***117.37±13.49153.36±13.23**141.37±30.83137.15±57.17107.55±21.2798.97±14.26112.72±8.95 |
Test*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001vs Control.
Claims (4)
1、如通式(II)所示的光学活性黄皮酰胺C5羟基的衍生物：
其结构特征在于：消旋II1相对构型为(3S*，4S*，5S*，6R*)，
消旋II2相对构型为(3S*，4S*，5R*，6S*)；
光活II1构型为：(3S，4S，5S，6R)
(3R，4R，5R，6S)；
光活II2构型为：(3S，4S，5R，6S)
(3R，4R，5S，6R)。
2、如权利要求1所述光学活性黄皮酰胺C5羟基的衍生物的制备方法，其包括如下步骤
(a)使式1消旋3-O-乙酰黄皮酰胺及其光活体脱水，脱水剂为POCl3/Py，或先制备黄皮酰胺的甲磺酸酯再以DBU脱除甲磺酸；
(b)采用常规的酸或碱性条件进行式2消旋3-O-乙酰-Δ5，6-黄皮酰胺及其光活体的水解；
(c)采用OsO4/NMO，KHSO5/CH3COCF3，WO3/H2O2进行式3消旋Δ5，6-黄皮酰胺及其光活体的双羟基化。
3、药物组合物，其含有有效剂量的如权利要求1所述的任一化合物，以及药学上可接受的载体。
4、如通式(II)所示的光学活性的黄皮酰胺C5羟基的衍生物用于制备促智、抗衰老的药物的用途：
结构特征在于：消旋II1相对构型为(3S*，4S*，5S*，6R*)，
消旋II2相对构型为(3S*，4S*，5R*，6S*)；
光活II1构型为：(3S，4S，5S，6R)
(3R，4R，5R，6S)；
光活II2构型为：(3S，4S，5R，6S)
(3R，4R，5S，6R)；。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0414020A2 (de) * | 1989-08-19 | 1991-02-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Clausenamid und Neoclausenamid und deren Derivate |
| CN1345721A (zh) * | 2000-09-28 | 2002-04-24 | 中国医学科学院药物研究所 | 光活(一)黄皮酰胺制备方法 |
-
2003
- 2003-12-31 CN CNB2003101238748A patent/CN1301249C/zh not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0414020A2 (de) * | 1989-08-19 | 1991-02-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Clausenamid und Neoclausenamid und deren Derivate |
| CN1345721A (zh) * | 2000-09-28 | 2002-04-24 | 中国医学科学院药物研究所 | 光活(一)黄皮酰胺制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1513837A (zh) | 2004-07-21 |
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