CN101687886B - 七元环化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途 - Google Patents

七元环化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类七元环化合物的新用途，可用于制备预防或治疗糖尿病或代谢综合征的制剂；本发明还公开了一类新的七元环化合物；本发明还公开了所述七元环化合物的制备方法以及含有所述七元环化合物的组合物。本发明的七元环化合物可有效地预防或治疗糖尿病或代谢综合征等疾病。

Description

七元环化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途
技术领域
本发明属于药学领域，更具体的，本发明涉及一类新的七元环化合物，本发明还涉及所述化合物在预防和治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的组合物。
背景技术
糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)一词是描述一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，是由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征(慢性、全身性、代谢性疾病)。多数是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致，以高血糖为主要特征。是一种终生疾病。
糖尿病主要有1型和2型两大类型。2型糖尿病的危害更大，其患者占糖尿病患者总数的90％以上。由于肥胖和缺少运动常常导致2型糖尿病，因此2型糖尿病在发达国家的发病率呈迅速上升趋势。全球糖尿病患者总数预计到2010年将超过2亿人，而到2025年将超过3亿人。
2型糖尿病通常表现为高血糖症，导致体内代谢功能紊乱，继而引发包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖症和心血管疾病等被称为代谢功能综合症的并发症。由于糖尿病通常引起血液循环和神经系统的并发症，它已经成为世界第五大致死性疾病。世界卫生组织2004年5月5日发布报告称，目前全球每年约有320万人死于糖尿病诱发的并发症。糖尿病已经成为大多数国家居民早逝的主要原因之一。
糖尿病是一种由遗传因素与高脂饮食、缺少运动、肥胖及老龄化等环境因素相互作用而引起的临床综合症，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰竭是糖尿病的两大致病因素。针对糖尿病的多种特征相关的多种治疗靶标分子，也已开发出多种治疗药物用于临床治疗。如(1)磺脲类药物，它们通过抑制ATP依赖性钾通道，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca2+内流增加，诱发胰岛素分泌；(2)双胍类药物，可促进肌肉组织摄取葡萄糖，加速无氧酵解，抑制糖原异生，降低肝糖输出；(3)α葡萄糖苷酶抑制剂类药物，它们通过抑制消化道中α葡萄糖苷酶的活性，延缓碳水化合物的消化和吸收，从而达到糖尿病治疗作用；(4)噻唑烷二酮(TZD)类，可激动核受体PPARγ，调控脂肪细胞分化，增加胰岛素敏感性等等。这些药物都是基于不同的治疗靶标，都有一定的局限性。
目前用于治疗2型糖尿病的口服降血糖药物，一般以磺酰脲类和双胍类的联合用药为主。然而磺酰脲类药物在治疗过程中存在起始或继发的失效，而且有时会引起低血糖和肥胖。双胍类药物则易引起乳酸过多、恶心和腹泻。TZD类抗糖尿病药物通过激活PPARγ达到调节血糖代谢的作用，在治疗糖尿病方面具有一定的优势，但此类药物的许多副作用如心脏肥大、血液稀释和肝脏毒性等，逐渐在临床应用中显现出来。已报道过多起因使用TZD类药物导致肝脏损害甚至致死的医疗事故。因此，需要寻找一种更为安全有效的治疗糖尿病的药物。
代谢综合征是指新陈代谢不正常而引起的疾病。代谢综合征的病理基础是糖，脂肪和蛋白质代谢失常，患者的主要表现有高血压，高血糖或者血糖虽然不高但有胰岛素抵抗，高胰岛素血症，高血脂，微量蛋白尿，肥胖——特别是向心性肥胖。由于三大代谢失常，患者还会有脂肪肝，胆石症，高尿酸血症和痛风，骨质疏松，动脉硬化等等。代谢综合征虽然不会直接危及生命，但却可以导致其它严重威胁生命的疾病，如脑中风，冠心病等，是一个不可小视的疾病。判断代谢综合征的指标主要有：血糖、甘油三酯、总胆固醇(TC)、不饱和游离脂肪酸(NFFA)和尿酸；上述指标超过正常水平，则可患有代谢综合征。
代谢综合征与2型糖尿病密切相关，可以认为是糖尿病前期的一个重要形式。代谢综合征主要包括：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量减低、肥胖、高胆固醇血症、脂质代谢异常、动脉硬化、冠心病、高血压、高尿酸血症和痛风等，其临床主要表现为腹部肥胖、粥样硬化性血脂异常、血压升高、胰岛素抵抗(伴或不伴糖耐量异常)以及栓塞和炎性反应状态等。代谢综合征的发展与心血管疾病和2型糖尿病的发生密切相关，严重危害着人类的健康。代谢综合征的治疗多根据其临床症状而选择对症药物，如脂酶抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂用于减肥，贝特类药物和烟酸用于降脂，双胍类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂药物用于改善胰岛素抵抗和糖耐量异常，ACE抑制剂和α1受体阻滞剂用于降压等。然而代谢综合征往往同时具有多种临床表现，因此，具有降糖、调脂、改善胰岛素抵抗等多种功效的药物将对代谢综合征的治疗具有更好的作用。
综上，本领域迫切需要开发对于预防或治疗糖尿病或代谢综合征有良好效果的药物，以提高广大患者的生活质量。
发明内容
本发明的目的在于提供七元环化合物在预防和治疗糖尿病及代谢综合征中的用途。
本发明的另一目的在于提供一类新的七元环化合物。
本发明的另一目的在于提供包含所述七元环化合物的药物组合物、保健品组合物或食品组合物。
本发明的另一目的在于提供七元环化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供预防或治疗糖尿病以及代谢综合征的方法。
在本发明的第一方面，提供式(I)所示化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征，
Figure GPA00000671272800021
式中，Ar1，Ar2选自：苯环或杂环；X，Y选自：O，N，S或SO2；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，或-CN；
其中，R′，R″独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环。R′和R″可以是相同的或不同的基团。
在另一优选实施例中，R3是-OR′；进一步优选的，R3是-OH。
在另一优选例中，R1，R2，R7，R8独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，卤素；R3，R4，R5，R6独立地选自：H，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，或-CN。
在另一优选例中，取代基是1-3个选自下组的基团：C1-10的烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，卤素，-COORa，-NRaRb，-ORa，-CORa，-CONRaRb，＝O，-SRa，-SO3Ra，-SO2NRaRb，-SORa，SO2Ra，-NO2，-CN；其中Ra，Rb独立地选自：氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基。
在另一优选例中，R2是H；R3是-OH；R4是CHO；R5选自H，甲基或羧基；R6选自H或羧基；R7是H，OH或OCH3；R1，R8选自：H，CH3或-CH2OC2H5、烷氧基。
在另一优选例中，所述的哺乳动物是人。
在另一优选例中，所述的异构体包括(不限于)：几何异构体、对映异构体、非对映异构体。
在另一优选例中，Ar1和/或Ar2是苯环。
在另一优选例中，所述的代谢综合征选自(但不限于)：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖、脂肪肝、高尿酸血症、痛风、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高血压。
在本发明的第二方面，提供式(I)所示化合物、其异构体、外消旋体或药学上可接受的盐：
式中，Ar1，Ar2选自：苯环或杂环；X，Y选自：O、N、S或SO2；R3是OR′；
R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，或-CN；
其中，R′，R″独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环。
在另一优选例中，R1，R2，R7，R8独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，卤素；R4，R5，R6独立地选自：H，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，或-CN。
在另一优选例中，取代基是1-3个选自下组的基团：C1-10的烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，卤素，-COORa，-NRaRb，-ORa，-CORa，-CONRaRb，＝O，-SRa，-SO3Ra，-SO2NRaRb，-SORa，SO2Ra，-NO2，-CN；其中Ra，Rb独立地选自：氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基。
在另一优选例中，Ar1和/或Ar2是苯环。
在另一优选例中，X和Y中，其中一个不为O。
在另一优选例中，当X和Y其中一个不为O时，R4为-CH2NR9R10或；-CH＝NR9；
其中，R9，R10独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，-CORc，-CONRcRd；或者，基团R9和R10与相邻的N形成4-7元环；
其中，Rc，Rd独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团Rc和Rd连接在一起形成4-7元环。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(II)所示的结构：
Figure GPA00000671272800041
其中，R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8的定义同前；
R9，R10独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，取代或不取代的胺基，-CORc，-CONRcRd；或者，基团R9和R10与相邻的N形成4-7元环；
其中，Rc，Rd独立地选自：H、取代或不取代的C1-10烷基、取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团Rc和Rd连接在一起形成4-7元环。
在另一优选例中，当
Figure GPA00000671272800042
为
Figure GPA00000671272800043
时，R10不存在；当
Figure GPA00000671272800044
为
Figure GPA00000671272800045
时，R9和R10同时存在。
在另一优选例中，所述的化合物选自：
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800046
-6-羧酸乙酯(A2)；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800047
-6-羧酸丙酯(A4)；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-苯氨甲基-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧-6-羧酸(B9)；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吡咯基-1-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800049
-6-羧酸(C1)；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-氨甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA000006712728000410
-6-羧酸(C3)；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吗啉基-4-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA000006712728000411
-6-羧酸(C7)；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-(哌嗪基-1-甲基)-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧-6-羧酸(D1)；
4-叔丁基氨甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA000006712728000413
-6-羧酸(D3)；
4-(4-苄基-哌嗪基-1-甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA000006712728000414
-6-羧酸(D4)；
4-[(4-乙酰氨基-苯基)-氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA000006712728000415
-6-羧酸(D8)；
3-羟基-4-羟甲基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800051
-6-羧酸(E9)；
二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800052
-11-酮(AAO)；
4-(4-氟苯基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧-6-羧酸(AA7)；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800054
-6-羧基甲酰胺(AB2)；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800055
-6-羧基乙酰胺(AB4)；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800056
-6-羧基二乙酰胺(AB5)；
4-(苄亚胺甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800057
-6-羧基苄酰胺(AB6)；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-亚胺甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800058
-6-[羧基-(4-磺酰胺)苯酰胺](AB9)；
2-氯-3-羟基-8-甲氧基-5，10-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure GPA00000671272800059
-11-酮(BT5)；
9-羟基-3-甲氧基-6-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶[3，2-b][1，4]二氮杂
Figure GPA000006712728000510
-10-甲醛(BU0)；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][，4]二氧-6-羧酸丁酯(A6)；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧-6-羧酸戊酯(A8)；
8-甲基-5-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]吡啶[2，3-e][1，4]二氮杂
Figure GPA000006712728000513
-10-羧酸(BT7)；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-氨甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA000006712728000514
-6-羧酸丙酯(AA5)；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吗啉基-4-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA000006712728000515
-6-羧酸丙酯(AA6)；
4-(4-氟苯基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA000006712728000516
-6-羧酸(AA7)。
更优选的，所述化合物选自：A0，A2，C1，C3，C7，D1，D8，AB5，G0，BT5，BU0，F7。进一步优选的，所述化合物选自：A2，C1，C3，C7，D1，D8，AB5，G0，BT5。
在本发明的第三方面，提供一种组合物，所述的组合物含有：
(a)有效量的式(I)所述的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物；
Figure GPA000006712728000517
式中，Ar1，Ar2，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8的定义如前所述；和
(b)食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的组合物中还含有：
(c)选自以下的一种或多种的药物：抗糖尿病药物、降脂药物、减肥药物、抗高血压药物、或抗凝血药物。
在另一优选例中，按1克组合物计算，含有10-200mg的组分(a)。
在另一优选例中，按1克组合物计算，含有为1-500mg组分(c)。
在另一优选例中，所述的抗糖尿病药物选自：双胍类、磺酰脲类、格列奈类降糖药物，α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂(如噻唑烷二酮类药物)、aP2抑制剂、DPPIV抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰高血糖样肽-1(GLP-1)及其类似物；或
所述的降脂药物选自：MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类药物、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、脂氧酶(lipoxygenase)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸/胆酸钠共同转运子(cotransporter)抑制剂、低密度脂蛋白受体活性上调剂、胆酸螯合剂、烟酸、或它们的衍生物；或
所述的减肥药物选自：β-3肾上腺素激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、aP2抑制剂、甲状腺受体激动剂、大麻受体CB-1拮抗剂、或它们的衍生物；或
所述的抗高血压药物选自：ACE抑制剂、血管紧缩素-II受体拮抗剂、钙通道阻止剂、β肾上腺素阻止剂、或利尿剂；或
所述的抗凝血药物选自：血小板凝聚抑制剂。
在另一优选例中，所述的组合物的剂型选自：片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、溶液、悬浮液、或气雾剂。
在本发明的第四方面，提供制备式(I)所述的化合物的方法，
Figure GPA00000671272800061
式中，Ar1，Ar2，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8的定义如前所述；
所述方法包括步骤：
(a)将式(IV)化合物与式(V)化合物缩合，形成式(VI)化合物；
Figure GPA00000671272800062
式中，K选自：C3-6烷氧基，氨基，取代或不取代的芳氧基，取代或不取代的苄氧基；L选自：卤素，C3-6的烷氧基，氨基，取代或不取代的芳氧基，取代或不取代的苄氧基，巯基；
M选自：C3-6的烷氧基，氨基，取代或不取代的芳氧基，取代或不取代的苄氧基，巯基；Z选自：卤素，C3-6的烷氧基，氨基，取代或不取代的芳氧基，取代或不取代的苄氧基，巯基；
(b)将式(VI)所示化合物脱去保护基和/或脱去水，分子内成环，得到所需化合物。
在另一优选例中，所述的保护基选自(但不限于)：甲基，异丙基，苄基，四氢吡喃基，乙酰基，甲氧基甲基，叔丁氧甲基，三甲基硅基。
在本发明的第五方面，提供一种预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征的方法，包括步骤：给需要的哺乳动物对象施用有效量的式(I)所示的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。
在另一优选例中，所述的有效量为10-1000mg/天/人。
在另一优选例中，代谢综合征选自：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖、脂肪肝、高尿酸血症、痛风、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、或高血压。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1显示了一些七元环化合物对HepG2细胞的ACC、AMPK蛋白磷酸化的影响。其中，与DMSO相比，**P＜0.01；*P＜0.05。
图2显示了一些七元环化合物对HepG2细胞ACC、AMPK蛋白磷酸化的影响。其中，与DMSO相比，**P＜0.01；*P＜0.05。
图3显示了一些七元环化合物对HepG2细胞ACC、AMPK蛋白磷酸化的影响。其中，与DMSO相比，**P＜0.01；*P＜0.05。
图4显示了一些七元环化合物对HepG2细胞ACC、AMPK蛋白磷酸化的影响。其中，与DMSO相比，**P＜0.01；*P＜0.05。
图5显示了一些七元环化合物对HepG2细胞ACC、AMPK蛋白磷酸化的影响。其中，与DMSO相比，**P＜0.01；*P＜0.05。
图6显示了一些七元环化合物对HepG2细胞ACC、AMPK蛋白磷酸化的影响。其中，与DMSO相比，*P＜0.05。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究和试验，出乎意料地发现一类七元环类化合物具有极其优异的预防或治疗糖尿病的效果，在此基础上完成了本发明。
本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-10个碳原子(较佳地1-8个碳原子；更佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。
本文所用的术语“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-10个碳原子(较佳地2-8个碳原子，更佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。
本文所用的术语“链炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-10个碳原子(较佳地2-8个碳原子，更佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-7元单环或稳定的多环杂环(较佳地为单环)，该杂环可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，且由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成：N、O、S原子。N和S原子还可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。
本文所用的术语“卤素”指F、Cl、Br、或I。
其中，烷基、链烯基、链炔基、苯基、杂环、烷氧基等均可以含有或不含有取代基。例如，它们可以被含有1-6个(更佳地1-3个)选自(但不限于)：C1-10的烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，卤素，-COORa，-NRaRb，-ORa，-CORa，-CONRaRb，＝O，-SRa，-SO3Ra，-SO2NRaRb，-SORa，SO2Ra，-NO2，-CN的基团所取代(其中Ra，Rb可以选自：氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基)。本领域人员应理解，这些烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、苯基等还可以被进一步地被取代。
本文所用的术语“异构体”包括：几何异构体、对映异构体、非对映异构体(如顺反异构体，构象异构体)。
如本文所用，
Figure GPA00000671272800081
表示该位置的化学键可以是双键或是单键；表示该位置存在化学键以及相应的基团或不存在化学键(无基团)。
化合物
本发明首先提供了一种如结构式(I)所示的化合物：
Figure GPA00000671272800083
式中，Ar1，Ar2选自：苯环或杂环；X，Y选自：O，N，S或SO2；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，或-CN；
其中，R′，R″独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环。
作为结构式(I)的一种优选方式，R1，R2，R7，R8独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，卤素；R3，R4，R5，R6独立地选自：H，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，或-CN。
作为结构式(I)的一种优选方式，Ar1和/或Ar2是苯环。
作为结构式(I)的一种优选方式，R3是-OR′；进一步优选的，R3是-OH。
作为结构式(I)的一种优选方式，在X和Y中，其中一个不为O。例如，X为N，Y为O；X为N，Y为N；X为N，Y为S；X为O，Y为S；X为O，Y为N。
更优选的，当X和Y其中一个不为O时，R4为-CH2NR9R10或；-CH＝NR9；其中，R9，R10独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，-CORc，-CONRcRd；或者，基团R9和R10与相邻的N形成4-7元环；其中，Rc，Rd独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团Rc和Rd连接在一起形成4-7元环。
作为结构式(I)的一种优选方式，当X和Y同时为O时，所述的化合物具有式(II)所示的结构：
Figure GPA00000671272800091
R9和R10定义同上，其中，当为
Figure GPA00000671272800093
时，R10不存在；当
Figure GPA00000671272800094
为
Figure GPA00000671272800095
时，R9和R10同时存在。
作为本发明的最优选方式，R2是H；R3是-OH；R4是CHO；R5选自H，甲基或羧基；R6选自H或羧基；R7选自H，OH或OCH3；R1，R8选自：H，CH3或-CH2OC2H5、烷氧基。
本发明还包括上述化合物的异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体。所述的“药学上可接受的盐”是指式一类七元环类化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。
所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的一种化合物，或化学结构式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。
在本发明的一种优选方式中，所述的七元环类化合物的药学上可接受的盐是七元环类化合物的精氨酸盐，所述的七元环类化合物的精氨酸盐可通过七元环类化合物与精氨酸进行成盐反应来制备。
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。
作为本发明的优选方式，提供了一种制备本发明的七元环化合物的方法，所述的方法包括缩合、脱水、分子內成环等。所述的化合物例如可以由结构式(IV)和(V)的化合物，通过缩合形成结构式(VI)的化合物，然后结构式(VI)的化合物脱去保护基(例如选自：甲基，异丙基，苄基，四氢吡喃基，乙酰基，甲氧基甲基，叔丁氧甲基，三甲基硅基)，脱去水，分子内成环，得到所需化合物。
Figure GPA00000671272800096
其中Ar1，Ar2，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，Y的定义同前；K选自：C3-6烷氧基，氨基，取代或不取代的芳氧基，取代或不取代的苄氧基；L选自：卤素，C3-6的烷氧基，氨基，取代或不取代的芳氧基，取代或不取代的苄氧基，巯基；M选自：C3-6的烷氧基，氨基，取代或不取代的芳氧基，取代或不取代的苄氧基，巯基；Z选自：卤素，C3-6的烷氧基，氨基，取代或不取代的芳氧基，取代或不取代的苄氧基，巯基。
作为本发明的优选的方式，所述化合物的结构如式(IVa)所示。优选的，R1′和R8′为甲基，R3′为羟基，R4′为醛基，R5′为羧基，R7′为甲氧基，学名为：4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800101
-6-羧酸(茶痂衣酸，F7)；其中，R1′，R3′，R4′，R5′，R7′和R8′也可以通过本领域人员熟知的方法转化为其它官能团。
Figure GPA00000671272800102
或者，所述化合物的结构如式(Va)所示，其中R1″和R5″为甲基，R3″和R7″为羟基，R4″为醛基，R6″为羧基，R8″为乙氧基甲基，学名为9-(乙氧基甲基)-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11H-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800103
-7-羧酸(G0)；其中，R1″，R3″，R4″，R5″，R7″和R8″也可以通过本领域人员熟知的方法转化为其它官能团。
可以由结构式IVa与Va，作为起始原料，通过诸如烷基化、酰化、取代、加成、消去、重排、氧化、还原、自由基反应，也可以适当转化为其它的官能团，所述化合物还可以与例如结构式(IX)、(X)或(XI)的化合物进行反应：
R-D    (IX)，
其中，R为氢以外的各种前述所定义的R1-R8基团，D为离去基团，如氯，溴，碘，-SO2-CH3或-SO2-(C6H5)-p-CH3；
NHR′R″    (X)，
其中，R′，R″为氢以外的各种前述所定义的取代基团，R′、R″可以是相同的或不同的；
R-Mg-Br    (XI)，
其中，R为氢以外的各种前述所定义的R1-R8基团。
各种合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，JohnWiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
一些七元环类化合物也可自植物中提取、分离和纯化。所述的植物包括但不限于：梅衣科、石蕊科、茶渍衣科、葫芦藓科、珊瑚枝科、松萝科等植物。在本发明的优选方式中，一些七元环类化合物可提取自白雪茶或红雪茶中。
作为本发明的一种优选方式，所述的化合物是茶痂衣酸(psoromic acid，F7)，其性状呈白色针状结晶，无臭，味微苦，熔点是265-266℃。微溶于水，PH值3～4，呈酸性，溶于二甲亚砜、乙醇、丙酮和乙酸乙酯等有机溶剂；室温下稳定，在空气中易吸水。
所述的茶痂衣酸的一种特别的制备方法如下：
Figure GPA00000671272800111
除了化学合成以外，茶痂衣酸也存在地衣类植物中，如梅衣科(Parmeliaceae)金丝属的红雪茶(又名麂心红雪茶、金丝茶)，Lethariella Cladonioides(NYI.)krog.，石蕊科(Cladoniaceae)软鹿蕊Cladonia mitis，茶渍衣科(Lecanoraceae)茶渍属Lecanoramelanophthalma，Lecanora rubins，葫芦藓科Funaria hygrometrica(葫芦藓)，茶渍衣科(Lecanoraceae)茶渍属Lecanora melanophthalma，Lecanorarubins，珊瑚枝科(Stereocaulaceae)Stereocaulon vesuvianum；松萝科(Usneaceae)松萝Usnea sp[Keogh，Myles F.Phytochemistry，15(11)，1801，1976.]等。
在本发明的一个优选实施例中，提供了从红雪茶中提取茶痂衣酸的方法：红雪茶25Kg粉碎后，用75％乙醇回流提取三次，提取液过滤，减压浓缩蒸干，得到浸膏；后将浸膏重悬于水溶液中，加乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯部位和水相部位。取乙酸乙酯部位溶于有机溶剂中，与硅胶(200～300目)拌匀，减压蒸干。将硅胶二氯甲烷湿法装柱，分别用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇洗脱，将其减压抽干后，用甲醇反复溶解过滤，滤出物在二氯甲烷/乙醇中重结晶得到纯化合物，经波谱鉴定为茶痂衣酸。
在本发明的一部分优选实施例中提供了从茶痂衣酸(F7)或G0为原料制备一类七元环类化合物及其药学上可接受的盐的方法，其制备例如如下：
Figure GPA00000671272800121
茶痂衣酸(1mmol)溶于干燥的DMF(10mL)，加入碳酸氢钾(2.4mmol)，室温搅拌几分钟，加入RI或者RBr(1.2mmol)，反应温度可保持40℃，TLC点板检测反应，反应毕，将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠液，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，过柱，得白色固体。
Figure GPA00000671272800122
茶痂衣酸(1mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸钾(2.4mmol)，室温搅拌几分钟，加入RI或者RBr(2.4mmol)，反应温度可以维持在40℃，TLC点板检测，反应毕，倒如50mL水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠液，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，过柱，得白色固体。
Figure GPA00000671272800123
茶痂衣酸(1mmol)溶于乙醇(25mL)，加入NHRR′(1mmol)，反应半个小时，冰浴下加入硼氢化钠(4mmol)，冰浴反应15分钟，室温反应过夜，加入3ml水，用稀盐酸调PH＝6，旋蒸掉所有的溶剂，重新溶于乙醇，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱，得产物。
Figure GPA00000671272800124
茶痂衣酸(1mmol)溶于乙醇(25mL)，加入NH2-NRR′(1mmol)，反应半个小时，TLC检测反应，反应毕，旋蒸掉所有的溶剂，重新溶于乙醇，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得产物。
Figure GPA00000671272800125
冰浴下，将茶痂衣酸(1mmol)，EDCI(1.5mmol)和HOBt(1.5mmol)溶于DMF(5ml)，搅拌半个小时，将NHRR′(1mmol)和三乙胺(1mmol)溶于无水DMF(3ml)，滴加到上述反应液，TLC检测反应，反应毕，将反应液倒入60ml水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱得产物。
Figure GPA00000671272800126
将茶痂衣酸二甲酯(0.15mmol)溶于无水的四氢呋喃，冰浴下，加入溶于四氢呋喃的2M的格氏试剂(0.7ml，1.4mmol)，室温搅拌一个小时，反应毕，往反应液加入2ml的1N的盐酸，二氯甲烷萃取，有机层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱，纯化得产物。
Figure GPA00000671272800131
将茶痂衣酸二甲酯(0.24mmol)和磷叶立德(0.48mmol)，溶于3ml的甲苯，在氮气保护的情况下，80℃加热14个小时，反应毕，冷却到室温，加入二氯甲烷，反应液用0.1N的稀盐酸洗，无水硫酸镁干燥，过滤，过滤，旋蒸，过柱，纯化得产物。
G0(1mmol)溶于干燥的DMF(10mL)，加入碳酸氢钾(2.4mmol)，室温搅拌几分钟，加入RI或者RBr(1.2mmol)，反应温度可保持40℃，TLC点板检测反应，反应毕，将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠液，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，过柱，得白色固体。
Figure GPA00000671272800133
G0(1mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸钾(2.4mmol)，室温搅拌几分钟，加入RI或者RBr(2.4mmol)，反应温度可以维持在40℃，TLC点板检测，反应毕，倒如50mL水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠液，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，过柱，得白色固体。
Figure GPA00000671272800134
G0(1mmol)溶于乙醇(25mL)，加入NHRR′(1mmol)，反应半个小时，冰浴下加入硼氢化钠(4mmol)，冰浴反应15分钟，室温反应过夜，加入3ml水，用稀盐酸调PH＝6，旋蒸掉所有的溶剂，重新溶于乙醇，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱，得产物。
Figure GPA00000671272800135
冰浴下，将G0(1mmol)，EDCI(1.5mmol)和HOBt(1.5mmol)溶于DMF(5ml)，搅拌半个小时，将NHRR′(1mmol)和三乙胺(1mmol)溶于无水DMF(3ml)，滴加到上述反应液，TLC检测反应，反应毕，将反应液倒入60ml水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱得到产物。
在本发明的另一部分优选实施例中，还提供了由相应的溴化物和酚，通过Ullmann反应和分子内成环反应，合成一类七元环类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
用途
基于本发明人的新发现，本发明提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征的药物。所述的代谢综合征选自(但不限于)：糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖、脂肪肝、高尿酸血症、痛风、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、或高血压。这些病症的共同特点均是糖、脂肪和蛋白质代谢失常。
组合物
如本文所用，术语“本发明的组合物”包括(但不限于)：药物组合物、饮食补充剂、保健品组合物，只要它们含有本发明的七元环类化合物，作为预防或治疗哺乳动物代谢综合征的活性成分。
本发明还提供了一种组合物，含有：(a)有效量的式(I)所述的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物；和(b)食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”或“食品学上可接受的载体”是用于将本发明的一类七元环类化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中，所述的组合物含有1-200重量份的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及10-5000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。优选的，所述的药物组合物含有5-150重量份的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及30-2000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的组合物还可以与其它一种或多种对于糖尿病或代谢综合征有效的物质联合应用。因此，所述的组合物中还可含有：(c)选自以下的一种或多种的药物：抗糖尿病药物、降脂药物、减肥药物、抗高血压药物、或抗凝血药物。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于单独给药的效果。
在本发明的优选方式中，所述的抗糖尿病药物选自：双胍类、磺酰脲类、格列奈类降糖药物，α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂(如噻唑烷二酮类药物)、aP2抑制剂、DPPIV抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰高血糖样肽-1(GLP-1)、或它们的类似物；或所述的降脂药物选自：MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类药物、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、脂氧酶(lipoxygenase)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸/胆酸钠共同转运子(cotransporter)抑制剂、低密度脂蛋白受体活性上调剂、胆酸螯合剂、烟酸、或它们的衍生物；或所述的减肥药物选自：β-3肾上腺素激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、aP2抑制剂、甲状腺受体激动剂、大麻受体CB-1拮抗剂、或它们的衍生物；或所述的抗高血压药物选自：ACE抑制剂、血管紧缩素-II受体拮抗剂、钙通道阻止剂、β肾上腺素阻止剂、或利尿剂；或所述的抗凝血药物选自：血小板凝聚抑制剂。
当所述的组合物中含有两种或两种以上活性成分时，其可含有1-200重量份的式(I)所示的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物；1-500重量份的选自以下的一种或多种的药物：抗糖尿病药物、降脂药物、减肥药物、抗高血压药物、或抗凝血药物；以及10-5000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。优选的，其可含有5-150重量份的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；5-250重量份的选自以下的一种或多种的药物：抗糖尿病药物、降脂药物、减肥药物、抗高血压药物、或抗凝血药物；以及30-2000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。比如可选自：片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、溶液、悬浮液、或气雾剂。其中此类七元环类化合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
本发明的一类七元环类化合物或其组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。在本发明的药物组合物中，通常活性成分占总重量的1-50％(较佳地2-40％，更佳地3-30％)，其余为药学上可接受的载体以及其它添加剂等物质。
当所述化合物或其组合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约1-50％(重量)，通常约为2-40％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效施用剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.1-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-6000mg，较佳地约为10-1000mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态载体密切混合的约1-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药；优选的是口服给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
本发明的主要优点在于：首次发现了式(I)所示化合物在治疗糖尿病和代谢综合征方面的新用途，其药理作用强，在降糖、降脂的同时，还具有减肥作用，而且有明显的改善脂肪肝和痛风的效果，具有极好的药用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例14-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800161
-6-羧酸(茶痂衣酸)[化合物样品编号：F7]
将1mmol的2，4-二羟基苯甲酸溶于2mL氯仿，室温用恒压漏斗滴加溶于0.5mL氯仿的2mmol Br2，接NaOH尾气吸收装置，在1.5小时内滴加完毕，反应5h，过滤，滤饼用氯仿和水洗，沉淀即为产物3，5-二羟基-2，6-二溴苯甲酸(97％)：1H NMR(DMSO-d6)：δ6.69(s，1H)。
向2mmol的37％甲醛水溶液，0.4ml的无水乙醇和0.8ml的乙酸混合液中，冰浴下(25℃)，加入2mmol的40％二甲胺水溶液，撤去冰浴，2min内加入1mmol的3，5-二羟基-2，6-二溴苯甲酸，混合物变暗，5min后出现白色固体，25℃下搅拌24h，然后0℃搅拌2h以使固体完全析出，再用冰丙酮洗(2×0.5mL)，用油泵抽干(98％)，得4-(二甲氨基亚甲基)-3，5-二羟基-2，6-二溴苯甲酸：1H NMR(DMSO-d6)δ3.92(s，2H)，2.41(s，6H)。
氮气保护下，1mmol的4-(二甲氨基亚甲基)-3，5-二羟基-2，6-二溴苯甲酸加入到2.5ml的3N的NaOH水溶液，1小时内，分批逐步加入0.345g的雷尼镍，维持25℃反应，12小时左右，过滤，滤饼用2×5ml的水洗，合并滤液，用浓盐酸调PH＝1，液体成浅黄色或淡紫色，再用乙酸乙脂萃取，合并有机层，用饱和NaCl洗(2×0.2mL)，硫酸钠干燥，旋蒸，得白色固体(产率70％)4-甲基-3，5-二羟基苯甲酸：1H NMR(d6-DMSO)δ6.90(s，2H)，1.95(s，3H)。
将1mmol的4-甲基-3，5-二羟基苯甲酸溶解在3ml丙酮中，加入3.6mmolK2CO3，和3.6mmol的CH3I，在40℃反应，TLC监测反应是否完全，过滤K2CO3，旋蒸丙酮，过柱分离得到4-甲基-3，5-二甲氧基甲酸甲酯(90％)：1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，3.79(s，6H)，2.32(s，3H)。
1mmol的4-甲基-3，5-二甲氧基甲酸甲酯的溶于2mL的二氯甲烷，室温用恒压漏斗滴加溶于0.5ml二氯甲烷的1mmol Br2，接NaOH尾气吸收装置，在1.5小时内滴加完毕，反应5小时，然后蒸干溶剂即得到产物4-甲基-3，5-二甲氧基-2-溴苯甲酸甲酯(95％)。
将1mmol的3，5二羟基甲苯溶解在3mL丙酮中，加入3mmolK2CO3，搅拌几分钟后，用恒压漏斗缓慢加入溶于10mL丙酮的3mmol的CH3I，TLC监测反应是否完全，过滤K2CO3，旋蒸丙酮，过柱分离得到5-甲基3-甲氧基-苯酚(80％).
混合1mmol的4-甲基-3，5-二甲氧基-2-溴苯甲酸甲酯，1.5mmol的5-甲基3-甲氧基-苯酚，2mmol的Cs2CO3，1mmol的CuI，1mmol的N，N-二甲基甘氨酸，加入4ml的二氧六环，氮气保护，加热到90℃，TLC检测，反应完毕后加入水，EA萃取，有机层用饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，旋蒸，过柱(50％)，得4-甲基-3，5-二甲氧基-2-(5-甲基-3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯：1H NMR(d6-DMSO)δ7.18(s，1H)，6.35(s，1H)，6.22(t，1H，J＝2Hz)，6.18(bs，1H)，3.88(s，3H)，3.75(s，6H)，3.73(s，3H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)。
将1mmol的4-甲基-3，5-二甲氧基-2-(5-甲基-3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯和6mmol的二氯二甲醚混合溶于8mL的二氯甲烷，搅拌冷却到-78℃，再将溶解在4mL二氯甲烷中的6mmol四氯化钛在半个小时滴加完毕，反应完后将反应液倒入冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，旋蒸有机层，过柱分离，得到4-甲基-3，5-二甲氧基-2-(3-甲基-2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(60％)。
在0℃将1mmol的4-甲基-3，5-二甲氧基-2-(3-甲基-2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯和3mmol的氨基磺酸溶于7mL的H2O∶THF∶DMSO(20∶10∶1)，然后加入溶于1ml水的3mmolNaClO2。反应物在0℃搅拌20分钟，然后用30ml乙酸乙脂稀释，再分别用饱和氯化铵水溶液(2×15ml)和饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，减压蒸馏溶剂，过柱分离得4-甲基-3，5-二甲氧基-2-(3-甲基-2-羧基-5-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(85％)。
将1mmol的4-甲基-3，5-二甲氧基-2-(3-甲基-2-羧基-5-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯和2mmol的二氯二甲醚溶于2mL的无水二氯甲烷，混合搅拌在盐水浴中冷却到-10℃，再将溶解在0.5ml的二氯甲烷的2.5mmol四氯化钛在半个小时滴加完毕，继续分别在-10℃和室温下各搅拌1.5h。接着向反应液中加入冰的稀盐酸，再用二氯甲烷萃取，有机层分别用水和盐水洗，再用硫酸镁干燥，旋蒸有机溶剂，过柱得到4-甲基-3，5-二甲氧基-2-(3-甲基-6-甲酰基-2-羧基-5-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(63％)。
3mmol的BCl3溶于0.4mL二氯甲烷，冰浴下滴加到溶于3mL二氯甲烷的1mmol的4-甲基-3，5-二甲氧基-2-(3-甲基-6-甲酰基-2-羧基-5-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，冰浴搅拌20min，然后室温搅拌2h，反应结束后倒入冰水，二氯甲烷萃取，过柱分离得到4-甲基-3，5-二羟基-2-(3-甲基-6-甲酰基-2-羧基-5-羟基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(87％)。
将1mmol的干燥的4-甲基-3，5-二羟基-2-(3-甲基-6-甲酰基-2-羧基-5-羟基-苯氧基)-苯甲酸甲酯加入到15mL的乙酸酐，145℃回流5h，蒸馏掉多余的乙酸酐，再向残留物中加入碎冰，乙酸乙脂萃取。再分别用饱和NH4Cl和水洗，Na2SO4干燥，旋蒸溶剂并过柱分离得到1，9-二甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800171
-6-羧酸甲酯(30％)
将1mmol的1，9-二甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧-6-羧酸溶解在3mL的丙酮中，加入1mmol K2CO3，搅拌几分钟后，用恒压漏斗缓慢加入溶于丙酮的1mmol的CH3I，TLC监测反应是否完全，过滤K2CO3，旋蒸丙酮，过柱分离得到1，9-二甲基-4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-11-氧代-11-氢二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800182
-6-羧酸甲酯(84％)。
1，9-二甲基-4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800183
-6-羧酸甲酯(42.0mg)和碘化锂(250mg)溶于六甲基磷酸三酰胺(5ml)，在90℃下搅拌5小时，再加入碘化锂(250mg)，维持90℃下加热21个小时，反应毕，冷却反应液，倒入冰浴冷却的盐酸，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，饱和硫代硫酸钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，粗产物从二甲亚砜重结晶出来，得茶痂衣酸，m.p.264-265℃1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.20(s，3H)，2.46(s，3H)，3.83(s，3H)，6.83(s，1H)，7.08(s，1H)，10.46(s，1H).
实施例24-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800184
-6-羧酸甲酯[化合物样品编号：A0]
茶痂衣酸(1mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸氢钾(2.4mmol)，室温搅拌几分钟，加入碘甲烷(1.2mmol)，反应温度可保持40℃，TLC点板检测反应，反应毕，将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠液，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，过柱，得白色固体产物。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.29(s，3H)，2.52(s，3H)，3.85(s，3H)，3.92(s，3H)，6.67(s，1H)，7.04(s，1H)，10.51(s，1H)，12.38(s，1H).
实施例34-甲酰基-3，8-二甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800185
-6-羧酸甲酯[化合物样品编号：A1]
茶痂衣酸(1mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸钾(2.4mmol)，室温搅拌几分钟，加入碘甲烷(2.4mmol)，反应温度可以维持在40℃，TLC点板检测，反应毕，倒如50mL水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠液，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，过柱，得白色固体产物。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.20(s，3H)，2.45(s，3H)，3.30(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，6.86(s，1H)，7.11(s，1H)，10.33(s，1H).
实施例44-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800186
-6-羧酸乙酯[化合物样品编号：A2]
用碘乙烷替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，2.28(s，3H)，2.51(s，3H)，3.85(s，3H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，6.67(s，1H)，7.00(s，1H)，10.52(s，1H)，12.39(s，1H).
实施例53-乙氧基-4-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800191
-6-羧酸乙酯[化合物样品编号：A3]
用碘乙烷替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.34～1.45(m，6H)，2.24(s，3H)，2.50(s，3H)，3.81(s，3H)，4.20(q，2H)，4.38(q，2H)，6.91(s，1H)，6.97(s，1H)，10.40(s，1H).
实施例64-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800192
-6-羧酸丙酯[化合物样品编号：A4]
用碘丙烷替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，1.72(m，2H)，2.28(s，3H)，2.51(s，3H)，3.83(s，3H)，4.29(t，2H，J＝6.9Hz)，6.67(s，1H)，7.00(s，1H)，10.51(s，1H)，12.40(s，1H).
实施例74-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-3-丙氧基-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800193
-6-羧酸丙酯[化合物样品编号：A5]
用碘丙烷替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
实施例84-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800194
-6-羧酸丁酯[化合物样品编号：A6]
用碘丁烷替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，1.42(m，2H)，1.72(m，2H)，2.28(s，3H)，2.51(s，3H)，3.83(s，3H)，4.29(t，2H，J＝6.9Hz)，6.67(s，1H)，7.00(s，1H)，10.51(s，1H)，12.40(s，1H).
实施例93-丁氧基-4-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800195
-6-羧酸丁酯[化合物样品编号：A7]
用碘丁烷替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.87～0.92(t，d，6H)，1.34～1.44(m，4H)，1.63～1.71(m，4H)，2.17(s，3H)，2.47(s，3H)，3.80(s，3H)，4.12(t，2H)，4.23(t，2H)，6.78(s，1H)，7.07(s，1H)，10.31(s，1H).
实施例104-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800196
-6-羧酸戊酯[化合物样品编号：A8]
用碘戊烷替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.85(t，3H)，1.25～1.35(m，4H)，1.68(t，2H)，2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，3.83(s，3H)，4.26(t，2H)，6.86(s，1H)，7.07(s，1H)，10.32(s，1H).
实施例114-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-3-戊氧基-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧
Figure GPA00000671272800197
-6-羧酸戊酯[化合物样品编号：A9]
用碘戊烷替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.83～0.89(m，6H)，1.27～1.42(m，8H)，1.62～1.78(m，4H)，2.17(s，3H)，2.44(s，3H)，3.80(s，3H)，4.11(t，2H)，4.22(t，2H)，6.97(s，1H)，7.05(s，1H)，10.31(s，1H).
实施例124-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800201
-6-羧酸苄酯[化合物样品编号：B0]
用溴化苄替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，3.81(s，3H)，5.34(s，2H)，6.84(s，1H)，7.11(s，1H)，7.20～7.51(m，5H)，10.29(s，1H).
实施例133-苄氧基-4-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧 -6-羧酸苄酯[化合物样品编号：B1]
用溴化苄替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
实施例144-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800203
-6-羧基-(1-乙氧羧基)乙酸乙酯[化合物样品编号：B2]
用2-溴代丙酸乙酯替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.22(t，3H)，1.51(d，3H)，2.22(s，3H)，2.45(s，3H)，3.84(s，3H)，4.18(q，2H)，5.21(q，1H)，6.85(s，1H)，7.13(s，1H)，10.25(s，1H).
实施例153-(1-乙氧羧基乙氧基)-4-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯 并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800204
-6-羧基(1-乙氧羧基)乙酸乙酯[化合物样品编号：B3]
用2-溴代丙酸乙酯替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.19～1.24(t，6H)，1.53(d，6H)，2.22(s，3H)，2.45(s，3H)，3.85(s，3H)，4.14～4.20(m，4H)，5.17～5.26(m，2H)，6.86(s，1H)，7.13(s，1H)，10.24(s，1H).
实施例164-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800205
-6-羧基-(3-乙氧羧基)丙酸乙酯[化合物样品编号：B4]
用4-溴代丁酸乙酯替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.11(t，3H)，1.51(d，3H)，1.96(t，3H)，2.20(s，3H)，2.41(t，2H)，2.45(s，3H)，3.84(s，3H)，4.00(t，2H)，4.29(t，2H)，6.89(s，1H)，7.10(s，1H)，10.33(s，1H).
实施例173-(3-乙氧羧基丙氧基)-4-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯 并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800206
-6-羧基-(3-乙氧羧基)丙酸乙酯[化合物样品编号：B5]
用4-溴代丁酸乙酯替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.12(t，3H)，1.17(t，3H)，1.96～2.06(m，4H)，2.19(s，3H)，2.38～2.44(m，7H)，3.53(t，2H)，3.83(s，3H)，3.96～4.03(q，2H)，4.03～4.09(q，2H)，4.28(t，2H)，6.85(s，1H)，7.09(s，1H)，10.32(s，1H).
实施例183-羟基-4-[(2-羟基-乙胺基)-甲基]-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二 苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800211
-6-羧酸[化合物样品编号：B6]
茶痂衣酸(1mmol)溶于乙醇(25mL)，加入2-氨基乙醇(1mmol)，反应半个小时，冰浴下加入硼氢化钠(4mmol)，冰浴反应15分钟，室温反应过夜，加入3ml水，用稀盐酸调PH＝6，旋蒸掉所有的溶剂，重新溶于乙醇，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得白色固体。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，2.81(t，2H)，3.56(t，2H)，3.70(s，3H)，4.12(s，2H)，4.44(s，2H)，6.40(s，1H)，6.58(s，1H).
实施例194-(苄氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧
Figure GPA00000671272800212
-6-羧酸[化合物样品编号：B7]
用苄胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ2.14(s，3H)，2.37(s，3H)，3.83(s，3H)，4.32(s，2H)，4.44(s，2H)，6.55(s，1H)，6.89(s，1H)，7.41～7.43(m，3H)，7.57～7.61(m，2H).
实施例20
4-[(2-乙氨基乙氨基)-甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800213
-6-羧酸[化合物样品编号：B8]
用N，N-二乙基乙二胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.02(t，6H)，2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，2.67(q，4H)，2.83(t，2H)，3.05(t，2H)，3.73(s，3H)，4.10(s，2H)，6.27(s，1H)，6.61(s，1H).
EI：458，441，344，272，116，107，86；
实施例213-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-苯氨甲基-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧
Figure GPA00000671272800214
-6-羧酸[化合物样品编号：B9]
用苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.06(s，3H)，2.13(s，3H)，3.74(s，3H)，4.41(s，2H)，6.39～6.43(m，2H)，6.57(d，2H)，6.77(s，1H)，6.96(t，2H).
实施例223-羟基-8-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙氨基)-甲基]-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二 苯并[b，e][1，4]二氧 -6-羧酸[化合物样品编号：C0]
用2-甲氧基乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.10(s，3H)，2.35(s，3H)，3.20(t，2H)，3.30(s，3H)，3.68(t，2H)，3.76(s，3H)，4.18(s，2H)，6.71(s，1H)，6.83(s，1H).
实施例23
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吡咯基-1-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800221
-6-羧酸[化合物样品编号：
用2-吡咯基-1-乙氨替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.96(m，6H)，2.17(s，3H)，2.39(s，3H)，3.22(t，2H)，3.40～3.68(m，6H)，3.61(s，3H)，4.37(s，2H)，6.87(s，1H)，7.10(s，1H).
实施例243-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-(丙炔基-2-氨甲基)-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800222
-6-羧酸[化合物样品编号：C2]
用丙炔基-2-胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.10(s，3H)，2.34(s，3H)，3.76(s，3H)，3.85(d，2H)，4.16(s，2H)，6.71(s，1H)，6.85(s，1H).
实施例253-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-氨甲基]-11-氢-二 苯并[b，e][1，4]二氧 -6-羧酸[化合物样品编号：C3]
用对氨基苯磺酰胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.05(s，3H)，2.17(s，3H)，3.73(s，3H)，4.46(s，2H)，6.47(s，1H)，6.63(d，2H)，6.78(s，1H)，7.40(d，2H).
实施例264-[(3，3-二甲氨基丙氨基)-氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代 -11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800224
-6-羧酸[化合物样品编号：C4]
用N，N-二甲基丙二胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.85(m，2H)，2.10(s，3H)，2.34(s，3H)，2.65(s，6H)，2.78～2.82(t，2H)，3.01～3.09(t，2H)，3.75(s，3H)，4.17(s，2H)，6.71(s，1H)，6.77(s，1H).
实施例274-(环丙基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800225
-6-羧酸[化合物样品编号：C5]
用氨基环丙烷替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.56～0.85(m，7H)，2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，2.65(s，6H)，3.82(s，3H)，4.40(s，2H)，6.82(s，1H)，7.07(s，1H).
实施例283-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(1-苯基-乙氨基)-甲基]-11-氢-二 苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800226
-6-羧酸[化合物样品编号：C6]
用2-甲基苯乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例293-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吗啉基-4-乙氨基)-甲基]-11-氢 -二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800227
-6-羧酸[化合物样品编号：C7]
用2-吗啉基-4-乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，2.50～2.54(m，4H)，2.79～2.84(t，2H)，3.31～3.35(t，2H)，3.69～3.75(m，4H)，3.84(s，3H)，4.47(s，2H)，6.70(s，1H)，6.95(s，1H).
实施例303-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-甲基氨甲基-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧
Figure GPA00000671272800231
-6-羧酸[化合物样品编号：C8]
用甲胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.24(s，3H)，2.45(s，3H)，2.82(s，3H)，3.87(s，3H)，4.46(s，2H)，6.74(s，1H)，7.21(s，1H).
实施例313-羟基-4-异丙基氨甲基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800232
-6-羧酸[化合物样品编号：C9]
用异丙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.31(d，6H)，2.05(s，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，1H)，3.71(s，3H)，4.02(s，2H)，5.96(s，1H)，6.58(s，1H).
实施例324-乙基氨甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧
Figure GPA00000671272800233
-6-羧酸[化合物样品编号：D0]
用乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.36(t，3H)，2.24(s，3H)，2.44(s，3H)，3.23(q，2H)，3.87(s，3H)，4.48(s，2H)，6.75(s，1H)，7.22(s，1H).
实施例333-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-(哌嗪基-1-甲基)-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800234
-6-羧酸[化合物样品编号：D1]
用哌嗪替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ2.12(s，3H)，2.30(s，3H)，2.67(m，4H)，3.05(m，4H)，3.78(s，3H)，3.89(s，2H)，4.48(s，2H)，6.69(s，1H)，6.91(s，1H).
实施例344-二乙基氨甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800235
-6-羧酸[化合物样品编号：D2]
用二乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.34～1.39(t，6H)，2.18(s，3H)，2.39(s，3H)，3.21(q，4H)，3.83(s，3H)，4.58(s，2H)，6.56(s，1H)，6.87(s，1H).
实施例354-叔丁基氨甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800236
-6-羧酸[化合物样品编号：D3]
用叔丁胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.52(s，9H)，2.19(s，3H)，2.41(s，3H)，3.83(s，3H)，4.31(s，2H)，6.66(s，1H)，6.86(s，1H).
实施例364-(4-苄基-哌嗪基-1-甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二 苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800241
-6-羧酸[化合物样品编号：D4]
用苄基哌嗪替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.07(s，3H)，2.28(s，3H)，2.52(t，4H)，3.02(t，4H)，3.47(s，2H)，3.73(s，3H)，4.16(s，2H)，6.52(s，1H)，6.78(s，1H)，7.21～7.31(m，5H).
实施例374-环己基氨甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800242
-6-羧酸[化合物样品编号：D5]
用环己烷基甲胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.04～1.32(m，4H)，1.36～1.87(m，7H)，2.25(s，3H)，2.45(s，3H)，3.00(d，2H)，3.87(s，3H)，4.48(s，2H)，6.76(s，1H)，7.27(s，1H).
实施例384-[(3，4-二甲氧基-苯基)-氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11- 氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800243
-6-羧酸[化合物样品编号：D6]
用3，4-二甲氧基苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.16(s，3H)，2.31(s，3H)，3.68(s，3H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，4.57(s，2H)，6.32～6.38(d，d，1H)，6.52(s，1H)6.61(d，1H)，6.69～6.72(m，1H)，6.92(s，1H).
实施例394-[(2-羧基-4，5-二甲氧-苯基)氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代 -11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800244
-6-羧酸[化合物样品编号：D7]
用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.96(s，3H)，5.05(s，2H)，6.67(s，1H)，7.22(d，1H)，7.30(s，1H)，7.58(s，1H).
实施例404-[(4-乙酰氨基-苯基)-氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢 -二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800245
-6-羧酸[化合物样品编号：D8]
用对乙酰氨基苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.14(s，3H)，2.26(s，3H)，2.46(s，3H)，3.87(s，3H)，4.89(s，2H)，6.74(s，1H)，7.26(s，1H)，7.50(d，2H)，7.74(d，2H).
实施例414-[(3-氰基苯基)-氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯 并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800246
-6-羧酸[化合物样品编号：D9]
用3-氰基苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，3.85(s，3H)，4.54(s，2H)，6.59(s，1H)，6.84(d，1H)，6.99～7.02(m，2H)，7.17(m，1H).
实施例424-[(5-羧基-2-甲氧基-苯基)-氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代 -11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800251
-6-羧酸[化合物样品编号：E0]
用3-氨基-4-甲氧基苯甲酸替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.24(s，3H)，2.42(s，3H)，3.86(s，3H)，4.01(s，3H)，4.93(s，2H)，6.68(s，1H)，7.19(s，1H)，7.24(d，1H)，7.97(s，1H)，8.04(d，1H).
实施例434-肼叉甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧
Figure GPA00000671272800252
-6-羧酸[化合物样品编号：E1]
茶痂衣酸(1mmol)溶于乙醇(25mL)，加入水合肼(1mmol)，反应半个小时，TLC检测反应，反应毕，旋蒸掉所有的溶剂，重新溶于乙醇，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得白色固体。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.08(s，3H)，2.34(s，3H)，3.74(s，3H)，6.54(s，1H)，6.76(s，1H)，8.82(s，1H).
实施例443-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-苯肼叉甲基-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧
Figure GPA00000671272800253
-6-羧酸[化合物样品编号：E2]
用苯肼替代实施例43中的水合肼，按照实施例43所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.40(s，3H)，3.82(s，3H)，6.80(s，1H)，6.85(t，1H)，6.93(d，2H)，7.05(s，1H)，7.30(t，2H)，8.69(s，1H).
实施例453-羟基-4-对甲磺酰苯肼叉甲基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800254
-6-羧酸[化合物样品编号：E3]
用对甲磺酰基苯肼替代实施例43中的水合肼，按照实施例43所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，3.11(s，3H)，3.82(s，3H)，6.84(s，1H)，7.10(m，3H)，7.80(d，2H)，8.76(s，1H).
实施例464-(3-氟苯甲酰肼叉甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯 并[b，e][1，4]二氧 -6-羧酸[化合物样品编号：E4]
用3-氟苯甲酰肼代实施例43中的水合肼，按照实施例43所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.20(s，3H)，2.42(s，3H)，3.11(s，3H)，3.84(s，3H)，6.84(s，1H)，7.09(m，3H)，7.36～7.86(m，5H)，9.14(s，1H).
实施例474-(2-呋喃甲酰肼叉甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯 并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800256
-6-羧酸[化合物样品编号：E5]
用2-呋喃甲酰肼替代实施例43中的水合肼，按照实施例43所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，3.82(s，3H)，6.73(s，1H)，6.81(s，1H)，7.06(s，1H)，7.38(t，1H)，7.97(t，1H)，9.12(s，1H).
实施例484-对氯苯甲酰肼叉甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800261
-6-羧酸[化合物样品编号：E6]
用对氯苯甲酰肼替代实施例43中的水合肼，按照实施例43所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.20(s，3H)，2.42(s，3H)，3.83(s，3H)，6.80(s，1H)，7.07(s，1H)，7.55(d，2H)，7.98(d，2H)，9.12(s，1H).
实施例493-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-(2-噻吩甲酰肼叉甲基)-11-氢-二苯 并[b，e][1，4]二氧 -6-羧酸[化合物样品编号：E7]
用2-噻吩甲酰肼替代实施例43中的水合肼，按照实施例43所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，3.82(s，3H)，6.83(s，1H)，7.07(s，1H)，7.27(t，1H)，7.92(d，d，1H)，8.00(d，d，1H)，9.10(s，1H).
实施例503-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-异烟肼叉甲基-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800263
-6-羧酸[化合物样品编号：E8]
用异烟肼替代实施例43中的水合肼，按照实施例43所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，3.82(s，3H)，6.84(s，1H)，7.07(s，1H)，7.90(d，2H)，8.84(d，2H)，9.16(s，1H).
实施例513-羟基-4-羟甲基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800264
-6-羧酸[化合物样品编号：E9]
茶痂衣酸(1mmol)溶于乙醇(25mL)，加入硼氢化钠(4mmol)，室温反应过夜，加入3ml水，用稀盐酸调PH＝6，旋蒸掉所有的溶剂，重新溶于乙醇，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得白色固体。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.09(s，3H)，2.40(s，3H)，3.28(s，2H)，3.82(s，3H)，6.59(s，1H)，6.97(s，1H).
实施例522-溴-4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800265
-6-羧酸[化合物样品编号：F0]
将溴水(3mmol，0.15ml)溶于冰醋酸(3ml)滴加茶痂衣酸(1mmol)溶于冰醋酸(5ml)，室温反应几个小时，将棕红色的反应液倒入水(50ml)，乙酸乙酯(100ml)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得到红棕色固体。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.90(s，3H)，2.20(s，3H)，3.83(s，3H)，7.12(s，1H).
实施例533-乙酰基-4-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧
Figure GPA00000671272800266
-6-羧酸
将茶痂衣酸(1mmol)溶于吡啶(2ml)和冰醋酸(1ml)，室温反应14个小时，旋蒸大部分溶剂，残留物溶于二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，过柱。
实施例543-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(嘧啶-2-氨甲基)-甲酰基]-11-氢- 二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800271
-6-羧酸[化合物样品编号：AA4]
用2-氨基吡啶替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.12(s，3H)，2.32(s，3H)，3.77(s，3H)，4.62(s，2H)，6.47(m，2H)，6.65(s，1H)，6.88(s，1H)，7.37(t，d，1H)，7.88(d，1H).
实施例553-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-氨甲基]-11-氢-二 苯并[b，e][1，4]二氧 -6-羧酸丙酯[化合物样品编号：AA5]
以实施例8为原料，用对氨基苯磺酰胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.84(t，3H，J＝7.5Hz)，1.59(q，2H，J＝6.9Hz)，2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，3.82(s，3H)，3.98(t，2H)，4.52(s，2H)，6.60(d，1H，J＝8.7Hz)，6.72(m，2H)，7.02(s，1H)，7.48(m，2H).ESI-MS：m/z 579[M+Na]+
实施例563-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吗啉基-4-乙氨基)-甲基]-11-氢 -二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800273
-6-羧酸丙酯[化合物样品编号：AA6]
以实施例8为原料，用2-吗啉基-4-乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，1.76(q，2H，J＝6.9Hz)，2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.37(m，4H)，2.46(m，2H)，2.77(m，2H)，3.69(m，4H)，3.81(s，3H)，4.06(s，2H)，4.28(t，2H，J＝6.6Hz)，6.25(s，1H)，6.92(s，1H).ESI-MS：m/z 537[M+Na]+
实施例574-(4-氟苯基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800274
-6-羧酸[化合物样品编号：AA7]
用对氟基苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.07(s，3H)，2.12(s，3H)，3.75(s，3H)，4.41(s，2H)，6.35(s，1H)，6.60(m，2H)，6.82(m，3H).ESI-MS：m/z 498[M+Na]+
实施例584-(4-胺基苯基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800275
-6-羧酸[化合物样品编号：AA8]
用对苯二胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.07(s，3H)，2.10(s，3H)，3.75(s，3H)，4.38(s，2H)，6.34(d，2H)，6.37(s，1H)，6.46(d，2H)，6.76(s，1H).
实施例593-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-(嘧啶基-2-氨甲基)-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800281
-6-羧酸[化合物样品编号：AA9]
用2-氨基嘧啶替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.14(s，3H)，2.33(s，3H)，3.80(s，3H)，4.65(s，2H)，6.70(s，1H)，6.94(t，1H，J＝5.1Hz)，6.99(s，1H)，8.57(d，2H，J＝5.1Hz).
实施例603-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-哌啶基-1-乙基)-氨甲基]-11-氢 -二苯并[b，e][1，4]二氧 -6-羧酸[化合物样品编号：AB0]
用2-哌啶基-1-乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。ESI-MS：m/z 471(M-H-)
实施例614-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800283
-6-羧基二甲酰胺[化合物样品编号：AB3]
冰浴下，将茶痂衣酸(35mg，1mmol)，EDCI(20mg，1.5mmol)和HOBt(23mg，1.5mmol)溶于DMF(5ml)，搅拌半个小时，将二甲胺盐酸盐(8.7mg，1mmol)和三乙胺(0.014ml，1mmol)溶于无水DMF(3ml)，滴加到上述反应液，TLC检测反应，反应毕，将反应液倒入60ml水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱得到白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.20(s，3H)，2.49(s，3H)，2.88(s，3H)，3.13(s，3H)，3.80(s，3H)，6.48(s，1H)，6.63(s，1H)，10.07(s，1H)，12.12(s，1H).ESI-MS：m/z 386(MH+)
实施例623-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-(苯亚胺甲基)-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800284
-6-羧基苯酰胺[化合物样品编号：AB1]
用苯胺替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.27(s，3H)，2.47(s，3H)，3.90(s，3H)，6.64(s，1H)，6.84(s，1H)，7.17(m，7H)，7.48(m，2H)，7.83(m，1H)，9.20(s，1H).ESI-MS：m/z 507(M-H-)
实施例634-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧 -6-羧基二乙酰胺[化合物样品编号：AB5]
用二乙胺盐酸盐替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz)，2.22(s，3H)，2.46(s，3H)，3.23(q，2H，J＝7.2Hz)，3.48(m，1H)，3.79(m，4H)，6.45(s，1H)，6.64(s，1H)，10.14(s，1H)，12.17(s，1H).ESI-MS：m/z 436[M+Na]+
实施例644-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800286
-6-羧基乙酰胺[化合物样品编号：AB4]
用乙胺盐酸盐替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(t，3H，J＝5.7Hz)，2.21(s，3H)，2.48(s，3H)，3.50(q，2H，J＝5.7Hz)，3.80(s，3H)，6.48(s，1H)，6.67(s，1H)，10.32(s，1H)，12.22(s，1H).ESI-MS：m/z 408[M+Na]+
实施例654-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧 -6-羧基甲酰胺[化合物样品编号：AB2]
用甲胺盐酸盐替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.24(s，3H)，2.48(s，3H)，3.03(d，2H，J＝4.8Hz)，3.80(s，3H)，6.66(s，1H)，6.69(s，1H)，10.29(s，1H)，12.21(s，1H).ESI-MS：m/z 372(MH+)
实施例664-(苄亚胺甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800292
-6-羧基苄酰胺[化合物样品编号：AB6]
用苄胺替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.20(s，3H)，2.47(s，3H)，3.79(s，3H)，4.47(s，2H)，4.61(d，2H，J＝5.7Hz)，6.48(s，1H)，6.69(m，2H)，7.29(m，9H)，8.93(s，1H).ESI-MS：m/z 538(MH+)
实施例673-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-亚胺甲基]-11-氢- 二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800293
-6-[羧基-(4-磺酰胺)苯酰胺][化合物样品编号：AB9]
用对氨基苯磺酰胺替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
实施例684-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800294
-6-[羧基-(2-吗啉基-4-乙基)-酰胺][化合物样品编号：AB8]
用2-吗啉基-4-乙胺替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.15(s，3H)，2.47(s，3H)，2.96(m，2H)，3.04(m，2H)，3.72(s，3H)，3.82(m，8H)，6.64(s，1H)，8.00(s，1H)，10.31(s，1H).ESI-MS：m/z 471(MH+)
实施例694-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800295
-6-(羧基-甲基哌嗪酰胺)[化合物样品编号：AB7]
用甲基哌嗪替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.02(s，3H)，2.30(m，5H)，2.48(s，3H)，2.53(m，2H)，3.24(t，2H，J＝5.1Hz)，3.80(s，3H)，3.86(m，2H)，6.48(s，1H)，6.66(s，1H)，10.19(s，1H).ESI-MS：m/z 441(MH+)
实施例704-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二 氧
Figure GPA00000671272800296
-6-酰胺
用碳酸氢铵替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.25(s，3H)，2.50(m，5H)，3.83(s，3H)，6.69(s，1H)，6.80(s，1H)，10.51(s，1H)，12.32(s，1H).ESI-MS：m/z 358(MH+)
实施例716-甲基-3-甲酰基-4-羟基-2-(3-甲基-6-羧基-2-羟基-4-甲氧基苯氧基)-苯甲酸[化合物样品编号：AA3]
将茶痂衣酸(35mg，1mmol)溶于1mol/L氢氧化锂(3ml)，反应过夜，用1mol/L稀盐酸调PH到4，过滤，收集白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，3.78(s，3H)，6.64(s，1H)，7.07(s，1H)，10.35(s，1H).EI-MS：m/z 376(M+)
实施例724-(1-羟基丙基)-3，8-二甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4] 二氧 -6-羧酸甲酯
将实施例3所得的化合物(0.15mmol)溶于无水的四氢呋喃，冰浴下，加入溶于四氢呋喃的2M的所需的格氏试剂(0.7ml，1.4mmol)，室温搅拌一个小时，反应毕，往反应液加入2ml的1N的盐酸，二氯甲烷萃取，有机层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱，纯化得产物。
实施例734-(2-乙氧羧基甲叉基)-3，8-二甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800302
-6-羧酸甲酯
将实施例3所得的化合物(0.24mmol)和所需的磷叶立德(168mg，0.48mmol)，溶于3ml的甲苯，在氮气保护的情况下，80℃加热14个小时，反应毕，冷却到室温，加入二氯甲烷，反应液用0.1N的稀盐酸洗，无水硫酸镁干燥，过滤，过滤，旋蒸，过柱，纯化得产物。
实施例74二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800303
-11-酮[化合物样品编号：AA0]
2-溴苯甲酸(4.02g，20mmol)和碳酸钾(3.0g，22mol)溶于丙酮(50ml)，加入溴苄(3.42g，2.4ml，20mmol)，室温反应过夜，过滤，旋蒸，得无色油状物。
邻苯二酚(2.2g，20mmol)和碳酸钾(3.0g，22mol)溶于丙酮(50mL)，加入溴苄(3.42g，2.4ml，20mmol)，室温反应过夜，过滤，旋蒸，得无色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.11(s，2H)，6.50(m，1H)，6.95(m，3H)，7.40(m，5H)
2-苄氧基苯酚(200mg，1mmol)，2-溴苯甲酸苄酯(291mg，1mmol)和碳酸钾(201mg，1.8mmol)置于三颈瓶中，溶于干燥的吡啶(2ml)，氮气保护加热至130℃，反应半个小时，加入CuO(16mg，0.2mmol)，温度升到150℃，反应20小时，反应毕，冷却到室温，倒入冰水中，用2N HCl调PH＝6，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱得无色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.04(s，2H)，5.33(s，2H)，6.81(d，1H)，7.03(m，7H)7.18(m，4H)，7.25(m，3H)，7.37(m，2H)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)
2-(2-苄氧基-苯氧基)-苯甲酸苄酯(440mg，1mmol)溶于乙醇(30mL)，加入10％钯碳(44mg)，氮气保护下反应过夜，过滤，旋蒸，得到2-(2-羟基-苯氧基)-苯甲酸。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.85(m，2H)，6.95(m，2H)，7.05(td，1H，J＝7.21.5Hz)，7.13(td，1H，J＝7.51.2Hz)，7.42(td，1H，J＝7.81.8Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.81.8Hz)
2-(2-羟基-苯氧基)-苯甲酸(200mg)溶于乙酸酐(10ml)，145-148℃下回流8个小时，旋蒸过量的乙酸酐，残留物倒入冰水当中，乙醚萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化铵洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，干燥，过柱纯化，得终产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(m，2H)，7.28(m，4H)，7.54(t，1H，J＝7.2Hz)，7.93(d，d，1H，J＝7.81.2Hz)EI-MS，m/z 212
实施例759-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800311
-11-酮[化合物样品编号：AA2]
用3-甲基邻苯二酚替代实施例72中的邻苯二酚，按照实施例74所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.48(s，3H)，7.04(m，2H)，7.11(q，1H，J＝5.1Hz)，7.28(m，2H)，7.56(q，d，1H，J＝5.11.8Hz)，7.97(d，d，1H，J＝5.11.8Hz).EI-MS，m/z 226
实施例766-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氧 -11-酮[化合物样品编号：AA1]
用3-甲基邻苯二酚替代实施例72中的邻苯二酚，按照实施例74所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.41(s，3H)，7.04(m，2H)，7.11(q，1H，J＝5.1Hz)，7.28(m，2H)，7.56(q，d，1H，J＝5.11.8Hz)，7.97(d，d，1H，J＝5.11.8Hz).EI-MS，m/z 226
实施例773-羟基-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800313
-11-酮[化合物样品编号：BH2]
按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得。
实施例7811-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800314
-4-甲醛[化合物样品编号：BH9]
将2-溴-1，3-二甲基苯(1.85g，10mmol)，氢氧化钾(0.28g，5mmol)至于水(20ml)中，回流的条件下，分批加入高锰酸钾(6.32g 40mmol)，回流几个小时，反应毕，冷却，过滤固体，滤液用2N盐酸调PH到1，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得白色固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：7.58(m，1H)，7.75(m，2H).
2-溴-1，3-苯二酸(0.687g，2.8mmol)和碳酸钾(0.800g，5.8mol)溶于丙酮(50mL)，加入溴苄(0.958g，0.67ml，5.6mmol)，室温搅拌过夜，反应毕，过滤，旋蒸得无色油状物。
按照实施74的方法，得到产物11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800315
-4-羧酸。
11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800316
-4-羧酸(256mg，1mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，冰浴，加入BH3-二甲硫醚(1.6ml，1mol/L二氯甲烷液)，室温反应30分钟，回流5个小时，冷却，加入甲醇，旋蒸，残留物溶于饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过柱，旋蒸，粗产物溶于二氯甲烷(20ml)，氮气保护冰浴下加入溶于二氯甲烷(20ml)的PCC(280mg，1.3mmol)中性氧化铝(350mg)，室温反应18个小时，过滤，旋蒸，过柱，11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800317
-4-甲醛。
实施例791-甲基二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800318
-11-酮[化合物样品编号：BI0]
2-氨基-6-甲基苯甲酸(10g，66mmol)和氢溴酸(26mL，40％)溶于水(160ml)，加热到90℃，一次性加入溴化亚铜，之后在25分钟内，逐步滴加溶于水(40ml)的亚硝酸钠(13.7g，198mmol)，维持此温度一个小时，之后回流半个小时，冷却到室温反应两个小时，反应毕，将反应液小心倒入1000ml的冰水中，用5％的氢氧化钠液调节PH＝14，过滤，滤液用稀盐酸调节PH＝1，用乙醚萃取，加入活性炭，回流，过滤，旋蒸，粗产物用乙醚/石油醚重结晶，得产物(9.28g，65％)1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(t，1H，J＝5.1Hz)，7.1-7.2(m，2H)，2.43(s，3H).
之后按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得。
实施例808-甲氧基-二苯并[b，e][1，4]二氧 -11-酮[化合物样品编号：BI1]
将2，4-二甲氧基苯甲醛(0.83g，5mmol)溶于二氯甲烷，冰浴下一次性加入m-CPBA(1.72g10mmol)，冰浴下反应3个小时，反应液用饱和碳酸氢钠洗，旋蒸二氯甲烷，残留物溶于甲醇(30ml)，冰浴下加入氢氧化钾(0.56g，10mmol)，反应1个小时，旋蒸甲醇，残留物用3N盐酸酸化，萃取乙醚(100ml)，有机层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱纯化。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.75(s，3H)，3.84(s，3H)，6.36(d，d，1H，J＝8.7，2.7Hz)，6.48(d，1H，J＝2.7Hz，)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz).
按照实施例74所述制备方法、其它条件根据本领域已知的条件制得2-(2，4-二甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯。
2-(2，4-二甲氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(0.364g)溶于二氯甲烷(15ml)，冰浴下，滴加溶于二氯甲烷(2ml)的三氯化硼(1ml 1mol/L二氯甲烷液)，反应20分钟，室温反应两个小时，小心将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱纯化。
之后按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例8111-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800322
-6-羧酸[化合物样品编号：BI2]
2-羟基-3-甲氧基苯甲酸(1.68g)溶于甲醇，加入几滴浓硫酸作为催化剂，回流，TLC检测反应，反应毕，旋蒸甲醇，残留物溶于水中，加1mol/L的氢氧化钠调PH＝6，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得白色固体(1.70g)。
之后按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例824-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-9-甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧 -6-羧酸[化合物样品编号：BI4]
按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例834-甲酰基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧 -6- 羧酸[化合物样品编号：BI5]
按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例843-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800325
-6-羧酸[化合物样品编号：BI7]
按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例854-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1-甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800331
-6-羧酸[化合物样品编号：BJ0]
按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例864-甲酰基-3-羟基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800332
-6-羧酸[化合物样品编号：BJ1]
按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例873-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800333
-4-甲醛[化合物样品编号：BJ2]
按照实施例74所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例887-甲基-2-硝基-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂
Figure GPA00000671272800334
-11(10H)-酮[化合物样品编号：BJ4]
2-氯-5-硝基-苯甲酸(1.00g，5mmol)和二氯亚砜(1.2ml，14mmol)，滴加1滴的DMF，回流得到棕黄色液体，减蒸过量的二氯亚砜，残留物溶于THF(5ml)，将此酰氯在冰浴下，30min内逐步滴加到溶于THF(5ml)的6-氨基间甲酚(0.611g，5mmol)和(i-Pr)2NEt(1.73ml，10mmol)，室温反应两天，反应液用乙醚(20ml)萃取，1mol/L盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得到黄色油状物(1.30g，85％)：mp 190-193℃。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.23(s，3H)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，6.73(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.84(d，1H，J＝9.0Hz)，8.31(d，d，1H，J＝3.0，9.0Hz)，8.43(d，1H，J＝3.0Hz)，9.65(br s，1H)，9.89(br s，1H).
将N-(2-羟基-4-甲苯基)-5-硝基-2-氯苯甲酰氨(530mg，1.7mmol)和2N的氢氧化钠(0.95ml，1.9mol)溶于水(5ml)，回流10小时，室温下将浆状物放置过夜，加入大量水，过滤，收集固体，得产物(380mg，83％).Mp：274-277℃.
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.27(s，3H)，7.04-7.11(m，2H)，7.23(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，8.45(d，d，1H，J＝3.0，8.7Hz)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz)，10.70(s，1H).
实施例898-氯-10-氢-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂 -11-酮[化合物样品编号：BJ6]
将4-氯-1-氟-2-硝基甲苯(2.00g，11mmol)和水杨酸甲酯(2.92ml，23mmol)溶于DMF(25ml)，加入碳酸铯(7.43g，23mmol)，60℃.反应2个小时，冷却到室温，反应液倒入二氯甲烷(60ml)，有机层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，干燥，得到粗产物2.80g(80％)，直接投下一步。
将粗产物(2.8g，9.55mmol)溶于THF(15ml)，加入2M氢氧化锂(40mmol)，加热到60℃反应两个小时，冷却到室温，旋蒸THF，残留液用2M的盐酸调PH＝2，过滤，用0.1M的氢氧化钠洗滤饼，干燥，得粗产物2.4g(86％)。将粗产物溶于2M的碳酸钾(41mmol)和乙醇(20ml)，加入硫代硫酸钠(37mmol)，反应15min，旋蒸掉乙醇，水层用2M的盐酸调PH＝2，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得粗产物1.1g(52％)。最后，粗产物(1.1g，4.2mmol)，EDCI(1.20g，6.3mmol)，HOBt(851mg，6.3mmol)，DMAP(5mg，0.04mmol)和三乙胺(18.9mmol)溶于乙腈(8ml)，用微波加热到140℃反应10分钟，冷却反应液，倒入水中，用2M的盐酸调PH＝2，过滤，滤液用0.1M的氢氧化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得产物(676mg，66％).1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：7.12-7.20(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.58-7.64(m，1H)，7.76(d，d，1H，J＝7.8，1.5Hz)，10.61(br s，1H)
实施例908-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure GPA00000671272800341
-11-酮[化合物样品编号：BK0]
将邻硝基苯甲酸(1.38g，10.1mmol)，5-氯-2-溴硝基苯(2.50g，10.6mmol)和无水碳酸钾(1.39g，10.1mmol)溶于异戊醇(20ml)，加入铜粉(50mg)，加热回流4个小时，冷却，旋蒸异戊醇，加入水中，用2M的盐酸调到酸性，析出固体，过滤，粗产物用乙醇重结晶，得产物(2.18g，74％)，m.p.246-248℃.1HNMR(300MHz，d6-acetone)：7.14(d，d，d，1H，J＝8.1，6.0，2.1Hz)，7.52-7.63(m，3H)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，8.11(d，d，1H，J＝8.1，0.9Hz)，8.15(d，1H，J＝3.0Hz)，11.11(s，1H).
将2-(4-氯-2-硝基苯基氨基)-苯甲酸(1.00g，3.42mmol)溶于氨水(2M，25ml)，加热到80℃，一次性加入连二亚硫酸钠(3.57g，20.5mmol)深红色的反应液中，反应液变为黄色，加入活性炭，热过滤，滤液用冰醋酸调PH＝4.5，过滤，收集滤饼，粗产物用甲醇/水重结晶，得黄色针状物(0.56g，64％)，m.p.198-200℃.1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：5.22(br s，2H)，6.54-6.63(m，2H)，6.69(d，d，d，1H，J＝8.1，6.9，0.9Hz)，6.84(d，1H，J＝2.1Hz)，7.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(d，d，d，1H，J＝9.0，6.9，2.1Hz)，7.87(d，d，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.98(s，1H)，12.91(br s，1H).
将2-(2-氨基-4-氯-苯基氨基)-苯甲酸(10.0g，38.1mmol)溶于二甲苯(250ml)，加热96个小时，冷却到室温，旋蒸溶剂，残留液用热的氨水(2M，100ml)洗，粗产物用丙酮/水重结晶，得产物(7.40，79％)，m.p.232-233℃.1HNMR(300MHz，d6-acetone)：6.95(d，d，d，1H，J＝8.1，6.9，0.9Hz)，6.98(d，d，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.03(d，d，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，1H，J＝2.1Hz)，7.29(s，1H)，7.36(d，d，d，1H，J＝8.1，6.9，0.9Hz)，7.84(d，d，1H，J＝8.1，2.1Hz)，9.01(s，1H).
实施例918-氯-10-氢-二苯并[b，f][1，4]巯氮杂
Figure GPA00000671272800342
-11-酮[化合物样品编号：BK2]
用硫代水杨酸甲酯替代实施例87中的水杨酸甲酯，按照实施例87所述制备方法制得。
M.p.295-300℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：7.20(d，d，1H，J＝8.1，2.4Hz)，7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(m，4H)，7.68(m，1H)，10.72(br s，1H，)
实施例9211-氢-二苯并[b，e][1，4]巯氧杂
Figure GPA00000671272800343
-11-酮[化合物样品编号：BK3]
往正戊醇(17ml)中分别加入，硫代水杨酸(4.9g，30mmol)，2-碘代苯甲醚(7.5g，30mmol)，无水碳酸钾(4.6g)以及醋酸铜(0.1g)，回流16个小时，反应毕，冷却，往反应液加入25％的氢氧化钠水溶液(25ml)，蒸去正戊醇，水层用盐酸调到酸性，收集固体，得产物8g(产率：96.3％)，m.p.203℃.
将2-(2-甲氧基苯巯基)-苯甲酸(5g，10mmol)与60％氢溴酸(25ml)，冰醋酸(10ml)，135-140℃的温度下回流2个小时，反应毕，冷却，小心将反应液倒入冰水，乙醚萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗，水层用盐酸酸化，过滤，收集固体得产物(2g，42％).m.p.175℃
2-(2-羟基苯巯基)-苯甲酸(2g，8mmol)溶于醋酸酐，145-148℃下回流8个小时，反应毕，旋蒸醋酸酐，残留物倒入冰水中，乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，过柱纯化，得产物(1g，54％)m.p.124℃.。
实施例93二苯并[b，e][1，4]氧氮杂 -11(5H)-酮[化合物样品编号：BK4]
2-溴苯甲酸钾(0.1mol)，2-氨基苯酚(0.20mol)溶于正丁醇(50ml)，加热到100℃，加入铜粉(0.1g)，回流30分钟，反应毕，冷却，加入碳酸氢钠(2.5g)，旋蒸掉溶剂，往残留物中加入饱和碳酸氢钠(25ml)，过滤，滤液用6N的盐酸酸化，析出固体，加热到60℃，趁热过滤，滤饼用少量水洗，溶于乙醇，加入活性炭脱色，过滤，旋蒸溶剂，得粗产物直接投下一步。
2-(2-羟基苯氨基)-苯甲酸(2.0g，9mmol)和对甲苯磺酸(0.5g)，溶于甲苯(200ml)，氮气保护加热，接上分水器收集产生的水，反应毕，有机层用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得固体(1.0g，53％)。
实施例944-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并 [b，f][1，4]氧氮杂
Figure GPA00000671272800352
-6-羧酸[化合物样品编号：BK5]
按照实施例88所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例954-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂
Figure GPA00000671272800353
-6-羧酸[化合物样品编号：BK8]
按照实施例90所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例964-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并 [b，f][1，4]巯氮杂
Figure GPA00000671272800354
-6-羧酸[化合物样品编号：BL0]
按照实施例91所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例974-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并 [b，e][1，4]巯氧杂
Figure GPA00000671272800355
-6-羧酸[化合物样品编号：BL2]
按照实施例92所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例984-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-5，10-二氢-二苯并[b，e][1，4] 氧氮杂
Figure GPA00000671272800356
-6-羧酸[化合物样品编号：BL7]
按照实施例93所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例999-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二甲氧基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800361
-7-羧酸甲酯[化合物样品编号：BM0]
以9-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二甲氧基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800362
-7-羧酸代替茶痂衣酸，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19(t，3H，J＝7.5Hz)，2.21(s，3H)，2.51(s，3H)，3.57(q，2H，J＝7.5Hz)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，4.57(s，2H)，6.69(s，1H)，10.61(s，1H).
实施例1003，8-二乙氧基-9-乙氧甲基-4-甲酰基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800363
-7-羧酸乙酯[化合物样品编号：BM2]
用碘乙烷替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19(t，3H，J＝6.9Hz)，1.32(m，6H)，1.47(t，3H，J＝6.9Hz)，2.22(s，3H)，2.49(s，3H)，3.57(q，2H，J＝7.2Hz)，3.97(q，2H，J＝6.9Hz)，4.17(q，2H，J＝6.9Hz)，4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，4.56(s，2H)，6.66(s，1H)，10.58(s，1H).
实施例1019-乙氧甲基-4-甲酰基-1，6-二甲基-11-氧代-3，8-二丙氧基-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧 -7-羧酸丙酯[化合物样品编号：BM7]
用碘丙烷替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(m，6H)，1.18(m，6H)，1.72(m，6H)，2.22(s，3H)，2.49(s，3H)，3.57(q，2H，J＝6.9Hz)，387(t，2H，J＝6.3Hz)，4.03(t，2H，J＝6.0Hz)，4.33(t，2H，J＝6.6Hz)，4.56(s，2H)，6.66(s，1H)，10.58(s，1H).
实施例1023，8-二丁氧基-9-乙氧甲基-4-甲酰基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800365
-7-羧酸丁酯[化合物样品编号：BN0]
用碘丁烷替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(m，6H)，1.21(t，6H，J＝6.9Hz)，1.38(m，6H)，1.75(m，6H)，2.22(s，3H)，2.50(s，3H)，3.57(q，2H，J＝6.9Hz)，3.91(t，2H，J＝6.3Hz)，4.09(t，2H，J＝6.3Hz)，4.33(t，2H，J＝6.6Hz)，4.56(s，2H)，6.66(s，1H)，10.59(s，1H).
实施例1039-乙氧甲基-4-甲酰基-1，6-二甲基-11-氧代-3，8-二戊氧基-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800366
-7-羧酸戊酯[化合物样品编号：BN1]
用碘戊烷替代实施例2中的碘甲烷，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例1049-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧 -7-羧酸甲酯[化合物样品编号：BN2]
按照实施例3所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20(t，3H，J＝7.5Hz)，2.49(s，3H)，2.55(s，3H)，3.60(q，2H，J＝7.5Hz)，3.93(s，3H)，4.71(s，2H)，6.68(s，1H)，10.68(s，1H)，11.22(s，1H)，12.18(s，1H).
实施例1059-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800371
-7-羧酸乙酯[化合物样品编号：BN3]
用碘乙烷替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20(t，3H，J＝7.5Hz)，1.47(t，3H，J＝6.9Hz)，2.49(s，3H)，2.55(s，3H)，3.60(q，2H，J＝7.5Hz)，3.97(q，2H，J＝6.9Hz)，4.71(s，2H)，6.68(s，1H)，10.68(s，1H)，11.32(s，1H)，12.18(s，1H).
实施例1069-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800372
-7-羧酸丙酯[化合物样品编号：BN4]
用碘丙烷替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，3H，J＝6.6Hz)，1.20(t，3H，J＝6.9Hz)，1.78(m，2H)，2.49(s，3H)，2.57(s，3H)，3.59(q，2H，J＝6.9Hz)，4.33(t，2H，J＝6.6Hz)，4.70(s，2H)，6.68(s，1H)，10.69(s，1H)，11.38(s，1H)，12.18(s，1H).
实施例1079-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800373
-7-羧酸丁酯[化合物样品编号：BN5]
用碘丁烷替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
实施例1089-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800374
-7-羧酸戊酯[化合物样品编号：BN6]
用碘戊烷替代实施例3中的碘甲烷，按照实施例3所述制备方法制得。
实施例1099-乙氧甲基-3，8-二羟基-4-羟甲基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800375
-7-羧酸[化合物样品编号：BN9]
按照实施例51所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.16(t，3H，J＝7.5Hz)，2.37(s，3H)，2.79(s，3H)，3.55(q，2H，J＝7.5Hz)，4.66(d，4H)，6.49(s，1H).
实施例1109-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-4-苯基氨甲基-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧 -7-羧酸[化合物样品编号：B01]
用苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1114-(苄基氨甲基)-9-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯 并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800377
-7-羧酸[化合物样品编号：B02]
用苄胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1129-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-4-[(2-吡咯烷-1-基-乙氨基) 甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800381
-7-羧酸[化合物样品编号：B03]
用2-吡咯基-1-乙氨替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1139-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺胺基-苯氨基)-甲 基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800382
-7-羧酸[化合物样品编号：B04]
用对氨基苯磺酰胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.06(t，3H，J＝6.9Hz)，2.31(s，3H)，2.57(s，3H)，3.40(q，2H，J＝6.9Hz)，4.38(s，2H)，4.49(s，2H)，6.75(m，3H)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz).
实施例1149-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-4-[(2-吗啉基-4-基-乙氨基)-甲 基]-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800383
-7-羧酸[化合物样品编号：B07]
用2-吗啉基-4-乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1159-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-4-(吗啉-4-基-甲基)-11-氧代-11-氢 二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800384
-7-羧酸[化合物样品编号：BP0]
用吗啉替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.06(t，3H，J＝6.9Hz)，2.35(s，3H)，2.59(s，3H)，3.06(t，4H)，3.40(q，2H，J＝6.9Hz)，3.80(t，4H)，4.47(s，2H)，4.52(s，2H)，6.95(s，1H).
实施例1169-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-4-(4-哌嗪-1-基-甲基)-11- 氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800385
-7-羧酸[化合物样品编号：BP2]
用哌嗪替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.16(t，3H，J＝6.9Hz)，2.38(s，3H)，2.72(s，3H)，2.90(t，4H)，3.49(q，2H，J＝6.9Hz)，4.18(t，4H)，4.55(s，2H)，4.68(s，2H)，6.63(s，1H).
实施例1174-(叔丁基氨甲基)-9-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二 苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800386
-7-羧酸[化合物样品编号：BP3]
用叔丁胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1184-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-9-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代 -11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800387
-7-羧酸[化合物样品编号：BP6]
用苄基哌嗪替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.06(t，3H，J＝6.9Hz)，2.30(s，3H)，2.58(s，3H)，3.40(m，10H)，3.80(t，4H)，4.32(s，2H)4.52(s，2H)，4.68(s，2H)，6.77(s，1H)，7.45(m，2H)，7.62(m，3H).
实施例1194-[(环己烷基甲基-氨基)-甲基]-9-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11- 氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800391
-7-羧酸[化合物样品编号：BP7]
用环己烷基甲胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1204-[(4-乙酰氨基-苯氨基)-甲基]-9-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11- 氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800392
-7-羧酸[化合物样品编号：BP9]
用对乙酰氨基苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1214-[(3-氰基-苯氨基)-甲基]-9-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代 -11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800393
-7-羧酸[化合物样品编号：BQ1]
用3-氰基苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1229-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-4-[(2-哌啶-1-基-乙氨基) 甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800394
-7-羧酸[化合物样品编号：BQ2]
用2-哌啶-1-基-乙胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.16(t，3H，J＝6.9Hz)，1.93(m，6H)，2.42(s，3H)，2.75(s，3H)，3.49(q，2H，J＝6.9Hz)，4.62(s，2H)，4.68(s，2H)，6.77(s，1H).
实施例1239-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-4-(吡啶-2-基-氨基甲基)-11- 氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800395
-7-羧酸[化合物样品编号：BQ4]
用2-氨基吡啶替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1249-乙氧甲基-4-[(4-氟-苯氨基)-甲基]-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11- 氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800396
-7-羧酸[化合物样品编号：BQ6]
用对氟苯胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1254-[(4-氨基-苯氨基)-甲基]-9-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代 -11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800397
-7-羧酸[化合物样品编号：BQ7]
用对苯二胺替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
实施例1269-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-4-(嘧啶-2-基-氨甲基)-11- 氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800398
-7-羧酸[化合物样品编号：BQ9]
用2-氨基嘧啶替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.16(t，3H，J＝7.5Hz)，2.37(s，3H)，2.84(s，3H)，3.55(q，2H，J＝7.5Hz)，4.55(s，2H)，4.66(s，2H)，6.65(m，2H)，8.26(m，2H).
实施例1279-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-4-(哌啶-1-基-甲基)-11-氢- 二苯并[b，e][1，4]二氧 -7-羧酸[化合物样品编号：BR1]
用哌啶基替代实施例18中的乙醇胺，按照实施例18所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.16(t，3H，J＝7.5Hz)，1.80(m，6H)，2.46(s，3H)，2.76(s，3H)，3.11(t，4H，J＝5.1Hz)，3.55(q，2H，J＝7.5Hz)，4.62(s，2H)，4.67(s，2H)，6.77(s，1H).
实施例1289-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧 -7-羧酸二甲酰胺[化合物样品编号：BR3]
按照实施例61所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得。
实施例1299-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800403
-7-羧酸二乙酰胺[化合物样品编号：BR6]
用二乙胺盐酸盐替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
实施例1309-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800404
-7-羧酸乙酰胺[化合物样品编号：BR8]
用乙胺盐酸盐替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
实施例1319-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800405
-7-羧酸甲酰胺[化合物样品编号：BS0]
用甲胺盐酸盐替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
实施例1329-乙氧甲基-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并 [b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800406
-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺[化合物样品编号：BS2]
用2-吗啉基-4-乙胺替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
实施例1339-乙氧甲基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-7-(4-甲基-哌嗪基-1-羰基)-11-氧代 -11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800407
-4-醛[化合物样品编号：BS5]
用4-甲基哌嗪替代实施例61中的二甲胺盐酸盐，按照实施例61所述制备方法制得。
实施例1348-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-4，10-杂氮-二苯并
Figure GPA00000671272800408
[a， d]环庚烯-6-苯甲酸[化合物样品编号：BT1]
2-羟基-4-甲基-烟碱酸乙酯(1.2mmol)与6-溴-3-甲氧基-2甲基-苯胺(1mmol)溶于DMSO，分别加入碳酸钾(2mmol)，碘化亚铜(0.1mmol)，4，7-二甲氧基-1，10-双氮桥联菲咯啉(0.15mmol)，氮气保护下，150℃下反应96个小时，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠液，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，过柱，得产物。
将上述产物(1mmol)，溶于3ml的1mol/L的氢氧化锂溶液中，搅拌过夜，用1mol/L的稀盐酸中和，析出固体，过滤，干燥。
将所得的产物(1mmol)与EDCI(1.5mmol)和HOBt(1.5mmol)，同时溶于5ml的二氯甲烷，反应过夜，旋蒸，过柱得所需产物。
实施例1352-氯-3-羟基-8-甲氧基-5，10-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure GPA00000671272800411
-11-酮[化合物样品编号：BT5]
按照实施例88所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例1368-甲基-5-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]吡啶[2，3-e][1，4]二氮杂 -10-羧酸[化合物样品编号：BT7]
按照实施例134所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例1379-羟基-3-甲氧基-6-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶[3，2-b][1，4]二氮杂
Figure GPA00000671272800413
-100-甲醛[化合物样品编号：BU0]
按照实施例134所述制备方法，其它条件根据本领域已知的条件制得产物。
实施例138从太白鹿角中提化合物G0
太白鹿角用75％乙醇渗漉提取三次，提取物浓缩得230g浸膏，拌硅胶200g，上硅胶柱，以二氯甲烷∶甲醇系统梯度洗脱，在二氯甲烷∶甲醇(100∶2)梯度洗脱得到白色粉末状固体，经丙酮重结晶得到化合物约10g。经1H-NMR、13C-NMR、HMBC、EI进行结构鉴定9-(乙氧基甲基)-4-甲酰基-3，8-二羟基-1，6-二甲基-11-氧-11H-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure GPA00000671272800414
-7-羧酸，分子式为C20H18O9，结构式如下：
Figure GPA00000671272800415
波谱数据如下：1H-NMR：1.11(3H)，3.45(2H)，4.53(2H)，6.82(1H)，10.59(1H)；13C-NMR：14.5(CH3)，15.2(CH3)，21.3(CH3)，60.4(CH2)，65.1(CH2)，111.9，112.1，116.1，116.3，117.1(CH)，130.7，142.3，145.5，151.8，154.7，161.0，163.7，164.1，170.2，191.6；EI：402(12)，358(12)，356(100)，338(28)，326(20)，310(40)，300(8)，285(40)，268(12)，258(24)，230(20)，217(12)，179(20)，151(8)，150(20)，77(12)，67(12)，59(16)。
实施例139从红雪茶中提取化合物F7
红雪茶25Kg粉碎后，用75％乙醇回流提取三次，时间分别为3h，2h，2h，共用75％乙醇500kg。提取液过滤，减压浓缩蒸干，得到浸膏9.2kg；后将浸膏重悬于水溶液中，加乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部位(1.5kg)和水相部位。取乙酸乙酯部位250g，溶于有机溶剂中，与250g硅胶(200～300目)拌匀，减压蒸干。1.2kg硅胶(200～300目)二氯甲烷湿法装柱(12×150cm)，平衡好后，湿法上样，分别用二氯甲烷(3L)、二氯甲烷/甲醇(100∶1，3L；100∶3，6L；100∶5，9L；100∶10，6L)洗脱，得到5个组分F-1，F-2，F-3，F-4和F-5。其中F-5含有所要化合物，将其减压抽干后，用甲醇反复溶解过滤，滤出物在二氯甲烷/乙醇中重结晶得到3.6g纯化合物，经波谱鉴定为茶痂衣酸(化合物F7)。
茶痂衣酸的波谱数据如下：
1H-NMR(CDCl3)：δ11.83(1H，s，OH-3)，10.09(1H，s，4-CHO)，6.60(1H，s，H-7)，6.20(1H，s，H-2)，3.36(3H，s，8-OCH3)，2.08(3H，s.1-CH3)，1.77(3H，s.9-CH3).
13C-NMR(CDCl3)：δ152.8(C-1)，117.1(C-2)，164.9(C-3)，110.5(C-4)，122.3(C-6)，107.6(C-7)，154.5(C-8)，123.3(C-9)，165.1(C-11)，111.5(C-1a)，161.0(C-4a)，143.1(C-5a)，143.3(C-9a)，21.9(1-OCH3)，195.1(4-CHO)，165.9(6-COOH)，9.5(9-CH3).
实施例140化合物F7与精氨酸成盐的工艺
化合物F7与精氨酸成盐反应的反应式如下：
Figure GPA00000671272800421
操作步骤：在100ml圆底烧瓶中加入358mg化合物F7(1mmol)，及适量乙醇，适当加热，使其完全溶解。加入L-精氨酸的水溶液(含L-精氨酸348mg，即2mmol)。继续搅拌约1小时，然后将烧瓶置于冰浴中冷却，滴加约三倍量的乙醚，继续搅拌，至有沉淀析出。过滤，即得化合物F7的精氨酸盐。
实施例141含化合物F7的片剂和胶囊的制备
1.化合物F7片剂
称量：化合物F725g，淀粉250g，淀粉浆50g，滑石粉15g，轻质液状石蜡0.25g，共制1000片。
制法如下：将化合物F7磨成细粉，与约1/3的淀粉混匀，加淀粉浆混匀制成软材，14目筛制粒，70℃干燥，干粒过12目筛整粒，将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)与吸附有液状石蜡的滑石粉混匀，过12目筛，压片，即得成品。
本品用于糖尿病的治疗，每片含活性成分25mg。
2.化合物F7胶囊
称量：化合物F725g；淀粉250g；滑石粉15g；共制1000粒。
制法如下：化合物F7磨成细粉，与约1/3的淀粉混匀，过80目筛，并与剩余淀粉及滑石粉混匀，过14目尼龙筛，于70℃干燥至水分在3％以下，装入双色透明胶囊中，即得成品。
该成品可用于糖尿病的治疗，每片含主药25mg。
实施例142茶痂衣酸提取物的降血糖作用
以红雪茶为原料，粉碎后用不同浓度的乙醇溶液浸泡48小时，或是加热回流3小时，提取液合并，减压浓缩至干，得到红雪茶的粗提物；将其混悬于水溶液之中，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，分别得到乙酸乙酯相和水相。
遗传型自发性糖尿病ob/ob小鼠购自美国Jackson公司，饲养于SPF级动物房中(温度：22-24℃，湿度：45-80％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替)。达7周龄时，连续3天测定空腹血糖。根据测定结果将小鼠分为受试药物和空白对照组，每组8只，分别口服红雪茶乙酸乙酯相500mg/kg或0.1％Tween80溶液(空白对照组)，每日一次，连续给药3周，定期测定小鼠的空腹血糖，结果见表1。给药18天后，红雪茶乙酸乙酯相组小鼠空腹血糖比空白对照组明显下降，降低百分率为20.4％。
表1
Figure GPA00000671272800431
*，P＜0.05，与空白对照组相比。
实施例143一类七元环化合物对3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取的影响
采用3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取模型，评价化合物对基础和胰岛素所刺激的葡萄糖摄取的影响。
脂肪是体内葡萄糖代谢的靶组织之一，其对胰岛素的敏感性及对葡萄糖的利用度都和机体的胰岛素抵抗紧密相关。葡萄糖向脂肪细胞内的转运是葡萄糖代谢的限速步骤，也是评价其胰岛素敏感性的重要指标。3T3-L1是前脂肪细胞，在完全分化后能变成脂肪细胞，是理想的葡萄糖转运模型。
将前脂肪细胞3T3-L1在一定的分化条件下诱导分化，当3T3-L1完全分化为脂肪细胞后，加入不同浓度的受试化合物，以DMSO做为溶剂对照，作用不同时间后进行葡萄糖摄取测定。以进入细胞内的3H标记2-脱氧葡萄糖为指标，测定基础和胰岛素所诱导的细胞葡萄糖摄取量并计算基础和胰岛素刺激状态下经药物处理后葡萄糖摄取比对照组(含0.1％DMSO)的增加值，从而评价化合物是否具有促进葡萄糖摄取的功能。
3T3-L1细胞(购自瑞典Karolinska研究所)常规培养于含10％胎牛血清的DMEM培养液中，37℃，5％CO2，每隔3-4天传代一次。细胞接种于12孔板中，长满后加入含0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、0.25μM地塞米松、5μg/ml胰岛素的培养液培养3天，之后换入含5μg/ml胰岛素的培养液继续培养3天，之后去除胰岛素，2天后细胞已完全分化为成熟的脂肪细胞，可用于葡萄糖摄取的测定。
本发明人分别选取了23个测试化合物，以10μM的剂量添加到脂肪细胞的培养液中，作用时间为2h，观察23个化合物对3T3-L1细胞葡萄糖摄取的影响，以不添加测试化合物的细胞培养液为阴性对照。并且，本发明人还设置了仅添加胰岛素的对照组以及同时添加化合物+胰岛素的实验组，以观察所述化合物对糖摄取的影响作用。
实验结果见表2，数据表明，所述的七元环化合物都能促进3T3-L1细胞对葡萄糖的摄取。并且，同时给予胰岛素和本发明的七元环化合物的3T3-L1细胞与单单给予胰岛素的细胞相比，葡萄糖的摄取量有明显的提高。
表2
Figure GPA00000671272800441
Figure GPA00000671272800451
实施例144一类七元环化合物对HepG2细胞中乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化的影响
采用人肝癌细胞株(HepG2，购自中国科学院上海细胞生物学研究所细胞库)。HepG2细胞株以0.1％胰酶/0.02％EDTA消化传代，以含10％FBS的MEM培养液在含5％CO2/95％空气的37℃培养箱中培养。
HepG2在六孔板中培养48小时，细胞长满70-80％，将培液换成无血清的0.5％BSA的MEM处理6小时，加入所述的七元环化合物(终浓度为50μM，含0.25％DMSO)孵育5分钟。收集细胞。吸弃培养液，用预冷的PBS洗涤两次，弃去洗液并吸干PBS残液。以加入不含七元环化合物的DMSO作为对照。
细胞总蛋白的提取：每孔加150μl细胞裂解液(NaCl 137mM，KCl 2.7mM，MgCl21mM，Na3VO40.5mM，Triton X-1001％，甘油10％，Tris-HCl[pH7.8]20mM，亮肽素1ug/ml，PMSF 0.2mM，NaF 10mM，抑肽酶1ug/ml，EDTA 1mM，DTT 1mM，焦磷酸钠5mM，Benzamidine 1mM)，用细胞刮子将培养皿中的细胞收入1.5ml离心管。用超声破碎仪在5W的功率下超声2次(3秒/次)破碎细胞，放置于摇床上振荡1小时后，于4℃、14000rpm、15min离心取上清(即为细胞层总蛋白)，-70℃保存备用。用Bradford法测蛋白含量后配制成0.6mg/ml的上样液。以上所有样品制备过程都在4℃完成。
蛋白质电泳：将上样液95℃处理5分钟后上样，每道15ug蛋白，用7.5％SDS-丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白。电泳条件：电压80-120V，时间约1-2h。
蛋白质的电转移与膜的封闭：电泳完毕后用半干转移槽按0.8mA/cm2膜面积将凝胶上的蛋白转印到PVDF膜上，转膜条件：电流80mA，时间2h。转膜结束后，7.5％脱脂牛奶/TTBS室温振荡封闭2小时。
抗原抗体反应：封闭结束后，加入一抗液(分别是抗磷酸化的ACC(P-ACC)抗体和抗磷酸化的AMPK(P-AMPK)抗体，均购自美国Cell Signaling公司，工作浓度为1∶1000)，4℃过夜。取出膜，回收一抗。TTBS洗5次，每次10分钟，加入二抗(辣根过氧化物酶标记的羊抗兔IgG抗体，购自美国Bio-rad公司，工作浓度为1∶5000)，室温振荡2小时，倾去二抗。TTBS洗5次，每次10分钟，除去未结合的二抗。
ECL曝光、显影：取ECL1、2发光剂，混匀，浸膜3-5min，取出后以保鲜膜包好，移入暗室曝光，用X胶片压片曝光后显影定影，清洗胶片并记录保存。
半定量分析运用计算机图像分析系统光密度扫描，求出蛋白表达的灰度值。将目的蛋白灰度值除以内参照灰度值，并以正常组为单位1，作柱状图。
实验表明，化合物A0、A2、A4、A6、B9、D8、E9、F7和DMSO对照相比，ACC蛋白磷酸化水平显著增强(P＜0.01，P＜0.05)；A2、A4、A6、E9、F7AMPK蛋白磷酸化水平有明显上调趋势(P＜0.01，P＜0.05)。结果见图1、图2。
化合物B9、C1、C7、D8、E9、G0较DMSO对照ACC蛋白磷酸化水平显著增强(P＜0.01，P＜0.05)；B9、C1、C7、D1、E9、G0、F7AMPK蛋白磷酸化水平明显增加(P＜0.01，P＜0.05)。结果见图3和图4。
化合物AB5、AB6、BT5、BT7、AA6、AA7、F7较DMSO对照ACC蛋白磷酸化水平显著增强(P＜0.01，P＜0.05)；AB5、AB6、BT7、AA5、AA6、BU0、F7AMPK蛋白磷酸化水平有明显增加(P＜0.01，P＜0.05)。结果见图5、图6。
实施例145几个七元环化合物对ob/ob小鼠空腹血糖的作用
遗传型自发性雄性糖尿病ob/ob小鼠购自美国Jackson公司，饲养于SPF级动物房中(温度：22-24℃，湿度：45-80％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替)。达7周龄时，连续3天测定空腹血糖。根据测定结果将小鼠分为受试药物组和空白对照组，每组6只，分别口服化合物样品E9、G0或F7(茶痂衣酸)100mg/kg或0.1％Tween80溶液(空白对照组)，每日一次，连续给药8天，试验结束时测定小鼠的空腹血糖。
结果见表3，F7、E9和G0处理组小鼠在连续给药8天后空腹血糖明显下降并具有统计学意义(P＜0.05)。
表3
*，P＜0.05，与空白对照组相比；**，P＜0.01，与空白对照组相比。
实施例146化合物F7的降血糖作用
遗传型自发性糖尿病ob/ob小鼠购自美国Jackson公司，饲养于SPF级动物房中(温度：22-24℃，湿度：45-80％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替)。达7周龄时，连续3天测定空腹血糖。根据测定结果将小鼠分为受试药物和空白对照组，每组8只，分别口服化合物F750mg/kg或0.1％Tween80溶液，每日一次，连续给药3周，定期测定小鼠的空腹血糖。
结果见表4，受试药物组小鼠在连续给药第4天时空腹血糖即明显下降并具有统计学意义(P＜0.05)，在给药第15天时，化合物F7组小鼠的空腹血糖下降百分率达到42％，到给药3周时，化合物F7小鼠的血糖已降至7.4mM，达到正常水平。
表4
Figure GPA00000671272800471
*，P＜0.05，与空白对照组相比；**，P＜0.01，与空白对照组相比。
实施例147化合物F7对糖、脂代谢紊乱的作用
遗传型自发性糖尿病ob/ob小鼠购自美国Jackson公司，饲养于SPF级动物房中(温度：22-24℃，湿度：45-80％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替)，达7周龄时，连续3天每日测定空腹血糖。根据测定结果将小鼠分为受试药物和空白对照组，每组8只，分别口服化合物F750mg/kg或0.1％Tween80溶液，每日一次，连续给药3周，另设一组C57小鼠为正常对照。各组动物于给药结束后取血，分离血清，测定血清生化指标。
结果见表5，显示化合物F7可明显降低ob/ob小鼠的果糖胺(FRU)水平，并对甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、不饱和游离脂肪酸(NFFA)和尿酸(UA)水平有明显的降低作用，提示化合物F7对糖尿病ob/ob小鼠的糖、脂代谢紊乱有明显的改善作用。
因此，可见化合物F7可对糖、脂代谢紊乱引起的糖尿病、高血压、糖耐量异常、高尿酸血症、痛风、高脂血症、高胆固醇血症、或动脉粥样硬化具有预防或治疗作用。
表5
Figure GPA00000671272800472
与模型对照组相比，*为P＜0.05；**为P＜0.01；***为P＜0.001。
实施例148化合物F7对肝脏中甘油三酯的降低作用
遗传型自发性糖尿病ob/ob小鼠购自美国Jackson公司，饲养于SPF级动物房中(温度：22-24℃，湿度：45-80％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替)，达7周龄时，根据空腹血糖将ob/ob小鼠分为受试药物和空白对照组，每组9只，分别口服化合物F750mg/kg或0.1％Tween80溶液(空白对照组)，每日一次，连续给药3周后，进行解剖，取组织称重。
结果见表6，化合物F7组小鼠的肝脏重量比空白对照组显著减轻(P＜0.05)；但对其它各脏器以及与体重之比均无明显影响。分离肝脏，测定其中甘油三酯含量。
结果显示，化合物F7组小鼠肝脏中甘油三酯含量与空白对照组相比明显降低。同时，血清生化测试结果显示，化合物F7组动物的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平较空白对照组都略有下降，其中ALT的下降具有统计学意义(P＜0.05)。
可见化合物F7对于因肝脏中甘油三酯含量提高引起的肥胖、脂肪肝等具有明显的预防或治疗作用。
表6
Figure GPA00000671272800481
*，P＜0.05，与空白对照组相比；***，P＜0.001，与空白对照组相比。
实施例149化合物F7的减肥作用
雄性C57BL/6J小鼠，饲养于SPF级动物房中(温度：22-24℃，湿度：45-80％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替)。4周龄时开始高脂饲料(购自美国Research Diet公司，D12492i，60％脂肪含量)喂养，12周后，形成饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型，同时设置一组正常对照小鼠，喂以正常饲料(D12450Bi，10％脂肪含量)。DIO小鼠按体重分为2组，于每日下午熄灯前分别口服给与0.1％Tween 80(模型对照组)或50mg/kg的化合物F7，连续给药5周，每日测定小鼠体重，观察化合物F7的减肥效果。
结果见表7，显示DIO小鼠体重比同龄正常小鼠增加11g，该肥胖小鼠口服给予50mg/kg化合物F7后，体重明显下降。给药1周后，化合物F7组小鼠体重比模型对照组降低了2g，而到给药5周后实验结束时，化合物F7组小鼠的体重与模型对照组相比下降了4.5g。
由上述结果提示，化合物F7具有明显的减肥作用。
表7
Figure GPA00000671272800482
*，P＜0.01，与模型对照组相比；**，P＜0.01，与模型对照组相比。
实施例150化合物F7和胰岛素或格列本脲联合用药的降血糖作用
遗传型自发性糖尿病ob/ob小鼠购自美国Jackson公司，饲养于SPF级动物房中(温度：22-24℃，湿度：45-80％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替)，达7周龄时，连续3天每日测定空腹血糖。根据测定结果将小鼠分为化合物F7预处理和非预处理组，每组16只，分别口服化合物F750mg/kg或0.1％Tween80溶液，每日一次，连续给药10天后，将化合物F7预处理和非预处理组小鼠分别分为2个亚组，每组8只，分别皮下注射0.6U/kg胰岛素或口服给与25mg/kg格列本脲，之后于不同时间测定血糖值，并计算血糖变化百分率。结果显示(表8、9)，未经化合物F7处理组小鼠皮下注射胰岛素后，血糖下降不明显，而经化合物F7预处理组小鼠的血糖在给胰岛素后明显下降，其中，15、40和90min时的血糖变化百分率的下降有统计学意义。未经化合物F7处理组小鼠在口服给与格列本脲后血糖有所下降，而经化合物F7预处理组小鼠的血糖值在给与格列本脲后下降更为明显，在给药后1、2和3h时的血糖变化百分率均明显下降。
因此，ob/ob小鼠经化合物F7处理后对胰岛素和口服降糖药格列本脲的反应性均增强。提示，化合物F7酸可与这些药物联合使用以产生更强的降血糖效果。
表8
Figure GPA00000671272800491
*，P＜0.05，与胰岛素组相比。
表9
Figure GPA00000671272800492
*，P＜0.05，与格列本脲组相比。
上述结果表明，ob/ob小鼠经化合物F7处理后对胰岛素和口服降糖药格列本脲的反应性均增强。这提示，化合物F7可与这些药物联合使用(或者制成复方合剂、或者将所述药物的活性成分与化合物F7配制成药物组合物制剂)以产生更强的降血糖效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征，所述的代谢综合征选自：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖、脂肪肝、高尿酸血症、痛风、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高血压，
式中，Ar1，Ar2选自：苯环或杂环，所述杂环为4-7元单环，且该杂环由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成：N、O、S原子；
X是O；
Y选自：O，N，S或SO2；
R1，R2，R4，R5，R6，R8独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″；
R3独立地选自：取代或不取代的C1-10烷基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″；
当R4为取代的C1-10烷基时，其取代基选自C1-10的烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，卤素，-COORa，-NRaRb，-ORa，-CORa，-CONRaRb，＝O，-SRa，-SO3Ra，-SO2NRaRb，-SORa，SO2Ra，-NO2，-CN；其中Ra，Rb选自：氢，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基；
R7独立地选自：取代或不取代的C1-10烷基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′；
其中，R′，R″独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基是1-3个选自下组的基团：C1-10的烷基，卤素或-ORa；其中Ra，Rb独立地选自：氢或C1-10烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，Ar1和/或Ar2是苯环。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或它们的混合物通过促进细胞内乙酰辅酶A羧化酶和/或腺苷一磷酸活化蛋白激酶磷酸化起作用。
4.选自下组的化合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征，所述的代谢综合征选自：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖、脂肪肝、高尿酸血症、痛风、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高血压：
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200012
-6-羧酸乙酯；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200013
-6-羧酸丙酯；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-苯氨甲基-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200014
-6-羧酸；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吡咯基-1-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200021
-6-羧酸；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-氨甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200022
-6-羧酸；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吗啉基-4-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200023
-6-羧酸；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-(哌嗪基-1-甲基)-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200024
-6-羧酸；
4-叔丁基氨甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200025
-6-羧酸；
4-(4-苄基-哌嗪基-1-甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200026
-6-羧酸；
4-[(4-乙酰氨基-苯基)-氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200027
-6-羧酸；
3-羟基-4-羟甲基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200028
-6-羧酸；
4-(4-氟苯基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200029
-6-羧酸；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000210
-6-羧基甲酰胺；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000211
-6-羧基乙酰胺；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000212
-6-羧基二乙酰胺；
4-(苄亚胺甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000213
-6-羧基苄酰胺；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-亚胺甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000214
-6-[羧基-(4-磺酰胺)苯酰胺]；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000215
-6-羧酸丁酯；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧-6-羧酸戊酯；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-氨甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000217
-6-羧酸丙酯；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吗啉基-4-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000218
-6-羧酸丙酯；
4-(4-氟苯基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000219
-6-羧酸。
5.式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FSB000008201562000220
式中，Ar1，Ar2选自：苯环或杂环，所述杂环为4-7元单环，且该杂环由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成：N、O、S原子；
X是O；
Y选自：O、N、S或SO2；
R3是OR′；
R1，R5独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″；
R2，R4，R6，R8独立地选自：H，取代或不取代的C1-10烷基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″；
R7独立地选自：取代或不取代的C1-10烷基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′；
其中，R′，R″独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环；
其中所述的取代基是1-3个选自下组的基团：C1-10的烷基，卤素或-ORa；其中Ra，Rb独立地选自：氢或C1-10烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，Ar1和/或Ar2是苯环。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式(II)所示的结构：
Figure FSB00000820156200031
其中，R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8的定义同权利要求5；
当
Figure FSB00000820156200032
为
Figure FSB00000820156200033
时，R10不存在；当为
Figure FSB00000820156200035
时，R9和R10同时存在，
R9，R10独立地选自：H，取代或不取代的苯基，取代或不取代的苄基，取代或不取代的C1-10烷基，取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基，取代或不取代的胺基，-CORc，-CONRcRd；
其中，Rc，Rd独立地选自：H、取代或不取代的C1-10烷基、取代或不取代的C2-10链烯基，取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团Rc和Rd连接在一起形成4-7元环。
8.选自下组的化合物：
4-甲酰基3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200036
-6-羧酸乙酯；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200037
-6-羧酸丙酯；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-苯氨甲基-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧-6-羧酸；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吡咯基-1-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200039
-6-羧酸；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-氨甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000310
-6-羧酸；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(2-吗啉基-4-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000311
-6-羧酸；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-(哌嗪基-1-甲基)-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000312
-6-羧酸；
4-叔丁基氨甲基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000313
-6-羧酸；
4-(4-苄基-哌嗪基-1-甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000314
-6-羧酸；
4-[(4-乙酰氨基-苯基)-氨甲基]-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000315
-6-羧酸；
3-羟基-4-羟甲基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200041
-6-羧酸；
4-(4-氟苯基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200042
-6-羧酸；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200043
-6-羧基甲酰胺；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200044
-6-羧基乙酰胺；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200045
-6-羧基二乙酰胺；
4-(苄亚胺甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200046
-6-羧基苄酰胺；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-亚胺甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200047
-6-[羧基-(4-磺酰胺)苯酰胺]；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200048
-6-羧酸丁酯；
4-甲酰基-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB00000820156200049
-6-羧酸戊酯；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-4-[(4-磺酰胺苯基)-氨甲基]-11-氢二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000410
-6-羧酸丙酯；
3-羟基-8-甲氧基-1，9-甲基-11-氧代-4-[(2-吗啉基-4-乙氨基)-甲基]-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000411
-6-羧酸丙酯；
4-(4-氟苯基氨甲基)-3-羟基-8-甲氧基-1，9-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[b，e][1，4]二氧
Figure FSB000008201562000412
-6-羧酸。
9.一种组合物，其特征在于，所述的组合物含有：
(a)有效量的式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐或它们的混合物；
Figure FSB000008201562000413
式中，Ar1，Ar2，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8的定义如权利要求5所述；和
(b)食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的组合物中还含有：
(c)选自以下的一种或多种的药物：抗糖尿病药物、降脂药物、减肥药物、抗高血压药物、或抗凝血药物。
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