BRPI0721700A2 - usos de compostos heptacÍclicos, os referidos compostos, e composiÇÕes compreendendo os mesmos - Google Patents

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Jianhua Shen
Ying Leng
Hualiang Jiang
Junhua Chen
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Shanghai Inst Materia Medica
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Abstract

USOS DE COMPOSTOS HEPTACÍCLICOS, OS REFERIDOS COMPOSTOS, E COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção se refere a um novo uso de uma classe de compostos heptacíclicos na preparação de formulações para a prevenção e tratamento de diabetes e síndromes metabólicas; a presente invenção também descreve uma nova classe de compostos heptacíclicos; a presente invenção também descreve um processo para preparar os compostos heptacíclicos e uma composição contendo o mesmo. Os compostos heptacíclicos da presente invenção podem ser usados para eficazmente prevenir ou tratar doenças tais como diabetes e síndromes metabólicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USOS DE COMPOSTOS HEPTACÍCLICOS, OS REFERIDOS COMPOSTOS, E COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS MESMOS".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se ao campo farmacêutico. Em parti-
cular, a presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos hep- tacíclicos, um uso farmacêutico do mesmo para prevenir e tratar diabete e síndrome metabólica e composições que contêm os referidos compostos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A Diabete Melito (DM) é uma doença metabólica causada por
muitos fatores etiológicos, a característica da qual é hiperglicemia crônica, acompanhada com distúrbios de metabolismo de glicose, lipídio e proteína causados pela deficiência de secreção e/ou ação de insulina. É uma síndro- me clínica (uma doença crônica, sistemática ou metabólica) causada pela interação de fatores hereditários e fatores ambientais. A maioria da Diabete Melito é causada por deficiência absoluta ou relativa de insulina em corpos humanos e principalmente caracterizada por hiperglicemia. A diabete é uma doença para toda vida.
A diabete melito pode ser categorizada em duas subclasses: tipo eu e tipo II. A diabete do tipo de Il é mais perigosa e compreende mais de 90% dos indivíduos que sofrem de diabete. Como a diabete do tipo Il é fre- qüentemente causada por obesidade e falta de exercício, a incidência de diabete do tipo Il aumentou rapidamente em países desenvolvidos. O núme- ro de pacientes de diabete é esperado aumentar para mais de 200 milhões no mundo em 2010, e mais de 300 milhões em 2025.
Geralmente, a diabete do tipo Il é caracterizada por hiperglice- mia, que causa distúrbios metabólicos in vivo, e em seguida se desenvolve em complicações, chamadas síndromes metabólicas, tal como doença do sistema nervoso, doenças do rim, retinopatia, hipertrigliceridemia, obesidade e doença cardiovascular. Diabete é considerada como uma quinta doença fatal no mundo, uma vez que freqüentemente causa complicações na circu- lação sangüínea e sistema nervoso. No 5o dia de maio de 2004, WHO repor- tou que atualmente cerca de 3,2 milhões de morte é causada pelas compli- cações induzidas pela diabete no mundo todos os anos. Na maioria dos paí- ses, a diabete se tornou um das causas principais de morte precoce.
A diabete é uma síndrome clínica causada pela interação entre fatores hereditários e fatores ambientais tais como dieta com alto teor de gordura, falta de exercício, obesidade, envelhecimento e similares. É causa- da por dois fatores patogênicos: resistência à insulina e falha das células β- ilhotas. Uma variedade de moléculas para tratamento alvejando característi- cas relacionadas com a diabete foi encontrada, e alguns medicamentos fo- ram desenvolvidos para tratamento clínico. Por exemplo, (1) sulfonilureias, que despolarizam as células β-ilhotas pancreáticas inibindo-se o canal de potássio dependente de ATP, deste modo conduzindo à abertura de canais de cálcio, aumentando o influxo de Ca2+ de células β e induzindo a secreção de insulina; (2) biguanidas, que podem facilitar a absorção de glicose através de tecidos musculares, aceleram a glicólise anaeróbia, inibem a gliconeogê- nese e reduzem a produção de açúcar do fígado; (3) inibidores de a- glicosidase, que tratam diabete inibindo-se a atividade de α-glicosidase no trato digestivo e retardando a digestão e absorção de carboidrato; (4) tiazoli- dinadionas (TZD), que podem ativar o receptor nuclear PPARy, regulam a diferenciação de células adiposas, aumentam a sensibilidade a insulina e similares. Porém, todos estes medicamentos são com base em alvos dife- rentes e têm algumas limitações.
No momento, os fármacos hipoglicêmicos orais para tratar dia- bete do tipo Il são tipicamente administração combinada de sulfonilureias e biguanidas. Porém, as sulfonilureias podem ser associadas com falhas pri- márias ou secundárias durante o curso de tratamento, e às vezes levando à hipoglicemia e obesidade. As biguanidas tendem a induzir hiperácido láctico, náusea e diarréia. Os fármacos antidiabéticos de TZD regulam o metabolis- mo de glicose sangüínea ativando-se PPARy e deste modo tem algumas vantagens no tratamento de diabete. Porém, muitos efeitos colaterais inde- sejáveis de fármacos de TZD, tais como hipertrofia cardíaca, hemodiluição e hepatotoxicidade estão gradualmente emergindo em aplicações clínicas. Foram informadas muitas negligências médicas nas quais a lesão ao fígado ou até mesmo a morte pode ocorrer devido ao uso de fármacos de TZD. En- tão, há uma necessidade de encontrar um fármaco antidiabético mais seguro e mais eficaz.
A síndrome metabólica é uma doença causada por patobolismo.
A base de patofisiologia de síndrome metabólica são os distúrbios de meta- bolismo de carboidrato, lipídio e proteína. As situações clínicas de pacientes são principalmente hipertensão, hiperglicemia ou resistência a insulina (em- bora a glicose sangüínea não seja alta), hiperinsulinemia, hiperlipemia, mi- croalbuminúria, obesidade -- especialmente obesidade central. Os pacientes também podem sofrer de fígado gorduroso, cálculo biliar, hiperuricacidemia, artrolitíase, osteoporose, arterosclerose e similares por causa dos três tipos acima de patobolismos. Embora a síndrome metabólica não ameace a vida diretamente, ela resultará em outras doenças sérias ameaçadoras da vida, tais como apoplexia cerebral e doença cardíaca coronária. Então, é uma do- ença que não pode ser negligenciada. Os índices principais para a diagnose da síndrome metabólica são glicose sangüínea, triglicerídeo, colesterol total (TC), ácido graxo livre não-saturado (NFFA), e ácido úrico. Se os índices acima excederem o nível normal, a pessoa pode ser diagnosticada de sín- drome metabólica.
A síndrome metabólica está intimamente correlacionada com diabete do tipo II, e pode ser considerada como uma forma importante de pré-diabete. A síndrome metabólica principalmente inclui resistência à insuli- na, hiperinsulinemia, tolerância á glicose prejudicada, obesidade, hipercoles- teremia, metabolismo anormal de lipídio, angiosclerose, doença de artéria coronária, hipertensão, hiperuricacidemia e artrolitíase, as situações clínicas das quais são principalmente gordura abdominal, dislipidemia de esclerate- roma, hipertensão, resistência à insulina (acompanhada com ou sem tole- rância à glicose anormal), embolia, e inflamação. O desenvolvimento de sín- drome metabólica está intimamente correlacionado com a ocorrência de do- ença cardiovascular e Diabete do tipo II, seriamente ameaçando a saúde das pessoas. O esquema de terapia de síndrome metabólica na maioria dos casos é que medicamentos apropriados que são selecionados de acordo com os sintomas clínicos, por exemplo, inibidores de Iipidase e inibidores de recaptação de serotonina (SSRIs), podem ser usados para reduzir peso; fi- bratos e nicotinamidas podem ser usados para reduzir lipídio; biguanidas tiazolidinadionas, inibidores de α-glicosidase podem ser usados para melho- rar a resistência a insulina ou tolerância a glicose anormal; inibidores de ACE e bloqueador de receptor de α1 podem ser usados para tratar hiperten- são. Porém, uma vez que a síndrome metabólica é normalmente associada com várias situações clínicas, um medicamento tendo efeitos hipoglicêmi- cos, hipolipidêmicos como também melhorando resistência à insulina mos- trará efeitos terapêuticos significantes para síndrome metabólica.
Em resumo, é urgente desenvolver um novo fármaco que tenha efeitos bons na prevenção e tratamento de diabete ou síndrome metabólica, e, por conseguinte melhore a qualidade de vida para vários pacientes. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um objeto da presente invenção é fornecer um uso de compos- tos heptacíclicos na prevenção e tratamento de diabete e síndrome metabó- lica.
Outro objeto da presente invenção é fornecer uma classe nova de compostos heptacíclicos.
Outro objeto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica, um produto de saúde ou uma composição alimentar contendo os compostos heptacíclicos.
Outro objeto da presente invenção é fornecer um processo para preparar os compostos heptacíclicos.
Outro objeto da presente invenção é fornecer um método para prevenir e tratar diabete e síndrome metabólica.
No primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso de um composto tendo a estrutura de Fórmula I:
t i, (I), Fórmula I
ou isômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e suas misturas na preparação de um medicamento para prevenir e tratar dia- bete e síndrome metabólica, em que Ar1 e Ar2 são selecionados de benzeno ou heterociclo; X
e Y são selecionados de O, N1 S ou SO2;
R-i, R2, R3. R4, R5, Re· R7 e Re são independentemente selecio- nados de hidrogênio, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, não- substituída ou C2-Ci0 alquenila substituída, C2-Ci0 alquinila não-substituída ou substituída, halo, - COOR', -NR1R", -OR', -COR', -CONR'R", =0, -SR', - SO3R', - S02NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 ou -CN;
em que R' e R" são selecionados independentemente de hidro- gênio, fenila não-substituída ou substituída, benzila não-substituída ou subs- tituída, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não- substituída ou substituída, C2-Ci0 alquinila não-substituída ou substituída, ou R' e R" são considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros. R' e R" podem ser o mesmo grupo ou grupos diferentes.
Em outro exemplo preferido, R3 é -OR'; mais preferivelmente, R3
é-OH.
Em outro exemplo preferido, Ri, R2, R7 e Rs são independente-
mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-Ci0 alquenila não-substituída ou substituí- da, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, e halo; R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, - COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR1R", =0, -SR', -SO3R', - SO2NR1R", -SOR', -SO2R', -NO2 ou - CN.
Em outro exemplo preferido, o substituintes são 1-3 grupos sele- cionados do grupo que consiste em: C1-C10 alquila , C2-C10 alquenila , C2-C10 alquinila , halo, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =0, -SRa, - SO3Ra, -SO2NRaRbl -SORa, -SO2Ra, -NO2 ou -CN; em que Ra e Rb indepen- dentemente podem ser selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, ou C2-C10 alquinila. Em outro exemplo preferido, R2 é H; R3 é -OH; R4 é -CHO; R5 é selecionado de H1 metila ou carbóxi; R6 é selecionado de H ou carbóxi; R7 é H, -OH ou -OCH3; R1 e R8 são selecionados de H, metila ou -CH2OC2H5, alcoxila.
Em outro exemplo preferido, o mamífero é humano.
Em outro exemplo preferido, os isômeros incluem, porém não estão limitados a, isômeros geométricos, enantiômeros, e diastereoisôme- ros.
Em outro exemplo preferido, An e/ou Ar2 são benzeno.
Em outro exemplo preferido, as síndromes metabólicas incluem, porém não estão limitadas a, resistência à insulina, hiperinsulinemia, tole- rância à glicose anormal, obesidade, adipose hepática, hiperuricacidemia, artrolitíase, hiperlipemia, hipercolesteremia, arterosclerose ou hipertensão.
No segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um com-
posto tendo a estrutura de fórmula I:
Fórmula I
ou isômeros, racematos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que, An e Ar2 são selecionados de benzeno ou heterociclo;
XeY são selecionados de O, N, S ou SO2; R3 é -OR';
R-i, R2, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-Ci0 alquenila não-substituída ou substituída, C2-Cio alquinila não-substituída ou substituí- da, halo, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', -SO3R', - SO2NR1R", -SOR', -SO2R', -NO2 ou -CN;
em que R' e R" são independentemente selecionados de hidro- gênio, fenila não-substituída ou substituída, benzila não-substituída ou subs- tituída, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não- substituída ou substituída , C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída , ou R' e R" são considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros.
Em outro exemplo preferido R1, R2, R7 e R8 são independente- mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não-substituída ou substituí- da, C2-C-I0 alquinila não-substituída ou substituída, e halo; R4, R5,R6 são in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, - COOR', -NR1R", -OR', -COR', -CONR'R", =0, -SR', -SO3R', -SO2NR1R", - SOR', -SO2R', -NO2 e -CN.
Em outro exemplo preferido, os substituintes são 1-3 grupos se-
lecionados do grupo que consiste em: CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2- C10 alquinila, halo, -COORa, -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =O1 -SRa, - SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, - NO2 ou -CN; em que Ra e Rb são in- dependentemente hidrogênio, C1-C10 alquila , C2-C10 alquenila , C2-C10 al- quinila.
Em outro exemplo preferido, Ar1 e/ou Ar2 são benzeno.
Em outro exemplo preferido, um dentre XeY não é O.
Em outro exemplo preferido, quando um dentre XeY não for O, R4 será -CH2NR9R10 ou -CH=NR9;
em que R9 e R10 são independentemente hidrogênio, fenila não-
substituída ou substituída, benzila não-substituída ou substituída, C1-C10 al- quila não-substituída ou substituída , C2-C10 alquenila não-substituída ou substituída , C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída , -CORc, - CONRcRd ; ou R9 e R10 são considerados juntos com um átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel de 4 a 7 membros;
em que Rc e R<j são independentemente hidrogênio, C1-C10 al-
quila não-substituída ou substituída , C2-C10 alquenila não-substituída ou substituída , C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída ; ou Rc e Rd são considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros.
Em outro exemplo preferido, o composto tem a estrutura de fór-
mula (II): em que,
R-i > R2, R3· Rs, Re> R71 Rs, são os mesmos como definido acima; Rg e R10 independentemente são hidrogênio, fenila não-substituída ou subs- tituída, benzila não-substituída ou substituída, Ci-C-I0 alquila não-substituída ou substituída, C2-Cio alquenila não-substituída ou substituída, C2-Ci0 alqui- mia não-substituída ou substituída, amino não-substituído ou substituído, - CORc, -CONRcRd; ou são R9 e Ri0 são considerados juntos com um átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel de 4 a 7 membros; em que Rc e Rd independentemente são hidrogênio, C1-C10 al-
quila não-substituída ou substituída , C2-Ci0 alquenila não-substituída ou substituída , C2-Ci0 alquinila não-substituída ou substituída , ou Rc e Rd são
considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros.
j ;
J J
Em outro exemplo preferido, quando ^ é 5^" , Ri0 está ausente;
J J
quando é , R9 e Ri0 estão ambos presente.
Em outro exemplo preferido, o composto é selecionado de: éster etílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (A2);
éster propílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (A4);
ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-fenilaminometil-11H-
dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (B9);
ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-[(2-pirrol-1 -il-etilamino)-metil]- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (C1); ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(4-sulfamoilfenil)-aminometil]- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (C3);
ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-
metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (C7);
ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-(piperazin-1-ilmetil)-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (D1);
ácido 4-(terc-Butilamino-metil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-l 1H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (D3);
ácido 4-(4-Benzil-piperazin-1 -ilmetil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (D4);
ácido 4-[(4-Acetilamino-fenila)aminometil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 - oxo-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (D8); ácido 3-hidróxi-4-hidroximetil-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H-
dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (E9); dibenzo[b,e][1,4]dioxepin-11 -ona (AAO);
ácido 4-[(4-flúor-fenilamino)-metil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (AA7);
metilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxí!ico (AB2); etilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (AB4);
dietilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (AB5);
benzilamida de ácido 4-(Benzilimino-metil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11- oxo-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (AB6);
3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(4-sulfamoil-fenil)-imino-metil]-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-[carbóxi-(4-sulfamoil)-fenilamida] (AB9); 2-cloro-3-hidróxi-8-metóxi-5,10-di-hidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona (BT5);
9-hidróxi-3-metóxi-6-oxo-6,11 -di-hidro-5H-benzo[e]pirido[3,2- b][1,4]diazepina-10-carbaldeído (BUO);
éster butílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (A6);
éster pentílico de ácido 4-formii-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (A8);
ácido 8-metil-5-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepina-10- carboxílico (BT7) éster propílico de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(4- sulfamoilfenila)-amino-metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (AA5);
éster propílico de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(2-morfolin- 4-il-etilamino)-metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (AA6); ácido 4-[(4-flúor-fenilamino)-metil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (AA7);
Mais preferivelmente, o composto é selecionado do grupo que consiste em AO1 A2, C1, C3, C7, D1, D8, AB5, GO, BT5, BUO, e F7. Ainda mais preferivelmente, o composto é selecionado do grupo que consiste em A2, C1, C3, C7, D1, D8, AB5, GO, e BT5.
No terceiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição compreendendo:
(a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, isôme- ros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou suas misturas.
em que Art, Ar2, X, Y, Ri, R2, R3> R4, Rs, R6> Rz, Re são os mesmos como definido acima;
camente aceitável.
Em um exemplo preferido, a composição também compreende: (c) um ou mais medicamentos selecionados do grupo consistin- do em fármacos antidiabéticos, fármacos hipolipidêmicos, auxiliares de re- dução de peso, fármaco anti-hipertensivo, e fármacos antitrombóticos.
Em outro exemplo preferido, 1g da composição contém 10- 200mg de componente (a).
Em outro exemplo preferido, 1g da composição contém 1 a 500 mg de componente (c). Em outro exemplo preferido, os fármacos antidiabéticos são se-
20
(b) um veículo ou excipiente bromatologicamente ou farmaceuti- lecionados de Biguanidas, Sulfonilureias, Glinidas, inibidores de a- glicosidase, agentes Euglicêmicos (tais como fármacos de tiazolidinadiona), inibidores de aP2, inibidores de DPPIV, inibidores de SGLT2, Insulina, peptí- deo-1 do tipo Glucagon (GLP-1) ou seu análogo; ou os fármacos hipolipidêmicos são selecionadas de inibidores de
MTP, inibidores de HMG-CoA Redutase1 inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, inibidores de acil CoA-colesterol aciltransferase (ACAT), inibidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de cotrans- portador de colato de sódio/ácido cólico, superreguladores de atividade de receptor de lipoproteína de baixa densidade, sequestrantes de ácido cólico, ácido Nicotínico ou seus derivados; ou
os ácidos de redução de peso são selecionadas de agonistas β3 adrenérgicos, inibidores de lipidase, inibidores de recaptação de serotonina, inibidores de aP2, agonistas de receptor de tiróide, antagonista de receptor CB-1 de maconha ou seus derivados; ou
os fármacos anti-hipertensivos são selecionados de inibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina II, agentes de bloqueio de canal de cálcio, bloqueadores beta-adrenérgicos, ou diuréticos; ou
os fármacos anticoagulantes são selecionadas de Inibidores de Agregação de Plaqueta.
Em outro exemplo preferido, as formas de dosagem da compo- sição são selecionadas de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, soluções, suspensões ou aerossóis.
No quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um pro-
cesso para preparar o composto de fórmula I:
R1 V
Vx Rs M Ari 1
R3 1 Y 1 /1 \ R< RS (I),
em que Ar1, Ar2, X, Y, Ri, R2, R3, R4, R5. R6, R7> Rs são os mesmos como definido acima;
O processo compreende as seguintes etapas: (a) condensar um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V) para formar um composto de fórmula (VI):
em que, K é selecionado de C3-6 alcóxi, amino, arilóxi não- substituído ou substituído ou benzilóxi não-substituído ou substituído; L é selecionado de halogênio, C3_6 alcóxi, amino, arilóxi não-substituído ou subs- tituído ou benzilóxi não-substituído ou substituído, grupo tiol;
M é selecionado de C3-6 alcóxi, amino, arilóxi não-substituído ou substituído ou benzilóxi não-substituído ou substituído, grupo tiol; Z é sele- cionado de halogênio, C3.6 alcóxi, amino, arilóxi não-substituído ou substituí- do ou benzilóxi não-substituído ou substituído, grupo tiol;
(b) desproteção e/ou desidratação de composto de fórmula (VI) para formar os compostos desejados por ciclização intramolecular.
Em outro exemplo preferido, os grupos de proteção incluem, po- rém não estão limitados a, metila, isopropila, benzila, tetra-hidropiranila, ace- tila, metoximetila, t-butiloximetila, trimetilsilila.
No quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para a prevenção ou tratamento de diabetes e síndromes metabólicas em mamíferos compreendendo administrar ao referido mamífero em necessida- de uma quantidade eficaz do composto de fórmula I, ou isômeros, racema- tos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou suas misturas.
Em outro exemplo preferido, a quantidade eficaz está na faixa de 10-1 OOOmg/dia/pessoa.
Em outro exemplo preferido, as síndromes metabólicas incluem, porém não estão limitados a, resistência a insulina, hiperinsulinemia, tole- rância a glicose anormal, obesidade, adipose hepática, hiperuricacidemia, artrolitíase, hiperlipemia, hipercolesteremia, arterosclerose ou hipertensão.
Os outros aspectos da presente invenção serão óbvios para a- queles versados na técnica da descrição do presente pedido. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Figura 1 mostra o efeito de alguns compostos heptacíclicos em ACC1 Fosforilação de proteína AMPK em célula HepG2, **P < 0,01; *P<0,05, versus DMSO.
Figura 2 mostra o efeito de alguns compostos heptacíclicos em ACC, Fosforilação de proteína AMPK em célula HepG2, **P<0,01; *P<0,05, versus DMSO.
Figura 3 mostra o efeito de alguns compostos heptacíclicos em ACC, Fosforilação de proteína AMPK em célula HepG2, **P<0,01; *P<0,05, versus DMSO.
Figura 4 mostra o efeito de alguns compostos heptacíclicos em
ACC, Fosforilação de proteína AMPK em célula HepG2, **P<0,01; *P<0,05, versus DMSO.
Figura 5 mostra o efeito de alguns compostos heptacíclicos em ACC, Fosforilação de proteína AMPK em célula HepG2, **P<0,01; *P<0,05, versus DMSO.
Figura 6 mostra o efeito de alguns compostos heptacíclicos em ACC, Fosforilação de proteína AMPK em célula HepG2, *P<0,05, versus DMSO.
MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO Depois de estudos e experiências intensivas e extensas, os in-
ventores inesperadamente encontraram uma nova classe de compostos heptacíclicos que têm efeitos excelentes para a prevenção e tratamento de diabete e síndrome metabólica. Com base nesta pesquisa, a presente inven- ção é concluída.
Como usado aqui, o termo "grupo alquila" inclui grupos hidrocar-
boneto alifático saturado linear ou ramificado contendo 1 a 10 átomos de carbono (preferivelmente, 1 a 8 átomos de carbono; mais preferivelmente, 1 a 6 átomos de carbono). Por exemplo, os grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc- butila. O termo "Grupo alcoxila" refere-se ao grupo alquila contendo um áto- mo de oxigênio.
Como usado aqui, o termo "grupo alquenila" inclui grupos hidro- carbonetos lineares ou ramificados compreendendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e 2 a 10 átomos de carbono (preferivelmente, 2 a 8 átomos de carbono; mais preferivelmente, 2 a 6 átomos de carbono).
Como usado aqui, o termo "grupo alquinila" inclui grupo hidro- carboneto linear ou ramificado compreendendo pelo menos uma ligação tri- pla de carbono-carbono e 2 a 10 átomos de carbono (preferivelmente, 2 a 8 átomos de carbono; mais preferivelmente, 2 a 6 átomos de carbono).
Como usado aqui, o termo "heterociclo" refere-se a um heteroci- clo policíclico estável ou um monociclo de 4 a 7 membros estável (preferi- velmente, é um monociclo), em que o heterociclo pode ser saturado, parci- almente não-saturado ou não-saturado, e compreende átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre. O átomo de nitrogênio e enxofre pode ser oxidado. O hetero- ciclo também pode incluir qualquer policiclo tendo qualquer do heterociclo condensado com um anel de arila.
Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl,
Brou I.
Como usado aqui, alquila, alquenila, alquinila, fenila, heterociclo, alcóxi podem ou não ter substituintes. Por exemplo, eles podem ser substitu- ídos por 1 a 6 (preferivelmente 1 a 3) substituintes selecionados de, porém não estão limitados a, CrC10 alquila, C2-Ci0 alquenila , C2-Ci0 alquinila , ha- lo, -COORa, -NR3lRb -ORa, -CORa, -CONRaRb, = O, -SRa, -SO3Ra, - SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 ou -CN; em que Ra e Rb são independen- temente hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C10 alquinila. Deve- ria ser entendido pelo versado na técnica que a alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fenila também podem ser substituídos.
Como usado aqui, o termo "isômeros" inclui, porém não está li- mitado a, isômeros geométricos, enantiômeros, diastereoisômeros (tais co- mo eis- e trans-isômeros, isômeros conformacionais).
Como usado aqui, "—" representa a ligação química nesta po- sição pode ser uma ligação única ou uma ligação dupla; "........" representa
que a ligação química ou grupo nesta posição está presente ou ausente. COMPOSTOS
Primeiramente, a presente invenção fornece um composto de
fórmula I.
em que: Ar1 e Ar2 podem ser selecionados de fenila ou heteroci-
clo; XeY podem ser selecionados de O, N, S ou SO2;
R-i, R2, R3, R4> Rs, R6, R7 e R8são independentemente selecio- nados de hidrogênio, CrC10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou . 10 substituída, halo, - COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =0, -SR', - SO3R', -S02NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 ou -CN;
em que R' e R" são independentemente selecionados de hidro- gênio, fenila não-substituída ou substituída, benzila não-substituída ou subs- tituída, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, ou R' e R" é considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros.
Como uma modalidade preferida do composto de fórmula (I), R1, R2, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituí- da, e halo; R3, R4, R5, R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR1R", =0, - SR', -SO3R', -S02NR'R", -SOR', -SO2R', -NO2 ou -CN.
Como uma modalidade preferida do composto de fórmula (I), Ar1 e/ou Ar2 é um anel de benzeno.
Como uma modalidade preferida do composto de fórmula (I), R3 é -OR'; mais preferivelmente, R3 é -OH.
Como uma modalidade preferida do composto de fórmula (I), um dentre XeY não é O. Por exemplo, quando X for Ν, Y é O; quando X for N, Y é N; quando X for Ν, Y é S; quando X for O, Y é S; quando X for O, Y é N. Mais preferivelmente, quando um dentre XeY não for O, R4 se- rá -CH2NRgR10 ou -CH=NRg; em que Rg e R10 são independentemente hidro- gênio, fenila não-substituída ou substituída, benzila não-substituída ou subs- tituída, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-Ci0 alquenila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, CORc, -CONRcRd ; ou Rg e R-io são considerados juntos com um N adjacente para formar um anel de 4 a 7 membros; em que Rc e Rd são independente- mente selecionados de hidrogênio, C1-C-10 alquila não-substituída ou substi- tuída, C2-Cio alquenila não-substituída ou substituída , C2-Ci0 alquinila não- substituída ou substituída ; ou Rc e Rd são considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros.
Como uma modalidade preferida do composto de fórmula (I), quando XeY forem átomos de oxigênio, o composto tem a estrutura de fór- mula (II):
R, o
Ji-Q Rs
-R7
R5 Re
R10 (II);
em que:
J J
R9 e Ri0 são iguais como definido acima; em que quando é i^, R10 está
2 ;
J i
ausente; quando é Rg e Ri0 estão ambos presente;
Como uma modalidade mais preferida da presente invenção, R2 é H; R3 é -OH; R4 é -CHO; R5 é H, metila ou carbóxi; R6 é H ou carbóxi; R7 é H, -OH ou -OCH3; R1 e R8 são selecionados de H1 metila ou -CH2OC2H5, alcóxi.
A presente invenção também se refere aos isômeros, racematos e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis do composto acima. "Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal formado pelo composto heptacíclico e ácido inorgânico, ácido orgânico, metal de álcali ou metal alcalino-terroso. Os sais incluem, porém não estão limitados a: (1) um sal formado com ácidos inorgânicos que incluem ácido sulfúrico, ácido clorí- drico, ácido nítrico, ácido fosfórico; (2) um sal formado com ácidos orgânicos que incluem ácido acético, ácido oxálico, ácido butanodioico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido maléico ou arginina. Outros sais incluem o sal formado com metal de álcali ou metal alcalino-terroso (tal como sódio, po- tássio, cálcio, ou magnésio), existindo na forma de ésteres, carbamatos, ou outras formas de "profármaco" convencionais. Ao mesmo tempo em que os compostos contêm um ou mais centros assimétricos, eles podem estar pre- sentes na forma de uma mistura racêmica, um único enantiômero, um único diastereoisômero, eis ou trans-isômero.
"Profármaco" do composto significa um composto que pode se transformar em um composto de fórmula (I) ou um sal ou solução compre- endida de um composto de fórmula (I) por metabolismo ou reações químicas in vivo quando administrado corretamente.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, o sal far- maceuticamente aceitável do composto heptacíclico é um sal de arginina do composto heptacíclico que pode ser sintetizado de Arginina e dos compostos heptacíclicos.
Deveria ser entendido que depois da descrição da estrutura de compostos de acordo com a presente invenção, os compostos da presente invenção pudessem ser obtidos por uma variedade de métodos bem conhe- cidos na técnica utilizando materiais de fonte convencionais, por exemplo, os métodos de síntese química ou extração de planta, todos dos quais estão incluídos na presente invenção.
Como uma modalidade preferida da presente invenção, é forne- cido um processo para preparar os compostos heptacíclicos. O processo compreende condensação, desidratação, ciclização intramolecular similares. O composto pode ser preparado como segue: um composto de fórmula (IV) e um composto de fórmula (V) são condensados para formar um composto de fórmula (VI), então o composto de fórmula (VI) é desprotegido (por exem- plo, o grupo de proteção pode ser selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, benzila, tetra-hidrofurila, acetila, metoximetila, t- butiloximetila, e trimetilsilila), desidratado e ciclizado intramolecularmente para produzir o composto desejado. Em que, Ar1, Ar2, X, Y1 R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re e Y são i- guais como definido acima; K pode ser selecionado de C3.6 alcóxi, amino, arilóxi não-substituído ou substituído, benzilóxi não-substituído ou substituí- do; L pode ser selecionado de halogênio, C3.6 alcóxi, amino, arilóxi não- substituído ou substituído, ou benzilóxi não-substituído ou substituído, grupo tiol; M pode ser selecionado de C3.6 alcóxi, amino, arilóxi não-substituído ou substituído, benzilóxi não-substituído ou substituído, grupo tiol; Z pode ser selecionado de halogênio, C3_6 alcóxi, amino, arilóxi não-substituído ou subs- tituído, benzilóxi não-substituído ou substituído, grupo tiol.
Como uma modalidade preferida da presente invenção, o com- posto tem uma estrutura de fórmula (Iva). Preferivelmente, R1' e R8' são me- tila, R3' é hidroxila, R4' é um grupo aldeído, R5' é carboxila, R7' é metóxi. O nome químico é ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (ácido Psorômico, F7); em que R1', R3', R4', R5', R7' e R8'podem ser convertidos em outros grupos funcionais por métodos bem conhecidos na técnica.
9 >?1" ° R8"
ιΓy^ v^y^-o-^Y^R.· <va)
rS1 R4" R5"
Alternativamente, o composto tem uma estrutura de fórmula (Va), em que R1" e R5" são metila, R3" e R7" são hidroxila, R4" é um grupo aldeído, R6" é carboxila, R8" é etoximetila. O nome químico é ácido 9- etoximetil-4-formil-3,8-dimetóxi-1,6-dimetil-11-oxo-l 1H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-7-carboxílico (GO); em que R1", R3", R4", R5", R7" e R8" podem ser convertidos em outros grupos funcionais por métodos bem conhecidos na técnica.
O composto de fórmula (Iva) ou (Va) pode ser usado como ma- teriais de partida e pode ser convertido em outros grupos funcionais através de reações tais como alquilação, acilação, substituição, adição, eliminação, redisposição, oxidação, redução, e reação de radicai livre. O composto tam- bém pode ser reagido com um composto de fórmula (IX), (X) ou (XI): R-D (IX),
em que, R é o mesmo como definido no grupo RrRe acima com exceção de H, D é um grupo de saída, tal como Cl, Br, I, -SO2-CH3 or -SO2-(C6H5)-P- CH3;
NHR' R" (X),
em que, R' e R" são os mesmos substituintes como definido acima com ex- ceção de H, R' e R" podem ser grupos iguais ou diferentes; R-Mg-Br(XI),
em que, R tem o mesmo significado como definido no grupo R-p
Rs acima com exceção de H.
Todos os compostos sintetizados também podem ser purificados por cromatografia de coluna, HPLC ou recristalização.
A metodologia para transformações químicas sintéticas e prote- ção de grupos funcionais (proteção e desproteção) é útil para síntese e uso dos compostos e é bem conhecida na técnica anterior, por exemplo, como publicado em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Pu- blishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley e Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994) e L. Paquette, ed., Encyciopedia of Reagents for Organie Synthesis, John Wiiey e Sons (1995).
Alguns dos compostos heptacíclicos também podem ser extraí- dos, isolados e purificados de plantas. As plantas incluem, porém não estão limitadas a, Parmeliaceae, Cladoniaceae, Lecanoraceae, Funariaceae, Ste- reocaulaceae, Usneaceae e similares. Preferivelmente, os compostos hepta- cíclicos são isolados de Thamnoia ver-micuiaris(Aeh.)Asahina or Letharieiia eiadonioides.
Como uma modalidade preferida da presente invenção, o com- posto da presente invenção é ácido psorômico, F7, um cristal do tipo agulha branco que é inodoro, um pouco amargo, com ponto de fusão de 265-266°C. É ligeiramente solúvel em água, ácido com um pH de 3-4, e solúvel em sol- ventes orgânicos tal como DMSO1 etanol, acetona e acetato de etila. O com- posto é estável em temperatura ambiente e hidrófilo em ar.
Um método sintético especial para ácido psorômico é mostrado
abaixo:
HO
Além da síntese química, o ácido psorômico pode ser isolado dos líquenes, tais como Parmeliaceae, Lethariella Cladonioides (NYI.) krog., Cladoniaceae, Cladonia mitis, Lecanoraceae, Lecanora melanophthalma, Lecanora rubins, Funaria hygrometric, Lecanoraceae, Lecanora melanoph- thalma, Leeanorarubins, Stereocaulaeea, Stereoeaulon vesuvianum, Usnea- eeae, Usnea sp [Keogh, Myles F., Phytochemistry1 15(11), 1801,1976.] Em outro exemplo preferido da presente invenção, é fornecido
um método para extrair ácido psorômico de Lethariella cladonioides: Lethari- ella cladonioides (25kg) foi esmagado em pedaços, e então extraído três vezes através de refluxação em 75% de etanol. O extrato foi filtrado e con- centrou sob pressão reduzida em extrato. O extrato foi novamente suspenso em água, por acetato de etila para obter uma fase orgânica e uma fase a- quosa. A fase de acetato de etila foi dissolvida em um solvente orgânico e misturada completamente com sílica-gel (200 a 300 malha), e então concen- trada sob pressão reduzida para secagem. A sílica-gel e CH2Cb foram em- balados em uma coluna por um método úmido e eluídos por CH2CI2, CH2CI2/MeOH sucessivamente. O eluído foi condensado sob pressão redu- zida para secagem e em seguida dissolvido em metanol, e filtrado repetida- mente. Os filtrados foram recristalizados de CH2CI2/EtOH para obter o com- posto purificado que foi caracterizado através de espectro para ser ácido psorômico.
um método para preparar os compostos heptacíclicos e seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis do ácido psorômico F7 ou GO de material de partida. O exemplo de preparação é como segue:
ml_), KHCO3 (2,4 mmols) foi adicionado e agitado durante vários minutos em temperatura ambiente. Em seguida, Rl ou RBr (1,2mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida em 40°C e monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi derramada em 50mL de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada subseqüentemente com solução de NaHCO3 saturada e salmoura saturada, foi seca em MgSO4 anidro, evapo- rada por um evaporador giratório, e em seguida foi purificada através de cromatografia de coluna para produzir um sólido branco.
Em outro exemplo preferido da presente invenção, é fornecido
20
O ácido psorômico (1 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (10 ο
O
(2) ° Hh(FT)
>Q / Λ^ο
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• . ^ J K2COVDMFiRI c HO ~Q—< ' -- R
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0 ácido psorômico (ImmoI) foi dissolvido em DMF anidro (IOmL), K2CO3 (2,4 mmols) foi adicionado e agitado durante vários minutos em temperatura ambiente. Em seguida, Rl ou RBr (2,4mmols) foi adicionado.
A mistura de reação foi mantida a 40°C e monitorada por TLC. Na conclu- são, a mistura de reação foi derramada em 50mL de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada subseqüentemente com solu- ção de NaHCO3 saturada e salmoura saturada, foi seca em MgSO4 anidro, evaporada por um evaporador giratório, e em seguida foi purificada através
de cromatografia de coluna para produzir um sólido branco.
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(3) (F7) R' OH
O ácido psorômico (ImmoI) foi dissolvido em etanol (25 ml_), NHRR' (1 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante meia hora. Boroidreto de sódio (4 mmols) foi adicionado sob banho de gelo e a mistura foi agitada em banho de gelo durante um adicional de 15 min e em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água (3 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCI diluído a um pH de 6. Todo o solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi novamente dis- solvido em etanol, seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado, evaporado por um evaporador giratório, e purificado através de cromatografia de coluna para produzir o produto.
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tI / etanol/hidrazina !,T^0Y-/
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(4) R R'
O ácido psorômico (ImmoI) foi dissolvido em etanol (25 mL), NH2-NRR' (1 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante meia hora. A reação foi monitorada por TLC. Na conclusão, todo o solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi novamente dissolvido em etanol, seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado, evaporado por um
Hff^sVi ^Or—\_y evaporador giratório para produzir o produto.
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wcrJ^Y=/ HO ^ crAsa=,-
cr o=< , , o** o=<
(5) R R
O ácido psorômico (1mmol), EDCI (1,5mmol) e HOBt (1,5mmol) foram dissolvidos em DMF (5ml) em um banho de gelo e a solução foi agita- da durante meia hora. Uma solução de NHRR' (ImmoI) e trietilamina (ImmoI) em DMF anidro (3ml) foi adicionada em gotas na solução acima. A reação foi monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi der- ramada em 60ml_ de água e extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada respectivamente com solução de NaHCO3 saturada e sal- moura saturada, seca em MgSO4 anidro, filtrada, evaporada por um evapo- rador giratório, e purificada através de cromatografia de coluna para produzir o produto.
Ar^VJ
RMgBriTHF
l·
O éster de dimetila de ácido psorômico (0,15mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro. 2M de reagente de Grignard (0,7ml, 1,4mmol) em tetra-hidrofurano foram adicionados sob banho de gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Na conclusão, 2ml de 1N áci- do clorídrico foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca em MgSO4 anidro, filtrada e evaporada por um evaporador giratório, e purificada através de cromatografia de coluna para produzir o produto.
AÃ V-L o- P^PCH^fterfVpipcridina
- ό*yvo
O^ o=< J
(7) Γ
O éster de dimetila de ácido psorômico (0,24mmol) e ileto de fósforo (0,48mmol) foram dissolvidos em 3ml de tolueno. A mistura de rea- ção foi aquecida a 80°C durante 14 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão, a mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente e cio- reto de metileno foi adicionado. A mistura de reação foi lavada com ácido clorídrico diluído a 0,1 N, seca em MgSO4 anidro, filtrada, evaporada por um evaporador giratório, e purificada através de cromatografia de coluna para produzir o produto.
o CH3 o - Xf-" KHCCVDMRRI f^Y^-
HC^Y" ^yy^COOH HO^ '-"S^-COOR
(8) CH0 tMs (GO) CH0 óh3
GO (ImmoI) foi dissolvido em DMF anidro (10mL), KHC03 (2,4mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante vários minutos em temperatura ambiente. Em seguida, Rl ou RBr (1,2mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida em 40°C e monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi derramada em 50mL de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada subseqüentemente com solução de NaHCO3 saturada e salmoura saturada, seca em MgSO4 anidro, evaporada por um evaporador giratório e purificada através de cromatografia de coluna para produzir um sólido branco.
'0H K2COyDMFiRl ^^^-
-OH
CH3 O r'0^----CHj O
RO--Ni^-O-''' TikCOOR
(9) CHO CH* (GO) CHO CH3
GO (ImmoI) foi dissolvido em DMF (10mL), K2CO3 (2,4 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante vários minutos em temperatura ambiente. Em seguida, Rl ou RBr (2,4mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida em 40°C e monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi derramada em 50mL de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com solução de NaHCO3 saturado e salmoura saturada, seca em MgSO4 anidro, evaporada por um evaporador giratório e purificada através de cromatografia de coluna para produzir um sólido branco.
V Γ CH3 O
°^,,Av„'-0H EtOHiNaBHjZNHRR' i I_Λ í
■ ' cr
OH
CHO J-H "-f^COOH
CH0 (GO) Ah3
(10) k
GO (ImmoI) foi dissolvido em etanol (25 mL), NHRR' (1 mmol) foi
adicionado e a mistura de reação foi agitada durante meia hora. Boroidreto de sódio (4 mmols) foi adicionado em banho de gelo; a mistura foi agitada em um banho de gelo durante um adicional de 15 min e então agitada duran- te a noite em temperatura ambiente. Água (3 mL) foi adicionada, e a mistura foi acidificada com HCI diluído até pH 6. Todo o solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi novamente dissolvido em etanol, seco em sulfato de magnésio, filtrado, evaporado por um evaporador giratório, purificado por cromatografia de coluna para produzir o produto.
GO (ImmoI)l EDCI (1,5mmol) e HOBt (1,5mmol) foi dissolvido em DMF (5ml) em um banho de gelo e a solução foi agitada durante meia hora. Uma solução de NHRR' (1 mmol) e trietilamina (1 mmol) em DMF ani- dro (3ml) foi adicionada em gotas à solução acima. A reação foi monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi derramada em 60mL de á- gua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada respecti- vãmente com solução de NaHCO3 saturado e salmoura saturada, seca em MgSO4 anidro, filtrada e evaporada por um evaporador giratório, e purificada por cromatografia de coluna para produzir o produto.
Em outra modalidade preferida da presente invenção, é forneci- do um processo para preparar os compostos heptacíclicos e seus sais far- maceuticamente aceitáveis de brometos e fenóis correspondentes por rea- ção de Ullmann e reação de ciclização intramolecular. USO
Com base na nova descoberta dos presentes inventores, a in- venção fornece um uso do composto de fórmula I, ou isômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo na fabricação de um medica- mento para prevenir e tratar diabete ou síndrome metabólica em mamíferos. A síndrome metabólica inclui, porém não está limitada a, diabete, resistência a insulina, hiperinsulínemia, tolerância a glicose anormal, obesidade, adipose hepática, hiperuricacidemia, artrolitíase, hiperlipemia, hipercolesteremia, ar- terosclerose ou hipertensão. A característica comum destas doenças é o distúrbio do metabolismo de glicose, lipídio e proteína. COMPOSIÇÕES
Como usado aqui, o termo "as presentes composições" inclui (não sendo limitado): composições farmacêuticas, reabastecedores de co- mida ou produtos de saúde que contenham compostos heptacíclicos da pre- sente invenção como ingredientes ativos para prevenir e tratar diabete e sín- drome metabólica.
A presente invenção também fornece uma composição que compreende (a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou isômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou suas misturas; e (b) um veículo ou excipiente bromatologicamente ou farmaceuti- camente aceitável.
Como usado aqui, o termo "conter" ou "compreender" significa que cada componente pode ser combinado junto na mistura ou composição da presente invenção. Deste modo; o termo "ser principalmente consistido em" e "ser consistido em" está incluído no termo "conter" ou "compreender".
O termo "farmaceuticamente aceitável" significa uma substância que pode ser aplicada a animais e/ou humanos sem efeitos colaterais im- próprios tais como toxicidade, irritação, resposta alérgica, similares, comen- surável com uma relação de benefício/risco razoável. Como usado aqui, "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "ve-
ículo bromatologicamente aceitável" refere-se a um solvente, agente de sus- pensão ou excipiente farmaceuticamente ou bromatologicamente aceitável que possa liberar os compostos heptacíclicos da presente invenção, ou isô- meros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou suas misturas para animais ou humanos. O veículo pode ser um líquido ou um sólido.
A composição de acordo com a presente invenção compreende 1 a 200 partes em peso do composto de fórmula (I) ou os sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo; e 10 a 5000 partes em peso dos veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preferivelmente, a composição compreende 5 a 150 partes em peso do composto de fórmula I ou sais far- maceuticamente aceitáveis; e 30 a 2000 partes em peso de veículos ou ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição da presente invenção pode ser usada em combi- nação com uma ou mais outras substâncias que são eficazes para diabete ou síndrome metabólica. Em seguida, a composição pode compreender também (c) um ou mais fármacos selecionados do grupo que consiste em fármacos antidiabéticos, fármaco hipolipidêmico, auxiliar de redução de pe- so, fármaco anti-hipertensivo, e fármaco antitrombótico. Quando dois ou mais fármacos são administradas em combinação, o efeito é geralmente me- lhor do que de um único fármaco. Em uma modalidade preferida da presente invenção, os fárma-
cos antidiabéticos podem ser selecionados de Biguanidas, Sulfonilureias, Glinidas, inibidores de α-glicosidase, agentes Euglicêmicos (tais como tiazo- lidinadionas), inibidores de aP2, inibidores de DPPIV, inibidores de SGLT2, Insulina, peptídeo-1 do tipo de Glucagon (GLP-I) ou seus análogos; ou o fármaco hipolipidêmico pode ser selecionado de inibidores de MTP, inibido- res de HMG-CoA Redutase, inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, ini- bidores de acil CoA-colesterol aciltransferase (ACAT), inibidores de Iipoxige- nase, inibidor de absorção de colesterol, inibidores de cotransportador de ácido cólico/colato de sódio, superreguladores de atividade de receptor de lipoproteína de baixa densidade, sequestrante de ácido cólico, ácido nicotí- nico ou seus derivados; ou os auxiliares de redução de peso podem ser se- lecionados de agonistas p3-adrenérgicos, inibidores de lipidase, inibidores de recaptação de serotonina, inibidores de aP2, agonistas de receptor tirói- de, receptor de antagonista CB-1 de cannabis ou seus derivados; ou o fár- maco anti-hipertensivo pode ser selecionado de inibidores ACE, receptor de antagonista de angiotensina II, agentes bloqueadores de canal de cálcio, bloqueadores beta-adrenérgico ou diuréticos; ou os fármacos anticoagulan- tes podem ser selecionados de Inibidores de Agregação de Plaqueta.
Quando a composição compreende dois ou mais ingredientes ativos, ela pode compreender 1 a 200 partes em peso do composto de fór- mula (I), ou isômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou suas misturas; 1 a 500 partes em peso de um ou mais fármacos selecionados de fármacos antidiabéticos, fármaco hipolipidêmico, auxiliares de redução de peso, fármaco anti-hipertensivo, fármaco antitrombótico; e 10 a 5000 partes em peso de veículos ou excipientes farmaceuticamente acei- táveis. Preferivelmente, a composição compreende 5 a 150 partes em peso do composto de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis o mesmo; a 250 partes em peso de um ou mais fármacos selecionados de fármacos antidiabéticos, fármaco hipolipidêmico, auxiliares de redução de peso, fár- maco anti-hipertensivo, fármaco antitrombótico; e 30 a 2000 partes em peso de veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica da presente invenção pode estar em uma variedade de formas de dosagem, contanto que elas possam liberar eficazmente os ingredientes ativos em mamíferos. A forma de dosagem po- de ser selecionada de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, solu- ções, suspensões ou aerossóis. Os compostos heptacíclicos podem existir em veículos ou diluições adequadas, e os veículos ou diluições podem ser sólidos ou líquidos.
Do ponto de vista de facilidade de preparação e administração, a composição farmacêutica preferida é uma composição sólida, especialmente comprimidos e cápsulas carregadas de líquido ou sólido. A administração oral da composição farmacêutica é preferida.
O composto heptacíclico e sua composição também podem ser armazenados em instrumentos estéreis adequado para injeção ou infusão. Na composição farmacêutica da presente invenção, os ingredientes ativos tipicamente constituem 1-50% (preferivelmente 2 a 40%, mais preferivelmen- te 3 a 30%) com base no peso total da composição, o restante dos quais sendo veículos ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
Quando o composto ou composição é usado para os propósitos acima, eles podem ser misturados com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como solventes, diluentes ou similares, e podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, pós dispersíveis, grânulos ou suspensões (contendo, por exemplo, 0,05 a 5% de agentes de suspensão), xaropes (contendo, por exemplo, 10 a 50% de açú- car), elixires (contendo, por exemplo, 20 a 50% de etanol), ou podem ser administrados parenteralmente na forma de soluções ou suspensões injetá- veis estéreis (contendo cerca de 0,05 a 5% de agente de suspensão em um meio isotônico). Por exemplo, as formulações farmacêuticas podem compre- ender 1 a 50% em peso, tipicamente 2 a 40% em peso de ingrediente ativo misturado com veículos.
A quantidade eficaz do ingrediente ativo pode variar com o com- posto particular usado, modo de administração e a severidade da doença a ser tratada. Porém, o efeito adequado pode ser obtido quando o composto da presente invenção é administrado a uma dosagem de cerca de 0,1 a cer- ca de 1000 miligramas por quilograma de peso corporal do animal por dia. Preferivelmente, o composto da presente invenção é administrado em dosa- gens separadas 1-3 vezes por dia ou administrado em formulação de libera- ção contínua. Para a maioria dos mamíferos grandes, uma dosagem diária total é cerca de 5 a 6000 mg, preferivelmente, cerca de 10 a 1000 mg. As formas de dosagem adequadas para uso interno contêm cerca de 1 a 200 mg de composto ativo intimamente misturado com veículos sólidos ou líqui- dos. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer melhores respostas de tratamento. Por exemplo, de acordo com o requerimento ur- gente das condições sendo tratadas, a dosagem pode ser dividida em várias partes separadas para administração diária, ou a dosagem pode ser reduzi- da proporcionalmente.
O composto ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como também composições contendo o mesmo podem ser administrados oralmen- te, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente e similares. A administração oral é preferida. Os veículos sólido incluem amido, lactose, fosfato de bicálcio, celulose microcristalina, sacarose e alba em bolo, ao mesmo tempo em que os veículos líquidos incluem água estéril, polietileno glicol, tensoativo não-iônico e óleo comestível (tal como óleo de milho, óleo de amendoim, e óleo de gergelim), contanto que eles sejam adequados para propriedades dos ingredientes ativos e o modo de administração particular como desejado. Os adjuvantes tipicamente usados na preparação de uma composição farmacêutica também podem ser vantajosamente incluídos, por exemplo, agente aromatizante, pigmento, antisséptico e antioxidante tal co- mo vitamina E, vitamina C, BHT e BHA.
O composto ativo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como também composições contendo os mesmos também podem ser admi- nistrados parenteralmente ou intraperitonealmente. As soluções ou suspen- sões destes compostos ativos (como uma base livre ou um sal farmaceuti- camente aceitável) também podem ser preparadas em água misturada com tensoativos adequados (tais como celulose de hidroxipropila). As dispersões também podem ser preparadas em glicerina, líquido, polietileno glicol, e uma mistura de polietileno glicol em óleo. Sob condições ordinárias de armaze- namento e uso, estas preparações contêm conservantes para prevenir o crescimento de micro-organismos.
As formas farmacêuticas adequadas para injeção incluem solu- ções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis (para a preparação ex- temporânea de soluções de ou dispersões injetáveis estéreis). Em todos os casos, as formas devem ser estéreis e devem ser fluidas para a facilidade de seringas descarregarem os conteúdos. Devem ser estáveis sob condições de fabricação e armazenamento e devem ser preservadas contra qualquer contaminação de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um meio de solvente ou dispersão contendo, por exemplo, água, álcool (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), mis- turas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.
As vantagens principais da invenção são como segue: os inven- tores presentes encontraram pela primeira vez um novo uso do composto de fórmula (I) no tratamento de diabete ou síndrome metabólica, em que o composto não só tem fortes ações farmacológicas, mostrando bom efeito hipoglicêmico, hipolipidêmico, como também ações antiobesidade, porém também pode melhorar notavelmente fígado gorduroso e artrolitíase, deste modo tendo um prospecto farmacêutico excelente.
A invenção é também ilustrada junto com os seguintes exem- plos. É apreciado que estes exemplos sejam somente pretendidos ilustrar a invenção, porém não limitar o escopo da invenção. Para os métodos experi- mentais nos seguintes exemplos, eles são realizados sob condições de roti- na, ou como instruído pelos fabricantes, a menos que de outro modo especi- ficado.
Exemplo 1
ácido de 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzorb.el- f1.41dioxepina-6-carboxílico (ácido psorômico) (Composto n° F7)
1 mmol de ácido 2,4-di-hidróxibenzoico foi incluindo em 2 ml de clorofórmio, e uma solução de 2 mmolss de bromo em 0,5 ml de clorofórmio foi adicionada de um funil de gotejamento equalizante por pressão em tem- peratura ambiente durante um período de 1,5 h. Um sistema de captura de NaOH foi fornecido no topo do funil de adição. A mistura foi em seguida agi- tada durante 5 horas e filtrada. A torta filtrante foi lavada com clorofórmio e em seguida com água. O precipitado foi ácido 2,6-dibromo-3,5-di- hidróxibenzoico (97%): 1H RMN (DMSOd6) δ 6,69 (s, 1H).
A uma mistura agitada de 37% de solução de formaldeído aquo- sa (2 mmolss), etanol absoluto (0,4 mL), e ácido acético glacial (0,8 mL) foi adicionado 40% de solução de dimetilamina aquosa (2 mmols) sob banho de gelo (25 0C). O banho de gelo foi removido e ácido 2,6-dibromo-3,5-di- hidróxibenzoico (1 mmol) foi adicionado durante um período de 2 minutos. A mistura tornou-se escura, e após 5 min um sólido branco começou a apare- cer. A mistura foi agitada a 25°C durante 24 horas e em seguida a 0 0C du- rante 2 horas para permitir a precipitação completa do produto. O precipitado foi lavado com acetona resfriada por gelo (2x0,5 mL), seco sob bomba de óleo para fornecer ácido 2,6-dibromo-3,5-di-hidróxi- 4[(dimetilamino)metileno]-benzoico (98%): 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,92 (s, 2H), 2,41 (s, 6H).
A uma solução agitada de ácido de 2,6-dibromo-3,5-di-hidróxi- 4[(dimetilamino) metileno]-benzoico ( 1 mmol) em 2,5 mL de 3 N de NaOH sob nitrogênio foi adicionado 0,345 g de níquel Raney em porções durante um período de 1 hora. A mistura foi em seguida agitada a 25°C durante a- proximadamente 12 horas e filtrada. A torta filtrante foi lavada com água (2x5 mL), e os filtrados combinados foram acidificados para um pH de 1 com HCI concentrado para fornecer uma solução amarelo-pálido ou púrpura- clara. A solução foi extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCI saturada (2x0,2 mL), secos sobre sulfato de sódio e evaporado por um evaporador rotatório para forne- cer ácido 3,5-di-hidróxi-4-metilbenzoico (70%) como um sólido branco: 1H RMN (DMSO-de) δ 6,90 (s, 2H), 1,95 (s, 3H).
1 mmol de ácido de 3,5-di-hidróxi-4-metilbenzoico foi dissolvido em 3 mL de acetona, e em seguida 3,6 mmols de K2CO3 e 3,6 mmols de CH3I foram adicionados. A mistura foi deixada reagir a 40°C e monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura reacional foi filtrada para remover K2CO3, e evaporada por um evaporador rotatório para remover acetona. A mistura foi em seguida purificada por cromatografia de coluna para fornecer éster metilico de ácido 3,5-dimetóxi-4-metil-benzoico (90%): 1H RMN (CDCI3) δ 3,97 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
Éster metilico de ácido 3,5-dimetóxi-4-metil-benzoico (1 mmol) foi incluído em 2 mL de diclorometano, e uma solução de bromo (1 mmol) em 0,5 mL de diclorometano foi adicionada de um funil de gotejamento e- qualizante por pressão em temperatura ambiente durante um período de 1,5 horas. Um sistema de captura de NaOH foi fornecido no topo do funil de adi- ção. A mistura foi em seguida agitada durante 5 horas e o solvente foi eva- porado para fornecer éster metilico de ácido 2-bromo-3,5-dimetóxi-4-metil- benzoico (95%).
1 mmol de 3,5-di-hidróxi-tolueno foi incluído em 3 mL de aceto- na, e em seguida 3 mmols de K2CO3 foi adicionado e agitado durante diver- sos minutos. Em seguida, uma solução de CH3I (3 mmols) em 10 ml de ace- tona foi adicionada de um funil de gotejamento equalizante por pressão, e a reação foi monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura reacional foi filtrada para remover K2CO3, e evaporada por um evaporador rotatório para remover acetona. A mistura foi em seguida purificada por cromatografia de coluna para fornecer 5-metil-3-metóxi-fenol (80%).
Uma mistura de 1 mmol de éster metilico de ácido 2-bromo-3,5- dimetóxi-4-metil-benzoico, 1,5 mmol de 3-metóxi-5-metilfenol, 2 mmols de CS2CO3, 1 mmol de Cul, e 1 mmol de Ν,Ν-dimetilglicina foi adicionado a 4 mL de dioxano sob atmosfera de nitrogênio, e em seguida a mistura foi a- quecida para 90 0C e monitorada por TLC. Na conclusão, água foi adiciona- da e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da com salmoura saturada, secas sobre Na2SO4, e evaporada por um eva- porador rotatório. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer éster metílico de ácido 3,5-dimetóxi-2-(5-metil-3-metóxi-fenóxi)-4- metil-benzoico (50%): 1H RMN (DMSOd6) δ 7,18 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (t, 1H, J=2Hz), 6,18 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Uma mistura de 1 mmol de éster metílico de ácido 3,5-dimetóxi- 2-(5-metil-3-metóxi-fenóxi)-4-metil-benzoico e 6 mmols de éter diclorometil metílico foi incluído em 8 mL de diclorometano. A mistura foi resfriada para - 78 0C sob agitação, e em seguida tetracloreto de titânio (6 mmols) em diclo- rometano (4 ml) foi adicionado gota a gota durante 0,5 hora. Na conclusão, a mistura reacional foi vertida em água resfriada por gelo e dividida. As cama- das foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinada foram secas sobre MgSO4, e o solvente foi evaporado por um evaporador rotatório. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer éster metílico de ácido 2-(3-metil-2- formil-5-metóxi-fenóxi)-3,5-dimetóxi-4-metil-benzoico (60%).
Uma solução de éster metílico de ácido 2-(3-metil-2-formil-5- metóxi-fenóxi)-3,5-dimetóxi-4-metil-benzoico (1 mmol) e ácido sulfâmico (3 mmols) em 7 mL de H20:THF:DMS0 (20:10:1) a O0C foi tratada com NaCIO2 (3 mmols) em 1 mL de H2O. A mistura reacional foi agitada durante 20 minu- tos a 0 °C. A reação foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com NH4CI a- quoso saturado (2x15 mL) e salmoura saturada, e seca (Na2SO4). Evapo- ração dos solventes sob pressão reduzida e outra purificação por cromato- grafia de coluna forneceu éster metílico de ácido 2-(3-metil-2-carbóxi-5- metóxi-fenóxi)-3,5-dimetóxi-4-metil-benzoico (85%).
Éster metílico de ácido 2-(3-metil-2-carbóxi-5-metóxi-fenóxi)-3,5- dimetóxi-4-metil-benzoico (1 mmol) e éter diclorometil metílico (2 mmols) fo- ram adicionados em diclorometano anidro (2 ml). A mistura foi agitada e res- friada para -10°C em um banho de sal-gelo. Tetracloreto de titânio (2,5 mmols) em diclorometano (0,5 ml) foi em seguida adicionado gota a gota durante 0,5 hora. A agitação foi continuada durante um adicional de 1,5 ho- ras a -10°C e em seguida durante 1,5 horas em temperatura ambiente. A uma mistura reacional foi em seguida adicionado ácido hidroclórico diluído, frio, e a mistura reacional foi extraída com diclorometano. A camada orgâni- ca foi lavada com água, salmoura e em seguida seca (MgS04). O solvente foi evaporado por um evaporador rotatório e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna para fornecer éster metílico de ácido 2-(3-metil-6- formil-2-carbóxi-5-metóxi-fenóxi)-3,5-dimetóxi-4-metil-benzoico (63 %).
Uma solução de tricloreto de boro (3 mmols) em diclorometano (0,4 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de éster metílico de ácido 2-(3-metil-6-formil-2-carbóxi-5-metóxi-fenóxi)-3,5-dimetóxi-4-metil- benzoico (ImmoI) em diclorometano (3 ml) sob banho de gelo. A mistura foi agitada sob banho de gelo durante 20 minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 2 horas. Na conclusão, a mistura foi vertida em água gela- da e extraída com diclorometano, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer éster metílico de ácido 2-(3-metil-6-formil-2-carbóxi- 5-hidróxi-fenóxi)-3,5-di-hidróxi-4-metil-benzoico (87%).
Éster metílico de ácido 2-(3-metil-6-formil-2-carbóxi-5-hidróxi- fenóxi)-3,5-di-hidróxi-4-metil-benzoico seco (1 mmol) foi adicionado a anidri- do acético (15 ml) e a mistura resultante foi refluxada durante cinco horas a 145°C. O excesso de anidrido acético foi destilado. O resíduo foi adicionado com gelo moído e em seguida extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados sucessivamente com solução de NH4CI saturado e água, secos sobre Na2S04 anidro, concentrado e purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer éster metílico de ácido 4-formil-3,8-di-hidróxi- 1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (30%).
1 mmol de éster metílico de ácido 4-formil-3,8-di-hidróxi-1,9- dimetil-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico foi dissolvido em 3 mL de acetona, 1 mmol K2CO3 foi adicionado e agitado durante diversos minutos. Em seguida, 1 mmol de CH3I em acetona foi adicionado de um funil de gotejamento equalizante por pressão. A mistura reacional foi monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura reacional foi filtrada para remover K2CO3 e evaporada por um evaporador rotatório para remover acetona. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer éster metílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (84%).
Éster metílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11- oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico (42,0 mg) e iodeto de lítio (250 mg) foram adicionados em triamida hexametilfosfórica (5 ml). A mistura foi agitada a 90°C durante 5 horas e em seguida iodeto de lítio (250 mg) foi adicionado novamente. A mistura foi aquecida a 90°C durante 21 horas. Quando a reação foi completada, a mistura foi resfriada e vertida em ácido hidroclórico resfriada pr um banho de gelo. A mistura foi extraída com aceta- to de etila. O extrato orgânico foi lavado sucessivamente com água, tiossul- fato de sódio aquoso saturado, e finalmente salmoura saturada, e foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O produto bruto foi cristalizado de sulfóxi- do de dimetila para fornecer ácido psorômico, m.p, 264 a 265°C, 1HRMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ 2,20 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 10,46 (s, 1H). Exemplo 2
Éster metílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzofb.elH ,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AO) Ácido psorômico (1 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL), KH-
CO3 (2,4 mmols) foi adicionado e agitado durante diversos minutos em tem- peratura ambiente. Em seguida, CH3I (1,2 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi mantida a 40°C e monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura reacional foi vertida em 50 mL de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura saturada, e seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e evapo- rada por um evaporador rotatório. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer um sólido produto branco.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,29 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,38 (s, 1H). Exemplo 3
éster metílico de ácido 4-formil-3.8-dimetóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H-diben- zorb,e1M,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° A1)
Ácido psorômico (1 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml_), K2CO3 (2,4 mmols) foi adicionado e agitado durante diversos minutos em tempera- tura ambiente. Em seguida, CH3I (2,4 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi mantida a 40°C e monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura reacional foi vertida em 50 mL de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura saturada, seca sobre MgSO4 anidro, evaporada por um evaporador rotatório e purificada por cromatografia de coluna para fornecer um sólido produto branco.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 10,33 (s, 1H). Exemplo 4
éster etílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzoíb.ein ,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° A2)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo CH3I com CH3CH2I.
1HRMN (300MHz, CD3OD): δ 1,37 (t, 3H, J =7,2Hz), 2,28 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,38 (q, 2H, J =7,2Hz), 6,67 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 12,39 (s, 1H). Exemplo 5
Éster etílico de ácido 3-etóxi-4-formil-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzoíb,e1í1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° A3)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo CH3I com CH3CH2I.
1HRMN (300MHz, CD3OD): δ 1,34-1,45 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,97 (s, 1Η), 10,40 (s, 1Η). Exemplo 6
Éster propílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb.e1f1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° A4) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo CH3I com iodeto de propila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 0,97 (t, 3H, J =7,5Hz), 1,72(m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,29 (t, 2H, J =6,9Hz), 6,67 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). Exemplo 7
Éster propílico de ácido 4-Formil-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-3-propóxi-11H- dibenzoíb.elH ,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° A5)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo CH3I com iodeto de propila. Exemplo 8
Éster butílico ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzorb,eiri,41dioxepina-6-carboxflico (Composto n° A6) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo CH3I com iodeto de butila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 0,97 (t, 3H, J =7,5Hz), 1,42(m, 2H), 1,72(m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,29 (t, 2H, J =6,9Hz), 6,67 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). Exemplo 9
Éster butílico ácido 3 -butóxi-4-formil-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb.e1M,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° A7)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo CH3I com iodeto de butila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 0,87-0,92 (t, d, 6H), 1,34-1,44 (m, 4Η), 1,63-1,71(171, 4Η), 2,17 (s, 3Η), 2,47 (s, 3Η), 3,80 (s, 3Η), 4,12 (t, 2Η), 4,23 (t, 2Η), 6,78 (s, 1 Η), 7,07 (s, 1 Η), 10,31 (s, 1Η). Exemplo 10
Éster pentílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb.ein,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° A8)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo CH3I com iodeto de pentila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 0,85 (t, 3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 1,68 (t, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 10,32 (s, 1H). Exemplo 11
Éster pentílico de ácido 4-formil-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-3-pentilóxi-11H- dibenzo[b,ein,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° A9) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo CH3I com iodeto de pentila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 0,83-0,89 (m, 6H), 1,27-1,42 (m, 8H), 1,62-1,78(m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,97 (s, 1H),7,05 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). Exemplo 12
Éster benzílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,el[1,41dioxepina-6-carboxilico (Composto n° B0)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo CH3I com brometo de benzila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,20-7,51 (m, 5H), 10,29 (s, 1H).
Exemplo 13
Éster benzílico de ácido 3-benzilóxi-4-formil-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-
11 H-dibenzoFb,e][1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° B1) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo CH3I com brometo de benzila. Exemplo 14
Acetato_de_4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H-
dibenzorb,ein,41dioxepina-6-carbóxi-(1-etoxicarboxil)-etila (Composto n° B2) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no 2, exceto que substituindo CH3I com 2-bromopropionato de etila.
1HRMN (300MHz, CD3OD): δ 1,22 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 2,22 (s,
3H), 2,45 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 5,21 (q, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 10,25 (s, 1H). Exemplo 15
Acetato 3-(1 -etoxicarboxil-etóxi)-4-formil-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb.ein,41dioxepina-6-carbóxi-(1-etoxicarboxil)-etil (Composto n° B3) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo CH3I com 2- bromopropionato de etila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,19-1,24 (t, 6H), 1,53 (d, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,45(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,14-4,20 (m, 4H), 5,17-5,26 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 10,24 (s, 1H). Exemplo 16
Propionato de 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11 H-dibenzo- íb,e1í1,41dioxepina-6-carbóxi-(3-etoxicarboxil)-etila (Composto n° B4) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo CH3I com 4- bromobutirato de etila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,11 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,96 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 10,33 (s, 1H). Exemplo 17
Propionato de 3-(3-etoxicarboxil-propóxi)-4-formil-8-metóxi-1,9-dimetil-11- οχο-11 H-dibenzorb.e1í1.41dioxepina-6-carbóxi-(3-etoxicarboxil)-etila (Com- posto n° B5)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo CH3I com 4- bromobutirato de etila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,12 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,96-2,06 (m, 4H), 2,19(s, 3H), 2,38-2,44 (m, 7H), 3,53 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,96-4,03 (q, 2H), 4,03-4,09 (q, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 10,32 (s, 1H). Exemplo 18
Ácido 3-hidróxi-4-f(2-hidróxi-etilamino)-metil1-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -οχο- 1 1H-dibenzoíb,e1M,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° B6)
A uma solução agitada de ácido psorômico (1 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionado 2-amino-etanol (1 mmol). A reação foi agitada durante meia hora. A reação foi adicionada com boroidrato de sódio (4 mmols) sob banho de gelo, e agitada durante mais 15 minutos sob banho de gelo e em seguida deixado reagir durante a noite em temperatura ambiente. Água (3 mL) foi adicionada, a solução foi acidificada para um pH de 6 com HCI diluí- do. Todo o solvente foi removido por evaporação rotatória. O resíduo foi dis- solvido em etanol e seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evapo- rado por um evaporador rotatório para fornecer um sólido produto branco.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,58 (s, 1H).
Exemplo 19
Ácido_4-(benzilamino-metil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H-
dibenzo[b,e1[1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° B7)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com benzilamina.
1HRMN (300MHz, CD3OD): δ 2,14 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,32 (s, 2H),4,44 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 3H),
15
20
25 7,57~7,61(m, 2H). Exemplo 20
Ácido 4-f(2-dietilamino-etilamino)-metil1-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 - oxo-11 H-dibenzorb.ein .41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° B8) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com etilenediamina de N,N-dietila.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,02 (t, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,67 (q, 4H), 2,83 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,61 (s, 1H).
El: 458, 441, 344, 272, 116, 107, 86; Exemplo 21
Ácido_3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-4-fenilaminometil-11H-
dibenzoíb.e1M.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° B9) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com anilina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,06 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,39-6,43 (m, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,96 (t, 2H).
Exemplo 22
Ácido 3-Hidróxi-8-metóxi-4-r(2-metóxi-etilamino)-metil1-1,9-dimetil-11 -oxo- 11H-dibenzorb,ein.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° CO)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2-metóxi-etilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,10 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,68 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,83 (s, 1H).
Exemplo 23
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-4-f(2-pirrol-1-il-etilamino)-metin- 11H-dibenzorb.e1f1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° C1) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2-pirrol-1-il-etilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,96 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,40-3,68 (m, 6H), 3,61 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,10 (s,1H). Exemplo 24
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-4-(prop-2-inilaminometil)-11H- dibenzo[b.e1H.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° C2) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com propinil-2-amina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,10 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (d, 2H). 4.16 (s: 2H), 6,71 (s, 1H), 6,85 (s, 1H). Exemplo 25
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-f(4-sulfamoil-fenil)-aminometil1- 11H-dibenzorb.ein.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° C3)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com amida sulfanílica.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,05 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,63 (d, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,40 (d, 2H). Exemplo 26
Ácido 4-r(3.3-dimetilamino-propilamino)-aminometil1-3-hidróxi-8-metóxi-1,9- dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzorb.elM .41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° Ç4)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com propilenodiamina de N,N-dimetila. 1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,34
(s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,78-2,82 (t, 2H), 3,01-3,09 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,77 (s, 1H). Exemplo 27
Ácido 4-CiclopropNaminometil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb,ein.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° C5)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com aminociclopropano.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 0,56-0,85 (m, 7H), 2,17 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).
Exemplo 28
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-r(1-fenil-etilamino)-metil1-11H- dibenzorb.elf1.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° C6)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com feniletilamina de 2-metila. Exemplo 29
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-4-r(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil1-11 - oxo-11H-dibenzorb,el[1.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° C7)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2-morfolin-4-il-etilamina.
1HRMN (300MHz, CD3OD): 02,19 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,50-2,54 (m, 4H), 2,79-2,84 (t, 2H), 3,31-3,35 (t, 2H), 3,69-3,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,95 (s, 1H). Exemplo 30
ácido_3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-4-metilaminometil-11-oxo-11H-
dibenzorb.e1M.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° C8)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com metilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,24 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,21 (s, 1H). Exemplo 31
Ácido 3-hidróxi-4-(isopropilamino-metil)-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzofb,e1f1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° C9)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com isopropil amina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,31 (d, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,58 (s, 1H). Exemplo 32
Ácido_4-etilaminometil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H-
dibenzorb.ein,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° DO)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com etilamina.
1 HRMN (300MHz, CD3OD): δ 1,36 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,23 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,22 (s, 1H). Exemplo 33
ácido_3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-( piperazin-1 -ilmetil)-11H-
dibenzorb.ein,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° D1)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com piperazina.
1HRMN (300MHz, CD3OD): δ 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,91 (s, 1H). Exemplo 34
Ácido_4-dietilaminometil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H-
dibenzofb.ein .41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° D2)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com dietilamina.
1HRMN (300MHz, CD3OD): δ 1,34-1,39 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,39 (s, 3Η), 3,21 (q, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,87 (s, 1H).
Exemplo 35
Ácido 4-(terc-butilamino-metil)-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzorb.e1f1.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° D3)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com terc-butilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,52 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,86 (s, 1H). Exemplo 36
Ácido 4-(4-benzil-piperazin-1 -ilmetiD-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo- 11H-dibenzorb,ein.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° D4)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com benzil piperazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,07 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 3,02 (t, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H). Exemplo 37
Ácido 4-r(ciclo-hexil-amino)-metil1-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzorb,e1M,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° D5)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com ciclo-hexilmetilamina.
1HRMN (300MHz, CD3OD): δ 1,04-1,32 (m, 4H), 1,36-1,87 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,00 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,27 (s, 1H). Exemplo 38
Ácido 4-[(3,4-dimetóxi-fenilamino)-metil1-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 - oxo-11H-dibenzoíb,eiri.4ldioxepina-6-carboxílico (Composto n° D6)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 3,4-dimetóxi-fenilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,16 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,32-6,38 (d, d, 1H), 6,52 (s, 1H) 6,61 (d, 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 6,92 (s, 1H). Exemplo 39
Ácido 4-[(2-carbóxi-4.5-dimetóxi-fenilamino)-metin-3-hidróxi-8-metóxi-1,9- dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzoíb,e1M ,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° DZ)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com ácido 2-amino-4,5-dimetóxi-benzoico.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,23 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). 3,96 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,22 (d, 1Ή), 7,30 (s, 1H), 7,58 (s, 1H). Exemplo 40
Ácido 4-í(4-acetilamino-fenilamino)-metill-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 - oxo-11H-dibenzorb.e1í1.4ldioxepina-6-carboxílico (Composto n° D8)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com p-acetilamino-fenilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,74 (d, 2H). Exemplo 41
Ácido 4-f(3-ciano-fenilaminoVmetin-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo- 11H-dibenzorb,e1H.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° D9)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 3-ciano-fenilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,17 (m, 1Η).
Exemplo 42
Ácido 4-r(5-carbóxi-2-metóxi-fenilamino)-metill-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dim 11 -oxo-11 H-dibenzorb,e1í1.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° EO) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com ácido 3-amino-4-metóxi-benzoico.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,24 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,04 (d, 1H). Exemplo 43
Ácido_4-hidrazonometil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-11H-
dibenzorb.ein.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° E1)
A uma solução agitada de ácido psorômico (1 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (1 mmol). A reação foi agitada durante meia hora e monitorada por TLC. Na conclusão, todo o solvente foi removido por evaporação rotatória. O resíduo foi dissolvido em etanol e seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado por um evaporador rotatório para produzir um sólido produto branco. 1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,08 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,74
(s, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 8,82 (s, 1H). Exemplo 44
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-(fenil-hidrazonometil)-11H- dibenzofb,eiri,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° E2) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 43, exceto que substituindo hidrato de hidrazi- na com fenil hidrazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,30 (t, 2H), 8,69 (s, 1H).
Exemplo 45
Ácido 3-hidróxi-4-r(4-metanossulfonil-fenil)-hidrazonometin-8-metóxi-1,9- dimetil-11-0X0-11 H-dibenzo[b,e1[1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° E3}
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 43, exceto que substituindo hidrato de hidrazi- na com p-metanossulfonil fenil hidrazina.
1HRMN (300MHz, de-DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 8,76 (s, 1H). Exemplo 46
Ácido 4-f(3-flúor-benzoil)-hidrazonometin-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 - oxo-11H-dibenzoíb,ein.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° E4)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 43, exceto que substituindo hidrato de hidrazi- na com 3-fluoro benzoil hidrazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,20 (s. 3H): 2,42 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,36-7,86 (m, 5H), 9,14 (s, 1H).
Exemplo 47
Ácido 4-[(furan-2-carbonil)-hidrazonometill-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 - oxo-11H-dibenzo[b,elí1,4ldioxepina-6-carboxílico (Composto n° E5) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 43, exceto que substituindo hidrato de hidrazi- na com 2-furan formil hidrazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 9,12 (s, 1H).
Exemplo 48
Ácido 4-í(4-cloro-benzoil)-hidrazonometil1-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 - oxo-11H-dibenzorb,e1[1.41dioxepina-6-carboxflico (Composto n° E6)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 43, exceto que substituindo hidrato de hidrazi- na com p-cloro benzoil hidrazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,20 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,83 (s, 3Η), 6,80 (s, 1 Η), 7,07 (s, 1 Η), 7,55 (d, 2Η), 7,98 (d, 2Η), 9,12 (s, 1H). Exemplo 49
Ácido_3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-4-r(tiofeno-2-carboniD-
hidrazonometiH-11 H-dibenzorb.e1f1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° E7)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 43, exceto que substituindo hidrato de hidrazi- na com 2-tiofeno formil hidrazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,92 (d, d, 1H), 8,00 (d, d, 1H), 9,10 (s, 1H). Exemplo 50
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-4-(isonicotinil-hidrazonometil)- 11H-dibenzorb.e1H.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° E8) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 43, exceto que substituindo hidrato de hidrazi- na com isoniazida.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,84 (d, 2H), 9,16 (s, 1H). Exemplo 51
Ácido 3-hidróxi-4-hidroximetil-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzol"b.el· f1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° E9)
A uma solução agitada de ácido psorômico (1 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionado boroidrato de sódio (4 mmols). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água (3 mL) foi adicionada à rea- ção. A solução foi acidificada para um pH de 6 com HCI diluído. Todo o sol- vente foi removido por evaporação rotatória. O resíduo foi dissolvido em eta- nol e seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, e evaporado por um evapora- dor rotatório para fornecer um sólido produto branco. 1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,09 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,28
(s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,97 (s, 1H). Exemplo 52 Ácido 2-bromo-4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-diben- zoíb,e1H,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° F0)
A uma solução de ácido psorômico (1 mmol) em ácido acético glacial (5 ml) foi gota a gota adicionado uma solução de bromo (3 mmols, 0,15 ml) em ácido acético glacial (3 ml). Após agitação em temperatura am- biente durante diversas horas, a mistura de reação marron avermelhada foi vertida em água (50 ml), extraída com acetato de etila (100 ml), seca com MgSO4, filtrada, e evaporada por um evaporador rotatório para fornecer a sólido marron avermelhado . 1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,90 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,83
(s, 3H), 7,12 (s, 1H). Exemplo 53
Ácido 3-acetil-4-formil-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzorb.elM .41dio- xepina-6-carboxílico
Ácido psorômico (1 mmol) foi dissolvido em piridina (2 ml) e áci-
do acético glacial (1 ml). A reação foi agitada durante 14 horas em tempera- tura ambiente. A maior parte do solvente foi removida por evaporação rotató- ria. O resíduo foi absorvido em cloreto de metileno, lavado com água e sal- moura saturada, seco com MgSO4 anidro, evaporado por um evaporador rotatório e purificado por cromatografia de coluna. Exemplo 54
Ácido_3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-r(pirimidin-2-ilaminometil)-
formill-11 H-dibenzoíb.elM ,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AA4)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2-amino piridina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,12 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,47 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,37 (t, d, 1H), 7,88 (d, 1H). Exemplo 55
Éster propílico de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-í(4-sulfamoil- fenilamino)-metill-11 H-dibenzoi"b,e1f1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° ΑΑ5)
Este composto foi preparado do composto de Exemplo 8 por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com amida sulfanílica.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 0,84 (t, 3H, J =7,5Hz), 1,59 (q,
2H, J =6,9Hz), 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 8,7Hz), 6,72 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,48 (m, 2H). ESI- MS: m/z 579 [M+ Na]+. Exemplo 56
Éster propílico de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-4-r(2-morfolin-4-il- etilamino)-metin-11 -oxo-11 H-dibenzofb.eiri .41dioxepina-6-carboxílico (Com- posto n° AA6)
Este composto foi preparado do composto de Exemplo 8 por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que
substituindo etanolamina com 2-morfolin-4-il-etilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 0,97 (t, 3H, J =7,5Hz), 1,76 (q, 2H, J =6,9Hz), 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J= 6,6Hz), 6,25 (s, 1H), 6,92(s, 1H). ESI-MS: m/z 537[M+Na]+.
Exemplo 57
Ácido 4-[(4-flúor-fenilamino)-metil1-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzorb,e1í1.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n°: AA7)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com
p-flúor-fenilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,07 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,82 (m, 3H). ESI-MS: m/z 498[M+ Na]+. Exemplo 58
Ácido 4-r(4-amino-fenilamino)-metil1-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo- 11 H-dibenzoíb.elM ,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AA8)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com p-fenileno diamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,07 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,34 (d, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,46 (d, 2H), 6,76 (s, 1H).
Exemplo 59
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-(pirimidin-2-ilaminometil)-11H- dibenzorb.elH ,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AA9)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2-aminopirimidina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,94 (t, 1H, J= 5,1 Hz), 6,99 (s, 1H), 8,57 (d, 2H, J= 5,1 Hz). Exemplo 60
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-r(2-piperidin-1 -il-etilamino)- metil1-11H-dibenzorb.ein,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° ABO)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2-piperidin-1 -il-etilamina. ESI-MS: m/z 471 (M-H"). Exemplo 61
Dimetilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzoíb,elí1,4ldioxepina-6-carboxílico (Composto n° AB3)
Ácido psorômico (35 mg, 1 mmol), EDCI (20 mg, 1,5 mmol) e HOBt (23 mg, 1,5 mmol) foram adicionados em DMF (5ml) sob banho de gelo. A solução foi agitada durante meia hora, e em seguida a uma mistura reacional foi adicionado gota a gota uma solução de cloridrato de dimetil- amina (8,7 mg, 1 mmol) e trietilamina (0,014 ml, 1 mmol) em DMF anidro (3 ml). A reação foi monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura reacional foi vertida em 60 mL de água e extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi subseqüentemente lavada com NaHCO3Saturada, salmoura saturada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada, evaporada por um evaporador rotatório, e purificada por cromatografia de coluna para fornecer um sólido produto branco.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 2,20 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 12,12 (s, 1H). ESI-MS: m/z 386(MH+). Exemplo 62
Fenilamida de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-feniliminometil- 11 H-dibenzorb.e1[1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AB1)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com anilina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,27 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,17 (m, 7H), 7,48 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 9,20 (s, 1H). ESI-MS: m/z 507(M-H"). Exemplo 63
Dietilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb.elM ,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AB5)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com cloridrato de dietil-amina.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 1,10 (t, 3H, J= 7,2Hz), 1,22 (t, 3H, J= 7,2Hz), 2,22 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,23 (q, 2H, J= 7,2Hz), 3,48 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 12,17 (s, 1H). ESI-MS: m/z 436[M+ Na]+. Exemplo 64
Etilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb,el[1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AB4)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com cloridrato de etil-amina.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 1,26 (t, 3H, J= 5,7Hz), 2,21 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,50 (q, 2H, J= 5,7Hz), 3,80 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 10,32 (s, 1 Η), 12,22 (s, 1Η). ESI-MS: m/z408[M+ Na]+. Exemplo 65
Metilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb.ein.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AB2) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com cloridrato de metil-amina.
1HRMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,24 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,03 (d, 2H, J= 4,8Hz), 3,80 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 12,21 (s, 1H). ESI-MS: m/z 372(MH+). Exemplo 66
Benzilamida de ácido 4-(benzilimino-metiD-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11- oxo-11 H-dibenzofb.elM .41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° AB6)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com benzil amina.
1HRMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 2,20 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,61 (d, 2H, J= 5,7Hz), 6,48 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 7,29 (m, 9H), 8,93 (s, 1H). ESI-MS: m/z 538(MH+). Exemplo 67
3-Hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-4-[(4-sulfamoilfenil)-iminometil1-11H- dibenzoíb.elH .41dioxepina-6-fcarbóxi-(4-sulfamoil)fenilamida1 (Composto n° AB9)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com amida sulfanílica. Exemplo 68
Ácido_4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H-
dibenzorb.elH .41dioxepina-6-carboxílico (2-morfolin-4-il-etil)-amida (Compos- to n° AB8)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com 2-morfolin-4-il-etilamina.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 2,15 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,82 (m, 8H), 6,64 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). ESI-MS: m/z 471 (MH+).
Exemplo 69
4-Formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H-
dibenzorb,e1í1,41dioxepina-6-(carbóxi-metil-piperazina-amida) (Composto n° AB7)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com metil piperazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,02 (s, 3H), 2,30 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,24 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 10,19 (s, 1H). ESI-MS: m/z 441 (MH+). Exemplo 70
4-Formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzorb,eiri,41dioxepina-6-amida
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dime- til-amina com bicarbonato de amônio.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,32 (s, 1H). ESI-MS: m/z 358(MH+). Exemplo 71
Ácido_6-metil-3-formil-4-hidróxi-2-(3-metil-6-carbóxi-2-hidróxi-4-metóxi-
fenóxO-benzoico (Composto n° AA3)
Ácido psorômico (35 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 1 mol/L de hidróxido de lítio aquoso (3 ml), e a reação é deixada descansar durante a noite. A solução foi acidificada para um pH de 4 com 1 mol/L de HCI diluído, filtrada, e coletada para fornecer um sólido produto branco.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 10,35 (s, 1H). ΕΙ-MS: m/z 376 (M+). Exemplo 72
Éster metílico de ácido 4-(1-hidróxi-propil)-3.8-dimetóxi-1,9-dimetil-11-oxo- 11 H-dibenzoíb.eiri .41dioxepina-6-carboxílico
O composto de Exemplo 3 (0,15 mmol) foi dissolvido em tetra- hidrofurano absoluto. Uma solução de reagente Grignard a 2 M (0,7 ml, 1,4 mmol) em tetra-hidrofurano foi adicionado sob banho de gelo. A mistura foi agitada durante 1 hora. Na conclusão, 2 ml de 1N de ácido hidroclórico foi adicionado, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada or- gânica foi subseqüentemente lavada com água e salmoura saturada, seca sobre MgSC>4 anidro, filtrada e evaporada por um evaporador rotatório. Após purificação cromatográfica sob sílica, o composto do título foi obtido. Exemplo 73
Éster metílico de ácido 4-(2-etoxicarbóxi-metileno)-3.8-dimetóxi-1.9-dimetil- 11 -oxo-11 H-dibenzoíb.elH .41dioxepina-6-carboxílico
O composto de Exemplo 3 (0,24 mmol) e o ileto de fósforo dese- jado (168 mg, 0,48 mmol) foram adicionados em 3 ml de tolueno. A solução foi aquecida a 80°C durante 14 horas sob proteção de nitrogênio. Na conclu- são, a reação foi resfriada para temperatura ambiente. Cloreto de metileno foi adicionado, e a mistura foi lavada com ácido hidroclórico diluído a 0,1 N, seco sobre anidro MgSO4, filtrado e evaporado por um evaporador rotatório. Após purificação cromatográfica sob sílica, o composto do título foi obtido. Exemplo 74
Dibenzorb.elM ,41dioxepin-11-ona (Composto n° AAO)
Uma solução de ácido 2-bromo-benzoico (4,02 g, 20 mmolss) e carbonato de potássio (3,0 g, 22 molss) em acetona (50 mL) foi adicionado a benzil bromo (3,42 g, 2,4 ml, 20 mmolss). A reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite, filtrada e evaporada por um evaporador rota- tório para obter um óleo incolor.
A uma solução de benzeno-1,2-diol (2,2 g, 20 mmols) e carbona- to de potássio (3,0 g, 22 mois) em acetona (50 mL) foi adicionado benzil bromo (3,42 g, 2,4 ml, 20 mmols). A reação foi agitada em temperatura am- biente durante a noite, filtrada e evaporada por um evaporador rotatório para obterum óleo incolor. 1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 5,11 (s, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,40 (m, 5H).
2-Benzilóxi-fenol (200 mg, 1 mmol), éster benzílico de ácido 2- bromo-benzoico (291 mg, 1 mmol) e carbonato de potássio (201 mg, 1,8 mmol) foram carregados em um frasco de base redonda de três gargalos contendo 2 ml de piridina seca. A mistura reacional foi aquecida a 130°C du- rante 0,5 hora sob proteção de nitrogênio. CuO (16 mg, 0,2 mmol) foi adicio- nado a uma mistura. A temperatura foi elevada para 150°C e a reação foi agitada nesta temperatura durante 20 horas. Na conclusão, a mistura rea- cional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida foi vertida em água gelada, acidificada para um pH de 6 com HCI a 2N. A solução foi extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução satura- da de salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e evaporada por um eva- porador rotatório. Após purificação cromatográfica sob sílica, um óleo incolor foi obtido.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 5,04 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,03 (m, 7H), 7,18 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J =7,8 Hz)
Éster benzílico de ácido 2-(2-benzilóxi-fenóxi)-benzoico (440 mg, 1 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL), e 10% de paládio sob carbono (44 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite sob proteção de nitrogênio. A suspensão foi filtrada, evaporada por um evaporador rotatório para produzir ácido 2-(2-hidróxi-fenóxi)-benzoico.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 6,85 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (td, 1H, J =7,2 1,5 Hz), 7,13 (td, 1H, J =7,5 1,2 Hz), 7,42 (td, 1H, J =7,8 1,8 Hz), 7,93 (dd, 1H, J =7,8 1,8 Hz).
Ácido 2-(2-hidróxi-fenóxi)-benzoico (200 mg) foi dissolvido em anidrido acético (10 ml) e refluxado a 145-148°C durante 8 horas. O excesso de anidrido acético foi evaporado por um evaporador rotatório e o resíduo foi vertido em água gelada. A mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com NaHCO3 saturada e cloreto de a- mônio saturada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrado e evaporado por um eva- porador rotatório. Após secagem e purificação por cromatografia de coluna, o produto final foi fornecido.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 7,18 (m, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,54 (t, 1H, J =7,2 Hz), 7,93 (d, d, 1H, J =7,8 1,2 Hz), EI-MS1 m/z 212. Exemplo 75
9-Metil-dibenzorb.eiri.41dioxepin-11-ona (Composto n° AA2)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 74, exceto que substituindo benzeno-1,2-diol de Exemplo 72 com 3-metil benzeno-1,2-diol. 1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 2,48 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,11 (q,
1H, J =5,1 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,56 (q, d, 1H, J =5,1 1,8Hz), 7,97 (d, d, 1H, J =5,1 1,8Hz). ΕΙ-MS, m/z 226. Exemplo 76
6-Metil-dibenzoíb,eiri.41dioxepin-11-ona (Composto n° AAD Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 74, exceto que substituindo benzeno-1,2-diol de Exemplo 72 com 3-metil benzeno-1,2-diol.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 2,41 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,11 (q, 1H, J =5,1 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,56 (q, d, 1H, J =5,1 1,8Hz), 7,97 (d, d, 1H, J =5,1 1,8Hz).EI-MS, m/z 226. Exemplo 77
3-Hidróxi-dibenzoíb,e1í1,41dioxepin-11-ona (Composto n° BH2)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 78
11-Oxo-l 1 H-dibenzofb.e1f1,41dioxepina-4-carbaldeído (Composto n° BH9)
2-bromo-1,3-dimetil-benzeno (1,85 g, 10 mmolss) e hidróxido de potássio (0,28 g, 5 mmolss) foram adicionados em água (20 ml). KMnO4 (6,32 g 40 mmols) foi adicionado em porções sob refluxo. A mistura reacio- nal foi refluxada durante diversas horas. Na conclusão, a mistura foi resfria- da, e o sólido foi filtrado. O filtrado foi acidificado para um pH de 1 com HCI a 2Ν, e em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da com cloreto de amônio saturada, secas sobre MgS04 anidro, filtrada e evaporada por um evaporador rotatório, para fornecer um sólido branco.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): 7,58 (m, 1H), 7,75 (m, 2H).
A uma solução de ácido 2-bromo-isoftálico (0,687 g, 2,8 mmols)
e carbonato de potássio (0,800 g, 5,8 mois) em acetona (50mL) foi adiciona- do benzil bromo (0,958 g, 0,67 ml, 5,6 mmols). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão, a mistura foi filtrada e eva- porada por um evaporador rotatório para obter um óleo incolor. Ácido 11-Oxo-l 1 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-4-carboxílico foi
preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 74 .
A uma solução de ácido 11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepína- 4-carboxílico (256 mg, 1 mmol) em cloreto de metileno (15 ml) foi adicionado complexo de sulfeto de BH3-dimetila (1,6 ml, 1 mol/L em cloreto de metileno) sob banho de gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, refluxada durante 5 horas e em seguida resfriada. A reação foi extinta pela adição de metanol, e toda mistura foi evaporada por um evapo- rador rotatório. O resíduo foi diluído com NaHCO3 (aq) saturada e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secas sobre MgSO4 anidro, purificada por cromatografia de coluna e evaporado por um evaporador rotatório. A uma solução do produto bruto em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado uma suspensão de clorocromato de piridínio (PCC, 280 mg, 1,3 mmol) e neutral AI2O3 (350 mg) em CH2CI2 (20 ml) em banho de gelo sob N2. A mistura foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, filtrada, evaporada por um evaporador rotatório, purificada por cromatografia de co- luna para obter 11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-4-carbaldeído. Exemplo 79
1 -Metil-dibenzorb.elM .41dioxepin-11 -ona (Composto n° BI0) Brometo cuproso foi adicionado em uma porção a uma solução
quente (90°C) de ácido 2-amino-6-metilbenzoico (10 g, 66 mmol) e HBr (26 ml_,40%) em H2O (160 ml). Isto foi seguido por adição gota a gota de uma solução de NaNO2 (13,7 g, 198 mmols) em H2O (40 ml) durante um período de 25 minutos. A mistura reacional foi mantida na mesma temperatura du- rante 1 hora e em seguida foi aquecida sob refluxo durante mais 0,5 hora antes dela ser resfriada para temperatura ambiente e agitada durante 2 ho- ras. Na conclusão, a mistura reacional foi cuidadosamente vertida em água gelada (I000 ml), e solução de NaOH a 5% foram adicionados até um pH de 14 ser alcançado. A suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi acidificado com HCI diluído para um pH de 1 e extraído com Et2O, Carvão vegetal foi adicionado, e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo, filtrada e evapo- rada por um evaporador rotatório para fornecer um composto bruto, que foi recristalizado de Et20/PE para fornecer o produto (9,28g, 65%).
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 7,42 (t, 1H, J =5,1 Hz), 7,1-7,2 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
Nas seguintes etapas, o composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 80
8-Metóxi-dibenzoíb.eiri.4ldioxepin-11-ona (Composto n° BI1)
m-CPBA (1,72 g, 10 mmolss) foi adicionado em uma porção a uma solução de 2,4-dimetóxi-benzaldeído (0,83 g, 5 mmolss) em dicloreto de metileno sob banho de gelo. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas sob banho de gelo, e em seguida lavada com bicarbonato de sódio saturada. O solvente foi evaporado por evaporação rotatória. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 ml) e hidróxido de potássio (0,56 g, 10 mmols) foi adicionado sob banho de gelo. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e metanol foi removido por evaporação rotatória. O resíduo foi acidificado com HCI a 3N aquoso e extraído com éter dietílico (100 ml). A camada orgânica foi la- vada com água, salmoura saturada, secas sobre MgSO4 anidro, filtrada e evaporada por um evaporador rotatório para obter o produto, que foi purifi- cada por cromatografia de coluna.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 3,75 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,36 (d, d, 1H, J= 8,7, 2,7Hz), 6,48 (d, 1H, J= 2,7Hz,), 6,81 (d, 1H, J= 8,4Hz). Éster metílico de ácido 2-(2,4-dimetóxi-fenóxi)-benzoico foi pre- parado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica.
Uma solução de tricloreto de boro (1 ml de 1mol/L de solução em diclorometano) em diclorometano (2 ml) foi adicionado a uma solução agitada de éster metílico de ácido 2-(2,4-dimetóxi-fenóxi)-benzoico (0,364 g) em diclorometano (15 ml) sob banho de gelo. A solução foi agitada durante minutos e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi cuidadosamente vertida em água gelada e o produto bruto foi extraído com diclorometano, lavado com salmoura saturada, secos sobre MgSO4 anidro, filtrado e evaporado por um evaporador rotatório para obter o produto, que foi purificada por cromatografia de coluna.
Nas seguintes etapas, o composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 81
Ácido 11-Oxo-11H-dibenzorb.e1[1.41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° B!2)
Ácido 2-hidróxi-3-metóxi-benzoico (1,68 g) foi dissolvido em me- tanol e diversas gotas de ácido sulfúrico concentrado foram adicionadas à solução como um catalisador. A mistura foi aquecida sob refluxo e monitora- da por TLC. Na conclusão, o solvente foi evaporado por um evaporador rota- tório e o resíduo foi dissolvido em água, ajustado para um pH de 6 com 1 mol/L de hidróxido de sódio aquoso, e extraído por acetato de etila. A cama- da orgânica foi lavada por NaHCO3 saturada, seca sobre MgSO4 anidro, fil- trada e evaporada sob pressão reduzida para obter um sólido branco (1,70
g)·
Nas seguintes etapas, o composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 82
Ácido_4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-9-metil-11 -oxo-11H- dibenzorb,ein,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° BI4)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 83
Ácido 4-formil-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzoíb.elíl .41dioxepina-6- carboxílico (Composto n° BI5)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 84
Ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzoíb.elM .41dioxepina- 6-carboxílico (Composto n° BI7)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 85
Ácido_4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1 -metil-11 -oxo-11H-
dibenzoíb,e1í1,41dioxepina-6-carboxílico (Composto n° BJO) Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi-
lar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 86
Ácido 4-formil-3-hidróxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzo[b,e1[1.41dioxepina-6- carboxílico (Composto n° BJ1)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 87
3-Hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzo[b.ein ,41dioxepina-4- carbaldeído (Composto n° BJ2)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 74, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 88
7-Metil-2-nitro-dibenzorb.f1f1.41oxazepin-l l(10H)ona (Composto n° BJ4)
Uma suspensão de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (1,00 g, 5
mmols) e SOCI2 (1,2 ml, 14 mmols), contendo 1 gota de DMF, foi aquecida sob refluxo para obter uma solução amarelo-marrom. Excesso de SOCI2 foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em THF (5 ml). A solução de cloreto de ácido resultante foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma solução de 6-amino-m-cresol (0,611 g, 5 mmols) e (I-Pr)2NEt (1,73 ml, 10 mmols) em THF (5 ml) sob banho de gelo. A mistura reacional foi deixada reagir em temperatura ambiente durante 48 horas, a mistura reacional foi extraída com Et2O (20 ml), lavada sucessiva- mente com HCI a 1 N, NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura saturada, se- cas sobre MgSO4, filtrada e evaporada por um evaporador rotatório para ob- ter um óleo amarelo (1,30 g, 85%). Ponto de fusão 190 a 193°C.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,23 (s, 3H), 6,65 (d, 1H, J =8,1 Hz), 6,73 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J =8,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J =9,0Hz), 8,31 (d, d, 1H, J =3,0, 9,0Hz), 8,43 (d, 1H, J =3,0Hz), 9,65 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H). Uma solução de carboxamida de N-(2-Hidróxi-4-metilfenil)-2-
cloro-5-nitrobenzeno (530 mg, 1,7 mmol) e NaOH a 2 N (0,95 ml, 1,9 mol) em água (5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 10 horas. A suspensão re- sultante foi deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente e uma quantidade abundante de água foi adicionada. A mistura resultante foi filtrada e o sólido foi coletado para obter o composto (380 mg, 83%). Pf: 274- 277°C.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 2,27 (s, 3H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J =8,7Hz), 8,45 (d, d, 1H, J= 3,0, 8,7Hz), 8,52 (d, 1H, J =3,0Hz), 10,70 (s, 1H). Exemplo 89
8-Cloro-10H-dibenzo[b,f1í1.41oxazepin-11-ona (Composto n° BJ6)
Cs2COa (7,43 g, 23 mmols) foi adicionado a uma solução de 4- cloro-1 -flúor-2-nitrotolueno (2,00 g, 11 mmols) e salicilato de metila (2,92 ml, 23 mmols) em DMF (25 ml). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 60°C, após o que a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambi- ente e vertida em diclorometano (60 ml). A fase orgânica foi lavada com á- gua e salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e seca para fornecer o produto bruto 2,80 g (80%), que foi suficientemente puro para ser usado na etapa sequinte sem outra purificação.
O produto bruto (2,8 g, 9,55 mmol) foi em seguida dissolvido em THF (15 ml) e 2 M de LiOH (40 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 2 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. THF foi removido por evaporação rotatória e o resíduo foi acidifi- cado com HCI (2M) para um pH de 2 e filtrado. A torta filtrante lavada com solução de NaOH a 0,1 M e finalmente seca para fornecer o produto bruto 2,4 g (86%). Na2S2O4 (37 mmols) foi adicionado a uma solução do produto bruto em K2CO3 a 2M (41 mmols) e EtOH (20 ml) e a reação foi agitada du- rante 15 minutos. EtOH foi em seguida removido por evaporação rotatória e a camada aquosa resultante foi acidificada com HCI (2M) para um pH de 2 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada por um evaporador rotatório para fornecer o produto bruto 1,1 g (52%). Finalmente, o produto bruto (1,1 g, 4,2 mmols), EDCI (1,20 g, 6,3 mmols), HOBt (851 mg, 6,3 mmols), DMAP (5 mg, 0,04 mmol) e TEA (18,9 mmols) foram dissolvidos em MeCN (8 ml), e a solução resultante foi aquecida até 140°C em microondas durante 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água, acidi- ficada com HCI (2M) para um pH de 2 e filtrada. O filtrado foi lavado com solução de NaOH a 0,1 Me seco sobre anidro Na2SO4, filtrado e evaporado por um evaporador rotatório para fornecer o produto (676 mg, 66%).
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): 7,12-7,20 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,76 (d, d, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 10,61 (br s, 1H). Exemplo 90
8-Cloro-5.10-di-hidro-11 H-dibenzorb.elH ,41diazepin-11 -ona (Composto n° BKO) Uma mistura de ácido orto-nitrobenzoico (1,38 g, 10,1 mmols), 2- bromo-5-cloronitrobenzeno (2,50 g, 10,6 mmols), carbonato de potássio anidro (1,39 g, 10,1 mmols), 3-metilbutan-1-ol (20 ml) e pó de cobre (50 mg) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura foi resfriada e 3- metilbutan-1-ol foi removido por evaporação rotatória. A mistura resultante foi vertida em água e acidificada com ácido hidroclórico aquoso (2 M) até a mistura ficar acídica e o precipitado ser formado. A mistura foi filtrada e o produto bruto resultante foi recristalização de etanol para fornecer o produto (2,18 g, 74%), m.p,246 a 248°C
1HRMN (300MHz, d6-acetona): 7,14 (d, d, d, 1H, J = 8,1, 6,0, 2,1 Hz), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,74 (d, 1H, J = 9,0Hz), 8,11 (d, d, 1H, J = 8,1, 0,9Hz), 8,15 (d, 1H, J = 3,0Hz), 11,11 (s, 1H).
Uma mistura de ácido 2-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-benzoico (1,00 g, 3,42 mmols) em amônia aquosa (2 M, 25 ml) foi aquecida até 80°C para formar uma solução vermelho carmesim, ditionita de sódio (3,57 g, 20,5 mmols) foi adicionado em uma porção à solução, fazendo a solução mudar para cor amarelo. Carbono ativado foi adicionado e a mistura foi filtrada ain- da quente. O filtrado foi ajustado para um pH de 4,5 com ácido acético glaci- al e filtrado. A torta filtrante foi coletada. O produto bruto foi recristalização de metanol/água para fornecer o produto como agulhas amarelas (0,56 g, 64%), ponto de fusão 198 a 200°C.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): 5,22 (br s, 2H), 6,54-6,63 (m, 2H), 6,69 (d, d, d, 1H,J =8,1, 6,9, 0,9Hz), 6,84 (d, 1H, J =2,1 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (d, d, d, 1H, J =9,0, 6,9, 2,1 Hz), 7,87 (d, d, 1H, J = 8,1, 2,1Hz), 8,98 (s, 1H), 12,91 (brs, 1H).
Uma mistura de ácido 2-(2-amino-4-cloro-fenilamino)-benzoico (10,0 g, 38,1 mmols) e xilenos (250 ml) foi aquecida durante 96 horas. A mis- tura reacional foi em seguida resfriada, evaporada por um evaporador rotató- rio e o resíduo resultante foi lavado com amônia aquosa quente (2 M, 100 ml). O produto bruto foi recristalizado de acetona/água para fornecer o pro- duto (7,40, 79%), ponto de fusão 232 a 233°C.
1HRMN (300MHz, d6-acetona): 6,95 (d, d, d, 1H,J =8,1, 6,9, 0,9Hz), 6,98 (d, d, 1 Η, J =8,1, 2,1 Hz), 7,03 (d, d, 1H, J = 8,1, 0,9Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 (d, 1H, J =2,1 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,36 (d, d, d, 1H, J = 8,1, 6,9, 0,9Hz), 7,84 (d, d, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 9,01 (s, 1H). Exemplo 91
8-Cloro-1 OH-dibenzoíb.fin .41tiazepin-11 -ona (Composto n° BK2)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 87, exceto que substituindo salicilato de metila de Exemplo 87 com tiossalicilato de metila.
Ponto de fusão 295-300 0C. 1HRMN (300MHz, d6-DMSO): 7,20 (d, d, 1H, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,51 (m, 4H), 7,68 (m, 1H), 10,72 (br s, 1H,) Exemplo 92
11H-dibenzofb.e1H.41-oxatiepin-11-ona (Composto n° BK3)
Uma mistura de álcool n-amílico (17 ml), ácido tiossalicílico (4,9 g, 30 mmols), 2-iodoanisol (7,5 g, 30 mmols), K2CO3 anidro (4,6 g) e acetato de cobre (0,1 g) foi refluxada durante 16 horas. Na conclusão, a mistura rea- cional foi resfriada, e hidróxido de sódio aquoso (25%, 25 ml) foi adicionado. Álcool amílico foi evaporado. A camada aquosa foi acidificada com HCI para obter o produto sólido (8 g, produção: 96,3%). Ponto de fusão 203 0C. Uma mistura do ácido 2-(2-metóxi-fenilsulfanil)-benzoico (5 g, 10
mmols), ácido hidrobrômico (60%) (25 ml) e ácido acético (10 ml) foi refluxa- do durante 2 horas a 135 a 140°C. Na conclusão, a mistura reacional foi res- friada e cuidadosamente vertida em água gelada. A mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio satu- rada. A camada aquosa foi acidificada com HCI, filtrada para obter o produto sólido (2 g, 42%). Ponto de fusão 175 0C.
Ácido 2-(2-hidróxi-fenilsulfanil)-benzoico (2 g, 8 mmols) foi dis- solvido em anidrido acético e a solução resultante foi refluxada a 145-148°C durante 8 horas. Na conclusão, o excesso de anidrido acético foi removido por evaporação rotatória e o resíduo foi vertido em água gelada. A mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada, evaporada por um evaporador rotatório e purificada por cromatografia de coluna para obter o produto (1 g, 54%). Ponto de fusão 124°C. Exemplo 93
Dibenzo[b.ein,41oxazepin-11(5H)-ona (Composto n° BK4) Uma solução de 2-bromobenzoato de potássio (0,1 mol) e 2-
aminofenol (0,20 mol) em n-BuOH (50 ml) foi aquecida até 100°C, pó de co- bre (0,1 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi refluxada durante 30 mi- nutos. Na conclusão, a mistura foi resfriada, NaHCO3 (2,5 g) foi adicionado seguido por evaporação rotatória para remover o solvente. Ao resíduo foi adicionado uma solução saturada de NaHCO3 (25 ml), e a mistura foi filtrada. O filtrado foi acidificado com 6N de HCI e um sólido precipitou-se. Esta mis- tura foi aquecida até 60°C e filtrada ainda quente, a torta filtrante foi lavada com uma pequena quantidade de água, dissolvida em EtOH, e passada a- través de uma coluna de carvão vegetal para remover a cor. Após fütração e evaporação rotatória do solvente, o produto bruto resultante foi suficiente- mente puro para ser usado na etapa sequinte sem outra purificação.
Uma solução de ácido 2-(2-hidróxi-fenilamino)-benzoico (2,0 g, 9 mmols) e ácido p-tolueno sulfônico (0,5 g) em tolueno (200 ml) foi aquecida sob N2 com a H2O formada sendo coletada em um receptor Dean-Stark. Na conclusão, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada, e evaporada por um evaporador rotatório para obter o produto (1,0 g , 53%). Exemplo 94
Ácido_4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-10,11 -di-hidro-
dibenzofb,f1H.41oxazepina-6-carboxílico (Composto n° BK5)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 88, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo95
Ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11 -oxo-10.11 -di-hidro-diben- zorb.e1M,41diazepina-6-carboxílico (Composto n° BK8)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 90, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 96
Ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1.9-dimetil-11-oxo-10.11-di-hidro-diben- zorb,f1[1.41tiazepine-6-carboxílico (Composto n° BLO)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 91, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 97
Ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-10.11 -di-hidro-diben- zorb.fin.41oxatiepina-6-carboxílico (Composto n° BL2)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 92, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 98
Ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-OXO-5,10-di-hidro- dibenzorb.ein,41oxazepina-6-carboxílico (Composto n° BL7)
Este composto foi preparado por meio de um procedimento simi- lar àquele usado no Exemplo 93, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 99
Éster metílico de ácido 9-etoximetil-4-formil-3,8-dimetóxi-1,6-dimetil-11-oxo- 11 H-dibenzoíb.elM ,41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BMO)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo ácido psorômico com ácido 9-etoximetil-4-formil-3,8-dimetóxi-1,6-dimetil-11 -oxo-11H-
dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-7-carboxílico.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 1,19 (t, 3H, J =7,5Hz), 2,21 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,57 (q, 2H, J =7,5Hz), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 10,61 (s, 1H). Exemplo 100
Éster etílico de ácido 3.8-dietóxi-9-etoximetil-4-formil-1,6-dimetil-11-oxo-11H- dibenzorb.e1H.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BM2)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo iodometano com iodoe- tano.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 1,19 (t, 3H, J =6,9Hz), 1,32 (m, 6H),
1,47 (t, 3H, J =6,9Hz), 2,22 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,57 (q, 2H, J =7,2Hz), 3,97 (q, 2H, J =6,9Hz), 4,17 (q, 2H, J =6,9Hz), 4,33 (q, 2H, J =7,2Hz), 4,56 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 10,58 (s, 1H). Exemplo 101
Éster propílico de ácido 9-etoxi meti l-4-formi 1-1,6-dimetil-11-oxo-3,8- dipropóxi-11 H-dibenzoíb,e1f1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BM7)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo iodometano com iodo- propano.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 0,98 (m, 6H), 1,18 (m, 6H), 1,72 (m,
6H), 2,22 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,57 (q, 2H, J =6,9Hz), 387 (t, 2H, J =6,3Hz), 4,03 (t, 2H, J =6,0Hz), 4,33 (t, 2H, J =6,6Hz), 4,56 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 10,58 (s, 1H). Exemplo 102
Éster butílico de ácido 3.8-dibutóxi-9-etoximetil-4-formil-1,6-dimetil-11-oxo- 11H-dibenzofb,e1[1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BNO)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo iodometano com iodo- butano.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 0,96 (m, 6H), 1,21 (t, 6H, J =6,9Hz),
1,38 (m, 6H), 1,75 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,57 (q, 2H, J =6,9Hz), 3,91 (t, 2H, J =6,3Hz), 4,09 (t, 2H, J =6,3Hz), 4,33 (t, 2H, J =6,6Hz), 4,56 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 10,59 (s, 1H). Exemplo 103
Éster pentílico de ácido 9-etoximetil-4-formil-1.6-dimetil-11-oxo-3,8-bis- pentilóxi-11 H-dibenzorb.e1f1,41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BN1)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 2, exceto que substituindo iodometano com iodo-
pentano.
Exemplo 104
Éster metílico de ácido 9-etoximetil-4-formil-3,8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11-oxo- 11H-dibenzorb,e1í1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BN2)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 3, com outras condições de reação seguindo a- queles versados na técnica.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 1,20 (t, 3H, J =7,5Hz), 2,49 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,60 (q, 2H, J =7,5Hz), 3,93 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). Exemplo 105
Éster etílico de ácido 9-etoximetil-4-formil-3.8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11-oxo- 11H-dibenzofb.ein,41dioxepina-7-carbox?l!CQ (Composto n° BN3) O composto foi preparado por meio de um procedimento similar
àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo iodometano com iodoe- tano.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 1,20 (t, 3H, J =7,5Hz), 1,47 (t, 3H, J =6,9Hz), 2,49 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,60 (q, 2H, J =7,5Hz), 3,97 (q, 2H, J =6,9Hz), 4,71 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Exemplo 106
Éster propílico de ácido 9-etoximetil-4-formil-3,8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11- oxo-11 H-dibenzoíb.elíl .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BN4) O composto foi preparado por meio de um procedimento similar
àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo iodometano com iodo- propano.
1HRMN (300MHz, CDCI3): δ 0,99 (t, 3H, J =6,6Hz),1,20 (t, 3H, J =6,9Hz), 1,78 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,59 (q, 2H, J =6,9Hz), 4,33 (t, 2H, J =6,6Hz), 4,70 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). Exemplo 107 Ester butílico ácido 9-etoximetil-4-fornnil-3,8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11-oxo- 11 H-dibenzorb.ein .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BN5)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo iodometano com iodo- butano.
Exemplo 108
Ester pentílico de ácido 9-etoximetil-4-formil-3.8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11-oxo- 11 H-dibenzorb.e1[1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BN6)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 3, exceto que substituindo iodometano com iodo- pentano. Exemplo 109
Ácido 9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-4-hidroximetil-1.6-dimetil-11 -oxo-11 H-diben- zorb,eiri,41dioxep!na-7-carboxílico (Composto n° BN9) O composto foi preparado por meio de um procedimento similar
àquele usado no Exemplo 51, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,16 (t, 3H, J =7,5Hz), 2,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,55 (q, 2H, J =7,5Hz), 4,66 (d, 4H), 6,49 (s, 1H). Exemplo 110
Ácido 9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11 -oxo-4-fenilaminometil-11H- dibenzorb.elM .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ1)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com ani- lina.
Exemplo 111
Ácido 4-(benzilamino-metilV9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11 -oxo- 11 H-dibenzorb.elM .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ2)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com benzil amina. Exemplo 112 Ácido_9-etoximetil-3,8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11 -oxo-4-r(2-pirrolidin-1 -il-
etilamino)-metill-11 H-dibenzofb.elH .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ3)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2- pirrol-1 -il-etilamina. Exemplo 113
Ácido_9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11 -oxo-4-r(4-sulfamoil-
fenilamino)-metil1-11 H-dibenzorb.eiri .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ4)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com sul- fanilamida.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,06 (t, 3H, J =6,9Hz), 2,31 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,40 (q, 2H, J = 6,9Hz), 4,38 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,75 (m, 3H), 7,52 (d, 2H, J = 8,7Hz). Exemplo 114
Ácido 9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-4-f(2-morfolin-4-il-etilamino)- metill-11-OXO-11 H-dibenzorb.elM .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ7)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2- morfolin-4-il-etilamina. Exemplo 115
Ácido 9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-4-(morfolin-4-ilmetil)-11 -oxo-11H- dibenzorb,ein.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BPO)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com mor- folina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,06 (t, 3H, J =6,9Hz), 2,35 (s,
3H), 2,59(s, 3H), 3,06 (t, 4H), 3,40 (q, 2H, J =6,9Hz), 3,80 (t, 4H), 4,47 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,95 (s, 1H). Exemplo 116
Ácido 9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11 -oxo-4-( piperazin-1 -ilmetil)- 11H-dibenzorb,ein.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BP2)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com pi- perazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,16 (t, 3H, J =6,9Hz), 2,38 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,90 (t, 4H), 3,49 (q, 2H, J =6,9Hz), 4,18 (t, 4H), 4,55 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,63 (s, 1H). Exemplo 117
Ácido 4-(terc-butilamino-metin-9-etoximetil-3,8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11 -oxo- 11H-dibenzofb,ein.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BP3)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com terc- butilamina. Exemplo 118
Ácido 4-(4-benzil-piperazin-1 -ilmetil)-9-etoximetil-3,8-di-hidróxi-1,6-dimetil- 11-oxo-11H-dibenzoíb.elf1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BP6)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com benzil piperazina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,06 (t, 3H, J =6,9Hz), 2,30 (s, 3H), 2,58(s, 3H), 3,40 (m,10H), 3,80 (t, 4H), 4,32 (s, 2H) 4,52 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,62 (m, 3H). Exemplo 119
Ácido 4-[(ciclo-hexilmetil-amino)-metil1-9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil- 11-OXO-11 H-dibenzofb.elH .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BP7)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com ci- clo-hexano metil amina. Exemplo 120
Ácido 4-r(4-acetilamino-fenilamino)-metil1-9-etoximetil-3,8-di-hidróxi-116- dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzorb,e1í1,41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BP9)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com p- acetilamino fenilamina. Exemplo 121
Ácido 4-í(3-ciano-fenilamino)-metil1-9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11 - oxo-11 H-dibenzorb,e1í1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ1)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 3- ciano-fenilamina. Exemplo 122
Ácido_9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11 -oxo-4-r(2-piperidin-1 -il-
etilamino)-metin-11 H-dibenzorb,e1M .41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ2)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2- piperidin-1 -il-etilamina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,16 (t, 3H, J =6,9Hz), 1,93 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,75(s, 3H), 3,49 (q, 2H, J =6,9Hz), 4,62 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,77 (s, 1H). Exemplo 123
Ácido 9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11-oxo-4-(piridin-2-ilaminometil)- 11 H-dibenzoFb.e1f1,41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ4) O composto foi preparado por meio de um procedimento similar
àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2- amino-piridina. Exemplo 124
Ácido 9-etoximetil-4-í(4-flúor-fenilamino)-metil1-3,8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11 - oxo-11 H-dibenzorb,e1í1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ6)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com p- flúor-fenilamina. Exemplo 125
Ácido 4-[(4-amino-fenilamino)-metill-9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11- oxo-11 H-dibenzofb.elH ,41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ7) O composto foi preparado por meio de um procedimento similar
àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com p- fenileno diamina. Exemplo 126
Ácido_9-etoximetil-3,8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11 -oxo-4-( pirimidin-2-
ilaminometil)-11 H-dibenzofb.e1f1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BQ9)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com 2- amino pirimidina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,16 (t, 3H, J =7,5Hz), 2,37 (s,
3H), 2,84 (s, 3H), 3,55 (q, 2H, J =7,5Hz), 4,55 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 8,26 (m, 2H). Exemplo 127
Ácido 9-etoximetil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11-oxo-4-(piperidin-1-ilmetiD- 11 H-dibenzofb.e1í1.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BR1)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 18, exceto que substituindo etanolamina com pi- peridina.
1HRMN (300MHz, d6-DMSO): δ 1,16 (t, 3H, J =7,5Hz), 1,80 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,76(s, 3H), 3,11 (t, 4H, J =5,1 Hz), 3,55 (q, 2H, J =7,5Hz), 4,62 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,77 (s, 1H). Exemplo 128
Dimetilamida de ácido 9-etoximetil-4-formil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11-oxo- 11 H-dibenzoíb.e1í1,41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BR3) O composto foi preparado por meio de um procedimento similar
àquele usado no Exemplo 61, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 129
Dietilamida de ácido 9-etoximetil-4-formil-3,8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11-oxo- 11H-dibenzorb,ein.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BR6)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dimeti- Iamina com cloridrato de dietilamina. Exemplo 130
Etilamida de ácido 9-etoximetil-4-formil-3.8-di-hidróxi-1.6-dimetil-11-oxo-11H- dibenzoíb.eiri.41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BR8) O composto foi preparado por meio de um procedimento similar
àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dimeti- Iamina com cloridrato etilamina. Exemplol 31
Metilamida de ácido 9-etoximetil-4-formil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11-oxo- 11H-dibenzoíb,eiri,41dioxepina-7-carboxílico (Composto n° BSO)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dimeti- Iamina com cloridrato metilamina. Exemplo 132
Ácido_9-etoximetil-4-formil-3.8-di-hidróxi-1,6-dimetil-11-oxo-11 H-diben-
zofb.ein .41dioxepina-7-carboxílico(2-morfolin-4-il-etin-amida (Composto n° BS2)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dimeti- lamina com 2-morfolin-4-il-etilamina. Exemplo 133
9-Etoximetil-3,8-di-hidróxi-1.6-dimetil-7-(4-metil-piperazina-1 -carboniO-11 - oxo-11H-dibenzoFb,ein.41dioxepina-4-carbaldeído (Composto n° BS5)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 61, exceto que substituindo cloridrato de dimeti- Iamina com 4-metil piperazina. Exemplo 134 Ácido_8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-10,11 -di-hidro-5-oxa-4.10-aza-diben-
zoazepinfa.dlciclo-hepteno-6-benzoico (Composto n° BT1)
Etil 2-hidróxi-4-metilnicotinato (1,2 mmol) e 6-bromo-3-metóxi-2- metilbenzenamina (1 mmol) foi dissolvido em DMSO. K2CO3 (2 mmols), Cul (0,1 mmol), 4,7-dimetóxi-1,10-fenantrolina (0,15 mmol) foram adicionados em uma solução. A mistura reacional foi aquecida a 150°C durante 96 horas sob atmosfera de N2. Na conclusão, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura saturada, e secas so- bre MgSO4 anidro, filtrada, evaporada por um evaporador rotatório e purifi- cada por cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado.
O sólido (1 mmol) da etapa acima foi dissolvido em 3 mol/L de solução LiOH (3 ml), e agitada durante a noite. Na conclusão, a solução re- sultante foi neutralizada com 1 N de HCI diluído. O precipitado sólido foi fil- trado e seco para fornecer o produto desejado.
O sólido (1 mmol) da etapa acima, EDCI (1,5 mmol) e HOBt (1,5 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (5 ml) e a reação foi agitada durante a noite. Na conclusão, a solução foi evaporada por um evaporador rotatório e purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado. Exemplo 135
2-Cloro-3-hidróxi-8-metóxi-5,10-di-hidro-dibenzorb.e1f1,41diazepin-11 -ona (Composto n° BT5)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 88, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 136
Ácido 8-metil-5-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzoíb1piridoí2.3-e1f1,41diazepina-10- carboxílico (Composto n° BT7)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 134, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 137 10
15
20
9-Hidróxi-3-metóxi-6-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzore1piridor3,2- b1f1,41diazepina-10-carbaldeído (Composto n° BUO)
O composto foi preparado por meio de um procedimento similar àquele usado no Exemplo 134, com outras condições de reação seguindo aqueles versados na técnica. Exemplo 138
Composto GO isolado de Cladonia gracilis (L.) Willd.
Cladonia gracilis (L.) selvagem foi percolado por 75% de etanol três vezes. O extrato foi concentrado em extrato (230 g), em seguida mistu- rado com sílica (200 g) e purificado sob coluna de sílica-gel, gradientemente eluído com CH2CI2: MeOH (100:2) para fornecer um sólido como um pó branco. O sólido foi recristalizado de acetona para obter composto GO (apro- ximadamente 10 g). A estrutura de GO foi ácido 9-etoximetil-4-formil-3,8-di- hidróxi-1,6-dimetil-11 -oxo-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-7-carboxílico ca- racterizado por 1H-RMN, 13C-RMN1 HMBC e El, a fórmula molecular de que foi C20Hi8Og. A estrutura foi como segue:
1H-RMN: 1,11(3H), 3,45(2H), 4,53(2H), 6,82(1H), 10,59(1H); 13C- RMN: 14,5(CH3), 15,2(CH3), 21,3(CH3), 60,4(CH2), 65,1(CH2), 111,9, 112,1, 116,1, 116,3, 117,1(CH), 130,7, 142,3, 145,5, 151,8, 154,7, 161,0, 163,7, 164,1, 170,2, 191,6; El: 402(12), 358(12), 356(100), 338(28), 326(20), 310(40), 300(8), 285(40), 268(12), 258(24), 230(20), 217(12), 179(20), 151(8), 150(20), 77(12), 67(12), 59(16). Exemplo 139
Composto F7 isolado de Lethariella cladonioides
Lethariella cladonioides (25 kg) foi moído em pedaços, e em se- guida extraído sob refluxo com 75% de etanol três vezes, com o período de
3 horas, 2 horas e 2 horas, respectivamente. A quantidade total de 75% de etanol usada foi de 500 kg. O extrato foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida em extrato (9,2 kg). O extrato foi ressuspenso em água, extraído com acetato de etila três vezes para obter uma porção orgânica (1,5 kg) e uma porção aquosa. A fase de acetato de etiia (250 g) foi dissolvida em um solvente orgânico e misturada cuidadosamente com sílica-gel (250 g, 200- 300 malha), e em seguida concentrada sob pressão reduzida para secura. A sílica-gel (1,2 g, 200-300 malha) e CH2CI2 foram empacotados em uma colu- na (12 X 150 cm) por um método úmido. Após procedimento de equilíbrio, uma amostra foi carregada na coluna por um método úmido. A coluna foi eluída por CH2CI2 (3 L), CH2CI2: MeOH (100: 1, 3 L; 100: 3, 6 L; 100: 5, 9 L; 100: 10, 6 L) respectivamente para obter cinco componentes F-1, F-2, F-3, F-4 e F-5. O F-5 contendo o composto desejado foi condensado sob pressão reduzida até secura, dissolvido em metanol e filtrado repetidamente. O mate- rial filtrado foi recristalizado de CH2CI2/EtOH para obter um composto puro (3,6 g), que foi caracterizado por espectro ser ácido psorômico. 1H-RMN (CDCI3): δ 11,83 (1H, s, OH-3), 10,09 (1H, s, 4-CHO),
6,60 (1H, s, H-7), 6,20 (1H, s, H-2), 3,36 (3H, s, 8-OCH3), 2,08 (3H, s. 1- CH3), 1,77 (3H, s. 9- CH3).
13C-RMN (CDCI3):Õ 152,8 (C-1), 117,1 (C-2), 164,9 (C-3), 110,5 (C-4), 122,3 (C-6), 107,6 (C-7), 154,5 (C-8), 123,3 (C-9), 165,1 (C-11), 111,5 (C-1 a), 161,0 (C-4a), 143,1 (C-5a), 143,3 (C-9a), 21,9 (I-OCH3), 195,1 (4- CHO), 165,9 (6-COOH), 9,5 (9-CH3). Exemplo 140
Tecnologia de obtenção do sal de Arginina de F7
O processo de preparação do sal de arginina de composto F7 foi mostrado na seguinte equação: O processo foi como segue: 358 mg de F7 (1 mmol) foram car- regados em um frasco de base redonda de 100 ml, e uma quantidade apro- priada de etanol foi adicionada. A mistura foi aquecida como necessário até o composto F7 ser dissolvido completamente. Uma solução de L-Arginina (contendo 348 mg de L-Arginina, 2 mmols) em água foi adicionada, e a mis- tura reacional foi agitada durante mais 1 hora. Após o que, o frasco foi colo- cado em um banho de gelo, adicionado gota a gota com 3 vezes a quantida- de de éter dietílico, ao mesmo tempo que agitando até um produto ser preci- pitado. O precipitado foi filtrado para fornecer o sal. Exemplo 141
Preparação de comprimidos e cápsulas que compreendem o composto F7
1. Comprimidos que compreendem o composto F7
Quantidade: 25 g de composto F7, 250 g de amido, 50 g de pas- ta de amido, 15 g de pó de talco, 0,25g de Óleo de parafina (leve), 1000 comprimidos no total.
O procedimento para a preparação é mostrado como segue: o composto F7 foi moído em pó fino, e misturado com 1/3 do amido homoge- neamente. A pasta de amido foi adicionada para tornar o material macio. Os grânulos foram obtidos passando-se o material macio por uma tela de 14 malha. Os grânulos foram secos a 70°C e as massas secas foram passadas por uma tela de malha 12 para classificar segundo o tamanho os grânulos. Misturar os grânulos com o amido restante (pré-seco em 100~105°C) e pó de talco absorvido com Óleo de parafina completamente. A mistura foi pas- sada por uma tela de malha 12, comprimida para obter os produtos.
O comprimido foi usado para tratar diabete. O conteúdo de in- grediente ativo é 25 miligramas por comprimido.
2. Cápsulas que compreendem o composto F7
Quantidade: 25 g de composto F7, 250 g de amido, 15g de pó de talco, 1000 cápsulas no total;
O procedimento para a preparação é mostrado como segue: o composto F7 foi moído em pó fino, e misturado com 1/3 do amido homoge- neamente. A mistura foi passada por uma tela de malha 80, e então mistura- da com o amido restante e pó de talco homogeneamente. A mistura resul- tante foi passada por uma tela de malha 14 de fibra sintética, seca a 70°C até que o conteúdo de água estivesse abaixo de 3%. O sólido foi carregado em cápsulas transparentes bicolores para obter o produto.
A cápsula foi usada para tratar diabete. O conteúdo de ingredi-
ente ativo é 25 miligramas por cápsula. Exemplo 142
Efeitos Hipoglicêmicos de Extratos de ácido Psorômico
Lethariella cladonioides (25kg) foi esmagado em pedaços, com solução de etanol de concentrações diferentes durante 48 h, ou aquecido sob refluxo durante 3h. Os extratos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida a seco, obtendo os extratos brutos. Os extratos brutos fo- ram ressuspensos em água e extraídos com acetato de etila (EtOAc) para produzir a fase de acetato de etila e fase de água. Os camundongos ob/ob de diabete espontâneos genéticos fo-
ram comprados de Jackson (USA), e mantidos em uma instalação de SPF (temperatura: 22-24°C, umidade: 45-80%, iluminação: 150-300 Lx, ciclo de luz/escuridão de 12/12-hora). A glicose sangüínea de jejum foi determinada durante 3 dias continuamente quando os camundongos tinham 7 semanas de idade. Os camundongos se agruparam em grupo de tratamento e grupo de controle (8 animais por grupo) de acordo com os resultados determina- dos. Os dois grupos foram administrados oralmente com fase de acetato de etilo (500 mg/kg) e uma solução de 0,1% de Tween 80 (como controle em branco) respectivamente, uma vez diariamente durante 3 semanas. Os ní- veis de glicose sangüínea de jejum dos camundongos foram regularmente medidos, com resultados mostrados na Tabela 1. Depois de 18 dias, o nível de glicose sangüínea em jejum dos camundongos no grupo de tratamento foi significantemente reduzido em 20,4%, comparado com aquele dos camun- dongos no grupo de controle. Tabela 1
dia O dia 4 dia 8 dia 15 dia 18 Glicose sangüí- Grupo de Controle 11,6+1,6 12,4±2,3 12,8+3,2 11,4+1,5 12,1 +1,4 nea em Grupo de jejum trata- 11,6±2,4 10,2±1,7* 10,2+1,9 9,5±1,1* 9,6±2,3* (mM) mento
*, P<0,05, comparado com o grupo de controle. Exemplo 143
Efeitos dos compostos heptacíclicos em Captação de Glicose em Adipócitos 3T3-L1
O efeito dos compostos em captação de glicose de valor de refe- rência ou estimulado por insulina foi avaliada, usando o modelo de captação de glicose em adipócitos 3T3-L1.
O tecido gorduroso é o alvo do metabolismo de glicose in vivo. A sensibilidade para insulina e disponibilidade de glicose em tecidos adiposos são firmemente associadas com a resistência à insulina. O transporte de glicose em adipócitos é uma etapa de limitação de taxa para o metabolismo de glicose, e também um indicador importante para avaliar a sensibilidade para insulina em tecido adiposo. 3T3-L1 são um tipo de pré-adipócito, e po- de se tornar adipócito depois de diferenciado completamente. Então, 3T3-L1 é um modelo desejável para o transporte de glicose.
O pré-adipócito, 3T3-L1 é induzido para diferenciar sob certas condições. Depois de 3T3-L1 diferenciado em adipócitos, os compostos de interesse com concentrações diferentes e DMSO (usado como controle) po- dem ser adicionados e podem ser incubados com os adipócitos durante pe- ríodos diferentes, em seguida a captação de glicose pode ser determinada. Para avaliar a capacidade de um composto em estimular a captação de gli- cose, a captação de glicose de valor de referência e induzida por insulina é determinada, e o aumento em captação de glicose de valor de referência e induzida por insulina em tratamento dos compostos como comparado com grupo de controle (com 0,1% de DMSO) é calculado, com base no 2- deoxiglicose rotulado por 3H dentro das células.
As células 3T3-L1 compradas de Karolinska Institute (Suécia) foram cultivadas em meio de DMEM contendo 10% de soro de bezerro fetal em 37°C, sob 5% de CO2. As células foram inoculadas a cada 3-4 dias. As células foram inoculadas em placas de 12 cavidades. Em confluência, o meio de cultura contendo 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina, 0,25 μΜ de dexametasona e 5 pg/ml de insulina foi adicionado e cultivado durante 3 di- as. Em seguida, o meio de cultura foi substituído por um meio contendo 5 pg/ml de insulina e também cultivado durante 3 dias. A insulina foi removida, e as células diferenciaram completamente em adipócitos maduros depois de 2 dias, os quais puderam ser usados para determinar a captação de glicose.
23 compostos escolhidos pelos inventores foram adicionados no meio de cultura de adipócitos em uma dose de 10 μΜ. Depois de incubação durante 2 h, o efeito dos compostos em captação de glicose em 3T3-L1 célu- Ias foi observado. O meio de cultura sem compostos foi usado como controle negativo. O grupo de controle somente completado com insulina e o grupo de experiência completado com compostos mais insulina também foram em- pregados para observar o efeito dos compostos em captação de glicose.
Os resultados da experiência são mostrados na tabela 2. Os da- dos demonstram que os compostos heptacíclicos testados podem estimular a captação de glicose em células 3T3-L1. Enquanto isso, a captação de gli- cose em células 3T3-L1 completada com insulina mais os compostos hepta- cíclicos de acordo com a invenção foi melhorada significantemente, como comparado com as células somente completadas com insulina. Tabela 2
Média SD Grupo de Grupo de Controle + Grupo de Grupo de Contro- Número do Controle/ Insulina/ Controle/ le + Insulina/ composto Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de Com- composto Composto Insulina + composto posto + Insulina Controle 1,000 3,152 0,000 0,591 F7 1,188 3,788 0,282 0,407 Controle 1,000 2,986 0,000 0,194 AO 1,334 2,710 0,227 0,406 A2 1,366 3,138 0,133 0,283 A4 1,182 3,449 0,344 0,371 Controle 1,000 2,479 0,000 0,747 B9 1,157 2,824 0,192 1,132 Controle 1,000 4,160 0,000 0,884 C1 1,213 4,059 0,436 1,184 C3 1,316 4,834 0,106 1,223 Controle 1,000 2,872 0,000 0,677 C 7 1,222 3,610 0,292 1,211 Controle 1,000 3,257 0,000 0,376 D1 1,284 3,673 0,223 1,111 D3 1,116 3,001 0,075 0,664 D4 1,189 3,717 0,314 1,222 Controle 1,000 3,645 0,000 1,114 D8 1,206 3,877 0,276 1,430 Controle 1,000 2,665 0,000 0,280 E9 1,100 2,965 0,093 0,206 Controle 1,000 1,947 0,000 0,275 AAO 1,118 2,130 0,227 0,454 Controle 1,000 1,604 0 0,32 AA7 1,129 1,786 0,058 0,13 Controle 1,000 1,548 0,000 0,290 AB2 1,179 1,639 0,175 0,281 Controle 1,000 1,776 0,000 0,540 AB4 1,109 1,837 0,164 0,389 AB5 1,286 1,755 0,184 0,350 Controle 1,000 1,531 0,000 0,691 AB6 1,143 1,432 0,504 0,630 Controle 1,000 1,431 0,000 0,016 AB9 1,150 1,555 0,089 0,189 GO 1,221 1,297 0,088 0,091 Controle 1,000 1,784 0,000 0,597 BT5 1,230 1,728 0,199 0,412 Controle 1,000 2,033 0,000 0,365 BUO 1,428 2,147 0,257 0,440 Exemplo 144
O efeito dos compostos heptacíclicos na fosforilação de acetil CoA carboxilase (ACC), proteína cinase ativada por AMP (AMPK) em célula HepG2.
A linhagem de célula de carcinoma de hepatoma humano
(HepG2, comprado do banco de célula de Instituto de Shanghai de Biologia de Célula de Academia chinesa) foi usada. As células de carcinoma de he- patoma humano foram inoculadas por 0,1% de pancreatina/0,02% de diges- tão de EDTA, e cultivadas em uma incubadora a 37°C usando meio de cultu- ra MEM que contém 10% de FBS, sob 5% de C02/95%.
As células HepG2 foram cultivadas em placas de 6 cavidades durante 48 horas até 70%-80% de confluência. A privação de soro foi come- çada mudando o médio com MEM contendo 0,5% de BSA. Após a privação durante 6 horas, as células foram tratadas com os compostos (concentração final de 50 uM, contendo 0,25% de DMSO) durante 5 minutos. O meio de cultura foi descartado, e as células foram colhidas e lavadas duas vezes com PBS pré-esfriado. O líquido de lavagem foi descartado, e qualquer PBS resi- dual foi manchado a seco. DMSO sem os compostos heptacíclicos foi usado como controle.
A extração de proteína celular total: 150 μΙ/cavidade de tampão homogeneizante (137 mM de NaCI, 2,7 mM de KCI1 1 mM de MgCI2, 0,5 mM de Na3VO4, 1 % de Triton X-100, 10% de Glicerol, 20 mM de Tris-HCI pH 7,8, 1 ug/ml de Leupeptina, 0,2 mM de PMSF, 10 mM de NaF1 1 ug/ml de Aproti- nina, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 5 mM de pirofosfato de sódio, 1 mM de Benzamidina) foi adicionado. As células foram coletadas em um tubo de cen- trífuga de 1,5 ml usando raspador de célula. As células foram homogeneiza- das usando sonicador (5 W de força) por 2 vezes (3 segundos por vez), e agitadas em um agitador durante 1 hora. O sobrenadante (isto é, a proteína celular total) foi coletado centrifugando-se a 14000 rpm durante 15 min a 4°C, e armazenado a -70°C até o uso. Após a concentração de proteína ter sido determinada pelo método Bradford, o sobrenadante foi formulado como a amostra de sobrecarga com concentração final de 0,6 mg/ml. Todo o pro- cesso de preparação foi realizado a 4°C.
Eletroforese de Proteína: Depois de ser tratada a 95°C durante 5 minutos, a amostra de sobrecarga foi carregada (15pg de proteína/faixa). A proteína foi separada em 7,5% de gel de SDS-acrilamida durante 1-2 horas sob voltagem de 80-120 V.
Eletrotransferência da proteína e bloqueio da membrana: Após a eletroforese ter sido acabada, a proteína foi transferida para membrana de PVDF usando fendas de transferência semissecas com base em 0,8 mA/cm2 de área de membrana sob a corrente elétrica de 80 mA durante 2 horas. De- pois disto, a membrana foi agitada durante 2 horas com 7,5% de leite desna- tado/TTBS para bloqueara membrana.
Reação de antígeno-anticorpo: Depois que o processo de blo- queio foi acabado, a membrana foi incubada com anticorpo primário (anti- corpo contra ACC fosforilado (P-ACC) e anticorpo contra AMPK fosforilado (P-AMPK), todos comprados de sinalização de célula (USA), com a concen- tração de funcionamento de 1:1000) durante a noite a 4°C. A membrana foi removida, e o anticorpo primário foi recuperado. A membrana foi lavada 5 vezes, cada durante 10 min em TTBS. A membrana foi agitada durante 2 horas com o anticorpo secundário (anticorpo de IgG anticoelho de cabra conjugado por rábano picante peroxidase, comprado de Bio-rad (USA), com a concentração de funcionamento de 1:5000) em temperatura ambiente. O anticorpo secundário foi descartado. A membrana foi lavada 5 vezes, cada durante 10 min em TTBS para remover o anticorpo secundário não-ligado.
Exposição de ECL e desenvolvimento: Os agentes Iuminescen- tes, ECL 1, 2, foram misturados homogeneamente, e incubados com a membrana durante 3-5 min. A membrana foi removida, embrulhada em pelí- cuia de conservante, e transferida em ambiente escuro para exposição. A- pós a exposição com X-película, a película foi desenvolvida, lavada, regis- trada e conservada.
A análise semiquantitativa foi realizada por varredura de densi- dade óptica usando sistema de análise de imagem de computador. O nível cinzento da expressão de proteína foi calculado. O nível cinzento-alvo foi dividido pelo nível cinzento de padrão interno, e um histograma foi plotado, considerando o grupo normal como 1 unidade.
Os dados de experiência demonstram que o nível de fosforilação para proteína ACC em grupos que contêm composto AO, A2, A4, A6, B9, D8, E9 e F7 foi significantemente melhorado (P<0,01, P<0,05), quando compa- rado com o grupo de controle de DMSO; e houve uma super-regulação signi- ficante no nível de fosforilação para proteína de AMPK em grupos contendo o composto A2, A4, A6, E9 e F7 (P<0,01, P<0,05). Os resultados são mos- trados nas figuras 1 e 2. O nível de fosforilação para proteína ACC em grupos contendo
composto B9, C1, C7, D8, E9 e GO foi melhorado significantemente (P<0,01, P<0,05), quando comparado com grupo de controle de DMSO; e o nível de fosforilação para proteína AMPK em grupos contendo o composto B9, C1, C7, D1, E9, GO e F7 foi aumentado significantemente (P<0,01, P<0,05). Os resultados são mostrados nas figuras 3 e 4.
O nível de fosforilação para proteína ACC em grupos contendo o composto AB5, AB6, BT5, BT7, AA6, AA7 e F7 foi melhorado significante- mente (P<0,01, P<0,05), quando comparado com grupo de controle de DM- SO; e o nível de fosforilação para proteína AMPK em grupos contendo o composto AB5, AB6, BT7, AA5, AA6, BUO e F7 foi aumentado significante- mente (P<0,01, P<0,05). Os resultados são mostrados nas figuras 5 e 6.
Exemplo 145
Efeito de vários compostos heptacíclicos em Glicose sangüínea em Jejum em camundongos ob/ob camundongos ob/ob de diabete espontâ- nea genética foram comprados de Jackson (USA), e mantidos em uma insta- lação de SPF (temperatura: 22-24°C, umidade: 45-80%, iluminação: 150-300 Lx, ciclo de luz/escuridão de 12/12-hora). A glicose sangüínea em jejum foi determinada durante 3 dias continuamente quando os camundongos tinham 7 semanas de idade. Os camundongos se agruparam no grupo de tratamen- to e no grupo de controle (6 animais por grupo) de acordo com os resultados determinados. Os grupos de tratamento foram administrados oralmente com composto E9, GO e F7 (ácido psorômico) (100 mg/kg), e o grupo de controle foi administrado oralmente com uma solução de 0,1% de Tween 80 (controle em branco), uma vez diariamente durante 8 dias. A glicose sangüínea de jejum em camundongos foi determinada no final da experiência.
Os resultados são mostrados na Tabela 3. A glicose sangüínea de jejum dos camundongos, depois de ser dosada continuamente durante 8 dias, em grupos de tratamento contendo os compostos F7, E9 e GO teve redução estatisticamente significante (P<0,05).
Tabela 3
Antes de adminis- tração Depois de trata- mento de 8dias Glicose san- güínea de jejum (mM) Grupo de Controle 12,27±1,53 11,50±1,73 E9 11,99±1,48 8,68±1,32* GO 11,95±1,49 8,07+1,07** F7 11,94±1,50 8,12±1,04** Metformina 12,27+2,69 8,13±2,76*
*, P<0,05, **, P<0,01, versus grupo de controle. Exemplo 146
Efeito Hipoglicêmico do Composto F7
Os camundongos ob/ob de diabete espontânea genética foram comprados de Jackson (USA), e mantidos em uma instalação de SPF (tem- peratura: 22-24°C, umidade: 45-80%, iluminação: 150-300 Lx, ciclo de luz/escuridão de 12/12-horas). A glicose sangüínea de jejum foi continua- mente determinada durante 3 dias quando os camundongos tinham 7 sema- nas de idade. Os camundongos se agruparam no grupo de tratamento e no grupo de controle (8 animais por grupo) de acordo com os resultados deter- minados. Os dois grupos foram administrados oralmente com composto F7 (50 mg/kg) e uma solução de 0,1% de Tween 80 respectivamente, uma vez diariamente durante 3 semanas. Os níveis de glicose sangüínea de jejum dos camundongos foram regularmente medidos.
Os resultados são mostrados na tabela 4. Glicose sangüínea de jejum dos camundongos, depois de ser dosada continuamente durante 4 dias, em grupos de tratamento teve redução estatisticamente significante (P<0,05). No dia 15 depois da administração, a glicose sangüínea de jejum dos camundongos no Grupo de Tratamento foi reduzida em 42%. No dia 21 depois da administração, a glicose sangüínea de jejum dos camundongos no Grupo de Tratamento foi reduzida para o nível normal (7,4 mM).
Tabela 4
dia 0 dia 4 dia 8 dia 11 dia 15 dia 21 Glicose sangüínea de jejum (mM) Grupo de Con- trole 14,2±1,7 17,6+3,1 14,9±2,4 13,5±2,3 14,5+4,4 13,7±3,7 Grupo de tra- tamento 14,0±1,8 11,3±2,5** 11,1 ±2,0** 8,8±1,5** 8,5±2,5** 7,4+1,3**
*, P<0,05, **, P<0,01, versus grupo de controle. Exemplo 147
Efeito do Composto F7 em distúrbio metabólico de glicose e lipídio.
Os camundongos ob/ob de diabete espontânea genética foram
comprados de Jackson (USA), e mantidos em uma instalação de SPF (tem- peratura: 22-24°C, umidade: 45-80%, iluminação: 150-300 Lx1 ciclo de luz/escuridão de 12/12-hora). A glicose sangüínea de jejum foi continuamen- te determinada diariamente durante 3 dias quando os camundongos tinham 7 semanas de idade. Os camundongos se agruparam no grupo de tratamen- to e no grupo de controle (8 animais por grupo) de acordo com os resultados determinados. Os dois grupos foram administrados oralmente com composto F7 (50 mg/kg) e uma solução de 0,1% de Tween 80 respectivamente, uma vez diariamente durante 3 semanas. Outro grupo de camundongos C57 foi usado como controle normal. No final da administração, amostras de sangue foram coletadas em cada grupo, o soro foi separado e os indicadores bio- químicos de soro foram detectados.
Os resultados mostrados na tabela 5 demonstram que F7 pode reduzir fructosamina significantemente (FRU)1 como também triglicerídeos (TG), colesterol total (TC), ácido graxo livre não-saturado (NFFA) e ácido úrico (UA) em camundongos ob/ob, sugerindo que F7 pode significantemen- te melhorar o distúrbio metabólico de glicose e lipídio em camundongos de diabete.
Então, o composto F7 pode tratar ou pode prevenir diabete, hi- pertensão, tolerância a glicose prejudicada (IGT), hiperuricacidemia, artrolití- ase, hiperlipemia, hipercolesteremia ou arterosclerose devido ao distúrbio metabólico de glicose e lipídio.
Tabela 5
Grupo FRU^mol/L) CHOL (mmol/L) TG(mg/dl) NFFA (mmol/L) UA (mmol/L) Controle 364,2 ±68,8 8,1 ±1,0 97,9±20,2 1,36±0,26[] 576,4±171,9 Tratamento 225,0+40,4*** 6,0±0,8*** 72,1+11,1** 1,15+ 0,17* 316,5±109,4** Normal 174,1+24,8*** 2,6±0,5*** 45,4+8,9*** 0,97+0,24** 259,1 ±25,8**
*, P<0,05, **, P<0,01, ***, P<0,001, versus grupo de controle. Exemplo 148
Efeito do Composto F7 em nível de triglicerídeo no fígado Os camundongos ob/ob de diabete espontânea genética foram
comprados de Jackson (USA), e mantidos em uma instalação de SPF (tem- peratura: 22-24°C, umidade: 45-80%, iluminação: 150-300 Lx, ciclo de luz/escuridão de 12/12-horas). Quando os camundongos tinham 7 semanas de idade, os camundongos ob/ob se agruparam no grupo de tratamento e no grupo de controle (9 animais por grupo) de acordo com a glicose sangüínea em jejum. Os dois grupos foram administrados oralmente com o composto F7 (50 mg/kg) e uma solução de 0,1% de Tween 80 respectivamente, uma vez diariamente durante 3 semanas. Depois de 3 semanas, os animais fo- ram sacrificados e o fígado foi cortado e foi pesado.
Os resultados mostrados na tabela 6 demonstraram que o peso do fígado no grupo ao qual foi dado F7 foi diminuído significantemente (P <0,05), quando comparado com o grupo de controle; porém F7 não teve ne- nhum efeito no peso de outros órgãos ou sua relação para peso corporal. O nível de triglicerídeo no fígado foi medido.
Os resultados indicam que o nível de triglicerídeo nos fígados do grupo ao qual foi dado F7 foi significantemente reduzido, quando comparado com o grupo de controle. Enquanto isso, os resultados do ensaio bioquímico de soro demonstram que o nível de alanina aminotransferase (ALT) e aspar- tato aminotransferase (AST) no grupo ao qual foi dado F7 foi ligeiramente reduzido, quando comparado com o grupo de controle, em que o nível de ALT foi estatisticamente significante diminuído (P<0,05). Então, o composto F7 pode tratar ou pode prevenir obesidade e
adipose hepática devido a elevação de nível de triglicerídeo no fígado.
Tabela 6
Grupo Peso do Figa- do(g) TG do Fígado (μοΙ/g) ALT(U/L) AST(U/L) Grupo de Controle 3,40±0,45 157,8±11,7 288,5±51,6 222,4±22,8 Grupo de tratamento 2,67±0,57 * 106,9+35,6 *** 161,5+28,4 * 197,3±24,6
*, P<0,05, ***, P<0,001, versus grupo de controle.
Exemplo 149 Efeito do Composto F7 no peso corporal
Os camundongos C57BL/6J machos foram mantidos em uma instalação de SPF (temperatura: 22-24°C, umidade: 45-80%, iluminação: 150-300 Lx, ciclo de luz/escuridão de 12/12-hora). Quando os camundongos completaram 4 semanas de idade, eles foram alimentados com uma dieta com alto teor de gordura (comprada de Research Diets Inc. (USA), D12492Í, teor de gordura é 60%). Depois de 12 semanas, o modelo de camundongo obeso induzido pela dieta (DIO) foi estabelecido. Outro grupo de camundon- gos alimentados com dieta normal (D12450BÍ, conteúdo de gordura de 10%) foi usado como um grupo de controle normal. Os camundongos de DIO fo- ram divididos em dois grupos de acordo com pesos corporais, e administra- do F7 oralmente (50 mg/kg) ou 0,1% de Tween80 (grupo de controle mode- lo) respectivamente, todas as tardes logo antes do apagamento de luzes durante 5 semanas. Os pesos corporais de camundongos foram medidos diariamente, e o efeito do Composto F7 em peso corporal foi observado.
Os resultados mostrados na tabela 7 demonstraram que o peso corporal de camundongos de DIO foi aumentado em 11 g, quando compara- do com grupo de controle normal. Depois de administrado oralmente com 50mg/kg do composto F7, o peso corporal de camundongos de DIO foi signi- ficantemente reduzido. 1 semana depois da administração, o peso corporal dos camundongos aos quais dói dado o composto F7 foi reduzido por 2 g, quando comparado com o grupo de controle modelo. 5 semanas depois da administração, o peso corporal dos camundongos aos quais foi dado o com- posto F7 foi reduzido em 4,5 g, quando comparado com o grupo de controle modelo.
Então, o Composto F7 pode reduzir o peso corporal significan-
temente. Tabela 7
Grupo Horário de administração 0 dia 7 dias 14 dias 21 dias 28 dias 35 dias Grupo de Controle normal 28,1 ±0,9 27,9±1,0 28,4±1,3 28,4±1,0 27,8±1,0 27,6±1,3 Grupo de Controle modelo 39,1±3,2 38,4±3,7 38,1 ±3,8 39,4±4,3 40,1 ±4,3 40,3±4,9 Grupo de tratamento 39,2±3,8 36,4+3,8 36,5±4,2 36,2±3,9 36,1±2,6* 35,8±2,0**
*, P<0,01, **, P<0,01, versus grupo de controle modelo. Exemplo 150
Efeito Hipoglicêmico da Combinação de F7 com insulina ou Glibenciamida.
Os camundongos ob/ob de diabete espontânea genética foram
comprados de Jackson (USA), e mantidos em uma instalação de SPF (tem- peratura: 22-24°C, umidade: 45-80%, iluminação: 150-300 Lx, ciclo de luz/escuridão de 12/12-hora). A glicose sangüínea em jejum foi continua- mente determinada diariamente durante 3 dias quando os camundongos completaram 7 semanas de idade. Os camundongos se agruparam no grupo de pré-tratamento de composto de F7 Combinação e grupo de não pré- tratamento (16 animais por grupo) de acordo com os resultados determina- dos. Os grupos foram administrados oralmente com composto F7 (50 mg/kg) ou uma solução de 0,1% de Tween 80 respectivamente, uma vez diariamen- te durante 10 dias. O grupo de pré-tratamento e o grupo de não pré- tratamento foi dividido em dois subgrupos (8 animais por subgrupo) respecti- vamente, e subcutaneamente injetados com insulina (0,6U/kg) ou oralmente administrados com Glibenciamida (25mg/kg) respectivamente. Em seguida, os níveis de glicose sangüínea foram medidos em pontos de tempo diferen- tes e a porcentagem de mudança em nível de glicose sangüínea foi calcula- da. Os resultados mostrados nas tabelas 8 e 9 demonstraram que, depois que subcutaneamente injetados com insulina, o nível de glicose sangüínea dos camundongos no grupo de não pré-tratamento não diminuiu significan- temente, ao mesmo tempo em que o dos camundongos no grupo de pré- tratamento foi diminuído significantemente. Entre estes resultados, as por- centagens de mudança em nível de glicose sangüínea em 15, 40 e 90 min são estatisticamente significantes. Depois de oralmente administrado com Glibenclamida1 o nível de glicose sangüínea dos camundongos no grupo de não pré-tratamento foi diminuído ligeiramente, ao mesmo tempo em que o dos camundongos no grupo de pré-tratamento foi diminuído significantemen- te. Entre estes resultados, o nível de glicose sangüínea em 1, 2 e 3 horas foi diminuído significante.
Então, os camundongos ob/ob tratados por F7 mostram reativi- dade melhor para insulina ou Glibenclamida, que indica que o Composto F7 pode ser combinado com estes medicamentos para produzir efeito hipogli- cêmico potente. Tabela 8
Grupo A porcentagem de mudança em nível de glicose sangüínea medida em pontos de tempo diferentes depois da administração (%) 15 minutos 40 minutos 90 minutos 120 minutos Insulina 113,9+8,3 96,3±18,0 90,6±14,7 101,6+11,2 Combinação de F7 com insulina 86,9+21,0* 71,8±15,6* 73,8±11,5* 91,8+17,2
*, P<0,05, versus grupo de insulina. Tabela 9
Grupo A porcentagem de mudança em nível de glico- se sangüínea medido em pontos de tempo diferentes depois de administração (%) 1h 2h 3h Glibenclamida 90,2±7,3 76,7+10,2 68,0+7,3 Combinação de F7 com Glibenclamida 79,9±9,4* 60,1+17,3* 58,0±10,9*
*, P<0,05, versus grupo de insulina.
Como demonstrado acima, os camundongos ob/ob tratados por F7 mostram reatividade melhor para insulina ou Glibenclamida1 o que indica que o Composto F7 pode ser combinado com estes medicamentos (ou for- mulado em uma preparação de composto ou uma composição farmacêutica contendo os ingredientes ativos) para produzir o efeito hipoglicêmico poten- te.
Todas as literaturas mencionadas no presente pedido estão aqui incorporadas através de referência, como se individualmente incorporadas por referência. Adicionalmente, deveria ser entendido que depois de ler a descrição acima, muitas variações e modificações podem ser feitas pelo ver- sado na técnica, e estes equivalentes também se incluem no escopo como definido pelas reivindicações anexas.

Claims (14)

1. Uso de um composto tendo a estrutura de fórmula (I): ou isômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou suas misturas, em que Ar1 e Ar2 são selecionados de benzeno ou heteroci- cio; <formula>formula see original document page 97</formula> Y é selecionado de O, N, S ou S02; R1, R2, R4, R5, R6 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alque- nila substituída ou não-substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, halo, - COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =0, -SR', - S03R', - S02NR'R", -SOR', -S02R', -N02 ou -CN; R3 é independentemente selecionado de C1-C10 alquila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, halo, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =0, -SR', -S03R', -S02NR'R", -SOR', -S02R', -N02 ou - CN; Em que R4 é C1-C10 alquila substituída, seu substituinte é sele- cionado de C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, halo, -COORa, - NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaRb, =0, -SRa, -S03Ra, -S02NRaRb, - SORa, S02Ra, -N02, -CN; em que Ra e Rb são selecionados de hidrogê- nio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, ou C2-10 alquinila; R7 é independentemente selecionado de C1-C10 alquila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, halo, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', =0, -SR', -S03R', -S02NR'R", -SOR', -S02R', -N02 ou -CN; em que R' e R" são selecionados independentemente de hidro- gênio, fenila não-substituída ou substituída, benzila não-substituída ou subs- tituída, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, ou R' e R" são considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é na prepa- ração de um medicamento para prevenir e tratar diabete e síndrome metabó- Iica em mamíferos.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar1 e/ou Ar2 são benzeno.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as síndromes metabólicas são selecionadas de resistência à insulina, hiperinsulinemia, tolerância à glicose anormal, obesidade, adipose hepática, hiperuricacidemia, artrolitíase, hiperlipemia, hipercolesteremia, arterosclero- se ou hipertensão.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tendo a estrutura de fórmula (I), ou isômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou suas misturas tomam efeito promovendo-se a fosforilação de acetil CoA carboxilase e/ou proteína cinase ativada por AMP nas células.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: éster etílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; éster propílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-fenilaminometil-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-[(2-pirrol-1 -il-etilamino)-metil]- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-[(4-sulfamoilfenil)-aminometil]- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)- metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-(piperazin-1-ilmetil)-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 4-(terc-butilamino-metil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 4-(4-benzil-piperazin-1-ilmetil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 4-[(4-Acetilamino-fenila)aminometil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 - oxo-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-4-hidroximetil-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11 H-diben- zo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 4-[(4-flúor-fenilamino)-metil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; metilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; etilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; dietilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; benzilamida de ácido 4-(benzilimino-metil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11- oxo-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; 3-H id róxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(4-sulfamoil-fenil)-imino-metil]-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-[carbóxi-(4-sulfamoil)-fenilamida]; éster butílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; éster pentílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; éster propílico de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(4- sulfamoilfenil)-amino-metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; éster propílico de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(2-morfolin- 4-il-etilamino)-metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; e ácido 4-[(4-flúor-fenilamino)-metil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimeti!-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutu- ra de fórmula (I): <formula>formula see original document page 100</formula> ou isômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Ar1 e Ar2 são selecionados de benzeno ou heterociclo; X é O; Y é selecionado de O, N, S ou S02; R3 é -OR'; R1 e R5 são independentemente selecionados de H, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, halo, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O1 -SR', - S03R', -S02NR'R", -SOR', -S02R', -N02 ou -CN; R2, R4, R6 e R8 são independentemente selecionados de hidro- gênio, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, halo, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =O, -SR', -S03R', - S02NR'R", -SOR', -S02R', -N02 ou -CN; R7 é independentemente selecionado de C1-C10 alquila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, halo, -COOR', -NR'R", -OR', -COR', =O, -SR', -S03R', -S02NR'R", -SOR', -S02R', -N02 ou -CN; em que R' e R" são independentemente selecionados de hidro- gênio, fenila não-substituída ou substituída, benzila não-substituída ou subs- tituída, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, ou R' e R" são considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros; e em que R3 é OH, R4 é Ri» ; R9 e R10 são independentemente selecionados de H, fenila não-substituída ou substituída, benzila não-substituída ou substituída, C1- C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, amino não- substituído ou substituído, -CORc, -CONRcRd; em que Rc e Rd são independentemente selecionados de hidro- gênio, C1-C10 alquila não-substituída ou substituída, C2-C10 alquenila não- substituída ou substituída, C2-C10 alquinila não-substituída ou substituída, ou Rc e Rd são considerados juntos para formar um anel de 4 a 7 membros.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- lo fato de que Ar1 e/ou Ar2 são benzeno.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- Io fato de que o composto tem uma estrutura de fórmula (II): <formula>formula see original document page 101</formula> em que, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são os mesmos como definido na reivindicação 6. Io fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: éster etílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; éster propílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-fenilaminometil-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(2-pirrol-1-il-etilamino)-metil]- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-[(4-sulfamoilfenil)-aminometil]- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)- metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-4-(piperazin-1 -ilmetil)-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; RlO (II);
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- ácido 4-(terc-butilamino-metil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 4-(4-benzil-piperazin-1-ilmetil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo- 11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 4-[(4-acetilamino-fenil)aminometil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11- oxo-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 3-hidróxi-4-hidroximetil-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 4-[(4-flúor-feniiamino)-metil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; metilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; etilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; dietilamida de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; benzilamida de ácido 4-(benzilimino-metil)-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11- oxo-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(4-sulfamoil-fenil)-imino-metil]-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-[carbóxi-(4-sulfamoil)-fenilamida]; éster butílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetiM 1 -oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; éster pentílico de ácido 4-formil-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; éster propílico de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(4- sulfamoilfenila)-amino-metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; éster propílico de ácido 3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-4-[(2-morfolin- 4-il-etilamino)-metil]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico; ácido 4-[(4-flúor-fenilamino)-metil]-3-hidróxi-8-metóxi-1,9-dimetil-11-oxo-11H- dibenzo[b,e][1,4]dioxepina-6-carboxílico.
10. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, isômeros, racema- tos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou suas misturas. <formula>formula see original document page 103</formula> em que Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 são os mesmos co- mo definido na reivindicação 6; (b) um veículo ou excipiente bromatologica ou farmaceuticamen- te aceitável.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracteriza- da pelo fato de que compreende ainda: (c) um ou mais fármacos selecionados do grupo que consiste em fármacos antidiabéticos, fármaco hipolipidêmico, auxiliares de redução de peso, fármaco anti-hipertensivo e fármacos antitrombóticos.
12. Método para a prevenção ou tratamento de diabetes e sín- dromes metabólicas em mamíferos, caracterizado pelo fato de que compre- ende administrar aos mamíferos em necessidade disto uma quantidade te- rapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), isômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou suas misturas; <formula>formula see original document page 103</formula> em que Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 são os mesmos como definidos na reivindicação 1. <formula>formula see original document page 103</formula>
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que para uso como ingrediente ativo em uma composição útil para a prevenção ou tratamento de diabetes e síndromes metabólicas em mamíferos.
14. Composição de acordo com a reivindicação 10 ou 11, carac- terizada pelo fato de que é para prevenção ou tratamento de diabetes e sín- dromes metabólicas em mamíferos. o,
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